JP5463034B2

JP5463034B2 - ピリミジン若しくはトリアジン縮合二環式メタロプロテアーゼ阻害薬

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Publication number: JP5463034B2
Application number: JP2008512617A
Authority: JP
Inventors: シユテーネツク，クリストフ; ゲーゲー，クリスチヤン; リヒター，フランク; ホーホゲルテル，マテイアス; フオイアーシユタイン，テイム; ブルーム，ハラルト; スチヨライキ，アービング; ボアー，ユルゲン; ウー，シンユワン; シユナイダー，マテイアス; ノルテ，ベルト; ギヤラガー，ブライアン; バン・ベルデイーゼン，ジヨシユア; デン，ホンボー; エツサース，ミヒヤエル; クロート，ハイコ; キーリイ，アンドリユー; パワーズ，テイモシー; タベラズ，アーサー・ジー
Original assignee: アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド
Priority date: 2005-05-20
Filing date: 2006-05-22
Publication date: 2014-04-09
Anticipated expiration: 2026-05-22
Also published as: EA200702568A1; AU2006251989A1; WO2006128184A2; CN101238127A; NO20076554L; AU2006251989B2; JP5391351B2; JP2014088396A; EP1910367A2; JP2013181033A; CA2608890C; JP2008540687A; WO2006128184A3; KR20080087070A; IL187495A0; EA013525B1; US20080161300A1; US20060293345A1; BRPI0609802A2; CA2608890A1

Description

関連出願の相互参照
本願は、２００５年１１月９日出願の米国暫定特許出願第６０／７３４９９１号；２００５年８月８日出願の米国暫定特許出願第６０／７０６４６５号；２００５年５月２０日出願の米国暫定特許出願第６０／６８３４７０号（これらのそれぞれの内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）からの優先権を主張するものである。

本発明は、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物に関するものであり、詳細にはヘテロ二環式ＭＭＰ−１３阻害化合物に関するものである。

マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）およびアグリカナーゼ類（ＡＤＡＭＴＳ＝トロンボスポンジンモチーフを有するディスインテグリンおよびメタロメタロプロテイナーゼ）は、胚発生、生殖および組織再構築などの正常な生理プロセスにおける結合組織の破壊に介在することが報告されている構造的に関連する亜鉛含有酵素のファミリーである。ＭＭＰおよびアグリカナーゼの過剰発現または細胞外マトリクスの合成と分解の間の不均衡が、炎症、悪性腫瘍および変性疾患のプロセスにおける因子として提案されている。従って、ＭＭＰ類およびアグリカナーゼ類は、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮潰瘍および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化、新生内膜増殖（再狭窄および虚血性心不全を生じる）および腫瘍転移などのいくつかの炎症、悪性腫瘍および変性疾患における治療性阻害薬の標的となっている。

ＡＤＡＭＴＳ類は、ヒトにおける１９のＡＤＡＭＴＳ遺伝子にコードされたプロテアーゼ群である。ＡＤＡＭＴＳは細胞外多ドメイン酵素であり、その機能にはコラーゲンプロセシング、マトリクスプロテオグリカン類の開裂、血管新生の阻害および血液凝固恒常性などがある（Biochem. J. 2005, 386, 15-27；Arthritis Res. Ther. 2005, 7, 160-169；Curr. Med. Chem. Anti-Inflammatory Anti-Allergy Agents 2005, 4, 251-264）。

哺乳動物ＭＭＰファミリーには、少なくとも２０種類の酵素が含まれることが報告されている（Chem. Rev. 1999, 99, 2735-2776）。コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）は、確認されている３種類のコラゲナーゼに含まれる。ＭＭＰファミリーの個々の構成要素についてのドメイン構造の確認に基づいて、ＭＭＰの触媒ドメインは２個の亜鉛原子を含み、これらの亜鉛原子のうちの１個が触媒機能を行い、触媒ドメインの保存アミノ酸配列内に含まれる３個のヒスチジンに配位することが確認されている。ＭＭＰ−１３は、関節リウマチ、骨関節炎、腹部大動脈瘤、乳癌、頭部および頸部の扁平上皮細胞癌ならびに外陰部扁平上皮細胞癌において過剰発現される。ＭＭＰ−１３の主要な基質は、線維状コラーゲン類（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型）およびゼラチン類、プロテオグリカン類、サイトカイン類およびＥＣＭ（細胞外マトリクス）の他の構成要素である。

ＭＭＰ類の活性化には、不対システイン残基が触媒亜鉛（ＩＩ）イオンと錯形成することを特徴とするプロペプチドの脱離が関与する。ＭＭＰ−３触媒ドメインとＴＥＶＩＰ−ＩおよびＭＭＰ−１４触媒ドメインとＴＩＭＰ−２の間の錯体のＸ線結晶構造からも、システイン残基のチオールによる触媒亜鉛（ＩＩ）イオンの連結が明らかである。有効なＭＭＰ阻害性化合物開発における問題には、選択的でありながら広いスペクトラムのＭＭＰ阻害薬の選択およびそのような化合物を経口投与経路によって生体が利用可能とすることなどのいくつかの要素がある。

本発明は、メタロプロテアーゼを阻害する新たな種類のヘテロ二環式アミドを含む医薬品に関するものである。特に本発明は、強力なＭＭＰ−１３阻害活性および／またはＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１２、ＡＤＡＭＴＳ−４およびＡＤＡＭＴＳ−５に対する活性を示す新たな種類のメタロプロテアーゼ阻害性化合物を提供する。

本発明は、いくつかの新たな種類のアミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物を提供し、そのうちの一部は下記一般式によって表される。

上記において、前記の式（Ｉ）〜（ＶＩ）中の可変要素は全て下記で定義の通りである。

本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神病、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管性疾患、加齢、認知症、心筋症、尿細管障害、糖尿病、精神疾患、運動異常、色素異常症、難聴、炎症性および線維性症候群、腸症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウィルス感染、卒中、心血管疾患、再潅流損傷、外傷、組織に対する化学薬品曝露または酸化的損傷、創傷治癒、痔、皮膚美容、疼痛、炎症性疼痛、骨痛および関節痛などのメタロプロテアーゼ介在疾患の治療で用いることができる。

特に、本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は、ＭＭＰ−１３介在骨関節炎の治療で用いることができ、他のＭＭＰ−１３介在の症状、癌などの過剰な細胞外マトリクス変性および／または再構築を特徴とする炎症、悪性腫瘍および変性疾患、ならびに関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、炎症、多発性硬化症および慢性閉塞性肺疾患などの慢性炎症性疾患、ならびに炎症性疼痛、骨痛および関節痛などの疼痛に用いることができる。

本発明は、メタロプロテアーゼ（特にはＭＭＰ−１３）介在疾患の治療または予防用の医薬組成物中の有効成分として有用なヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物をも提供する。本発明は、本明細書に開示の１以上のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物を含む、経口もしくは非経口投与用の医薬組成物でのそのような化合物の使用をも想到するものである。

本発明はさらに、予防的処置および治療的処置などの、メタロプロテアーゼ、特にはＭＭＰ−１３から生じるか、それらに関連する疾患もしくは症状の処置のための、医学的実務において知られている標準的な方法によって、ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物を含む経口、直腸、局所、静脈、非経口（筋肉、静脈など（それらに限定されるものではない））、点眼（眼球）、経皮、吸入（肺、エアロゾル吸入など（これらに限定されるものではない））、経鼻、舌下、皮下または関節内投与製剤など（これらに限定されるものではない）の製剤を投与することで、メタロプロテアーゼを阻害する方法を提供する。ただし、いずれかの特定の用途で最も好適な経路は、処置対象となる状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。本発明からの化合物は簡便には、単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造される。

本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は、予防維持性抗リウマチ薬、非ステロイド系抗炎症薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ＣＯＸ−１阻害薬、炎症抑制剤、ステロイド、生物反応修飾物質または他の抗炎症剤あるいはケモカイン介在疾患の治療において有用な治療薬と併用することができる。

単独または別の基の一部として本明細書で使用される「アルキル」または「アルク」という用語は、置換されていても良い、直鎖および分岐の飽和炭化水素基を指し、好ましくは直鎖において１〜１０個の炭素を有し、最も好ましくは低級アルキル基である。未置換のそのような基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどがある。置換基の例には、次の基：ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール（例：ベンジル基を形成するため）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ_２−ＣＯ−）、置換カルバモイル（（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）Ｎ−ＣＯ−（Ｒ^１０またはＲ^１１のうちの少なくとも１個が水素以外であることを除き、Ｒ^１０またはＲ^１１は下記で定義の通りである）、アミノ、複素環、モノもしくはジアルキルアミノまたはチオール（−ＳＨ）のうちの１以上などがあり得るが、それらに限定されるものではない。

本明細書で使用される「低級アルク」または「低級アルキル」という用語は、直鎖において１〜４個の炭素原子を有するアルキルについて上記で記載のそのような置換されていても良い基を指す。

「アルコキシ」という用語は、酸素連結（−Ｏ−）を介して結合した上記で記載のアルキル基を指す。

単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、鎖中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、好ましくは直鎖において２〜１０個の炭素を有する置換されていても良い、直鎖および分岐の炭化水素基を指す。未置換のそのような基の例には、エテニル、プロペニル、イソブテニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがある。置換基の例には、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ_２−ＣＯ−）、置換カルバモイル（（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）Ｎ−ＣＯ−；Ｒ^１０またはＲ^１１は、Ｒ^１０もしくはＲ^１１のうちの少なくとも一方が水素ではない以外は、下記で定義の通りである）、アミノ、複素環、モノもしくはジアルキルアミノまたはチオール（−ＳＨ）の基のうちの１以上などがあり得るが、それらに限定されるものではない。

単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、鎖中に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、好ましくは直鎖において２〜１０個の炭素を有する置換されていても良い、直鎖および分岐の炭化水素基を指す。未置換のそのような基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ_２−ＣＯ−）、置換カルバモイル（（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）Ｎ−ＣＯ−；Ｒ^１０またはＲ^１１は、Ｒ^１０もしくはＲ^１１のうちの少なくとも一方が水素ではない以外は、下記で定義の通りである）、アミノ、複素環、モノもしくはジアルキルアミノまたはチオール（−ＳＨ）の基のうちの１以上などがあり得るが、それらに限定されるものではない。

単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜９個の炭素を有する１個の環を含む置換されていても良い飽和環状炭化水素環系を指す。未置換のそのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、上記で記載の１以上のアルキル基またはアルキル置換基として前述した１以上の基などがあるが、これらに限定されるものではない。

単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ビシクロアルキル」という用語は、望ましくは２もしくは３個の環および環当たり３〜９個の炭素を含む置換されていても良い飽和環状架橋炭化水素環系を指す。未置換のそのような基の例には、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびクバンなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、上記で記載の１以上のアルキル基またはアルキル置換基として前述した１以上の基などがあるが、これらに限定されるものではない。

単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「スピロアルキル」という用語は、２個の環が１個の炭素原子を介して架橋されており、環当たり３〜９個の炭素を有する置換されていても良い飽和炭化水素環系を指す。未置換のそのような基の例には、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．５］デカンまたはスピロ［２．５］オクタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、上記で記載の１以上のアルキル基またはアルキル置換基として前述した１以上の基などがあるが、これらに限定されるものではない。

単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「スピロヘテロアルキル」という用語は、２個の環が１個の炭素原子を介して架橋されており、環当たり３〜９個の炭素を有する置換されていても良い飽和炭化水素環系を指す。少なくとも１個の炭素原子が、独立にＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置き換わっている。その窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良い。未置換のそのような基の例には、１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、上記で記載の１以上のアルキル基またはアルキル置換基として前述した１以上の基などがあるが、これらに限定されるものではない。

単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「アル」または「アリール」という用語は、好ましくは１または２個の環および６〜１２個の環炭素を含む置換されていても良い単素環芳香族基を指す。未置換のそのような基の例には、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基の例には、１以上のニトロ基、上記で記載のアルキル基またはアルキル置換基として前述した基などがあるが、これらに限定されるものではない。

「複素環」または「複素環系」という用語は、炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む本明細書で記載の複素環、ヘテロサイクレニル（heterocyclenyl）またはヘテロアリール基を指し、それには上記で定義の複素環のいずれかが１以上の複素環、アリールまたはシクロアルキル基に縮合した二環式または三環式の基が含まれる。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良い。その複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそれの懸垂基に結合していることで、安定な構造となっていても良い。本明細書に記載の複素環は、炭素原子または窒素原子上で置換されていても良い。

複素環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル（benzimidazalonyl）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキザリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

複素環の別の例には、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの「ヘテロビシクロアルキル」基などがあるが、これらに限定されるものではない。

「ヘテロサイクレニル」とは、環系中の１以上の炭素原子が、例えば窒素、酸素または硫黄原子などのヘテロ元素であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む約３〜約１０個の原子、望ましくは約４〜約８個の原子の非芳香族の単環式または多環式炭化水素環系を指す。その環系の環の大きさは、５〜６個の環原子を含むことができる。ヘテロサイクレニルの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの名称は、環原子として、それぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを定義するものである。ヘテロサイクレニルは、本明細書で定義の１以上の置換基によって置換されていても良い。ヘテロサイクレニルの窒素または硫黄原子は、酸化されていることで相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていても良い。本明細書で使用される「ヘテロサイクレニル」には、例を挙げると、文献（Paquette, Leo A.; ″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″ (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特には１、３、４、６、７および９章：″The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs″ (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特には１３、１４、１６，１９および２８巻；および″J. Am. Chem. Soc.″, 82:5566 (1960)；これらの内容はいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものなどがあるが、それらに限定されるものではない。単環式アザヘテロサイクレニル基の例には、１，２，３、４−テトラヒドロヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。オキサヘテロサイクレニル基の例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、およびフルオロジヒドロフラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。多環オキサヘテロサイクレニル基の１例として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルがある。

「複素環」または「複素環アルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、望ましくは４〜８個の炭素原子の非芳香族飽和単環式または多環式環系であって、環系中の１以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素または硫黄であるものを指す。その環系の環の大きさは、５〜６個の環原子を含むことができる。複素環の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの名称は、環原子として、それぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを定義するものである。複素環は、本明細書で定義の同一でも異なっていても良い１以上の置換基によって置換されていても良い。複素環の窒素または硫黄原子は、酸化されていることで相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていても良い。

本明細書で使用される「複素環」には、例を挙げると、文献（Paquette, Leo A.; ″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″ (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特には１、３、４、６、７および９章：″The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs″ (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特には１３、１４、１６，１９および２８巻；および″J. Am. Chem. Soc.″, 82:5566 (1960)）に記載のものなどがあるが、それらに限定されるものではない。単環式複素環の例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「ヘテロアリール」は、約５〜約１０個の原子の芳香族単環式または多環式環系であって、環系中の１以上の原子が炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素または硫黄であるものを指す。その環系の環の大きさは、５〜６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、本明細書で定義の同一でも異なっていても良い１以上の置換基によって置換されていても良い。ヘテロアリールの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの名称は、環原子として、それぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が存在することを定義するものである。ヘテロアリールの窒素原子は、酸化されていることで相当するＮ−オキサイドとなっていても良い。本明細書で使用されるヘテロアリールには、例を挙げると、文献（Paquette, Leo A.; ″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″ (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特には１、３、４、６、７および９章：″The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs″ (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特には１３、１４、１６，１９および２８巻；および″J. Am. Chem. Soc.″, 82:5566 (1960)）に記載のものなどがあるが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基の例には、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキザリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ジオキソリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、テトラジニル、テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、５−チオキソ−１，２，４−ジアゾリル、チオモルホリノ、チオフェニル、チオピラニル、トリアゾリルおよびトリアゾロニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「縮合」という表現は、「縮合」の前に言及されている基が、「縮合」の後に言及されている環系に２個の隣接する原子を関して連結されていることで、二環式系を形成していることを意味する。例えば、「複素環アルキル縮合アリール」には、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「アミノ」という用語は、１個または両方の水素原子が置換されていても良い炭化水素基によって置き換わっていても良い基−ＮＨ_２を指す。アミノ基の例には、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチルプロピルアミノおよびエチルジメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「シクロアルキルアルキル」という用語は、上記で記載のシクロアルキルが上記で定義のアルキルを介して結合しているシクロアルキル−アルキル基を指す。シクロアルキルアルキル基は、低級アルキル部分を含むことができる。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピルおよびシクロヘキシルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「アリールアルキル」という用語は、上記で定義のアルキルを介して結合した上記で記載のアリール基を指す。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記で定義のアルキルを介して結合した上記で記載のヘテロアリール基を指す。

「複素環アルキル」または「複素環アルキルアルキル」という用語は、上記で定義のアルキルを介して結合した上記で記載の複素環基を指す。

単独または別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」、「ハロ」または「ｈａｌ」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。

「ハロアルキル」という用語は、上記で定義のアルキルを介して結合した上記で記載のハロ基を指す。フルオロアルキルは１例の基である。

「アミノアルキル」という用語は、上記で定義のアルキルを介して結合した上記で定義のアミノ基を指す。

「少なくとも１個の環が部分飽和である二環式縮合環系」という表現は、環のうちの少なくとも１個が非芳香族系である８〜１３員の縮合二環式環基を指す。その環基は、炭素原子ならびに適宜に独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。例を挙げると、インダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾシクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「少なくとも１個の環が部分飽和である三環式縮合環系」という表現は、環のうちの少なくとも１個が非芳香族系である９〜１８員の縮合三環式環基を指す。その環基は、炭素原子ならびに適宜に独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜７個のヘテロ原子を有する。例を挙げると、フルオレン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンおよび２，２ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［ａ］インデンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「製薬上許容される塩」という用語は、酸塩または塩基塩を形成することで親化合物が修飾されている開示の化合物の誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。それの例には、ナトリウム、カリウム、コリン、リジン、アルギニンまたはＮ−メチル−グルカミン塩などがあり得るが、それらに限定されるものではない。

製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または４級アンモニウム塩などがある。例えば、そのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など（これらに限定されるものではない）の無機酸から誘導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など（これらに限定されるものではない）の有機酸から製造される塩などがある。

本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性もしくは酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水もしくは有機溶媒中または両者の混合物中にて、化学量論量の適切な塩基または酸と遊離の酸型もしくは塩基型のこれら化合物を反応させることで製造することができる。有機溶媒には、エーテル類、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な塩のリストが、文献（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445；これの開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる）にある。

「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物と接触しての使用に好適で、妥当な利益／危険比を有する化合物、材料、組成物および／または製剤を指す。

「製薬上許容される担体」という表現は、例えばヒトなどの哺乳動物に対する生理活性薬の送達を行う上で当業界で一般に許容されている媒体を指す。そのような担体は、決定および説明する上で当業者の範囲内にある多くの要素に従って調合される。その要素には、製剤される活性薬剤の種類および性質；薬剤含有組成物を投与される被験者；組成物の所期の投与経路；ならびに標的となる治療適応症などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される担体には、水系および非水系の両方の媒体、ならびに各種の固体および半固体製剤などがある。そのような担体は、活性薬剤以外に多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような追加成分は、当業者には公知の各種理由（例えば、活性薬剤の安定化）のために製剤中に含まれるものである。製薬上許容される担体の例には、ヒアルロン酸およびそれの塩、ならびにミクロスフィア類（ポリ（Ｄ、Ｌ）−ラクチド−コ−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）など（これらに限定されるものではない））などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な製薬上許容される担体およびそれらの選択に関与する要素についての説明は、例えばレミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985；これの内容は参照によって本明細書に組み込まれる）などの容易に入手可能な各種文献にある。

錠剤と組み合わせての使用に特に好適な製薬上許容される担体には、例えば、セルロース類、炭酸カルシウムもしくはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはナトリウムなどの不活性希釈剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤などがある。錠剤は、未コートであることができるか、マイクロカプセル化などの公知の方法によってコーティングすることで、消化管中での崩壊および吸着を遅延させることで長期間にわたって持続的作用を得ることが可能である。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を、単独またはロウとの併用での用いることができる。

経口用途用の製剤は、有効成分を例えばセルロース類、乳糖、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分をグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの非水系もしくはオイル媒体と混合する軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

本発明の組成物は、懸濁液の製造に好適な少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤との混合で本発明の化合物を含む懸濁液として製剤することもできる。さらに別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、好適な賦形剤を加えることで懸濁液を調製する上で好適な分散性の粉末および顆粒として製剤することができる。

懸濁液との関連での使用に好適な担体には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガムなどの懸濁剤；天然ホスファチド（例：レシチン）、アルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物（例：ポリステアリン酸オキシエチレン）、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例：ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキサイドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物（例：ポリモノオレイン酸オキシエチレンソルビタン）などの分散剤および湿展剤；ならびにカルボマー、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤などがある。懸濁液は、酢酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤；１以上の着色剤；１以上の香味剤；ならびにショ糖またはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含むこともできる。

シクロデキストリン類を、水系溶解度向上剤として添加することができる。好ましいシクロデキストリン類には、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体などがある。使用される溶解度向上剤の量は、組成物中の本発明の化合物の量によって決まる。

「製剤」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む製造物、ならびにいずれか２以上の成分の組み合わせ、錯形成もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じる製造物を指す。従って、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物および医薬担体を混合することで製造されるあらゆる組成物を包含するものである。

「Ｎ−オキサイド」という用語は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、約−１０〜８０℃、望ましくは約０℃の温度で窒素原子（ピリジル基におけるものなど）を含む本発明の化合物を過酸化水素または３−クロロ過安息香酸などの過酸と反応させることで、公知の方法で得ることができる化合物を指す。

「多形」という用語は、特定の結晶配列での化合物の形態を指す。ある種の多形は、高い熱力学的安定性を示す場合があり、医薬製剤中に包含させる上で他の多形型より好適な場合がある。

本発明の化合物は、１以上のキラル中心および／または二重結合を有することができることから、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明によれば、本明細書に／示された化学構造、従って本発明の化合物は、全ての相当するエナンチオマーおよび立体異性体、すなわち立体化学的に純粋な形（例：幾何的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋なもの）ならびにエナンチオマーおよび立体異性体の混合物の両方を包含するものである。

「ラセミ混合物」という用語は、分子中のあらゆるキラル中心に関して一方のエナンチオマー約５０％および相当するエナンチオマー約５０％である混合物を指す。従って本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物のエナンチオマー的に純粋なもの、エナンチオマー的に豊富なもの、ならびにラセミ混合物を全て包含するものである。

本発明の化合物のエナンチオマーおよび立体異性体混合物は、公知の方法によって、それの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。例としては、キラル塩の形成およびキラルもしくは高速液体クロマトグラフィー「ＨＰＬＣ」の使用およびキラル塩の形成と結晶化などがあるが、これらに限定されるものではない（例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, hid., 1972)；Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.)；およびStereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihaly Nogradi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, N.Y.を参照する）。エナンチオマーおよび立体異性体は、公知の不斉合成法によって、立体異性体的またはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬および触媒から得ることもできる。

「置換」は、「置換」を用いる表現において示されている原子上の１以上の水素が、示された原子の通常の価数を超えない限りにおいて示された基からの選択肢によって置き換わっていること、ならびにその置換によって安定な化合物が生じることを示すものである。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）基である場合、その原子上の２個の水素が置き換わっている。

本発明の化合物の部分が未置換であると定義されていない限り、化合物のその部分は置換されていても良い。上記で提供した置換基以外に、本発明の化合物の部分は、独立に
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；
Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル；
Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル；
ＣＦ_３；
ハロ；
ＯＨ；
Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
ＯＣＨ_２Ｆ；
ＯＣＨＦ_２；
ＯＣＦ_３；
ＯＮＯ_２；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
ＳＨ；
Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
ＮＨ_２；
Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ_３；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ_３；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｓ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２；
ＮＯ_２；
ＣＯ_２Ｈ；
ＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＯＨ：
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
Ｃ（ＮＣＨ_３）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ_３）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ_３）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＨ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＣＨ_３）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
ＣＮ；
ＣＨＯ；
ＣＨ_２ＯＨ；
ＣＨ_２Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
ＣＨ_２ＮＨ_２；
ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；
ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；
アリール；
ヘテロアリール；
シクロアルキル；および
複素環
から選択される１以上の基で置換されていても良い。

場合によっては、環置換基が環の中心から延びた結合によって環に連結されたように示されていることがある。環上に存在するそのような置換基の和は、数字によって上付きで示してある。さらに、その置換基はいずれか使用可能な環原子上に存在することができ、その使用可能な環原子は、環置換基が置き換わることが可能な水素を有する環原子である。例を挙げると、可変要素Ｒ^ｘが

と定義されるとした場合、これはＲ^ｘが５個のＲ^ｘ置換基を有するシクロヘキシル環であることを示すことになると考えられる。Ｒ^ｘ置換基は、いずれか使用可能な環原子に結合していることができる。例えば、これによって包含される配置の中には、下記の配置がある。

これらの配置は例示的なものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではない。

本発明の１実施形態において、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は下記一般式（Ｉ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。

式中、
Ｒ^１は、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、複素環アルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、複素環アルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、複素環アルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキル縮合ヘテロアリールアルキルから選択され；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、複素環アルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、複素環アルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、複素環アルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキル縮合ヘテロアリールアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ^２は、水素およびアルキルから選択され、アルキルは１回以上置換されていても良く、またはＲ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素と一体となった場合に、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘもしくはＮＲ^５０から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、１回以上置換されていても良い３〜８員環を形成しており；
Ｒ^３はＮＲ^２０Ｒ^２１であり；
Ｒ^４は各場合で独立に、Ｒ^１０、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ_３、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＣＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＯ_２、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｙＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^３０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ^１０）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｃ（＝ＮＲ^１１）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｓ（Ｏ）_ｘ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｓ（Ｏ）_ｘ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^１０、Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^４基は１以上のＲ^１４基によって置換されていても良く；
Ｒ^１０およびＲ^１１は各場合で独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは１回以上置換されていても良く、あるいはＲ^１０およびＲ^１１がそれらが結合している窒素と一体となった場合に、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘまたはＮＲ^５０から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、１回以上置換されていても良い３〜８員環を形成しており；
Ｒ^１４は独立に、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびハロから選択され、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ^２０は、水素およびアルキルから選択され、アルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ^２１は二環式または三環式縮合環系であり、少なくとも１個の環が部分飽和であり、二環式または三環式縮合環系は１回以上置換されていても良く；
Ｒ^２２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ_２、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＮ、ＳＲ^１０、ＳＳＲ^１０、ＰＯ_３Ｒ^１０、ＮＲ^１０ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｎ＝ＣＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１およびフルオロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ^３０は、アルキルおよび（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−アリールから選択され、アルキルおよびアリールは置換されていても良く；
Ｒ^５０は各場合で独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８１、ＳＯ_２Ｒ^８０およびＳＯ_２ＮＲ^８０Ｒ^８１から選択され、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは１回以上置換されていても良く；
Ｒ^８０およびＲ^８１は各場合で独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは置換されていても良いか、あるいはＲ^８０およびＲ^８１がそれらが結合している窒素と一体となった場合に、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、−ＮＨおよび−Ｎ（アルキル）から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、１回以上置換されていても良い３〜８員環を形成しており；
Ｑは、アリールおよびヘテロアリールから選択される５または６員環であり、アリールおよびヘテロアリールはＲ^４で１回以上置換されていても良く；
Ｄは、ＣＲ^２２およびＮから選択される構成要素であり；
ｘは、０〜２から選択され；
ｙは、１および２から選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群Ｉ（ａ）から選択することができる。

式中、Ｒ^５１は独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルから選択され、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルは１回以上置換されていても良い。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記のものから選択することができる。

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ^３は、下記の置換基群１から選択することができる。

式中、
Ｒ^５は独立に、水素、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、アリール、アリールアルキル、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１およびＣ（Ｏ）ＯＲ^１０から選択され、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ^７は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ^４およびＮＲ^１０Ｒ^１１から選択され、アルキルおよびシクロアルキルは１回以上置換されていても良く、あるいは同一炭素原子で一体となった２個のＲ^７基が＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^１０を形成していても良く；
Ｒ^９は各場合で独立に、Ｒ^１０、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＲ^１０、ＣＯＯＲ^１０、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＣＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＯ_２、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｙＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）_２ＯＨ、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^３０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ^１０）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｃ（＝ＮＲ^１１）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｓ（Ｏ）_ｘ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｓ（Ｏ）_ｘ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^１１、Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^４基は１以上のＲ^１４基で置換されていても良く；
Ｅは、結合、ＣＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ、ＮＲ^５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ^１０）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）、Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｒ^１０Ｒ^１１）Ｃ（Ｒ^１０Ｒ^１１）−、−ＣＨ_２−Ｗ^１−および

から選択され；
Ｗ^１は、Ｏ、ＮＲ^５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｎ（Ｒ^１０）（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（＝Ｏ）_２およびＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）から選択され；
Ｕは、Ｃ（Ｒ^５Ｒ^１０）、ＮＲ^５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）_２から選択され；
ＡおよびＢは独立に、ＣＲ^９、ＣＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^１０、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；
Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴは独立に、ＣＲ^９およびＮから選択され；
ｇおよびｈ独立に０〜２から選択され；
ｍおよびｎは独立に０〜３から選択され、ただし
Ｅが存在する場合は、ｍおよびｎが両方とも３である場合は排除され；
Ｅが−ＣＨ_２−Ｗ^１−である場合、ｍおよびｎは３以外であり；
Ｅが結合である場合、ｍおよびｎは０以外であり；
ｐは０〜６から選択され；
点線は、炭素「ａ」とＡ、または炭素「ａ」とＢのいずれかの間の二重結合を表す。

例えば一部の実施形態では、群Ｉ（ａ）の化合物のＲ^３は、本明細書で上記にて定義の置換基群１から選択することができる。

一部の実施形態において、式（Ｉ）のＲ^３は下記の置換基群Ｉ（２）から選択することができる。

式中、
Ｒは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯＲ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮＨＣＨ_３およびＣＯＮ（ＣＨ_３）_２から選択され、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯＲ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮＨＣＨ_３およびＣＯＮ（ＣＨ_３）_２は１回以上置換されていても良く；
ｒは１〜４から選択される。

例えば、一部の実施形態では、群Ｉ（ａ）の化合物のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群２から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ^３は、下記の置換基群３から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群３から選択することができる。

別の実施形態において、Ｒ^９は、下記の置換基群４から選択することができる。

式中、
Ｒ^５２は、水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１およびＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択され、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルは１回以上置換されていても良い。

例えば、一部の実施形態において、置換基群３のＲ^９は、本明細書で上記で定義の置換基群４から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の構造のＲ^３は、下記の置換基群１６であることができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ^３は本明細書で上記で定義の置換基群１６から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ^３は、下記の置換基群５から選択することができる。

式中、
Ｒ^９は、水素、フルオロ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ＣＯ_２Ｈ、

から選択される。

例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群５から選択することができる。

別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ^１は、下記の置換基群６から選択することができる。

式中、
Ｒ^２５は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１およびハロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびハロアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｂ_１はＮＲ^１０、ＯおよびＳから選択され；
Ｄ^２、Ｇ^２、Ｌ^２、Ｍ^２およびＴ^２は独立に、ＣＲ^１８およびＮから選択され；
Ｚは、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される５〜８員環であり、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは１回以上置換されていても良い。

例えば、別の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群６から選択することができる。

さらに別の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ^１は、下記の置換基群７から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群７から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ^１は、下記の置換基群８から選択することができる。

式中、
Ｒ^１２およびＲ^１３は独立に、水素、アルキルおよびハロから選択され、アルキルは１回以上置換されていても良く、またはＲ^１２およびＲ^１３が一体となって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^１０を形成していても良く；
Ｒ^１８は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＯＲ^１０、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１およびＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは１回以上置換されていても良く；
Ｒ^１９は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＯＲ^１０、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１およびＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは１回以上置換されていても良く、または２個のＲ^１９基がある１個の炭素原子において一体となって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^１０を形成していても良く；
Ｒ^２５は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１およびハロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは１回以上置換されていても良く；
ＪおよびＫは独立に、ＣＲ^１０Ｒ^１８、ＮＲ^１０、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｘから選択され；
Ａ_１は、ＮＲ^１０、ＯおよびＳから選択され；
Ｄ^２、Ｇ^２、Ｌ^２、Ｍ^２およびＴ^２は独立に、ＣＲ^１８およびＮから選択される。

例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。

別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ^１は、下記の置換基群９から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ^１は、下記の置換基群１０から選択することができる。

式中、
Ｒ^５は独立に、水素、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、アリール、アリールアルキル、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１およびＣ（Ｏ）ＯＲ^１０から選択され、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｒ^１８は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＯＲ^１０、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１およびＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは１回以上置換されていても良く；
Ｒ^１９は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＯＲ^１０、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１およびＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールは１回以上置換されていても良く、またはある１個の炭素原子において２個のＲ^１基が一体となって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^１０を形成していても良く；
Ｒ^２５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１およびハロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは１回以上置換されていても良く；
Ｌ^２、Ｍ^２およびＴ^２は独立に、ＣＲ^１８およびＮから選択され；
Ｌ^３、Ｍ^３、Ｔ^３、Ｄ^３およびＧ^３は独立に、Ｎ、ＣＲ^１８および

から選択され；
ただし、Ｌ^３、Ｍ^３、Ｔ^３、Ｄ^３およびＧ^３のうちの一つが

であり；
Ｂ_１は、ＮＲ^１０、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘは、結合および（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｗＥ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｗから選択され；
Ｅは、結合、ＣＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ、ＮＲ^５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ^１０）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）、Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｒ^１０Ｒ^１１）Ｃ（Ｒ^１０Ｒ^１１）−、−ＣＨ_２−Ｗ^１−および

からなる群から選択され；
Ｗ^１は、Ｏ、ＮＲ^５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｎ（Ｒ^１０）（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（＝Ｏ）_２およびＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）からなる群から選択され；
Ｕは、Ｃ（Ｒ^５Ｒ^１０）、ＮＲ^５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２から選択され；
ｇおよびｈは独立に、０〜２から選択され；
ｗは、０〜４から選択され；
Ｑ^２は、Ｒ^１９で１回以上置換されていても良いシクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる５〜８員環である。

例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ^１は、下記の置換基群１１から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。

別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ^１は、下記の置換基群１２から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｉ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。

さらに別の実施形態において、前記アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、下記一般式（ＩＩ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。

式中、
Ｒ^１は各場合で同一であるか異なっていることができ、本明細書で上記で定義の通りであり；
Ｒ^２は各場合で同一であるか異なっていることができ、本明細書で上記で定義の通りであり；
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、下記の群ＩＩ（ａ）から選択することができる。

式中、可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。

別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は下記のものから選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は下記のものから選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の少なくとも１個のＲ^１は、下記の置換基群１３から選択することができる。

式中、
Ｒ^６は、Ｒ^９、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＣＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＯ_２、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｙＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）_２ＯＨ、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^３０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ^１０）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｃ（＝ＮＲ^１１）、ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ_２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｓ（Ｏ）_ｘ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、Ｓ（Ｏ）_ｘ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ＮＲ^１０−Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^１１、Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^６基は１以上のＲ^１４基によって置換されていても良く；
Ｄ^４、Ｇ^４、Ｌ^４、Ｍ^４およびＴ^４は独立に、ＣＲ^６またはＮから選択され；
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の構造の少なくとも１個のＲ^１は独立に、本明細書で上記で定義の置換基群１３から選択することができる。

別の実施形態において、式（ＩＩ）の少なくとも１個のＲ^１は、下記の置換基群１４から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の少なくとも１個のＲ^１は、独立に本明細書で上記で定義の置換基群１４から選択することができる。

さらに別の実施形態において、置換基群１４のＲ^６は、水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＣＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＯＣＨ_３）_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、アルコキシ、アルキル、ＣＯ_２Ｈ、

から選択することができ；
Ｒ^９は、各場合で独立に、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３およびＯＣＨＦ_２から選択され；
Ｒ^２５は、水素、ＣＨ_３、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＨおよびＣＯＮＨ_２から選択される。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の少なくとも１個のＲ^１は、下記の置換基群１５から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の少なくとも１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１５から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の少なくとも１個のＲ^１は、下記の置換基群８から選択することができる。

式中、いずれの可変要素も本明細書で上記で定義のである。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の少なくとも１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。

別の実施形態において、式（ＩＩ）の少なくとも１個のＲ^１は、下記の置換基群９から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の少なくとも１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の１個のＲ^１は、下記の置換基群１０から選択することができる。

式中、いずれの可変要素も本明細書で上記で定義の通りである。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の１個のＲ^１は独立に、下記の置換基群１１から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。

１実施形態において、式（ＩＩ）の１個のＲ^１は、下記の置換基群１２から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。

一部の実施形態において、
Ａ）式（ＩＩ）のＲ^１の第１のものは、下記の置換基群１３：

から選択され；
Ｂ）式（ＩＩ）のＲ^１の第２のものは、下記の置換基群１０：

から選択され；
いずれの可変要素も本明細書で上記で定義の通りである。

例えば一部の実施形態において、群ＩＩ（ａ）の構造のＲ^１の第１のものは本明細書で上記で定義の置換基群１３から選択することができ、Ｒ^１の第２のものは本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。

本発明の別の実施形態において、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、下記一般式（ＩＩＩ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の群ＩＩＩ（ａ）から選択することができる。

式中、いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のものから選択することができる。

別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のものから選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ^３は、下記の置換基群１から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群１から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ^３は、下記の置換基群２から選択することができる。

さらに別の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群２から選択することができる。

１実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ^３は、下記の置換基群３から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群３から選択することができる。

１実施形態において、置換基群３の構造のＲ^９は、下記のものから選択することができる。

別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ^３は、下記の置換基群１６であることができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群１６であることができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ^３は、下記の置換基群５から選択することができる。

式中、Ｒ^９は、水素、フルオロ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ＣＯ_２Ｈ、

から選択される。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群５から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の構造のＲ^１は、下記の置換基群６から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群６から選択することができる。

別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ^１は、下記の置換基群７から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群７から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ^１は、下記の置換基群８から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ^１は、下記の置換基群９から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。

１実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）のＲ^１は、下記の置換基群１０から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。

別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ^１は、下記の置換基群１１から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ^１は、下記の置換基群１２から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＩＩ（ａ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。

本発明の１実施形態において、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、下記一般式（ＩＶ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。

式中、
Ｗは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される５または６員環であり、アリールおよびヘテロアリールはＲ^４で１回以上置換されていても良く；
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。

別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、下記の群ＩＶ（ａ）から選択することができる。

式中、
Ｋ^１はＯ、ＳまたはＮＲ^５１であり；
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。

さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、下記の群ＩＶ（ｂ）から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^３は、下記の置換基群１から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群１から選択することができる。

別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^３は、下記の置換基群２から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群２から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^３は、下記の置換基群３から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群３から選択することができる。

さらに別の実施形態において、置換基群３のＲ^９は、

から選択することができ；
いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。

１実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^３は、下記の置換基群１６から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群１６から選択することができる。

別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^３は、下記の置換基群５から選択することができる。

式中、Ｒ^９は水素、フルオロ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ＣＯ_２Ｈ、

から選択される。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群５から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^１は、下記の置換基群６から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群６から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^１は、下記の置換基群７から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群７から選択することができる。

別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^１は、下記の置換基群８から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^１は、下記の置換基群９から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^１は、下記の置換基群１０から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。

１実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^１は、下記の置換基群１１から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。

別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ^１は、下記の置換基群１２から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＩＶ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。

本発明のさらに別の実施形態において、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、下記一般式（Ｖ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。

別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、下記の群Ｖ（ａ）から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、下記の群Ｖ（ｂ）から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｖ）の少なくとも１個のＲ^１は、下記の置換基群１３から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１３から選択することができる。

１実施形態において、式（Ｖ）の少なくとも１個のＲ^１は、下記の置換基群１４から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１４から選択することができる。

別の実施形態において、置換基群１４のＲ^６は、水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＣＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＯＣＨ_３）_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、アルコキシ、アルキル、ＣＯ_２Ｈ、

から選択することができ；
Ｒ^９は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、およびＯＣＨＦ_２から選択され；
Ｒ^２５は、水素、ＣＨ_３、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＮＨ_２から選択される。

さらに別の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の少なくとも１個のＲ^１は、下記の置換基群１５から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１５から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｖ）の少なくとも１個のＲ^１は、下記の置換基群８から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。

別の実施形態において、式（Ｖ）の少なくとも１個のＲ^１は、下記の置換基群９から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｖ）の１個のＲ^１は、下記の置換基群１０から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の少なくとも１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｖ）の各Ｒ^１は、独立に下記の置換基群１１から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。

１実施形態において、式（Ｖ）の１個のＲ^１は、下記の置換基群１２から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造の１個のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。

一部の実施形態において：
Ａ）式（Ｖ）のＲ^１の第１のものは下記の置換基群１３：

から選択され；
Ｂ）式（Ｖ）のＲ^１の第２のものは下記の置換基群１０：

から選択され、
いずれの可変要素も、本明細書で上記で定義の通りである。

例えば一部の実施形態において、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１の第１のものは、本明細書で上記で定義の置換基群１３から選択することができ、群Ｖ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１の第２のものは、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。

本発明の別の実施形態において、アミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、下記一般式（ＶＩ）ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体によって表すことができる。

さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、下記の群ＶＩ（ａ）から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、下記の群ＶＩ（ｂ）から選択することができる。

別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ^３は、下記の置換基群１から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群１から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ^３は、下記の置換基群２から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群２から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ^３は、下記の置換基群３から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群３から選択することができる。

１実施形態において、置換基群３の各Ｒ^９は独立に、下記のものから選択することができる。

別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ^３は、下記の置換基群１６であることができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群１６から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ^３は、下記の置換基群５から選択することができる。

から選択される。

例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^３は、本明細書で上記で定義の置換基群５から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物のＲ^１は、下記の置換基群６から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群６から選択することができる。

別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ^１は、下記の置換基群７から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群７から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ^１は、下記の置換基群８から選択することができる。

例えば、例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群８から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ^１は、下記の置換基群９から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群９から選択することができる。

１実施形態において、式（ＶＩ）のＲ^１は、下記の置換基群１０から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１０から選択することができる。

別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ^１は、下記の置換基群１１から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１１から選択することができる。

さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）のＲ^１は、下記の置換基群１２から選択することができる。

例えば、一部の実施形態において、群ＶＩ（ａ）および（ｂ）の構造のＲ^１は、本明細書で上記で定義の置換基群１２から選択することができる。

さらに別の実施形態において、本発明は、

から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、

さらに別の実施形態において、本発明は、

さらに別の実施形態において、本発明は、

１実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。

さらに別の実施形態において、本発明は、下記の構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。

本発明は、本明細書で前述の本発明のいずれかのアミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼを含む医薬組成物に関するものでもある。それによれば、本発明の一部の実施形態は、有効量の本発明のアミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物および製薬上許容される担体を含むことができる医薬組成物を提供する。

１実施形態において本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

さらに別の実施形態において本発明は、有効量の式（ＩＩ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において本発明は、有効量の式（ＩＩＩ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

さらに別の実施形態において本発明は、有効量の式（ＩＶ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において本発明は、有効量の式（Ｖ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

さらに別の実施形態において本発明は、式（ＶＩ）の化合物およびそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、メタロプロテアーゼ類を阻害する方法ならびにメタロプロテアーゼ酵素、特にはＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患または症状の治療方法に関するものでもある、。そのような方法には、本発明の多環式ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階がある。ＭＭＰ−１３介在酵素が介在する疾患または症状の例には、関節リウマチ、骨関節炎、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神病、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管性疾患、加齢、認知症、心筋症、尿細管障害、糖尿病、精神疾患、運動異常、色素異常症、難聴、炎症性および線維性症候群、腸症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、ウィルス感染、卒中、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、再潅流損傷、外傷、組織に対する化学薬品曝露または酸化的損傷などがあるが、これらに限定されるものではない。

１実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（Ｉ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。

別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（ＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。

さらに別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。

さらに別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（ＩＶ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。

別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（Ｖ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。

さらに別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、式（ＶＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。

さらに別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。

１実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（ＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。

別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。

別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（ＩＶ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。

別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（Ｖ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。

別の実施形態において本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の式（ＶＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体を投与する段階を有するＭＭＰ−１３介在疾患の治療方法を提供する。

そのような方法で治療可能な疾患の例には、関節リウマチ、骨関節炎、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神病、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管性疾患、加齢、認知症、心筋症、尿細管障害、糖尿病、精神疾患、運動異常、色素異常症、難聴、炎症性および線維性症候群、腸症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、腫瘍、歯周病、ウィルス感染、卒中、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、再潅流損傷、外傷、組織に対する化学薬品曝露または酸化的損傷、創傷治癒、痔、皮膚美容、疼痛、炎症性疼痛、骨痛および関節痛がある。

本発明の一部の実施形態において、上記で定義のアミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物を、ＭＭＰ酵素、特にはＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患または症状の治療用の医薬製造に用いる。

一部の実施形態において、上記で定義のアミド含有ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ化合物は、（ａ）メトトレキセート、アザチオプトリンルフルノミド（azathioptrineluflunomide）、ペニシラミン、金塩、マイコフェノレート、モフェチルおよびシクロホスファミドなどの（これらに限定されるものではない）疾患改善抗リウマチ剤；（ｂ）ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンなどの（これらに限定されるものではない）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ロフェコキシブ、セレコキシブおよびバルデコキシブなどの（これらに限定されるものではない）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ピロキシカムなどの（これらに限定されるものではない）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド（leflunimide）、タクロリムス、ラパマイシンおよびスルファサラジンなどの（これらに限定されるものではない）免疫抑制薬；（ｆ）ｐ−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンなどの（これらに限定されるものではない）ステロイド；（ｇ）抗ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ−α拮抗薬、ＩＬ−１拮抗薬、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０および抗接着分子などの（これらに限定されるものではない）生物反応修飾物質；および（ｈ）ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＴＡＣＥ阻害薬、ケモカイン受容体拮抗薬、サリドマイド、ロイコトリエン阻害薬および他の小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬などの（これらに限定されるものではない）ケモカイン介在疾患の治療に有用な他の抗炎症剤または治療薬などの（これらに限定されるものではない）医薬、活性薬剤または治療剤と併用することができる。

１実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（ＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。

さらに別の実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（ＩＶ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。

さらに別の実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（Ｖ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。

さらに別の実施形態において本発明は、
Ａ）有効量の式（ＶＩ）の化合物ならびにそれのＮ−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体；
Ｂ）製薬上許容される担体；および
Ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。

阻害活性
本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物の各種メタロプロテアーゼに対する阻害活性は、当業界で公知の好適なアッセイを用いて測定することができる。メタロプロテアーゼ阻害活性測定のための標準的なイン・ビトロアッセイは、実施例１７００〜１７０４に記載している。ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＡＤＡＭＴＳ−４および／またはＡＤＡＭＴＳ−５に対して活性を示す。

本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は、０．１ｎＭ以下〜約２０μＭ、代表的には約０．２ｎＭ〜約２μＭの範囲のＭＭＰ−１３阻害活性（ＩＣ_５０ＭＭＰ−１３）を有する。本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は望ましくは、約０．２ｎＭ〜約２０ｎＭの範囲のＭＭＰ阻害活性を有する。表１に、５ｎＭより低いＭＭＰ−１３活性（グループＡ）および５ｎＭ〜２０μＭのＭＭＰ−１３活性（グループＢ）を有する本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物の代表例を挙げてある。

本発明のメタロプロテアーゼ阻害性化合物の合成およびそれらの生理活性アッセイについて、下記の実施例で説明するが、その実施例はいかなる形でも本発明を限定するものではない。

図式
下記に、本発明の化合物を提供することができる図式を示してある。本明細書に記載の図式において、Ｒ^ＡＲ^ＢおよびＲ^ＣＲ^Ｄはそれぞれ同一であるか異なっていることができ、それぞれ独立に本明細書で上記で定義のＲ^１Ｒ^２およびＲ^２０Ｒ^２１から選択することができる。下記の図式に示したＸ^ａ、Ｙ^ａおよびＺ^ａはそれぞれ、同一であるか異なっていることができ、それぞれ独立にＮおよびＣＲ^４から選択することができる。下記の図式に示したＸ^ｂは各場合で、同一であるか異なっていることができ、独立にＯ、ＳおよびＮＲ^５１から選択される。下記の図式に示したＹ^ｂは各場合で、同一であることができ、独立にＣＲ^４およびＮから選択される。

一部の実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、図式１〜図式３に示した一般的方法によって合成される。

アセトピルビン酸メチルを、アミノ置換５員複素環（例：１Ｈ−ピラゾール−５−アミン）と縮合させて（例：ＭｅＯＨ／還流、ＨＣｌ水溶液／１００℃または氷ＡｃＯＨ／９５℃）、位置異性体Ａおよび位置異性体Ｂの分離可能な混合物としての二環式環系を得る（図式１）。

図式１からの二環式環系の位置異性体Ａ（例：７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル）を酸化して（例：二酸化セレン／１２０〜１３０℃と次にオキソン（登録商標）／室温）、相当するカルボン酸を得る（図式２）。好適な溶媒中でのＲ^ＡＲ^ＢＮＨ（例：４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン）との活性化酸カップリング（例：オキサリルクロライド、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＥＤＣＩ／ＨＯＡｔまたはＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ）によって、精製後に所望のアミドが得られる。ケン化（例：ＬｉＯＨ水溶液／ジオキサン、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨまたはＴＭＳｎＯＨ／８０℃）およびさらなるＲ^ＣＲ^ＤＮＨとの活性化酸カップリング（例：オキサリルクロライド、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＥＤＣＩ／ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ、Ｎ−シクロヘキシル−カルボジイミド−Ｎ′−メチル−ポリスチレンまたはポリスチレン−ＩＩＤＱ）によって、精製後に所望の二環式ビスアミド阻害薬が得られる。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。

図式１からの二環式環系の位置異性体Ｂ（例：５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル）を、図式２に示した方法と同様にして処理して、精製後に所望の二環式ビスアミド阻害薬を得る（図式３）。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。

一部の実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、図式４〜図式８に示した一般的方法によって合成される。

２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを還元して（例：ＮａＢＨ_４／ＭｅＯＨ）相当するアルコールとし、好適な保護基［ＰＧ、例えば（２−メトキシエトキシ）メチル］で保護する（図式４）。得られた中間体を７０℃でヒドラジン水和物と攪拌することで、濃縮後に相当するヒドラジノピリミジンが得られる。好適な試薬（例：オルトギ酸トリエチル）との環化によって、位置異性体Ａおよび位置異性体Ｂの分離可能な混合物としての保護ヒドロキシメチル置換二環式環系が得られる。

図式４からの保護ヒドロキシメチル置換二環式環系の位置異性体Ａ（例：７−（２−メトキシ−エトキシメトキシメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン）を脱保護し（例：ＨＣｌ／ＴＨＦ）、次に酸化して（例：ＫＭｎＯ_４のＮａ_２ＣＯ_３水溶液／５０℃）、相当するカルボキシ置換二環式環系を得る（図式５）。この中間体のエステル化（例：塩化チオニル／ＭｅＯＨ）および酸化（例：二酸化セレン／７０℃）によって相当するカルボン酸を得る。好適な溶媒中でのＲ^ＡＲ^ＢＮＨ（例：４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン）との活性化酸カップリング（例：オキサリルクロライド、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＥＤＣＩ／ＨＯＡｔまたはＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ）によって、精製後に所望のアミドが得られる。ケン化（例：ＬｉＯＨ水溶液／ジオキサン、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨまたはＴＭＳｎＯＨ／８０℃）およびＲ^ＣＲ^ＤＮＨとのさらなる活性化酸カップリング（例：オキサリルクロライド、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＥＤＣＩ／ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ）によって、精製後に所望の二環式ビスアミド阻害薬を得る。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。

図式４からの保護ヒドロキシメチル置換二環式環系の位置異性体Ｂ（例：５−（２−メトキシ−エトキシメトキシメチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン）を、図式５に示した方法と同様にして処理して、精製後に所望の二環式ビスアミド阻害薬を得る（図式６）。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。

２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを酸化して（例：二酸化セレン／１０５℃）、相当するカルボン酸とする（図式７）。好適な溶媒中でのＲ^ＡＲ^ＢＮＨ（例：４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン）との活性化酸カップリング（例：オキサリルクロライド）によって、精製後に所望のアミドを得る。ケン化（例：ＬｉＯＨ水溶液／ＴＨＦ）およびＲ^ＣＲ^ＤＮＨ（例：４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル）とのさらなる活性化酸カップリング（例：ＰｙＢＯＰ）によって、相当するベンゾトリアゾール−１−イルオキシ置換ピリミジンビスアミドが得られる。

図式７からのベンゾトリアゾール−１−イルオキシ置換ピリミジンビスアミド（例：４−（｛［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−６−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル）を室温でヒドラジン水和物とともに攪拌して、濃縮後に相当するヒドラジノピリミジンビスアミドを得る（図式８）。好適な試薬（例：ホスゲン）との環化によって、位置異性体Ａおよび位置異性体Ｂの混合物としての相当する二環式ビスアミド阻害薬が得られる。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。

一部の実施形態において、式（ＩＶ）〜（ＶＩ）の化合物が図式９〜図式１１に示した一般法によって合成される。

エステルおよびアミノ置換複素環（例：３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル）をホルムアミドと縮合させて（例：ＥｔＯＨ／還流）、ヒドロキシ置換二環式環系を得る（図式９）。次に、この中間体を、好適な試薬を用いて相当するブロモ誘導体に変換する（例：ＰＯＢｒ_３／８０℃）。得られた臭化物を好適な溶媒（例：ＭｅＯＨ）中にて一酸化炭素雰囲気下に好適な触媒（例：Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ｄｐｐｆ）および塩基（例：Ｅｔ_３Ｎ）とともに加熱して（例：８０℃）、精製後に相当する二環式メチルエステルを得る。ニトロ化（例：濃ＨＮＯ_３／０℃から室温）およびケン化（例：ＬｉＯＨ水溶液）によって、相当するニトロ置換二環式カルボン酸が得られる。好適な溶媒中でのＲ^ＡＲ^ＢＮＨ（例：６−アミノメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）との活性化酸カップリング（例：ＥＤＣＩ／ＨＯＡｔ）によって所望のアミドを得る。この中間体を、水素雰囲気下に好適な触媒（例：Ｐｄ／Ｃ）および酸（例：ＡｃＯＨ）とともに攪拌して、精製後に相当するアミノ置換二環式アミドを得る。

図式９からのアミノ置換二環式アミド（例：３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド）およびカルボニル化合物（ＣＯ）Ｒ^ＣＲ^Ｄ（例：４−フルオロベンズアルデヒド）を好適な還元剤（例：ＮａＣＮＢＨ_３）および少量の酸（例：ＡｃＯＨ）とともに好適な溶媒（例：ＭｅＯＨ）中で攪拌して、精製後に相当する二環式阻害薬を得る（図式１０）。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。

図式９からのアミノ置換二環式アミド（例：７−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミドを、好適な溶媒（例：ピリジン）中にて酸塩化物Ｒ^ＣＯＣｌまたは酸無水物（Ｒ^ＣＣＯ）_２Ｏ（例：無水酢酸）とともに攪拌して、精製後に相当する二環式阻害薬を得る（図式１１）。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例：ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。

実施例および方法
試薬および溶媒は全て、商業的入手先から得たものであり、それ以上精製せずに用いた。プロトンスペクトラム（^１Ｈ−ＮＭＲ）は、重水素化溶媒中にて４００ＭＨｚおよび２５０ＭＨｚのＮＭＲスペクトル装置で記録した。カラムクロマトグラフィーによる精製は、等級６０の０．０６〜０．２ｍｍシリカゲル（クロマトグラフィー用）または等級６０の０．０４〜０．０６３ｍｍシリカゲル（フラッシュクロマトグラフィー用）および具体的な実施例に示した好適な有機溶媒を用いて行った。分取薄層クロマトグラフィーは、ＵＶ検出を用いてシリカゲルでのプレートで行った。

製造例１〜８３５は、本発明の化合物を製造する上で有用な中間体化合物に関するものである。

（製造例１）

段階Ａ
窒素雰囲気下に、１ＭＢＨ_３・ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液（１４０ｍＬ）を、３時間かけて氷冷した市販の３−ブロモ−２−メチル−安息香酸（２０．０ｇ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に滴下した。ガス発生が休止してから、冷却浴を外し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を１ＮＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）および氷の混合物に投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（１８．１ｇ、９７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ
窒素雰囲気下に、ＰＢｒ_３（５．５２ｍＬ）を、氷冷した上記段階Ａからの標題化合物（１８．１ｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に１０分間かけて加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を冷却し（０〜５℃）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下することで反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し（１５０ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を粘稠油状物として得た（２３．８ｇ、９７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｃ
窒素雰囲気下に、１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン溶液（６３ｍＬ）を、冷却した（−７８℃、アセトン／ドライアイス）^ｔＢｕＯＡｃの脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、上記段階Ｂからの標題化合物（２３．８ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、混合物を昇温させて室温としながら１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、０．５ＮＨＣｌ水溶液で洗浄し（１００ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色粘稠油状物として得た（２１．５ｇ、８０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（２１．５ｇ）およびポリリン酸（２５０ｇ）の混合物を、時々スパーテルで粘稠スラリーを混合しながら、予め加熱しておいた油浴（１４０℃）に１０分間入れた。油浴を外し、氷およびＨ_２Ｏ（１リットル）を加え、混合物を２時間攪拌した。沈澱を濾過によって単離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し（１００ｍＬで２回）、乾燥させて、標題化合物を得た（１６．７ｇ、９６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）３７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｅ
窒素雰囲気下に、オキサリルクロライド（１２．０ｍＬ）を、氷冷した上記段階Ｄからの標題化合物（１１．６ｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を３時間攪拌し、濃縮した。残った暗色残留物を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶かしおよびＡｌＣｌ_３（６．４０ｇ）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、冷却し、氷水（５００ｍＬ）に投入した。水相を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を明褐色固体として得た（１０．６ｇ、９８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｆ
シリンジポンプを用い、上記段階Ｅからの標題化合物（９．６６ｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）の溶液を、１０時間かけて冷却した（−２０℃、内部温度）１Ｍ（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンのトルエン溶液（８．６ｍＬ）および１ＭＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ錯体のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（４３．０ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中混合物に加えた。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えることで−２０℃で反応停止し、昇温させて室温とし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｅｔ_２Ｏ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（８．７ｇ、９０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｇ
次に、窒素雰囲気下に、ＮＥｔ_３（１５．９ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（４．５ｍＬ）を順次、冷却した（−７８℃、アセトン／ドライアイス）上記段階Ｆからの標題化合物（８．７ｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を−７８℃で９０分間攪拌し、ＮＨ_３（約１５０ｍＬ）をドライアイス凝縮装置を用いて約３ｍＬ／分の速度で混合物中に凝縮させ、−７８℃での攪拌を２時間続けた。次に、混合物を徐々に昇温させて室温として、ＮＨ_３を蒸発させた。１ＮＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残った明褐色油状物をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）に溶かし、４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。生成した沈澱を回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（９．０ｇ、９０％）。［Ｍ−ＮＨ_３Ｃｌ］^＋＝２０９／２１１。

段階Ｈ
氷冷した上記段階Ｇからの標題化合物（５．２ｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．０ｇ）およびＮＥｔ_３（９．６７ｍＬ）を順次加えた。得られた混合物を３時間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（７．２８ｇ、９７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）□＝７．４０（ｍ、Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、１Ｈ）２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｉ
窒素雰囲気下に、上記段階Ｈからの標題化合物（７．２ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（５．２ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．６ｇ）の脱水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中混合物を加熱して１００℃として１８時間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（４．５ｇ、７５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。

（製造例２）

段階Ａ
製造例１段階Ｉからの標題化合物（１．０ｇ）を、６ＮＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に懸濁させ、加熱して１００℃として１２時間経過させ、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（８３４ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−ＮＨ_３Ｃｌ］^＋＝１７５。

段階Ｂ
無水ＨＣｌガスを、氷冷した上記段階Ａからの標題化合物（１．０ｇ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に２〜３分間に吹き込んだ。冷却浴を外し、混合物を加熱して１２時間還流し、冷却して室温とし、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（８８０ｍｇ、８３％）。［Ｍ−ＮＨ_３Ｃｌ］^＋＝１８９。

（製造例３）

段階Ａ
市販の５−ブロモ−インダン−１−オン（１．７６ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３６ｍｇ）およびＮａＯＡｃ（７５１ｍｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し（２０ｍＬで３回）、乾燥させて、標題化合物を無色固体として得た（１．８８ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝２２６／２２８。

段階Ｂ
アルゴン雰囲気下に１ＭＬｉＡｌＨ_４のＥｔ_２Ｏ溶液（４２．４ｍＬ）を、冷却した（−７８℃、アセトン／ドライアイス）上記段階Ａからの標題化合物（１．８８ｇ）のＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。次に、冷却浴を外し、混合物を加熱して５時間還流した。混合物を冷却し（０〜５℃）、Ｈ_２Ｏ（１．６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４．８ｍＬ）を注意深く、順次加えた。得られた混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、濃縮して、標題化合物を透明油状物として得た（１．６５ｇ、９４％）。［ＭＨ］^＋＝２１２／２１４。

段階Ｃ
沸騰した上記段階Ｂからの標題化合物（１．１３ｇ）のＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）溶液に、市販のＮ−アセチル−１−ロイシン（９２４ｍｇ）の熱ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を加えた。その溶液を放冷して室温としたところ、白色沈澱が得られた。沈澱を濾過によって回収し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶させた（２回）。得られた固体を１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物に溶かし、有機相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を透明油状物として得た（９９ｍｇ、１８％）。［ＭＨ］^＋＝２１２／２１４。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３７０ｍｇ）およびＮＥｔ_３（２３７μＬ）を順次加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を透明油状物として得た（４６０ｍｇ、＞９９％）。［ＭＮａ］^＋＝３３４／３３６。

段階Ｅ
アルゴン雰囲気下に、上記段階Ｄからの標題化合物（４６０ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２００ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８９ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、密閉バイアル中で加熱して１１０℃として１８時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した（１０ｍＬで４回）。合わせた有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を透明油状物として得た（１７０ｍｇ、４７％）。［ＭＨ］^＋＝２５９。

（製造例４）

段階Ａ
製造例３段階Ｅからの標題化合物（１．０ｇ）を６ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に懸濁させ、密閉雰囲気下に加熱して１１０〜１１２℃として２０時間経過させ、濃縮して、標題化合物を得た（８２７ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］^＋＝１７８。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（８２７ｍｇ）を脱水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かし、無水ＨＣｌガスで飽和させた。得られた混合物を２０時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。残った油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それは徐々に結晶化して明褐色固体となった（６６０ｍｇ、８９％）。［ＭＨ］^＋＝１９２。

（製造例５）

段階Ａ
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７８ｇ）の脱水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、３０重量％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（７．２７ｍＬ）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で１５分間攪拌し、製造例３段階Ｅからの標題化合物（５．１７ｇ）の脱水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２０時間加熱還流し（変換の完了はＨＰＬＣ／ＭＳによって調べた。［ＭＨ］^＋＝２９２）、冷却して室温とした。炭酸ジエチル（４８．２ｇ）および３０重量％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（７．２７ｍＬ）をその順で加え、得られた混合物を２４時間加熱還流した。混合物を濃縮し、１ＭＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（６０：４０、５００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．８９ｇ、６１％）［ＭＮａ］^＋＝３４０。

（製造例６）

段階Ａ
製造例１段階Ｉからの標題化合物（１．３７ｍｇ）を、製造例５段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を白色固体として得た（８４５ｍｇ、５１％）。［ＭＮａ］^＋＝３５４。

（製造例７）

段階Ａ
氷冷した製造例２段階Ｂからの標題化合物（５．９４ｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６ｇ）およびＮＥｔ_３（１ｍＬ）を順次加えた。混合物を３時間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで希釈し（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（７．２８ｇ、９７％）。［ＭＮａ］^＋＝３２８。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（７．２８ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）の中合物に、１ＭＬｉＯＨ水溶液（６０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、濃縮し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＨＣｌでｐＨ５に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をとして無色固体得た（１．８７ｇ、２７％）。［ＭＮａ］^＋＝３１４。

段階Ｃ
８０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（６．２ｍＬ）を、上記段階Ｂからの標題化合物（１．８７ｇ）の脱水トルエン（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（８２０ｍｇ、３８％）。［ＭＮａ］^＋＝３７０。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（８２０ｍｇ）の^ｔＢｕＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．６５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（６４０ｍｇ、９９％）。［Ｍ−ＮＨ_２］^＋＝２３１．
（製造例８）

段階Ａ
製造例３段階Ｅからの標題化合物（１５３ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮＥｔ_３（０．１６ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８１ｍｇ）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびピリジン（０．１９ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（２１７ｍｇ、＞９９％）。［ＭＮａ］^＋＝３９２。

（製造例９）

段階Ａ
製造例４段階Ａからの標題化合物（３３．７ｍｇ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（９７．４ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６８．７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、白色固体を得た（３４．６ｍｇ、７１％）。［ＭＮａ］^＋＝３００。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（３４．６ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（３３μＬ）およびＤＭＦ（２μＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残った残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶かし、冷やした（−７８℃）飽和ＮＨ_３のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１ｍＬ）に加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、昇温させて室温とし、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に再溶解させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た（２５．９ｍｇ、７５％）。［ＭＮａ］^＋＝２９９。

（製造例１０）

段階Ａ
製造例７段階Ｂからの標題化合物（５３６ｍｇ）および臭化アリル（１．６ｍＬ）のＣＨＣｌ_３／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）中混合物に、Ｂｕ_４ＮＨＳＯ_４（７０ｍｇ）および１ＭＬｉＯＨのＨ_２Ｏ溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた２相混合物を４０℃で終夜攪拌した。有機相を分離し、濃縮し、ＣＨＣｌ_３で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（６１０ｍｇ、＞９９％）。［ＭＮａ］^＋＝３５４。

（製造例１１）

段階Ａ
製造例９段階Ａからの標題化合物（９７ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ）および臭化アリル（２２μＬ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（８１ｍｇ、６８％）。［ＭＮａ］^＋＝３４０。

（製造例１２）

段階Ａ
市販の２−アミノ−４−クロロ−フェノール（５．０ｇ）およびＮａＨＣＯ_３（７．７ｇ）のアセトン／Ｈ_２Ｏ溶液に、２−ブロモプロピオニルブロマイド（４ｍＬ）を室温でゆっくり加えてから、混合物を３時間加熱還流した。アセトンを留去し、生成した沈澱を濾過によって単離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、脱水して、標題化合物を褐色結晶として得た（６．３８ｇ、９３％）。［ＭＨ］^＋＝１９８。

（製造例１３）

段階Ａ
市販の２−アミノ−４−クロロ−フェノール（５．０ｇ）およびＮａＨＣＯ_３（７．７ｇ）のアセトン／Ｈ_２Ｏ（４：１、２００ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロマイド（８．３ｍＬ）を室温でゆっくり加えてから、混合物を約９０℃で終夜加熱した。アセトンを留去し、生成した沈澱を濾過し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、アセトン／Ｈ_２Ｏ（１：１）から再結晶させて、標題化合物を淡褐色固体として得た（４．８ｇ、３３％）。［ＭＨ］^＋＝２１２。

（製造例１４）

段階Ａ
市販の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．６３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９５％、０．２８ｇ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４．０ｇ）を加え、攪拌を室温で２時間続けた。混合物を冷却して０℃とし、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２．２９ｇ、７８％）。［ＭＨ］^＋＝２９６。

（製造例１５）

段階Ａ
市販の５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール（１．５ｇ）、ＫＣＮ（６１２ｍｇ）、ジピペリジノメタン（７２０μＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８０ｍｇ）および１，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３１５ｍｇ）を脱水トルエン（２０ｍＬ）に溶かし、脱気し、１６０℃で密閉圧力管中にてアルゴン雰囲気下で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（３７２ｍｇ、２６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。

（製造例１６）

段階Ａ
５−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（５．３９ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７．７４ｇ）およびクロルギ酸ベンジル（３．８ｍＬ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ溶液を室温で９０分間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、しＥｔＯＡｃで希釈、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、ペンタン中でスラリーとした。生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物を無色針状物として得た（７．７４ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝３３８／３４０。

（製造例１７）

段階Ａ
市販の５−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（４．５２ｇ）の脱水トルエン（２００ｍＬ）懸濁液に、ＮＥｔ_３（３．３７ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．２８ｍＬ）を加えた。得られた透明溶液を１６．５時間加熱還流し、ベンジルアルコール（２．５１ｍＬ）を加え、加熱還流を３時間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２．９６ｇ、４６％）。［ＭＨ］^＋＝３２４／３２６。

（製造例１８）

段階Ａ
市販の４−ブロモフェノール（３．３６ｇ）、３−クロロ−ブタン−２−オン（２．２ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（４ｇ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。次に、追加量の３−クロロ−ブタン−２−オンおよびＫ_２ＣＯ_３を加え、加熱還流を終夜続けた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ_２Ｏ、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた無色油状物を１００℃でオキシ塩化リン（４．７ｍＬ）に滴下した。得られた混合物を１００℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、氷、次にＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で順次洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（２．５５ｇ、５８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。

（製造例１９）

段階Ａ
２．５ＭＢｕＬｉのヘキサン溶液（１３．６ｍＬ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、冷却して−７８℃（ドライアイス／アセトン）とした。この溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．８ｇ）および市販の２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｇ）を順次加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ヨウ素（１７．３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を１ＭＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（６．３ｇ、６８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝８．６３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）。

段階Ｂ
２．５ＭＢｕＬｉのヘキサン溶液（７．２ｍＬ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、冷却して−７８℃（ドライアイス／アセトン）とした。この溶液に、^ｉＰｒ_２ＮＨ（２．５ｍＬ）および上記段階Ａからの標題化合物（４．９ｇ）を順次滴下した。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）によって−７８℃で反応停止し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を黄色針状物として得た（１．６ｇ、３２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）。

（製造例２０）

段階Ａ
市販の６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３．２ｇ）およびＣｕＣＮ（２．９ｇ）の脱水Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン（１５ｍＬ）懸濁液を予め加熱しておいた油浴（約２５０℃）に入れた。この温度で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２００ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃ／トルエンから結晶化させて、標題化合物を黄褐色固体として得た（７２０ｍｇ、２４％）。［ＭＨ］^＋＝１７５。

（製造例２１〜２４）
下記の表Ｉ−１に示した中間体を用いた以外は実施例２０に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例２５）

段階Ａ
製造例１８段階Ａからの標題化合物（２．５５ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．０ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６５３ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を脱気し、８５℃でアルゴン雰囲気下に４０時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色結晶として得た（１．０５ｇ、５４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。

（製造例２６〜３０）
下記の表Ｉ−２に示した中間体を用いた以外は実施例２５に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例３１）

段階Ａ
市販の３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド（１．０７ｇ）の３３％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ溶液（４０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間攪拌し、次に濃縮して約２０ｍＬとし、氷浴に入れた。生成した沈澱を濾過によって分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を無色固体として得た（７２２ｍｇ、７５％）。［ＭＨ］^＋＝１８３。

（製造例３２）

段階Ａ
市販の２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ）を７ＭＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液に溶かし、密閉圧力管中加熱して５０℃として１６時間経過させた。冷却して室温とし、濃縮することによって、標題化合物を得た（９４１ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝１９２。

段階Ｂ
２ＭオキサリルクロライドのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５２０μＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とした。ピリジン（１６８μＬ）および上記段階Ａからの標題化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で３時間、次に室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、６５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝９．２０（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）。

（製造例３３）

段階Ａ
市販の７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０３ｍｇ）およびスルファミド（６９ｍｇ）の脱水１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（１６５ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝２３８。

（製造例３４）

段階Ａ
氷冷した製造例３３段階Ａからの標題化合物（１６５ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３００ｍｇ）およびＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（２０ｍｇ）を加え、次にＮａＢＨ_４（２２０ｍｇ）を注意深く少量ずつ加えた。得られた黒色混合物を０〜５℃（氷浴）で２０分間攪拌し、氷浴を外し、室温で攪拌を終夜続けた。ジエチレントリアミンを加え、混合物を濃縮して乾固させた。残った残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（１０９ｍｇ、４６％）。［ＭＮａ］^＋＝３６４。

（製造例３５）

段階Ａ
市販の７−シアノ−１，２，３、４−テトラヒドロイソキノリン（４０７ｍｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）の溶液に、ヨードソベンゼン（iodosobenzene）（１．１３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた中間体（２４０ｍｇ）を脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。過剰のＮａＨおよびヨウ化メチルを順次加え、混合物を２時間攪拌しながら昇温させて室温とした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をゆっくり結晶化する油状物として得た（１０４ｍｇ、２２％）。［ＭＨ］^＋＝１８７。

（製造例３６）

段階Ａ
市販の７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５８ｍｇ）の無水酢酸（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮して、粗標題化合物を得た。［ＭＮａ］^＋＝２２３。

（製造例３７）

段階Ａ
製造例２０段階Ａからの標題化合物（５４９ｍｇ）を脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。過剰のＮａＨおよびヨウ化メチルを順次加え、混合物を２時間攪拌しながら昇温させて室温とした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た（３１１ｍｇ、５２％）。［ＭＨ］^＋＝１８９。

（製造例３８）

段階Ａ
アルゴン雰囲気下に市販の４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（５．０ｇ）、ＡlＣｌ_３（８．８ｇ）およびＮａＣｌ（１．９４ｇ）の混合物を加熱して（溶融）１９０℃として４５分間経過させ、冷却し、氷（２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ_３で抽出した（３回）。合わせた有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た（３．４５ｇ、７６％）。［ＭＨ］^＋＝１３８。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（８８３ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（９８０ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液を加熱して５０℃として１０分間経過させ、冷却して−４０℃とした。クロロジフルオロメタン（５０ｇ）を混合物中に凝縮させ、得られたスラリーを８０℃でドライアイス凝縮装置を用いて６時間攪拌し、次に凝縮装置なしで室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、粗標題化合物を無色油状物として得た（１．３１ｇ）。［ＭＨ］^＋＝１８８。

（製造例３９）

段階Ａ
冷却した（−３０℃）^ｉＰｒ_２ＮＨ（１６．９ｍＬ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に、２．５ＭＢｕＬｉのヘキサン溶液（４３．２ｍＬ）を滴下した。混合物を−２０℃〜−３０℃で２０分間攪拌し、冷却して−７８℃とした。この溶液に、混合物の温度が−７０℃を超えないようにしながら、脱水ＨＭＰＡ（７２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を再度冷却して−７８℃とし、市販のシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を約１０分間かけて滴下した。−７８℃での攪拌を４０分間続け、１−ブロモ−２−クロロエタン（１０ｍＬ）を５分間かけて加え、冷却浴を外し、混合物を昇温させて室温とした。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止し、揮発分を留去によって除去し、混合物をシクロヘキサンおよびＨ_２Ｏで希釈した。水相を分離し、シクロヘキサンで抽出した（２回）。合わせた有機相をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残った残留物を蒸留して（１０^−３ｋＰａ（１０^−２ミリバール）、１００℃）、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１７ｇ、６５％）。［ＭＨ］^＋＝２６３。

段階Ｂ
冷却した（−３０℃）^ｉＰｒ_２ＮＨ（１８．７ｍＬ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、２．５ＭＢｕＬｉのヘキサン溶液（５３．６ｍＬ）を滴下した。混合物を−２０℃〜−３０℃で２０分間攪拌し、冷却して−７８℃とした。この溶液を、冷却した（−７８℃）上記段階Ａからの標題化合物（３２ｇ）およびＨＭＰＡ（９０ｍＬ）のＴＨＦ（４４０ｍＬ）中混合物に、混合物の温度が−７０℃を超えないようにしながら、カニューレで３０分間かけて加えた。−７８℃での攪拌を２５分間続け、混合物を１．５時間かけて昇温させて室温とした。混合物を１．５時間室温で維持し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止した。揮発分を留去によって除去し、混合物をシクロヘキサンおよびＨ_２Ｏで希釈した。水相を分離し、シクロヘキサンで抽出した（３回）。合わせた有機相をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残った残留物をシクロヘキサンから再結晶させて、標題化合物を得た（１３．８ｇ、５０％）。［ＭＨ］^＋＝２２７。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（２０ｇ）およびＫＯＨ（５．５ｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０：１、１０６ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液で抽出した（１００ｍＬで２回）。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、原料を白色固体として得た。合わせた水相を２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで４回）。合わせた濁った有機相を溝付きフィルターで濾過し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（１３．１ｇ、７０％）。［ＭＨ］^＋＝２１３。

段階Ｄ
冷却した（−４０℃）上記段階Ｃからの標題化合物（５００ｍｇ）およびＮＥｔ_３（１．２３ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（０．６７ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を昇温させて−２５℃とし、この温度で１時間攪拌した。７ＮＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を−２０℃で３０分間攪拌した。冷却浴を外し、混合物を室温で１５分間攪拌してから、それを濃縮した。残った残留物に、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機相を１ＮＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（４５８ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］^＋＝２１２。

（製造例４０）

段階Ａ
冷却した（０℃）製造例３９段階Ａからの標題化合物（２２８ｍｇ）およびイミダゾール（１４７ｍｇ）のピリジン（１０ｍＬ）中混合物に、ＰＯＣｌ_３（０．４０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、氷、ＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃの混合物に加えた。有機相を分離し、残った水相が酸性となるまで１ＮＨＣｌ水溶液で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過および濃縮によって、標題化合物を得た（１３７ｍｇ、７２％）。［ＭＨ］^＋＝１９４。

（製造例４１）

段階Ａ
製造例４０段階Ａからの標題化合物（１３７ｍｇ）を、製造例３４段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１６３ｍｇ、７７％）。［ＭＮａ］^＋＝３２０。

（製造例４２）

段階Ａ
製造例４１段階Ａからの標題化合物（２．０ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（７５３ｍｇ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１５時間加熱還流し、濃縮して体積を約半量とし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を、ｐＨ４．５の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．１ｇ、５６％）。［ＭＮａ］^＋＝３０６。

（製造例４３）

段階Ａ
市販のノルボルネン（１５ｇ）およびＲｕＣｌ_３（０．３ｇ）のＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中混合物を室温で５分間攪拌した。ＮａＩＯ_４（１６３ｇ）のＨ_２Ｏ（１２００ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、有機相を分離した。水相をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４および活性炭で処理し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を粘稠なやや紫色の液体として得た（１３．５ｇ、５３％）。［ＭＨ］^＋＝１５９。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１１．２ｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を１５時間加熱還流し、冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（８．４３ｇ、６４％）。［ＭＨ］^＋＝１８７。

段階Ｃ
冷却した（−２０℃）^ｉＰｒ_２ＮＨ（１７．３ｍＬ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液に、２．５ＭＢｕＬｉのヘキサン溶液（４５．３ｍＬ）を滴下した。混合物を−２０℃〜−３０℃で２０分間攪拌し、冷却して−７８℃とした。この溶液に、混合物の温度が−７０℃を超えないようにしながら、脱水ＨＭＰＡ（６３．２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を再度冷却して−７８℃とし、上記段階Ｂからの標題化合物（８．４３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。次に、混合物を０℃で２０分間攪拌し、再度冷却して−７８℃とした。１−ブロモ−２−クロロエタン（６．３２ｍＬ）を４０分間かけて加え、冷却浴を外し、混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で反応停止し、濃縮して１／５容量とし、Ｈ_２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、シクロヘキサンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（７．８６ｇ、８２％）。［ＭＨ］^＋＝２１３。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（３．５ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１．６ｇ）のＨ_２Ｏ（１．７５ｍＬ）溶液を加えた。マイクロ波を用いて、混合物を１４０℃で２５分間加熱してから、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。水系混合物をシクロヘキサンで洗浄し（３０ｍＬで２回）、１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ１に調節し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２．３ｇ、７０％）。［ＭＨ］^＋＝１９９。

（製造例４４）

段階Ａ
市販のトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２６２ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ）を加えた。得られた透明無色溶液を室温で１時間攪拌し、０．５ＭＮＨ_３の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加え、攪拌を室温で５時間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２５０ｍｇ、９７％）。［ＭＮａ］^＋＝２７９。

（製造例４５）

段階Ａ
製造例７段階Ｂからの標題化合物（３５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ）、ＨＯＡｔ（２０ｍｇ）および２ＭＭｅＮＨ_２のＴＨＦ溶液（１５０μＬ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（３５ｍｇ、９５％）。［ＭＨ］^＋＝２９１。

（製造例４６〜５３）
下記の表Ｉ−３に示した酸およびアミンを用いた以外は製造例３９（方法Ａ）、４４（方法Ｂ）または４５（方法Ｃ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例５４）

段階Ａ
製造例５０からの標題化合物（３００ｍｇ）を、製造例４０段階Ａに記載の方法と同様にして処理し、標題化合物を得た（２５０ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］^＋＝１８０。

（製造例５５）

段階Ａ
製造例３９段階Ｃからの標題化合物（１．０ｇ）のアセトン（７．５ｍＬ）懸濁液に、フェノールフタレイン（結晶１個）を加えた。この混合物に、溶液の色が赤色に変化するまで（ｐＨ約８．５）、１ＭＮａＯＨ水溶液を加えた。次に、ＡｇＮＯ_３（８５０ｍｇ）のＨ_２Ｏ（１．２５ｍＬ）溶液を加えた。生成した沈澱（Ａｇ塩）を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏ、アセトンおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、減圧下に室温で６時間および１００℃で１８時間乾燥させた。得られた固体（１．２８ｇ）をヘキサン（１５ｍＬ）に懸濁させ、臭素（６４３ｍｇ）を滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、混合物を予め加熱しておいた油浴（８０℃）に入れ、その温度でさらに３０分間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔ_２Ｏで洗浄した（３０ｍＬで２回）。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し（２５ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（８１７ｍｇ、７０％）。［ＭＨ］^＋＝２４７／２４９。

（製造例５６）

段階Ａ
製造例５５段階Ａからの標題化合物（６００ｍｇ）に、１％ＮａＯＨ水溶液（６５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃（油浴温度）で１８時間攪拌し、濃縮して１５ｍＬとし、１ＮＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、１２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ１の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それはそれ以上精製しなかった（３４０ｍｇ、８２％）。［Ｍ−ＣＯ_２］^＋＝１８８／１９０。

（製造例５７）

段階Ａ
冷却した（−３０℃）製造例５６段階Ａからの標題化合物（５４０ｍｇ）およびＮＥｔ_３（３７５μＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（２００μＬ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を冷却して−２０℃とし、３３％ＮＨ_３のＨ_２Ｏ溶液（７ｍＬ）を加えた。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で４０分間攪拌した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした。ピリジン（６９０μＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（６００μＬ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮して５ｍＬとし、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、室温で２．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを留去し、Ｅｔ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（９：１、８０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、０．１ＮＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製しなかった（２２２ｍｇ、８６％）。［ＭＨ］^＋＝２１４／２１６。

（製造例５８〜８０）
下記の表Ｉ−４に示したニトリルを用いた以外は実施例３４に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例８１）

段階Ａ
製造例５５段階Ａからの標題化合物（６７７ｍｇ）に、１０％ＮａＯＨ水溶液（６５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃（油浴の温度）で４２時間攪拌し、濃縮して１５ｍＬとし、１ＮＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、１２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ１の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（７０ｍＬで５回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（５４０ｍｇ、８９％）。［ＭＨ］^＋＝１７１。

（製造例８２）

段階Ａ
冷却した（−３０℃）製造例８１段階Ａからの標題化合物（５４０ｍｇ）およびＮＥｔ_３（５９０μＬ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（３２０μＬ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を冷却して−２０℃とし、３３％ＮＨ_３のＨ_２Ｏ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で４０分間攪拌した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ（４：１、２５ｍＬ）に溶かした。ピリジン（１．２６ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（１．１０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮して５ｍＬとし、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）および１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（９ｍＬ）で希釈し、室温で終夜攪拌し、濃縮して１０ｍＬとし、１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ１とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（７５ｍＬで４回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（４３３ｍｇ、９０％）。［ＭＨ］^＋＝１５２。

（製造例８３）

段階Ａ
ＬｉＡｌＨ_４（２１９ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）懸濁液に、製造例８２段階Ａからの標題化合物（４３３ｍｇ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を２０分間かけて加えた。混合物を３６時間加熱還流し、冷却して０℃とした。１ＮＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を終夜攪拌しながら昇温させて室温とした。混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、フィルターケーキをＥｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を得た（４１０ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］^＋＝１５６。

（製造例８４）

段階Ａ
製造例８３段階Ａからの標題化合物（３９０ｍｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．６６ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７４０ｍｇ）をその順で加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）、０．１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１９６ｍｇ、３０％）。［ＭＮａ］^＋＝２７８。

段階Ｂ
冷却した（−７８℃）上記段階Ａからの標題化合物（８５ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（７３μＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）に注いだ。有機相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２８ｍｇ、３２％）。［ＭＮａ］^＋＝２８０。

（製造例８５）

段階Ａ
製造例４２段階Ａからの標題化合物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（６８μＬ）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（約６０％、２２ｍｇ）を加えた。マイクロ波を用い、混合物を封管中にて加熱して１３０℃として３０分間経過させた。追加のＨＡＴＵ（１３０ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（５０ｍｇ）を加え、混合物を再度加熱して１３０℃（マイクロ波）として３０分間経過させた。追加のＨＡＴＵ（１３０ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（５９ｍｇ）を加え、混合物を加熱して１４０℃（マイクロ波）として３０分間経過させた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、３２％）。［ＭＮａ］^＋＝３２２。

（製造例８６）

段階Ａ
製造例４９からの標題化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート［「バージェス試薬」］（３１６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（７７ｍｇ、５５％）。［ＭＨ］^＋＝２６５。

（製造例８７）

段階Ａ
冷却した（−４０℃）製造例４２段階Ａからの標題化合物（６０ｍｇ）およびＮＥｔ_３（４０μＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（２４μＬ）を加えた。混合物を−４０℃で１時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ_４（２４ｍｇ）のＨ_２Ｏ（４３０μＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、３９％）。［ＭＨ］^＋＝２９２。

（製造例８８）

段階Ａ
氷冷した製造例４２段階Ａからの標題化合物（９５ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（６１ｍｇ）、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ）およびメタンスルホンアミド（３２ｍｇ）の順で加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍクエン酸水溶液（１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（６３ｍｇ、５１％）。［ＭＮａ］^＋＝３８３。

（製造例８９）

段階Ａ
製造例４２段階Ａからの標題化合物（９５ｍｇ）を、４−メトキシ−フェニルスルホンアミド（６４ｍｇ）を用いた以外は製造例８８段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（５８ｍｇ、３８％）。［ＭＨ］^＋＝４５３。

（製造例９０）

段階Ａ
市販の（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２９ｍｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、^ｉＰｒＯＨ（１００μＬ）およびトリメチルシリルイソシアネート（１５４μＬ）をその順で加えた。得られた反応混合物を室温で１７．５時間攪拌した。追加のトリメチルシリルイソシアネート（１５４μＬ）を加え、攪拌を室温で７５時間続けた。得られた反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２６３ｍｇ、９９％）。［ＭＨ］^＋＝２６６。

（製造例９１）

段階Ａ
市販の（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２９ｍｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３４９μＬ）およびＮ−スクシニミジルＮ−メチルカーバメート（３５５ｍｇ）をその順で加えた。得られた反応混合物を室温で７２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭＮａＯＨ水溶液で洗浄し（１０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２６９ｍｇ、９６％）。［ＭＨ］^＋＝２８０。

（製造例９２）

段階Ａ
市販の（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２２ｍｇ）の脱水ピリジン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（１０３μＬ）を加えた。得られた暗赤色反応混合物を室温で１７．５時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、１ＭＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した（１０ｍＬで２回）。水相を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２８４ｍｇ、９７％）。［ＭＨ］^＋＝２９４。

（製造例９３）

段階Ａ
市販の（３−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ジメチル−Ｎ−シアノ−ジチオイミノカーボネート（１４６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、７ＭＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）およびＨｇＣｌ_２（３００ｍｇ）を加え、攪拌を室温で２日間続けた。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（２６０ｍｇ、８５％）。［ＭＨ］^＋＝３０４。

（製造例９４）

段階Ａ
市販の（３−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−シアノ−メチルチオイミノカーボネート（５０ｍｇ）およびＨｇＣｌ_２（１２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５３ｍｇ、４３％）。［ＭＨ］^＋＝２９０。

（製造例９５）

段階Ａ
市販の７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．７５ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．６０ｇ）およびクロルギ酸ベンジル（２．７ｍＬ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ溶液を終夜攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．６０ｇ）およびＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（４００ｍｇ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ_４（２．６０ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を室温に到達させ、終夜高攪拌した。ジエチレントリアミン（２ｍＬ）を加えた後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１．８１ｇ、２６％）。［ＭＨ］^＋＝３９７。

（製造例９６）

段階Ａ
製造例９５段階Ａからの標題化合物（１．４ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を大気圧で終夜水素化し、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（９６０ｍｇ、＞９９％．）。［ＭＨ］^＋＝２６３。

（製造例９７）

段階Ａ
製造例９６段階Ａからの標題化合物（１００ｍｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、^ｉＰｒＯＨ（５００μＬ）およびトリメチルシリルイソシアネート（１００μＬ）をその順で加えた。得られた混合物を室温で７０時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（８０ｍｇ、６９％）。［ＭＮａ］^＋＝３２８。

（製造例９８）

段階Ａ
製造例９６段階Ａからの標題化合物（１００ｍｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１３２μＬ）およびＮ−スクシニミジルＮ−メチルカーバメート（１３１ｍｇ）をその順で加えた。得られた混合物を室温で７２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、０．１ＭＮａＯＨ水溶液で洗浄し（１０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（９２ｍｇ、７６％）。［ＭＮａ］^＋＝３４２。

（製造例９９）

段階Ａ
製造例９６段階Ａからの標題化合物（１００ｍｇ）の脱水ピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（３８μＬ）を加えた。得られた混合物を室温で７０時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、３２％）。［ＭＮａ］^＋＝３５６。

（製造例１００）

段階Ａ
製造例９６段階Ａからの標題化合物（１００ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１４５μＬ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＨＦ（５：１、１２ｍＬ）懸濁液に、メタンスルホニルクロライド（８８μＬ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（９６．３ｍｇ、７４％）。［ＭＮａ］^＋＝３６３。

（製造例１０１）

段階Ａ
製造例９６段階Ａからの標題化合物（８４ｍｇ）および^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（７０μＬ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下に−２０℃でトリフルオロメタンスルホニルクロライド（５０μＬ）を加えた。冷却浴を外し、混合物を４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色結晶として得た（４７ｍｇ、３７％）。［ＭＮａ］^＋＝４１７。

（製造例１０２）

段階Ａ
製造例２６からの標題化合物（２４２ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）溶液に、ペルオキソホウ酸ナトリウム・４水和物（４７０ｍｇ）を加えた。混合物を加熱して５０℃として終夜経過させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色結晶として得た（２２０ｍｇ、８５％）。［ＭＮａ］^＋＝２７９。

（製造例１０３）

段階Ａ
市販のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］カーバメート（２．０ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７６ｍｇ）、ｄｐｐｐ（２８２ｍｇ）およびＮＥｔ_３（２．９ｍＬ）を脱水ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（３：１、６０ｍＬ）に溶かし、０．７ＭＰａ（７バール）の一酸化炭素雰囲気下に８０℃で週末にかけて攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液、Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を無色結晶として得た（１．７３ｇ、９４％）。［ＭＮａ］^＋＝２９４。

（製造例１０４）

段階Ａ
氷冷した市販の５−エチル−チオフェン−３−カルボン酸（３．０ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（２．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）を順次加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ_３（約３０ｍＬ）に約−４０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を約−３０℃で１時間攪拌し、約１０時間かけてゆっくり昇温させて室温とし、濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た（２．０ｇ、６８％）。［ＭＨ］^＋＝１５６。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．０ｇ）およびＢｕ_４ＮＢＨ_４（４．９ｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中混合物を高攪拌したものを、５５〜６２℃で２４時間加熱し、濃縮した。残った油状物を冷却して０℃とし、１ＮＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）をゆっくり１時間かけて加えた。混合物を加熱して１００℃として１時間経過させ、冷却して室温とし、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃ＫＯＨ水溶液でｐＨ約１０に調節し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た（０．２５ｇ、２７％）。［ＭＨ］^＋＝１４２。

（製造例１０５）

段階Ａ
氷冷した市販の５−ブロモ−１−インダノン（２９．８４ｇ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ_４（２．６７ｇ）を加えた。１０分後、混合物を昇温させて室温とした。混合物を１．５時間攪拌し、濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に取り、１ＮＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、白色固体を得た（３０．１１ｇ、＞９９％）。［Ｍ−ＯＨ］^＋＝１９５。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（９．０３ｇ）および４−トルエンスルホン酸・１水和物（１５０ｍｇ）のベンゼン（３００ｍＬ）溶液を、ディーン・スタークトラップを用いて１時間加熱還流した。冷却した後、反応溶液をＨ_２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た（７．８６ｇ、９５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｔｄ、Ｊ＝５．７、２．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｔ、Ｊ＝５．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）。

（製造例１０６）

段階Ａ
氷冷高撹拌した製造例１０５段階Ｂからの標題化合物（９．９９ｇ）、（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−サリチジンデン）−１，２−シクロヘキサン−ジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロライド（３９０ｍｇ）および４−フェニルピリジンＮ−オキサイド（５２６ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６．２ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（４２５ｍｇ）の１．２５ＭＮａＣｌＯ水溶液（５３．２ｍＬ）中の溶液を、滴下漏斗によって２．５時間かけて加えた。添加完了後、０℃で攪拌をさらに３時間続けた。ヘキサン（３０ｍＬ）を加え、得られた二相混合物をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した（２０ｍＬで３回）。上清を分液漏斗に入れ、水層を除去し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、２８％ＮＨ_３のＨ_２Ｏ溶液（２００ｍＬ）を加えた。溶液を１１０℃で３０分間攪拌し、冷却して室温とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した（２００ｍＬで４回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、暗色褐色固体を得た（７．５０ｇ）。［Ｍ−ＮＨ_２］^＋＝２１１。この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に溶かし、ＮＥｔ_３（５．５ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（７．８７ｇ）を順次加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固体を得た（６．８７ｇ、４１％）。［ＭＮａ］^＋＝３５０。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（６．８７ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．２０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）およびＮＥｔ_３（１４ｍＬ）溶液を、一酸化炭素雰囲気下に（１気圧）８０℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却して室温としてから、それを分液漏斗に入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１ＮＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、１ＮＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、シリカに吸収させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、オフホワイト固体（１．４５ｇ、２３％）を得た。［ＭＮａ］^＋＝３３０。

（製造例１０７）

段階Ａ
氷冷高撹拌した製造例１０５段階Ｂからの標題化合物（３．９２ｇ）、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−サリチリンデン）−１，２−シクロヘキサン−ジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロライド（７６．２ｍｇ）および４−フェニルピリジンＮ−オキサイド（１０３ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．４ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（１２２ｍｇ）の１．２５ＭＮａＣｌＯ水溶液（１５．３ｍＬ）中の溶液を滴下漏斗によって２．５時間かけて加えた。添加完了後、攪拌を０℃でさらに３時間続けた。ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、得られた二相混合物をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した（２０ｍＬで３回）。上清を分液漏斗に入れ、水層を除去し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残った褐色固体を−４０℃でＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロメタンスルホン酸（１．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を−４０℃で１．５時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で５時間攪拌しながら、ＣＨ_３ＣＮを留去した。反応混合物を冷却して室温としたら、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層を廃棄し、水層を３ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬで３回）。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。［Ｍ−ＮＨ_２］^＋＝２１１。残った固体残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶かし、ＮＥｔ_３（５１５μＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（７０７ｇ）を順次加えた。得られた溶液を室温で６時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固体を得た（７７４ｍｇ、１２％）。［ＭＮａ］^＋＝３５０。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（７７４ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３６ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）およびＮＥｔ_３（１．６ｍＬ）溶液を、８０℃で一酸化炭素雰囲気下に（１気圧）１８時間攪拌した。混合物を冷却して室温としたら、それを分液漏斗に入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、１ＮＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、シリカに吸収させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、オフホワイト固体を得た（３３３ｍｇ、４６％）。［ＭＮａ］^＋＝３３０。

（製造例１０８）

段階Ａ
上記の製造例１０７段階Ａからの標題化合物（４０６ｍｇ）を、溶媒としてＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を用いた以外は製造例１０７段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３５３ｍｇ、８９％）。［ＭＮａ］^＋＝３４４。

（製造例１０９）

段階Ａ
市販のトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２６２ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ）を加えた。得られた透明無色溶液を室温で１時間攪拌し、ヒドラジン・１水和物（２１９μＬ）を加え、攪拌を室温で１７時間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製した。単離した白色固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、０．０１ＭＨＣｌ水溶液（５０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＨＣｌ層をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせたＥｔＯＡｃ層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２６４ｍｇ、９７％）。［ＭＮａ］^＋＝２９４。

（製造例１１０）

段階Ａ
製造例１０９段階Ａからの標題化合物（１３６ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１０４μＬ）および^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１３０μＬ）をその順で加えた。得られた反応混合物を室温で２３時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（６６ｍｇ、４３％）。［ＭＮａ］^＋＝３９０。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（６６ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート［「バージェス試薬」］（８８ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を封管中にて加熱して１５０℃（マイクロ波）として１５分間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（５２ｍｇ、８３％）。［ＭＮａ］^＋＝３７２。

（製造例１１１）

段階Ａ
製造例１０９段階Ａからの標題化合物（５４．３ｍｇ）のオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）懸濁液に、脱水ＭｅＯＨ（２００μＬ）を加えた。得られた透明溶液を封管中にて加熱して１５０℃（マイクロ波）として２４時間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（４５．６ｍｇ、８１％）。［ＭＮａ］^＋＝３０４。

（製造例１１２）

段階Ａ
市販のトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２６２ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（１９ｍｇ）のＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（９：１、２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（３３ｍｇ）およびＨＯＢｔ（３６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、０．５ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２５５ｍｇ、８０％）。［ＭＨ］^＋＝３１４。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（５５ｍｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１２ｍｇ）のＨ_２Ｏ（２７０μＬ）溶液を加えた。マイクロ波を用いて、混合物を密閉バイアル中にて１２０℃で５０分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た（２４ｍｇ、４６％）。［ＭＨ］^＋＝２９６。

（製造例１１３）

段階Ａ
市販のトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（５２０ｍｇ）および酢酸ヒドラジド（１７８ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（３０３ｍｇ）およびＨＯＢｔ（３２６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（４００ｍｇ、６４％）。［ＭＨ］^＋＝３１４。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（２１６ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート［「バージェス試薬」］（３００ｍｇ）を加えた。マイクロ波を用い、混合物を密閉バイアル中にて１５０℃で１５分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た（１４３ｍｇ、７０％）。［ＭＨ］^＋＝２９６。

（製造例１１４）

段階Ａ
製造例４４段階Ａからの標題化合物（５５２ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（１１ｍＬ）懸濁液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート［「バージェス試薬」］（３７５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（１６０ｍｇ、３１％）。［ＭＨ］^＋＝２３９。

段階Ｂ
ヒドロキシルアミン塩酸塩の脱水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、３０重量％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２５０μＬ）および上記段階Ａからの標題化合物（１６０ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液をその順で加えた。混合物を２４時間加熱還流し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（１７０ｍｇ、９３％）。［ＭＨ］^＋＝２７２。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１７０ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１３２μＬ）および無水トリフルオロ酢酸（２８０μＬ）をその順で加えた。混合物を２．５時間加熱還流し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（４６ｍｇ、２０％）。［ＭＨ］^＋＝３５０。

（製造例１１５）

段階Ａ
製造例４４段階Ａからの標題化合物（２６６ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［「ローソン試薬」］（３１１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１９０ｍｇ、６７％）。［ＭＨ］^＋＝２７３。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（６μＬ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（３２３μＬ）を加えた。マイクロ波を用いて、混合物を密閉バイアル中にて１００℃で２５分間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、２４％）。［ＭＨ］^＋−２９７。

（製造例１１６）

段階Ａ
市販のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニン（２２７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−オキイイミノオキサミド酸エチル（１５８ｍｇ）およびＨＡＴＵ（６８４ｍｇ）をその順で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（１６３ｍｇ、４５％）。［ＭＨ］^＋＝３０４。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１６３ｍｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（７８ｍｇ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液を加えた。マイクロ波を用い、混合物を密閉バイアル中にて１２０℃で５０分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た（４６ｍｇ、３０％）。［ＭＨ］^＋＝２８６。

（製造例１１７）

段階Ａ
市販の３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル（２６３ｍｇ）およびＢｕ_４ＮＢＨ_４のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中混合物を１２時間加熱還流した。１ＭＮａＯＨ水溶液で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。［ＭＨ］^＋＝２２６。

（製造例１１８）

段階Ａ
市販の４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル（２２７ｍｇ）を、製造例１１７段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た。［ＭＨ］^＋＝２２６。

（製造例１１９）

段階Ａ
市販の３−シアノベンズアルデヒド（２６３ｍｇ）、ＫＣＮ（１３０ｍｇ）および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（７６９ｍｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１、１２ｍＬ）中混合物を、加熱して５５℃として終夜経過させ、冷却し、濾過し、濃縮した。残った水系混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（３４７ｍｇ、８６％）。［ＭＨ］^＋＝２０２。

（製造例１２０〜１２１）
下記の表Ｉ−５に示したニトリルを用いた以外は、実施例１１９に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例１２２）

段階Ａ
市販の３−シアノベンズアルデヒド（２６２ｍｇ）、ヒダントイン（２２０ｍｇ）およびＫＯＡｃ（３８０ｍｇ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を３時間加熱還流し、氷（２０ｇ）に注いだ。無色沈澱を濾過によって回収し、氷水で洗浄し、脱水して、標題化合物を黄色固体として得た。［ＭＨ］^＋＝２１６。

（製造例１２３）

段階Ａ
上記の製造例１１９段階Ａからの標題化合物（３４７ｍｇ）、５０％ＡｃＯＨ水溶液（２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２００ｍｇ）のＥｔＯＨ中混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で終夜水素化し、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（４５８ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−ＯＡｃ］^＋＝２０６。

（製造例１２４〜１２６）
下記の表Ｉ−６に示したニトリルを用いた以外は実施例１２３に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例１２７）

段階Ａ
市販の２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアルデヒド（２５０ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（１３０ｍｇ）および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（６５０ｍｇ）を加えた。混合物を５５℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、３ＮＨＣｌ水溶液で酸性とし（ｐＨ２）、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、白色固体を得た（７５ｍｇ、２１％）。［ＭＨ］^＋＝２３０。

（製造例１２８）

段階Ａ
製造例７段階Ｂからの標題化合物（１００ｍｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（４２．２ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８４．３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ）およびＮａＨＣＯ_３（１２１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）および１ＮＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（９７ｍｇ、８４％）。［ＭＨ］^＋＝３２１。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（２５６ｍｇ）の脱水Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、１ＭＬｉＡｌＨ_４のＥｔ_２Ｏ溶液（４ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、冷却して０℃とした。１ＭＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を滴下し、次にＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体を得た（１７８ｍｇ、８５％）。［ＭＨ］^＋＝２６２。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１７８ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（６７ｍｇ）および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（２６２ｍｇ）を加えた。混合物を５５℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、３ＮＨＣｌ水溶液で酸性とし（ｐＨ２）、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、白色固体を得た（１７０ｍｇ、７３％）。［ＭＨ］^＋＝３４６。

（製造例１２９）

段階Ａ
市販の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（５１５ｍｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（３９０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．０４ｇ）およびＮＥｔ_３（０．８４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）および１ＮＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体を得た（５４４ｍｇ、９１％）。［ＭＨ］^＋＝３２３。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（５４４ｍｇ）の脱水Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、１ＭＬｉＡｌＨ_４のＥｔ_２Ｏ溶液（１．８ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、冷却して０℃とした。１ＭＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を滴下し、次にＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体を得た（４４０ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝２４２。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（４４０ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１、１２ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（１７８ｍｇ）および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（６７０ｍｇ）を加えた。混合物を５５℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、３ＮＨＣｌ水溶液で酸性とし（ｐＨ２）、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、白色固体を得た（４５４ｍｇ、８１％）。［ＭＨ］^＋＝３１２。

（製造例１３０）

段階Ａ
市販の４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサノン（０．２６ｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（０．１０ｇ）および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（０．５６ｇ）を加えた。得られた混合物を終夜加熱還流し、部分濃縮し、Ｈ_２Ｏで希釈し、濾過して、白色固体を得た（０．１９ｇ、５６％）。［ＭＮａ］^＋＝３２０。

（製造例１３１）

段階Ａ
３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１．３ｍＬ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、市販の（３−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、２８％ＮＨ_３のＨ_２Ｏ溶液（４０ｍＬ）を加え、攪拌を２時間続けた。次に、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中でスラリーとした。生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物を得た（１．６ｇ、８２％）。［ＭＮａ］^＋＝３５４。

（製造例１３２）

段階Ａ
市販の（３−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１．３０ｇ）を加えた。混合物を２．５時間加熱還流し、冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。残った固体残留物を還流ＥｔＯＨから結晶化させて、標題化合物を得た（６８７ｍｇ、４０％）。［ＭＮａ］^＋＝３６９。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（３４６ｍｇ）を約７ＮＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液（１４．３ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（３１６ｍｇ、＞９９％）。［ＭＮａ］^＋＝３４０。

（製造例１３３）

段階Ａ
製造例１１０段階Ｂからの標題化合物（５２ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（６００μＬ）懸濁液に、４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（６００μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（４３ｍｇ、９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］^＋＝２５０。

（製造例１３４〜２０７）
下記の表Ｉ−７に示した保護アミンを用いた以外は実施例１３３に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例２０８）

段階Ａ
氷冷した製造例７３からの標題化合物（８９ｍｇ）のＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）のＣＨＣｌ_３（１．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に溶かし、再度濃縮し、減圧下に脱水して、標題化合物を得た（９３ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−ＴＦＡ］^＋＝２１８／２２０。

（製造例２０９〜２１０）
下記の表Ｉ−８に示した保護アミンを用いた以外は実施例２０８に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例２１１）

段階Ａ
市販の３−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（５００ｍｇ）を、３３％ＮＨ_３のＨ_２Ｏ溶液（５０ｍＬ）に溶かし、密閉圧力管中にて加熱して９０℃として２０時間経過させた。冷却して室温とし、濃縮することで、標題化合物を得た（４６９ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］^＋＝１５１。

（製造例２１２）

段階Ａ
市販の３−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ）を４０％ＭｅＮＨ_２のＨ_２Ｏ溶液（２０ｍＬ）に溶かし、密閉圧力管中にて加熱して９０℃として２０時間経過させた。冷却して室温とし、濃縮することで、標題化合物を得た（１０７ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］^＋＝１６５。

（製造例２１３）

段階Ａ
市販の２−ヒドロキシ−５−メチルアニリン（５．２ｇ）およびＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（６．８５ｇ）の脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物を６時間加熱還流し、冷却して室温とし、氷に注ぎ、６ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調節した。生成した沈澱を濾過によって単離し、乾燥させ、トルエンから再結晶させて、標題化合物を灰色固体として得た（４．０９ｇ、６５％）。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．５ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７ｇ）およびヨウ化メチル（６ｍＬ）を脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした。混合物を５０℃で２時間攪拌し、濃縮し、１ＮＨＣｌでｐＨ４の酸性とした。沈澱を濾過によって単離し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１．４８ｇ、９０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１．１ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．４５ｇ）およびα，α′−アゾビスブチロニトリル（１５０ｍｇ）をＣＣｌ_４（５０ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで脱気し、１時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＮａＮ_３（１ｇ）を加え、混合物を３時間高撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た（９６３ｍｇ、７０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（９６３ｍｇ）およびＰＰｈ_３（１．３６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を１４時間攪拌し、Ｈ_２Ｏを加え、攪拌を２時間続けた。混合物を濃縮し、トルエンで２回共留去した。残った残留物を脱水ジオキサンで希釈し、４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。生成した沈澱を濾過によって単離し、脱水して、標題化合物を無色固体として得た（５２９ｍｇ、５２％）。［Ｍ−Ｃｌ］^＋＝１７９。

（製造例２１４）

段階Ａ
製造例９５段階Ａからの標題化合物（１．８１ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２００ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、大気圧下にて終夜水素化し、濾過し、濃縮して約２０ｍＬの容量とした。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．６８ｍＬ）およびＮＥｔ_３（０．５ｍＬ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、徐々に結晶化する無色油状物を得た。この油状物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、２８％ＮＨ_３のＨ_２Ｏ溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合物を３時間攪拌し、濃縮し、Ｈ_２Ｏ中でスラリーとし、濾過し、減圧下に乾燥させた。残った残留物を４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に溶かし、１４時間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ_２Ｏに懸濁させ、濾過し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１．０８ｇ、９２％）。［Ｍ−Ｃｌ］^＋＝２５８。

（製造例２１５〜２１６）
下記の表Ｉ−９に示した中間体を用いた以外は実施例２１４に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例２１７）

段階Ａ
市販の５−アセチル−チオフェン−２−カルボニトリル（２．５ｇ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６ｇ）およびＮａＯＡｃ（０．６ｇ）とともに脱水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中にて１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、シリカに吸収させた。クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を無色固体として得た（８４４ｍｇ、３１％）。［ＭＨ］^＋＝１６７。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（８４４ｍｇ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、亜鉛末（１．７ｇ）を加えた。混合物を５時間攪拌し、濾過し、濃縮し、ＣＨＣｌ_３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）での処理および濃縮によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た（６１７ｍｇ、６４％）。［Ｍ−ＮＨ_３Ｃｌ］^＋＝１３６。

（製造例２１８）

段階Ａ
市販の２，５−ジブロモベンゼンスルホニルクロライド（１．０ｇ）、Ｎａ_２ＳＯ_３（０．４６ｇ）およびＮａＯＨ（０．２７ｇ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を、加熱して７０℃として５時間経過させた。その冷却した溶液に、ヨウ化メチル（４ｍＬ）およびＭｅＯＨを加えた。得られた二相系を５０℃で終夜高攪拌し、濃縮し、Ｈ_２Ｏに懸濁させた。濾過によって、標題化合物を無色針状物として得た（９３３ｍｇ、９９％）。［ＭＨ］^＋＝３１３／３１５／３１７。

段階Ｂ
アルゴン雰囲気下に封管中にて、上記段階Ａからの標題化合物（８．３６ｇ）およびＣｕＣＮ（７．７ｇ）の脱気Ｎ−メチルピロリドン（３０ｍＬ）中混合物を加熱して１６０℃として終夜経過させた。濃縮、シリカでの吸収およびクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物をベージュ結晶（１．０８ｇ、２０％）として得た。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（９８０ｍｇ）および１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．７２ｍＬ）の脱気ＤＭＳＯ中混合物を、アルゴン雰囲気下で５０℃にて４５分間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（６９４ｍｇ、７１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）□＝８．００〜８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（８９２ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、１４０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を大気圧下に２時間水素化し、濾過した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４４０ｍｇ）を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって無色固体を得て、それを４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）中で終夜攪拌し、濃縮して、標題化合物を無色結晶として得た（６９ｍｇ、８％）。［Ｍ−Ｃｌ］^＋＝２０９。

（製造例２１９）

段階Ａ
市販の４−ブロモ安息香酸（２４ｇ）のクロロスルホン酸（５０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌し、加熱して１５０℃として３時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、氷（６００ｍＬ）に注いだ。生成した沈澱を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。得られた固体材料に、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_３（２０ｇ）およびＮａＯＨ（１７ｇ）を加え、得られた混合物を８０℃で５時間攪拌した。次に、混合物を冷却して室温とし、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈した。ヨウ化メチル（１００ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を終夜加熱還流した。濃縮、酸性化、冷却および濾過によって、標題化合物を白色粉末として得た（２８．０ｇ、８４％）。［ＭＨ］^＋＝２７９／２８１。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（５．０ｇ）の脱水ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ_２（４ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物を４時間加熱還流し、濃縮し、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で希釈した。ＣｕＣＮ（１．７８ｇ）を加え、得られた混合物を封管中にてアルゴン雰囲気下で加熱して１６０℃として終夜経過させた。混合物を濃縮し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た（９７６ｍｇ、２３％）。［ＭＨ］^＋＝２４０。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１．８９ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（１．３ｇ）を加えた。混合物を９０分間加熱還流し、冷却して室温とし、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、再度加熱して還流させて３０分間経過させた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色結晶として得た（６８２ｍｇ、３６％）。［ＭＨ］^＋＝２４１。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（２８６ｍｇ）、ＮａＯＡｃ（４９０ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４９０ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、２．５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（３０２ｍｇ、９９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：□＝１２．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２５〜８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｅ
上記段階Ｄからの標題化合物（１７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃とした。亜鉛末（５００ｍｇ）および６ＮＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を、３０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た（１２８ｍｇ、８０％）。［ＭＨ］^＋＝２４２。

（製造例２２０）

段階Ａ
市販の２−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）チオ］酢酸（２．１ｇ）のＤＭＦ（３滴）溶液に、オキサリルクロライド（５ｍＬ）を滴下した。１．５時間後、混合物を濃縮し、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に再溶解させ、冷却して−１０℃とした。ＡｌＣｌ_３（１．６ｇ）を加え、冷却浴を外した。混合物を１時間攪拌し、氷に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出して、粗標題化合物を褐色固体として得た（２．０１ｇ）。［ＭＨ］^＋＝１９９。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．０１ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７０〜７５％、１．１４ｇ）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。による精製クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を無色固体として得た（６６８ｍｇ）。［ＭＨ］^＋＝２３１。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（４３０ｍｇ）、ＮａＯＡｃ（８００ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８００ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮して、標題化合物を無色結晶として得た（４２６ｍｇ、９３％）。［ＭＨ］^＋＝２４６。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（４２６ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃とした。次に、亜鉛末（１．３ｇ）および６ＮＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を３０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ＣＨＣｌ_３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（３１３ｍｇ、７８％）。［ＭＨ］^＋＝２３２。

（製造例２２１）

段階Ａ
市販の１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニトリル（０．５ｇ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を大気圧下に終夜水素化し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を褐色固体として得た。［Ｍ−ＯＡｃ］^＋＝１４１。

（製造例２２２）

段階Ａ
市販の５−フルオロインダノン（１．０ｇ）を、製造例２２０段階Ｃに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を無色固体として得た（１．３ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝１６６。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．３５ｇ）を、製造例２１７段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を無色固体として得た（３６．５ｍｇ）。［Ｍ−ＮＨ_３Ｃｌ］^＋＝１３５。

（製造例２２３）

段階Ａ
氷冷した市販のシス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２／ピリジン（３：１、４ｍＬ）溶液に、４−トルエンスルホン酸クロライド（０．４９ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、冷却して０℃とし、２ＮＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（６４３ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝３２７。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（６４３ｍｇ）およびＮａＮ_３（６３６ｍｇ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を７０℃で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２９９ｍｇ、７７％）。［ＭＮａ］^＋＝２２０。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（２９９ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を大気圧下に４時間水素化し、濾過し、濃縮した。残った残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に取り、１ＮＨＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液（６ｍＬ）で処理し、濃縮して、粗標題化合物を得た（２４８ｍｇ、９５％）。［ＭＨ］^＋＝１７２。

（製造例２２４）

段階Ａ
市販のシス−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ）を、製造例２２３段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（６０６ｍｇ、９７％）。［ＭＨ］^＋＝３２７。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（６０６ｍｇ）を、製造例２２３段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３１８ｍｇ、８７％）。［ＭＮａ］^＋＝２２０。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（３１８ｍｇ）を、製造例２２３段階Ｃに記載の方法と同様にして処理して、粗標題化合物を得た（３４５ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝１７２。

（製造例２２５）

段階Ａ
市販の（３−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）のＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルシラン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をその順で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮して、粗標題化合物を得た。［Ｍ−ＴＦＡ］^＋＝１３４。

（製造例２２６）

段階Ａ
ＫＯＨ（１．２ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに市販のビス（ｔｅｒｔ−ブチルジカルボニル）アミン（４．５ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏで希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して（１０ｍＬで３回）、標題化合物を得た（３．４ｇ、６４％）。

（製造例２２７）

段階Ａ
製造例２２６段階Ａからの標題化合物（１６０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに市販の５−ブロモメチル−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール（１１５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を得た（１８０ｍｇ、７１％）。［ＭＨ］^＋＝３６６。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１８０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−ＴＦＡ］^＋＝１６６。

（製造例２２８）

段階Ａ
市販の５−ブロモメチル−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールを、製造例２２７に記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た。［Ｍ−ＴＦＡ］^＋＝１５０。

（製造例２２９）

段階Ａ
市販の（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（２．０ｇ）を、製造例３段階Ｄに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を白色固体として得た（２．５ｇ、９２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３５（ｂｒｓ、１２Ｈ）。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（４．０ｇ）を、製造例３段階Ｅに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（２．０ｇ、６０％）。［ＭＨ］^＋＝２４７。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（２．０ｇ）を、製造例２段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１．８ｇ、＞９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］^＋＝１６６。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（１．０ｇ）を、製造例２段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３１０ｍｇ、３５％）。［ＭＨ］^＋＝１８０。

（製造例２３０）

段階Ａ
（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンに代えて市販の（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンを用いる以外は製造例２２９に記載のものと同様の手順に従った場合、標題化合物が得られるものと考えられる。

（製造例２３１）

段階Ａ
市販の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（１．５ｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、所望の標題化合物を得た（１．０ｇ、５２％）。［ＭＨ］^＋＝２７１。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．０ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．０ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０ｇ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、１１０℃で窒素雰囲気下に１８時間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、所望の標題化合物を得た（０．６ｇ、７５％）。［ＭＨ］^＋＝２１８。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（０．５５ｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に、Ｂｕ_４ＮＢＨ_４（１．３０ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に１２時間加熱還流し、冷却して室温とした。１ＮＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を２０分間攪拌してから、それを濃縮した。残った残留物をＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に取り、１ＮＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．５０ｇ、８９％）。［ＭＨ］^＋＝２２２。

（製造例２３２）

段階Ａ
市販の（Ｒ）−アミノ−チオフェン−３−イル−酢酸（０．５０ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（０．８６ｇ）およびＮＥｔ_３（０．６５ｍＬ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（３：２、７ｍＬ）溶液を２４時間攪拌し、濃縮して１／３容量とし、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた水系混合物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性とし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（８０ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、所望の標題化合物を得た（０．７ｇ、８６％）。［ＭＨ］^＋＝２５８。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（０．４３ｇ）および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（０．４８ｇ）の１，４−ジオキサン／ＤＭＦ（６：１、３．５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにピリジン（０．４ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５０ｇ）を加えた。混合物を４８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、所望の標題化合物を得て、それをそれ以上精製しなかった（０．３５ｇ、８６％）。［ＭＨ］^＋＝２５７。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（０．３５ｇ）を４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に取った。混合物を終夜攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（０．１５ｇ、ｎ．ｄ．）。［ＭＨ］^＋＝１５７。

（製造例２３３〜２３５）
下記の表Ｉ−１０に示したアミノ酸を用いた以外は実施例２３２に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例２３６）

段階Ａ
市販の（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（２５０ｍｇ）を、製造例２３２段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３７０ｍｇ、８７％）。［ＭＮａ］^＋＝２６８。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（３７０ｍｇ）を、製造例２３２段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た．［ＭＮａ］^＋＝２６７。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物を、製造例２０８段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、２段階で１４％）。［Ｍ−ＴＦＡ］^＋＝１４５。

（製造例２３７）

段階Ａ
段階Ａで（Ｒ）−アミノ−チオフェン−３−イル−酢酸に代えて市販の（Ｒ）−アミノ−（４−ブロモ−フェニル）−酢酸を用いた以外は製造例２３２段階Ａおよび段階Ｂに記載のものと同様の手順に従った場合、標題化合物が得られるものと考えられる。

（製造例２３８）

段階Ａ
（Ｒ）−アミノ−チオフェン−３−イル−酢酸に代えて製造例２３７段階Ａからの標題化合物を用いた以外は製造例２２９段階Ｂ〜段階Ｄに記載のものと同様の手順に従った場合、標題化合物が得られるものと考えられる。

（製造例２３９）

段階Ａ
市販の１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８６．４ｇ）のＭｅＯＨ（１．８０リットル）溶液に、市販のアセトピルビン酸メチル（５０．０ｇ）を加えた。混合物を５時間加熱還流し、終夜にて冷却して室温とした。沈澱黄色針状物を濾過によって回収し、上清を４０℃で減圧下に濃縮して、追加の沈澱が生成し始めるまで約２／３の容量とした。混合物を冷却して室温とし、沈澱を濾過によって回収した。この濃縮／沈澱／濾過手順を繰り返して３つのバッチを得た。この取得物を合わせ、ＭｅＯＨから再結晶させて、標題化合物の主要異性体を得た（８１．７ｇ、７２％）。［ＭＨ］^＋＝１９２。
残った上清を合わせ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物の少量異性体を得た（６．８ｇ、６％）。［ＭＨ］^＋＝１９２。

（製造例２４０）

段階Ａ
製造例２３９段階Ａからの標題化合物の主要異性体（２．０ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、アセチルクロライド（３．０ｍＬ）およびＳｎＣｌ_４（１０．９ｇ）を加えた。得られた混合物を終夜加熱還流し、冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。水相を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２回）。合わせた有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．２ｇ、４９％）。［ＭＨ］^＋＝２３４。

段階Ｂ
無水トリフルオロ酢酸（４．６ｍＬ）を、氷冷した過酸化尿素（５．８ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）懸濁液に滴下した。混合物を３０分間攪拌し、上記段階Ａからの標題化合物（１．８ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。ＮａＨＳＯ_３（１．０ｇ）を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５００ｍｇ、２６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）□＝８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。

（製造例２４１）

段階Ａ
市販の５−アミノ−３−メチルピラゾール（１．４４ｇ）およびアセトピルビン酸メチル（０．９７ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流し、冷却して０℃とした。生成した沈澱を濾過によって回収して、所望のエステルを得た（１．７８ｇ、８７％）。［ＭＨ］^＋＝２０６。

（製造例２４２）

段階Ａ
市販の５−アミノピラゾロン（５ｇ）およびＰＯＣｌ_３（５０ｍＬ）の混合物を加熱して２１０℃として５時間経過させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で０℃にて反応停止した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物（２９３ｍｇ、５％）を得た。［ＭＨ］^＋＝１１８。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１１７ｍｇ）およびアセトピルビン酸メチル（１４４ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流し、冷却して０℃とした。生成した沈澱を濾過によって回収して、所望のエステルを得た（２００ｍｇ、８９％）。［ＭＨ］^＋＝２２６。

（製造例２４３）

段階Ａ
窒素雰囲気下に０℃で、１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％品、９．６ｇ）にゆっくり加え、次にＣＨ_３ＣＮ（１２．６ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温としてから、トリフルオロ酢酸エチル（２３．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、１００℃で５時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮した。残った固体をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）に取り、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ約２に調節し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して褐色液体を得て、それをそれ以上精製しなかった（１２．５ｇ、７４％）。［Ｍ−Ｈ］⁻＝１３６。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１２．５ｇ）およびヒドラジン・１水和物（６．０ｇ）の純粋ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下に８時間にわたり加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。残った油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に取り、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（０．２５ｇ、２％）。［ＭＨ］^＋＝１５２。

段階Ｃ
マイクロ波を用い、上記段階Ｂからの標題化合物（１５０ｍｇ）および市販のアセトピルビン酸メチル（１５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、密閉バイアル中にて１２０℃で１２分間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、標題化合物を得た（０．１５ｇ、５８％）。［ＭＨ］^＋＝２６０。

（製造例２４４）

段階Ａ
二酸化セレン（９ｇ）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）懸濁液に、市販の５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３ｇ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流し、冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮した。残った固体残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に取り、オキソン（７ｇ）を加え、混合物を２４時間加熱還流し、冷却して室温とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮した。残った残留物を飽和ＨＣｌのＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に溶かし、窒素雰囲気下に２４時間加熱還流し、中多孔性フリットガラス漏斗で濾過し、濃縮し、部分的にクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製しなかった（０．２ｇ、４％）。［ＭＨ］^＋＝２３８。

（製造例２４５）

段階Ａ
ピルビン酸メチル（１３．６ｍＬ）の^ｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）溶液を、冷却した（−１０℃）ピロリジン（１２．６ｍＬ）の^ｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）溶液に３０分間かけて滴下した。混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、ホウ酸トリメチル（８．０ｍＬ）を２分間かけて滴下し、−１０℃で攪拌を２時間続けた。ＮＥｔ_３（５５ｍＬ）を加え、次にメチルオキサリルクロライド（２４．６ｍＬ）の^ｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。得られた粘稠スラリーを３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を濃縮して油状物を得て、それを^ｔＢｕＯＭｅで磨砕して、標題化合物を黄色様固体として得た（１５．７５ｇ、４５％）。［ＭＨ］^＋＝２４２。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（６ｇ）および市販の２−アミノピラゾール（２．１ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、３ＮＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、冷却した。沈澱した標題化合物を濾過によって回収した。上清を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、追加の固体取得物を得て、それを上記の回収沈澱と合わせて、標題化合物を得た（３．７ｇ、６０％）。［ＭＨ］^＋＝２５０。

（製造例２４６）

段階Ａ
市販の５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（２０．３ｇ）およびアセトピルビン酸メチル（２０．０ｇ）の氷ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を加熱して９５℃として３時間経過させた。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、淡橙赤色の位置異性体混合物（８０：２０、２１．３ｇ、８０％）を得た。熱ＴＨＦ（１１０ｍＬ）からの粗取得物の再結晶によって、標題化合物の主要異性体を得た（１３．０ｇ、４９％）。［ＭＨ］^＋＝１９３。上清を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物の少量異性体を得た。［ＭＨ］^＋＝１９３。

（製造例２４７〜２４８）
下記の表Ｉ−１１に示したアミンを用いた以外は実施例２４６に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例２４９）

段階Ａ
製造例２３９段階Ａからの標題化合物の少量異性体（５００ｍｇ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）［セレクトフルオル（selectfluor；登録商標）］（５５１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を７０℃で７時間攪拌し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１４９ｍｇ、２７％）。［ＭＨ］^＋＝２１０。

（製造例２５０）

段階Ａ
製造例２３９段階Ａからの標題化合物の主要異性体（１０．０ｇ）のＨ_２Ｏ（１．０リットル）懸濁液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）［セレクトフルオル（登録商標）］（１８．６ｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１８時間攪拌し、冷却して室温とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（４．２５ｇ、３９％）。［ＭＨ］^＋＝２１０。

（製造例２５１）

段階Ａ
Ｂｕ_４Ｎ（ＮＯ_３）（１．３９ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（５７９μＬ）を加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、氷冷した製造例２３９段階Ａからの標題化合物の主要異性体（７９６ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を終夜で室温に到達させ、ＣＨＣｌ_３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２００ｍｇ、２０％）。［ＭＨ］^＋＝２３７。

（製造例２５２）

段階Ａ
製造例２３９段階Ａからの標題化合物の少量異性体（５００ｍｇ）のＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４６５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５９９ｍｇ、８５％）。［ＭＨ］^＋＝２７０／２７２。

（製造例２５３）

段階Ａ
製造例２３９段階Ａからの標題化合物の少量異性体（１００ｍｇ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（７７ｍｇ）のＣＣｌ_４（５ｍＬ）中混合物を２４時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（９８ｍｇ、８３％）。［ＭＨ］^＋＝２２６。

（製造例２５４）

段階Ａ
市販の２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．０ｇ）および２−フルオロ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（４．４ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を８０℃で１６時間加熱し、冷却して室温とした。生成した沈澱を濾過によって単離し、乾燥させて、標題化合物を得た（４．２ｇ、８４％）。［ＭＨ］^＋＝１６８。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．６７ｇ）のＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．１５ｇ）およびＰＯＢｒ_３（８．５８ｇ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流し、濃縮し、ＣＨＣｌ_３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（６９０ｍｇ、３０％）。［ＭＨ］^＋＝２３０／２３２。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（２８ｍｇ）を、製造例１０３段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（２９５ｍｇ、７０％）。［ＭＨ］^＋＝２１０。

（製造例２５５）

段階Ａ
製造例２４６段階Ａからの標題化合物の主要異性体（１．３４ｇ）および二酸化セレン（１．７８ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、密閉雰囲気下に加熱して１２０℃として１２時間経過させ、冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液に、オキソン（１．７０ｇ）およびＨ_２Ｏ（４００μＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で終夜攪拌した。濃縮およびにクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）よる精製によって、標題化合物を得た（１ｇ、６４％）。［ＭＨ］^＋＝２２３。

（製造例２５６〜２７０）
下記の表Ｉ−１２に示した中間体を用いた以外は実施例２５５に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例）２７１

段階Ａ
市販のアセトピルビン酸メチル（３．６０ｇ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を加熱して４０℃とし、市販の１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（２．１０ｇ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）のＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中混合物を加え、混合物を１時間加熱還流してから、それを冷却して０℃とした。生成した沈澱を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン）によって精製して、標題化合物を位置異性体の混合物（約９１：９、２．１５ｇ、４５％）として得た。［ＭＨ］^＋＝１９４。

段階Ｂ
二酸化セレン（７８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、５．５Ｍｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのヘキサン溶液（５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、上記段階Ａからの標題化合物（６００ｍｇ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。［ＭＨ］^＋＝２２４。

（製造例２７２）

段階Ａ
市販の１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（２．１５ｇ）を、アセトピルビン酸エチル（４．００ｇ）を用いた以外は製造例２７１段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を淡橙赤色の位置異性体混合物として得た（約７５：２５、４．２０ｇ、８０％）。［ＭＨ］^＋＝２０８。

段階Ｂ
上記段階Ｂからの標題化合物（４．００ｇ）を、製造例２７１段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物をとして得た橙赤色固体（１．３０ｇ、２８％）。［ＭＨ］^＋＝２３８。
（製造例２７３）

段階Ａ
氷冷した市販の２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（２０．０５ｇ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（８．１０ｇ）を３時間かけて少量ずつ加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で１０時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１７．２６ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝１５９。

段階Ｂ
氷冷した上記段階Ａからの標題化合物（１７．０８ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）懸濁液に、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３０ｍＬ）および（２−メトキシエトキシ）メチルクロライド（１３．５ｍＬ）を順次加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、追加の^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１１ｍＬ）および（２−メトキシエトキシ）メチルクロライド（６．１ｍＬ）を加え、室温で攪拌を６時間続けた。次に、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（１０．７５ｇ、４２％）。［ＭＨ］^＋＝２４７。

段階Ｃ
窒素雰囲気下に、上記段階Ｂからの標題化合物（１０．７５ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、攪拌したヒドラジン水和物（１０．６０ｍＬ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に７０℃で滴下した。混合物を７０℃で１４時間攪拌し、冷却し、濃縮した。残った残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た（１０．００ｇ、９５％）。［ＭＨ］^＋＝２４３。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（９．５０ｇ）の（ＥｔＯ）_３ＣＨ（２００ｍＬ）懸濁液を６時間加熱還流した。次に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加え、加熱還流を６時間続けた。混合物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、標題化合物の主要異性体（７．０５ｇ、７１％）および少量異性体（２．３５ｇ、２４％）を得た。［ＭＨ］^＋＝２５３。

（製造例２７４）

段階Ａ
製造例２７３段階Ｄからの標題化合物の主要異性体（９．４０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（３７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（８．５３ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝１６５。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（８．５３ｇ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４．２６ｇ）をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶かした。懸濁液を加熱して５０℃とし、ＫＭｎＯ_４（８．１３ｇ）を３０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（１３．４２ｇ）。［ＭＨ］^＋＝１７９。

段階Ｃ
氷冷した上記段階Ｂからの標題化合物（１３．４ｇ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）懸濁液に、ＳＯＣｌ_２（１０．９ｍＬ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で１２時間攪拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を橙赤色固体として得た（２．２３ｇ、１６％）。［ＭＨ］^＋＝１９３。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（１．２１ｇ）および二酸化セレン（１．４０ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を加熱して７０℃として４時間経過させた。冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮することで、粗標題化合物を赤色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた（１．４ｇ）。［ＭＨ］^＋＝２２３。

（製造例２７５）

段階Ａ
製造例２７３段階Ｄからの標題化合物の少量異性体（２．３５ｇ）を、製造例２７４段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１．５３ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝１６５。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．５３ｇ）を、製造例２７４段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た．［ＭＨ］^＋＝１７９。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物を、製造例２７４段階Ｃに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た。［ＭＨ］^＋＝１９３。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物を、製造例２７４段階Ｄに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た。［ＭＨ］^＋＝２２３。

（製造例２７６）

段階Ａ
製造例２５５段階Ａからの標題化合物（２．２２ｇ）の脱水トルエン（１５ｍＬ）懸濁液を、予め加熱しておいた油浴（約８０℃）に入れた。次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（９．６０ｍＬ）を約１０分間かけて注意深く加え、得られた黒色／褐色混合物を−８０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．３９ｇ、５０％）。［ＭＨ］^＋＝２７９。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．３９ｇ）の脱水１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、水酸化トリメチルスズ（１．０１ｇ）を加えた。得られた黄色懸濁液を予め加熱しておいた油浴（約８０℃）に入れ、この温度で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、約１５時間真空乾燥して、ベージュ固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（７５６ｍｇ、５７％）。［ＭＨ］^＋＝２６５。

（製造例２７７）

段階Ａ
製造例２７２段階Ｂからの標題化合物（２．３７ｇ）を、製造例２７６段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１．６８ｇ、５７％）。［ＭＨ］^＋＝２９４。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１．３６ｇ）を、製造例２７６段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物をベージュ固体として得た（１．２０ｇ、９７％）。［ＭＨ］^＋＝２６６。

（製造例２７８）

段階Ａ
製造例２５９からの標題化合物（９４ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、製造例７段階Ｄからの標題化合物（９４ｍｇ）、ＰｙＢｒＯＰ（２１６ｍｇ）および^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１２３μＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、３７％）。［ＭＨ］^＋＝４５１。

（製造例２７９）

段階Ａ
氷冷した製造例２５５段階Ａからの標題化合物（２５０ｍｇ）および製造例２１４段階Ａからの標題化合物（３２９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１７０μＬ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ）およびＨＯＡｔ（２０４ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌しながら昇温させて室温とし、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ_３に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色／褐色ガム状固体として得た（１７７ｍｇ、３５％）。［ＭＨ］^＋＝４６２。

（製造例２８０）

段階Ａ
製造例２６７からの標題化合物（２３６ｍｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、０℃でオキサリルクロライド（０．３２ｍＬ）を加え、次に脱水ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌し、濃縮した。残った赤色様固体残留物に、脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を０℃で加え、次に製造例１３８からの標題化合物（２３１ｍｇ）およびＮＥｔ_３（０．４２ｍＬ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、３４％）。［ＭＨ］^＋＝４４９。

（製造例２８１）

段階Ａ
製造例２７１段階Ｂからの標題化合物（約６７０ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（２．３５ｇ）および^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（７８０μＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。市販の４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン（５００ｍｇ）および^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（７８０μＬ）を加え、室温で攪拌を終夜続けた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン）によって精製して、標題化合物を単一の位置異性体として得た（２００ｍｇ、２段階で１９％）。［ＭＨ］^＋＝３４５。

（製造例２８２）

段階Ａ
製造例２６０からの標題化合物（５０６ｍｇ）および製造例１６１からの標題化合物（５５５ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２５０μＬ）、ＥＤＣＩ（５３０ｍｇ）およびＨＯＡｔ（３２７ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ_３に溶かし、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を橙赤色固体として得た（２０８ｍｇ、２４％）。［ＭＨ］^＋＝３８２。

（製造例２８３〜３２０）
下記の表Ｉ−１３に示した酸およびアミンを用いた以外は、製造例２７９（方法Ａ）、２８０（方法Ｂ）、２８１（方法Ｃ）、２７８（方法Ｄ）または２８２（方法Ｅ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例３２１）

段階Ａ
氷冷した製造例２７８段階Ａからの標題化合物（７５ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９５％、１０ｍｇ）およびヨウ化メチル（２５０μＬ）をその順で加えた。冷却浴を外し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を無色固体として得た（５２ｍｇ、６９％）。［ＭＮａ］^＋＝４７３。

（製造例３２２）

段階Ａ
市販の２−アミノイミダゾールサルフェート（１．０ｇ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（１．２ｇ）およびアセトピルビン酸メチル（１．１ｇ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で３時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト固体を得た（３９６ｍｇ、１４％）。［ＭＨ］^＋＝１９２。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１４ｍｇ）のＴＨＦ（１００μＬ）、ＭｅＯＨ（１００μＬ）および１ＮＬｉＯＨ水溶液（８０μＬ）溶液を、０℃で２時間攪拌し、濃縮して黄色残留物を得た。［ＭＨ］^＋＝１７８。この残留物、ＰｙＢＯＰ（４２ｍｇ）、４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン（１１ｍｇ）およびＮＥｔ_３（２０μＬ）のＤＭＦ（２００μＬ）およびＴＨＦ（４００μＬ）中混合物を４時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト固体を得た（１２ｍｇ、５５％）。［ＭＨ］^＋＝２９９。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１００ｍｇ）および二酸化セレン（９３ｍｇ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、セライト（登録商標）で濾過した。フィルターケーキをジオキサン（１ｍＬで３回）で洗浄した。上清に、オキソン（２０６ｍｇ）およびＨ_２Ｏ（１００μＬ）を加え、得られた混合物を４時間攪拌し、濾過した。上清を濃縮し、密閉バイアル中にて予め混合しておいたアセチルクロライド（１００μＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液中で６５℃で３時間攪拌した。溶液をシリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体を得た（４０ｍｇ、３５％）。［ＭＨ］^＋＝３４３。

（製造例３２３）

段階Ａ
予め混合しておいたアセチルクロライド（４ｍＬ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液中で、市販の４−ニトロイミダゾール（５ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、５００ｍｇ）の混合物を、約０．２４ＭＰａ（３５ｐｓｉ）でパールの振盪装置で５時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮して黒色油状物を得た。［ＭＨ］^＋＝１１５。この油状物およびアセチルピルビン酸メチル（６．４ｇ）をＡｃＯＨ（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中にて６５℃で１８時間攪拌した。得られた混合物をシリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた残留物のクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によるさらなる精製によって、橙赤色固体を得た（１２０ｍｇ、１．４％）。［ＭＨ］^＋＝１９２。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（５０ｍｇ）および二酸化セレン（１１６ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、封管中にて加熱して１３０℃として６時間経過させ、冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。上清を濃縮して橙赤色残留物を得た。［ＭＨ］^＋＝２２２。この残留物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中にて４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン（２７μＬ）、ＰｙＢＯＰ（１５０ｍｇ）およびＮＥｔ_３（７３μＬ）と３時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して黄色固体を得た（２２ｍｇ、２４％）。［ＭＨ］^＋＝３４３。

（製造例３２４）

段階Ａ
製造例２６２からの標題化合物（０．５ｇ）および４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミン（１．６ｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を４８℃で１０時間攪拌し、濃縮して油状物とした。油状物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に取り、１ＮＨＣｌ水溶液（７０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残った固体をヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ（１：１）およびＭｅＯＨで洗浄して、黄色固体を得た（０．３１ｇ、３５％）。［ＭＨ］^＋＝４０１。

（製造例３２５〜３２７）
下記の表Ｉ−１４に示した酸およびアミンを用いた以外は実施例３２４に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例３２８）

段階Ａ
製造例２４５段階Ｂからの標題化合物（１０ｍｇ）、市販の４−フルオロベンジルアミン（５．３ｍｇ）およびトリフ酸スカンジウム（１ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を加熱して６０℃として１２時間経過させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１１．５ｍｇ、８３％）。［ＭＨ］^＋＝３２９。

（製造例３２９）

段階Ａ
製造例２４５段階Ｂからの標題化合物（１０ｍｇ）を、４−フルオロベンジルアミンに代えて市販の３−クロロ−４−フルオロベンジルアミンを用いた以外は製造例３２８段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を黄色固体として得た（１１．５ｍｇ、７９％）。［ＭＨ］^＋＝３６３。

（製造例３３０）

段階Ａ
アルゴン雰囲気下に、市販の［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリカルボン酸トリエチルエステル（８１８ｍｇ）および３−アミノピラゾール（４６０ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を加熱して１００℃として終夜経過させ、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ_３に溶かし、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（４０９ｍｇ、５６％）。［ＭＨ］^＋＝２６５。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（２０３ｍｇ）および市販の３−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（１６０ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を加熱して７０℃として終夜経過させ、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ_３に溶かし、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、実施例２８６からの標題化合物および標題化合物の分離された位置異性体を得た。［ＭＨ］^＋＝３７８。

（製造例３３１）

段階Ａ
ＮａＯＨ（２４ｍｇ）の脱水ＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）溶液に、製造例３１５からの標題化合物（１７０ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌し、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性とし、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１ＮＨＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１３０ｍｇ、８０％）。［ＭＨ］^＋＝３３０。

（製造例３３２）

段階Ａ
製造例２８０段階Ａからの標題化合物（４５ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、１ＭＬｉＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ｐＨ２に調節し、濃縮して赤色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（４３ｍｇ、９９％）。［ＭＨ］^＋＝４３５。

（製造例３３３）

段階Ａ
製造例２８１段階Ａからの標題化合物（２３ｍｇ）および水酸化トリメチルスズ（３０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中混合物を、８０℃で３時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＨＳＯ_４水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を得た（２２ｍｇ、９５％）。［ＭＨ］^＋＝３３１。

（製造例３３４〜３７２）
下記の表Ｉ−１５に示したエステルを用いた以外は製造例３３１（方法Ａ）、３３２（方法Ｂ）または３３３（方法Ｃ）に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を製造した。

（製造例３７３）

段階Ａ
製造例３０４からの標題化合物（１４２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（９：１、１．５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間攪拌し、トルエンとの共留去によって濃縮して（１０ｍＬで３回）、緑黄色／白色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた（１１４ｍｇ、９１％）。［ＭＮａ］^＋＝４４５。

（製造例３７４〜３７５）
下記の表Ｉ−１６に示したエステルを用いた以外は、実施例３７３に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例３７６）

段階Ａ
ＮａＯＭｅ（５．４０ｇ）、チオ尿素（５．３５ｇ）および市販の２−フルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（６．２７ｍＬ）の脱水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、１００℃（油浴の温度）で５．５時間攪拌し、放冷して室温とした。得られたベージュ懸濁液を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液に、濃ＨＣｌ（９ｍＬ）を加えた。生成した沈澱を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を淡ベージュ固体として得た（５．６ｇ、７０％）。［ＭＨ］^＋＝１６１。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（５．６ｇ）およびラネー（登録商標）ニッケル（Ｈ_２Ｏ中の５０％スラリー、８ｍＬ）のＨ_２Ｏ（８４ｍＬ）懸濁液を１６時間加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃの順で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。得られた粘稠油状残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮して、標題化合物を赤色様固体として得た（３．６ｇ、８０％）。［ＭＨ］^＋＝１２９。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（３．６ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．６ｇ）およびＰＯＢｒ_３（２４．０ｇ）の脱水ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中混合物を１９時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。氷（１８０ｇ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物を加え、混合物を３０分間攪拌した。水系混合物をＣＨＣｌ_３（１５０ｍＬで２回）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色液体として得た（３．１５ｇ、５８％）。［ＭＨ］^＋＝１９１／１９３。

段階Ｄ
一酸化炭素雰囲気（０．７ＭＰａ（７バール））下に、上記段階Ｃからの標題化合物（２．９１ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１４２ｍｇ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２８４ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（４．２ｍＬ）の脱水ＤＭＡ／ＭｅＯＨ（１：１、１５０ｍＬ）中混合物を８０℃で１７時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濃縮し、シリカに吸収させ（５００ｍｇ）、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（１．５３ｇ、５９％）。［ＭＨ］^＋＝１７１。

段階Ｅ
上記段階Ｄからの標題化合物（４７３ｍｇ）を、製造例２５５段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（５１４ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］^＋＝２０１。

（製造例３７７）

段階Ａ
製造例３７６段階Ｅからの標題化合物（３６０ｍｇ）を、製造例２１４段階Ａからの標題化合物に代えて市販の３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミンを用いた以外は製造例２７９段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１９５ｍｇ、３２％）。［ＭＨ］^＋＝３４２。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（１９５ｍｇ）を、製造例３３１段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１７５ｍｇ、９３％）。［ＭＨ］^＋＝３２８。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１７５ｍｇ）を、製造例１３８からの標題化合物に代えて市販の０．５ＭＮＨ_３の１，４−ジオキサン溶液を用いた以外は製造例２８０段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（１６０ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］^＋＝３２７。

段階Ｄ
２ＭオキサリルクロライドのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（４５０μＬ）をＤＭＦ（８ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とした。ピリジン（１４４μＬ）および上記段階Ｃからの標題化合物（１４６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で３時間、次に室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（５７ｍｇ、４１％）。［ＭＨ］^＋＝３０９。

段階Ｅ
上記段階Ｄからの標題化合物（９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに１Ｍヒドラジン水和物の１，４−ジオキサン溶液（４５μＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝３２１。

（製造例３７８）

段階Ａ
市販の３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（５．０６ｇ）および酢酸ホルムアミジン（４．２０ｇ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）懸濁液を、終夜加熱還流し、冷却して室温とした。生成した沈澱を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、脱水して、標題化合物を無色針状物として得た（３．６５ｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝１３６。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（４９１ｍｇ）およびＰＯＢｒ_３（４ｇ）の混合物を加熱して８０℃として２時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に投入し、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機抽出液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（２７６ｍｇ、３８％）。［ＭＨ］^＋＝１９８／２００。

段階Ｃ
一酸化炭素雰囲気下に（０．７ＭＰａ（７バール））、上記段階Ｂからの標題化合物（２７６ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１３ｍｇ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３１ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（３７０μＬ）の脱水ＤＭＡ／ＭｅＯＨ（１：２、１５ｍＬ）中混合物を加熱して８０℃として３日間経過させた。混合物を冷却して室温とし、濃縮し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を褐色固体として得た（２６０ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝１７８。

段階Ｄ
氷冷した上記段階Ｃからの標題化合物（１２０ｍｇ）に、濃ＨＮＯ_３（ｐ＝１．５、１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃（氷浴）で３０分間攪拌し、冷却浴を外し、攪拌を３０分間続けた。氷を加え、生成した沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を褐色固体として得た（８７ｍｇ、５８％）。［ＭＨ］^＋＝２２３。

段階Ｅ
上記段階Ｄからの標題化合物（８７ｍｇ）に、ＬｉＯＨ（４７ｍｇ）のＨ_２Ｏ溶液を加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性とした。生成した沈澱を濾過によって回収し、脱水して、標題化合物を褐色固体として得た（９３ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝２０９。

（製造例３７９）

段階Ａ
上記の製造例３７８段階Ｅからの標題化合物（９３ｍｇ）および製造例１６１からの標題化合物（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４０μＬ）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ）およびＨＯＡｔ（６０ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。１０％クエン酸水溶液を加え、生成した沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を褐色固体として得た（９１．５ｍｇ、６３％）。［ＭＨ］^＋＝３６９。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（９１ｍｇ）、ＡｃＯＨ（２００μＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、５５ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ中混合物を、大気圧下に終夜水素化し、濾過し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を褐色固体として得た（１２ｍｇ、９％）。［ＭＨ］^＋＝３３９。

（製造例３８０）

段階Ａ
市販の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ）を、製造例３２段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（４７５ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝２１６。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（４７５ｍｇ）を、製造例３２段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を無色固体として得た（３１６ｍｇ、７３％）。［ＭＨ］^＋＝２９８。

（製造例３８１）

段階Ａ
市販の５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミド（５００ｍｇ）を、製造例２５段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を無色針状物として得た（１９６ｍｇ、５２％）。［ＭＨ］^＋＝１６５。

（製造例３８２）

段階Ａ
室温で市販の４−トリフルオロメチル安息香酸（４．９０ｇ）を９０％ＨＮＯ_３溶液（１０ｍＬ）にゆっくり加えた。Ｈ_２ＳＯ_４（１２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を氷（２５０ｇ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物に注いだ。３０分後、沈澱を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、風乾した。クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／シクロヘキサン／ＡｃＯＨ）による精製によって、標題化合物を位置異性体Ａ（２．３０ｇ、３８％）および位置異性体Ｂ（１．４４ｇ、２３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）位置異性体Ａ：□＝８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１３〜８．２５（ｍ、２Ｈ）、位置異性体Ｂ：□＝８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）。

段階Ｂ
上記段階Ａからの位置異性体Ａ（１．４４ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、４００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を大気圧下に１時間水素化し、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を得た（１．２０ｇ、９５％）。［ＭＨ］^＋＝２０６。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（１．２ｇ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（６ｍＬ）のＨ_２Ｏ（３４ｍＬ）中混合物を冷却して（０〜５℃）とし、それにＮａＮＯ_３（４２０ｍｇ）のＨ_２Ｏ（６ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を０〜５℃で４５分間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（４８ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（６ｍＬ）の混合物に加え、それを１３５℃（油浴の温度）に維持した。得られた混合物を１３５℃（油浴の温度）で２．５時間攪拌し、冷却して室温とし、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／シクロヘキサン／ＡｃＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（７９７ｍｇ、６６％）。［ＭＨ］^＋＝２０７。

段階Ｄ
冷却した（−３０℃）上記段階Ｃからの標題化合物（７９０ｍｇ）およびＮＥｔ_３（１．４ｍＬ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（７９０μＬ）を加えた。混合物を−３０℃〜−２０℃で１時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を冷却して−２０℃とし、３３％ＮＨ_３のＨ_２Ｏ溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で４０分間攪拌した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）に溶かした。ピリジン（３．１５ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（２．７３ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３時間攪拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）および１０％水溶液Ｋ_２ＣＯ_３（２２ｍＬ）で希釈し、室温で４８時間攪拌した。混合物を濃縮して約２０ｍＬとし、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性とし（ｐＨ約１）、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（４９０ｍｇ、６７％）。［ＭＨ］^＋＝１８８。

（製造例３８３〜３８６）
下記の表Ｉ−１７に示したニトリルを用いた以外は実施例３４に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例３８７〜３８９）
下記の表Ｉ−１８に示した保護アミンを用いた以外は実施例１３３に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例３９０）

段階Ａ
製造例３８３からの標題化合物（４２ｍｇ）を、製造例２０８段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、９８％）。［Ｍ−ＴＦＡ］^＋＝１６５。

（製造例３９１）

段階Ａ
製造例３９段階Ｃからの標題化合物（１．０ｇ）のＳＯＣｌ_２（５ｍＬ）の溶液を３時間加熱還流し、濃縮し、シクロヘキサンと数回共留去して、相当する酸塩化物を得た。マグネシウム削片（１２７ｍｇ）およびＥｔＯＨ（１００μＬ）の脱水ベンゼン（２ｍＬ）中混合物を、マグネシウムの溶解が始まるまで加熱還流した。マロン酸ジエチル（８１０μＬ）およびＥｔＯＨ（７００μＬ）のベンゼン（３ｍＬ）中混合物を３０分間かけて加え、加熱還流を３時間続けた（マグネシウムの溶解完了）。新鮮なベンゼンとの共沸蒸留によってＥｔＯＨを除去し、ベンゼンを加えることで容量を約５ｍＬとした。混合物を加熱還流し、その酸塩化物のベンゼン（５ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、加熱還流を３．５時間続けた。得られた粘稠混合物を氷および６ＮＨＣｌ水溶液の混合物に注いだ。有機相を分離し、水相をベンゼンで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残った残留物をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈し、１６時間加熱還流し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（６６５ｍｇ、７６％）。［ＭＨ］^＋＝１９７。

段階Ｂ
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８０７ｍｇ）およびピリジン（４．５ｍＬ）のＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中混合物を５分間加熱還流し、上記段階Ａからの標題化合物（７５９ｍｇ）を加え、加熱還流を３時間続けた。混合物を冷却し、濃縮し、冷３ＮＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、風乾して標題化合物を得た（５９０ｍｇ、７２％）。［ＭＨ］^＋＝２１２。

段階Ｃ
上記段階Ｂからの標題化合物（４４０ｍｇ）、６ＮＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）およびＰｔＯ_２（９５ｍｇ）の９０％ＥｔＯＨ水溶液（４０ｍＬ）中混合物を、大気圧下に３６時間水素化し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を無色固体として得た（４３６ｍｇ、８０％）。［Ｍ−Ｃｌ］^＋＝２２６。

（製造例３９２〜３９３）
下記の表Ｉ−１９に示した酸およびアミンを用いた以外は、製造例２８０に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例３９４〜３９５）
下記の表Ｉ−２０に示したエステルを用いた以外は、製造例３３１に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（製造例３９６〜４０４）
下記の中間体は、下記の表Ｉ−２１に示した文献によって公知である。

（製造例４０５〜４１５）
下記の表Ｉ−２２に示したアミンを用いる以外は製造例２４６に記載のものと同様の手順に従ったら、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（製造例４１６〜４２８）
下記の表Ｉ−２３に示したアミンを用いる以外は製造例２５５に記載のものと同様の手順に従ったら、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（製造例４２９〜７５２）
下記の表Ｉ−２４に示した酸およびアミンを用いる以外は製造例２７９、２８０、２８１、２７８または２８２に記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例３３１、３３２または３３３に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（製造例７５３〜７６９）
段階Ｂで下記の表Ｉ−２５に示したアミンを用いる以外は製造例３２２段階Ｂおよび段階Ｃに記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例３３１、３３２または３３３に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（製造例７７０〜７８６）
下記の表Ｉ−２６に示したアミンを用いる以外は製造例３２３段階Ｂに記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例３３１、３３２または３３３に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（製造例７８７〜８０４）
下記の表Ｉ−２７に示したアミンを用いる以外は製造例３３０段階Ｂに記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例３３１、３３２または３３３に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（製造例８０５）

段階Ａ
冷却した（−４０℃）製造例３９段階Ｃからの標題化合物（１．０ｇ）およびＮＥｔ_３（８９０μＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、クロルギ酸エチル（４９０μＬ）をゆっくり加えた。混合物を−２５℃で１時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ_４（５２８ｍｇ）のＨ_２Ｏ（９．４ｍＬ）溶液を注意深く加えた。混合物を０℃で４５分間攪拌し、冷却浴を外し、攪拌を室温で４５分間続けた。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（９１０ｍｇ、９７％）。［ＭＨ］^＋＝１９９。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物およびＩＢＸ−ポリスチレン（１．７５当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２中の混合物を室温で３時間攪拌し、混合物を濾過し、濃縮した場合、標題化合物が得られるものと考えられる。

（製造例８０６〜８１１）
下記の表Ｉ−２８に示したアミンを用いた以外は製造例３７７に記載のものと同様の手順に従ったら、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（製造例８１２）

段階Ａ
製造例３７７段階Ｅからの標題化合物、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１当量）およびＮＥｔ_３のＴＨＦ中混合物を室温で終夜攪拌し、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した場合、標題化合物が得られるものと考えられる。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物、ヨウ化メチルおよびＫ_２ＣＯ_３のＤＭＦ中混合物を室温で終夜攪拌し、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ）によって精製したら、分離された標題化合物の位置異性体が得られるものと考えられる。

（製造例８１３）

段階Ａ
製造例８１２段階Ｂからの標題化合物をＮ１−異性体の４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液中で室温にて終夜攪拌し、混合物を濃縮したら、標題化合物が得られるものと考えられる。

（製造例８１４）

段階Ａ
製造例８１２段階Ｂからの標題化合物をＮ２−異性体の４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液中で室温にて終夜攪拌し、混合物を濃縮したら、標題化合物が得られるものと考えられる。

（製造例８１５〜８２１）
下記の表Ｉ−２９に示したアミンを用いる以外は製造例８１２に記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られた保護アミンを製造例８１３に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（製造例８２２）

段階Ａ
製造例３７８段階Ｄからの標題化合物、ヨウ化メチルおよびＫ_２ＣＯ_３のＤＭＦ中混合物を室温で終夜攪拌し、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ）によって精製したら、標題化合物が得られるものと考えられる。

段階Ｂ
製造例３７８段階Ｅに記載の方法と同様にして上記段階Ａからの標題化合物を処理したら、標題化合物が得られるものと考えられる。

（製造例８２３〜８３５）
下記の表Ｉ−３０に示した酸およびアミンを用いた以外は、製造例３７９に記載のものと同様の手順に従うとしたら、下記の化合物が製造されるものと考えられる。

実施例
（実施例１）

段階Ａ
製造例３３５からの標題化合物（４０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、製造例４段階Ｂからの標題化合物（３４ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（８４ｍｇ）および^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（４６μＬ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ、４０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．５０（ｂｒｄ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２５〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、１Ｈ）。

（実施例２）

段階Ａ
製造例３７３段階Ａからの標題化合物（３０ｍｇ）および製造例２２８段階Ａからの標題化合物（３０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４０μＬ）、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ）およびＨＯＡｔ（１３ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３、１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（３５ｍｇ、９０％）。［ＭＨ］^＋＝５５３。

（実施例３）

段階Ａ
製造例３３１段階Ａからの標題化合物（３１ｍｇ）および製造例２１８段階Ｄからの標題化合物（２７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１３μＬ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ）およびＨＯＡｔ（１６ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（５７ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝５２０。

（実施例４）

段階Ａ
製造例３４９からの標題化合物（２１．５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、シクロヘキサンメチルアミン（３０μＬ）、ＰｙＢｒＯＰ（２９ｍｇ）およびＨＯＡｔ（８ｍｇ）を加えた。混合物を週末にわたって攪拌し、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ_３に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１１．９ｍｇ、４６％）。［ＭＨ］^＋＝５４３。

（実施例５）

段階Ａ
製造例３２４段階Ａからの標題化合物（１０６ｍｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）の混合物に０℃で、オキサリルクロライド（１１６μＬ）を加えた。氷浴を外し、混合物を４５分間攪拌し、濃縮した。得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）に取り、製造例１７６段階Ａからの標題化合物（７５ｍｇ）およびＮＥｔ_３（１２２μＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中混合物にカニューレで入れた。得られた混合物を１６時間攪拌し、濃縮した。残った固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。上清を濃縮し、得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。黄色固体を合わせて、標題化合物を得た（５１ｍｇ、３３％）。［Ｍ−Ｈ］⁻＝５８８。

（実施例６）

段階Ａ
Ｎ−シクロヘキシル−カルボジイミド−Ｎ′−メチル−ポリスチレン（４３ｍｇ）のＤＭＦ（１００μＬ）中混合物に、０．２Ｍ製造例３３１段階Ａからの標題化合物のＤＭＦ溶液（１５０μＬ）および０．５ＭＨＯＢｔのＤＭＦ溶液（６０μＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、０．５Ｍ（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−メチルアミンのＤＭＦ（５４μＬ）溶液を加え、攪拌を室温で１２時間続けた。混合物を濾過し、濃縮し、１，２−ジクロロエタン（２００μＬ）に溶かした。（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウムビカーボネート（１６ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。濾過および濃縮によって、標題化合物を得た（１３．１ｍｇ、９５％）。［ＭＨ］^＋＝４６１。

（実施例７）

段階Ａ
ポリスチレン−ＩＩＤＱ（１３１ｍｇ）のＤＭＦ（８００μＬ）中混合物に、製造例３３１段階Ａからの標題化合物（３９ｍｇ）および０．５Ｍ市販の４−アミノメチル−安息香酸溶液（４０ｍｇ）を加えた。混合物を２４時間攪拌し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、７３％）。［ＭＨ］^＋＝４６３。

（実施例８〜２７７）
下記の表ＩＩ−１に示した酸およびアミンを用いた以外は、実施例１（方法Ａ）、２（方法Ｂ）、３（方法Ｃ）、４（方法Ｄ）、５（方法Ｅ）、６（方法Ｆ）または７（方法Ｇ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例２７８）

段階Ａ
製造例３１５からの標題化合物（６７ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（５００μＬ）溶液に、製造例２２９段階Ｄからの標題化合物（７５ｍｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を６０℃で１５時間加熱し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の標題化合物を得た（３９ｍｇ、４１％）。［ＭＨ］^＋＝４９１。

（実施例２７９〜２８４）
下記の表ＩＩ−２に示したエステルおよびアミンを用いた以外は、製造例２７８に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例２８５）

段階Ａ
製造例２４４段階Ａからの標題化合物（２００ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、市販の４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン（１２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２４時間加熱し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、８％）。［ＭＨ］^＋＝４５２。

（実施例２８６）

段階Ａ
製造例３３０段階Ａの標題化合物（２０３ｍｇ）および市販の３−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（１６０ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を加熱して７０℃として終夜経過させ、濃縮した。残った残留物をＣＨＣｌ_３に溶かし、１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（１１１ｍｇ、２９％）。［ＭＨ］^＋＝４９２。

（実施例２８７）

段階Ａ
製造例３３１段階Ａからの標題化合物（２６ｍｇ）の７ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間加熱した。生成した沈澱を濾過によって単離して、標題化合物を無色固体として得た（８．６ｍｇ、３４％）。［ＭＨ］^＋＝３２９。

（実施例２８８）

段階Ａ
製造例２９４からの標題化合物（９．７ｍｇ）および市販の４−アミノメチル−フェニルアミン（１０ｍｇ）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（０．５ｍＬ）に溶かした。混合物を封管中にて１６０℃（マイクロ波）で１５分間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（９．６ｍｇ、８４％）。［Ｍ−Ｈ］⁻＝５４０。

（実施例２８９）

段階Ａ
製造例２９４からの標題化合物（１５４ｍｇ）および市販の３−アミノメチル−フェニルアミン（５７ｍｇ）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（３ｍＬ）に溶かした。混合物を封管中にて１６０℃（マイクロ波）で５５分間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、８４％）。［Ｍ−Ｈ］⁻＝５４０。

（実施例２９０）

段階Ａ
実施例２８９段階Ａからの標題化合物（１９．１ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（８．１ｍｇ）をその順で加えた。混合物を１日間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１３．１ｍｇ、６０％）。［Ｍ−Ｈ］⁻＝６１８。

（実施例２９１）

段階Ａ
製造例３４２からの標題化合物（５１ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、製造例１４９からの標題化合物、ＥＤＣＩ（５３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（４４ｍｇ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、シリカに吸収させ（５００ｍｇ）、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（７９．３ｍｇ、９２％）。［Ｍ−Ｈ］⁻＝６１６。

（実施例２９２）

段階Ａ
実施例２９１段階Ａからの標題化合物（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（２６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１日間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３７．１ｍｇ、７４％）。［Ｍ−Ｈ］⁻＝６１５。

（実施例２９３）

段階Ａ
実施例１７９からの標題化合物（２．５ｍｇ）のトルエン／ＭｅＯＨ（３：１、２ｍＬ）溶液に、２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンのＥｔ_２Ｏ溶液（１０μＬの少量ずつ）を、原料の消費が完了するまで加えた。混合物を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで磨砕して（４回）、標題化合物を黄色固体として得た（１．０ｍｇ、４０％）。［Ｍ−Ｈ］⁻＝５２９。

（実施例２９４）

段階Ａ
実施例１９６からの標題化合物（５２ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、４ｍＬ）中混合物を大気圧下に１８時間水素化し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（１９ｍｇ、４３％）。［ＭＨ］^＋＝４５０。

（実施例２９５）

段階Ａ
アルゴン雰囲気下に、市販の２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（９．３８ｇ）および二酸化セレン（８．９３ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を１０５℃で１２時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）で２回濾過し、フィルターケーキを１，４−ジオキサンで洗い（１００ｍＬで２回）、合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を粘稠橙赤色油状物として得た（８．０ｇ、７４％）。［ＭＨ］^＋＝２１７。

段階Ｂ
氷冷した上記段階Ａからの標題化合物（９００ｍｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（８７０μＬ）およびＤＭＦ（３滴）を順次およびゆっくり加えた。冷却浴を外し、混合物をガス発生が停止するまで室温で攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。ピリジン（３４０μＬ）および市販の４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン（５３０μＬ）を順次加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。濾過、シリカへの吸収およびクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を黄色固体として得た（６７０ｍｇ、４８％）。［ＭＨ］^＋＝３３８。

段階Ｃ
氷冷した上記段階Ｂからの標題化合物（６７０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１ＭＬｉＯＨ水溶液（３．９８ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、１ＭＨＣｌ水溶液（４．０ｍＬ）で反応停止し、昇温させて室温とし、濃縮した。残った残留物をＴＨＦで磨砕し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色固体として得た。［ＭＨ］^＋＝３２４。

段階Ｄ
上記段階Ｃからの標題化合物（２５６ｍｇ）、市販の４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（１６０ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（８００ｍｇ）およびＮＥｔ_３（２０２μＬ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１、１５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン）によって精製して、標題化合物を得た（１９６ｍｇ、４４％）。［ＭＨ］^＋＝５７０。

段階Ｅ
上記段階Ｄからの標題化合物（５０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにヒドラジン水和物（４０μＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物を脱水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。２０％ホスゲンのトルエン溶液（５００μＬ）を加え、冷却浴を外し、混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮によって、２つの異性体の混合物としての粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。［ＭＨ］^＋＝４９３。

段階Ｆ
上記段階Ｅからの標題化合物（３０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、１．５ｍＬ）溶液に、１ＮＬｉＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ４．５に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を２つの異性体の混合物として得た（３ｍｇ、２段階で８％）。［ＭＨ］^＋＝４７９。

（実施例２９６）

段階Ａ
製造例３３１段階Ａからの標題化合物（３２９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４２７ｍｇ）、ＨＯＡｔ（１５３ｍｇ）、市販のトランス−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ）および^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１９１μＬ）をその順で加え、混合物を室温で５時間攪拌した。追加のＨＡＴＵ（４２７ｍｇ）、トランス−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ）および^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１９１μＬ）をその順で加え、室温で攪拌を２時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．０１ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５：５、５００ｍＬ）で洗い、合わせた濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（４９３ｍｇ、９１％）。［ＭＮａ］^＋＝５６２。

段階Ｂ
上記段階Ａからの標題化合物（４３６ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（３．２２ｍＬ）懸濁液に、４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（３．２２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ＣＨ_３ＣＮ／ＭｅＯＨ（４：１、２０ｍＬ）に懸濁させ、再度濃縮して、標題化合物を得た（３８４ｍｇ、９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］^＋＝４４０。

（実施例２９７〜２９８（ａ））
下記の表ＩＩ−３に示した保護アミンを用いた以外は、製造例２９６段階Ｂに記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例２９９）

段階Ａ
実施例２９６段階Ｂからの標題化合物（２３．８ｍｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）懸濁液に、１Ｍアセチルクロライドの脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５０μＬ）および^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（２６．１μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物をベージュ／白色固体として得た（２４．１ｍｇ、＞９９％）。［ＭＨ］^＋＝４８２。

（実施例３００〜３０９）
下記の表ＩＩ−４に示したアミンおよび酸塩化物を用いた以外は、製造例２９９に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例３１０）

段階Ａ
実施例２９８（ａ）からの標題化合物（２２．４ｍｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）溶液に、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１７．４μＬ）およびスルファミド（１０．８ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を封管中にて加熱して１４０℃（マイクロ波）として２時間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１１．７ｍｇ、４８％）。［ＭＨ］^＋＝４９１。

（実施例３１１）

段階Ａ
実施例２９６段階Ｂからの標題化合物（２３．８ｍｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）懸濁液に、ＫＯ^ｔＢｕ（６．４ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌し、^ｉＰｒＯＨ（５０μＬ）およびトリメチルシリルイソシアネート（１３．９μＬ）を加え、室温で攪拌を１９時間続けた。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、６２％）。［ＭＨ］^＋＝４８３。

（実施例３１２）

段階Ａ
実施例２９６段階Ｂからの標題化合物（２０ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１５μＬ）および２−ヨードエタノール（３．５μＬ）をその順で加えた。マイクロ波を用い、混合物を密閉バイアル中にて１００℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮し、脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート［「バージェス試薬」］（２７ｍｇ）を加え、マイクロ波を用いて、混合物を密閉バイアル中にて１３０℃で７分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を無色固体として得た（１．７ｍｇ、６％）。［ＭＨ］^＋＝６０３。

（実施例３１３）

段階Ａ
実施例２９７からの標題化合物（２３．１ｍｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）懸濁液に、ＫＯ^ｔＢｕ（６．４ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌し、^ｉＰｒＯＨ（５０μＬ）およびトリメチルシリルイソシアネート（１３．９μＬ）を加え、室温で攪拌を１６時間続けた。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、４３％）。［ＭＨ］^＋＝４６９。

（実施例３１４）

段階Ａ
実施例２５からの標題化合物（４３．９ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８ｍｇ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を５時間攪拌し、酸性とし、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（１６．４ｍｇ、３８％）。［ＭＨ］^＋＝４８８。

（実施例３１５）

段階Ａ
マイクロ波を用い、実施例５からの標題化合物（５１ｍｇ）および水酸化トリメチルスズ（２３６ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中混合物を密閉バイアル中にて１６０℃で１時間攪拌した。内容物をシリカに乗せ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して黄色固体を得た（１８ｍｇ、３５％）。［Ｍ−Ｈ］⁻＝５７４。

（実施例３１６〜３６１）
下記の表ＩＩ−５に示したエステルを用いた以外は実施例３１４（方法Ａ）または３１５（方法Ｂ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例３６２）

段階Ａ
実施例１８４からの標題化合物（１０９ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．１７ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３．８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌し、４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４９０μＬ）で希釈し、濃縮した。残った残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）および分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３９．４ｍｇ、３９％）。［Ｍ−Ｈ］⁻＝５２１。

（実施例３６３〜４３５）
下記の表ＩＩ−６に示したエステルを用いた以外は実施例３６２に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例４３６）

段階Ａ
実施例８３からの標題化合物（２０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１００μＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００μＬ）混合物中溶液を３０分間攪拌し、濃縮した。残った残留物をＥｔ_２Ｏ（２００μＬ）で洗浄して、黄色固体を得た（１７ｍｇ、９２％）。［ＭＨ］^＋＝５０２。

（実施例４３７〜４６４）
下記の表ＩＩ−７に示したエステルを用いた以外は実施例４３６に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例４６５）

段階Ａ
実施例３６０からの標題化合物（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、０．５ＭＮＨ_３の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で攪拌を２時間続けた。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物を無色固体として得た（２９ｍｇ、６０％）。［ＭＨ］^＋＝４６８。

（実施例４６６）

段階Ａ
実施例３６１からの標題化合物（４５ｍｇ）を、実施例４６５段階Ａに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、４８％）。［ＭＨ］^＋＝４６８。

（実施例４６７）

段階Ａ
実施例３２１からの標題化合物（１０ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、５ｍｇ）のＥｔＯＨ中混合物を大気圧下に５時間水素化し、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１ｍｇ、１０％）。［ＭＨ］^＋＝５０３。

（実施例４６８）

段階Ａ
実施例３８１からの標題化合物（２６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、モルホリン（８０μＬ）、ＥＤＣＩ（１０ｍｇ）およびＨＯＡｔ（５ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、１ＮＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た（９．９ｍｇ、３４％）。［ＭＨ］^＋＝７２７。

（実施例４６９）

段階Ａ
密閉バイアル中に、実施例３段階Ａからの標題化合物（５４ｍｇ）、酸化ジブチルスズ（１５ｍｇ）およびアジドトリメチルシラン（４００μＬ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下に１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（８．６ｍｇ、１５％）。［ＭＨ］^＋＝５６３。

（実施例４７０〜４７７）
下記の表ＩＩ−８に示したニトリルを用いた以外は、製造例４６９に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例４７８）

段階Ａ
実施例４７７からの標題化合物（８０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（９μＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（１９ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。追加のヨウ化メチル（８μＬ）を加え、室温で攪拌を２時間続けた。混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物の主要異性体（３０ｍｇ、３７％）および少量異性体（１５ｍｇ、１８％）を得た。［ＭＨ］^＋＝５９７。

（実施例４７９）

段階Ａ
製造例３７７段階Ｅからの標題化合物（９ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＡｃＯＨ（数滴）、１Ｍ市販の４−フルオロベンズアルデヒドのＭｅＯＨ溶液（３０μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（５ｍｇ、４２％）。［ＭＨ］^＋＝４２９。

（実施例４８０〜４８２）
下記の表ＩＩ−９に示したアルデヒドを用いた以外は、製造例４７９に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例４８３）

段階Ａ
製造例３７９段階Ｇからの標題化合物（７ｍｇ）の脱水ピリジン（１ｍＬ）溶液に、Ａｃ_２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ中でスラリーとした。生成した沈澱を濾過によって回収し、脱水して、標題化合物を褐色固体として得た（５．１ｍｇ、６４％）。［ＭＨ］^＋＝３８１。

（実施例４８４）

段階Ａ
製造例３７７段階Ｇからの標題化合物（９ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＨＦ（３：２：１、６ｍＬ）溶液を攪拌しながら、３ＭＮａＯＡｃ水溶液でｐＨ６に調節した。４−ホルミル安息香酸（６ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（５ｍｇ）を加え、室温で攪拌を終夜続けた。混合物を濃縮し、０．１ＮＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、０．１ＮＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）で洗浄し、脱水し、標題化合物を橙赤色固体として得た（７．８ｍｇ、６１％）。［ＭＨ］^＋＝４７３。

（実施例４８５）

段階Ａ
製造例３７７段階Ｇからの標題化合物（９ｍｇ）を、４−ホルミル安息香酸に代えてシクロヘキサンカルボアルデヒド（０．０４ｍＬ）を用いた以外は製造例４８４に記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を赤色様ガラス状物として得た（６．５ｍｇ、４５％）。［ＭＨ］^＋＝５３１。

（実施例４８６〜５０４）
下記の表ＩＩ−１０に示した酸およびアミンを用いた以外は実施例１（方法Ａ）、２（方法Ｂ）、３（方法Ｃ）、４（方法Ｄ）、５（方法Ｅ）、６（方法Ｆ）または７（方法Ｇ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例５０５〜５１３）
下記の表ＩＩ−１１に示したエステルを用いた以外は実施例３１４（方法Ａ）または３１５（方法Ｂ）に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例５１４〜５１８）
下記の表ＩＩ−１２に示したエステルを用いた以外は実施例３６２に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

（実施例５１９）

段階Ａ
実施例４８７からの標題化合物（４２ｍｇ）を、実施例２９６段階Ｂに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た（４４ｍｇ、＞９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］^＋＝６３９。

（実施例５２０〜６０９）
下記の表ＩＩ−１３に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例１、２、３、４、５、６または７に記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例６１０〜９６９）
下記の表ＩＩ−１４に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例１、２、３、４、５、６または７に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例９７０〜１１４９）
下記の表ＩＩ−１５に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例１、２、３、４、５、６または７に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例４３６に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１１５０〜１２２９）
下記の表ＩＩ−１６に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例１、２、３、４、５、６または７に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１２３０〜１２３４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−１７に示したアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１２３５〜１２５４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−１８に示したアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１２５５〜１２６４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−１９に示したアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例４３６に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１２６５〜１２６９）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２０に示したアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１２７０〜１２７４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２１に示したアミンを用い、段階Ｅでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１２７５〜１２９４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２２に示したアミンを用い、段階Ｅでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１２９５〜１３０４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２３に示したアミンを用い、段階Ｅでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例４３６に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１３０５〜１３０９）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２４に示したアミンを用い、段階Ｅでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１３１０〜１３１４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２５に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１３１５〜１３３４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２６に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１３３５〜１３４４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２７に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例４３６に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１３４５〜１３４９）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２８に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１３５０〜１３５４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−２９に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１３５５〜１３７４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−３０に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１３７５〜１３８４）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−３１に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例４３６に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１３８５〜１３８９）
段階Ｂおよび段階Ｄで下記の表ＩＩ−３２に示したアミンを用い、段階Ｅでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例２９５段階Ｂ〜段階Ｅに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１３９０〜１４８９）
下記の表ＩＩ−３３に示したカルボニル化合物を用いる以外は実施例４７９に記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１４９０〜１５７９）
下記の表ＩＩ−３４に示したカルボニル化合物を用いる以外は実施例４７９に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１５８０〜１５９９）
下記の表ＩＩ−３５に示したカルボニル化合物を用いる以外は実施例４７９に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１６００〜１６４９）
下記の表ＩＩ−３６に示した酸塩化物を用いる以外は実施例２９９に記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１６５０〜１６８９）
下記の表ＩＩ−３７に示した酸塩化物を用いる以外は実施例２９９に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例３１４または３１５に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１６９０〜１６９９）
下記の表ＩＩ−３８に示した酸塩化物を用いる以外は実施例２９９に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例４６９に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。

（実施例１７００）
ＭＭＰ−１３阻害測定のためのアッセイ
ＭＭＰ−１３活性の代表的アッセイを、５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ_２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、５０μＬ量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。ＭＭＰ−１３酵素（アラントス（Alantos）製造）の触媒ドメインの５０ｎＭ原液１０μＬを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で１０分間インキュベートする。インキュベーション完了後、ＭＭＰ−１３蛍光基質（カルバイオケム（Calbiochem）、カタログ番号４４４２３５）の１２．５μＭ原液４０μＬを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、自動プレートマルチリーダーによって、励起３２０ｎｍおよび発光３９０ｎｍで測定する。ＩＣ_５０値を、初期反応速度から計算する。

（実施例１７０１）
ＭＭＰ−３阻害測定のためのアッセイ
ＭＭＰ−３活性の代表的アッセイを、５０ｍＭＭＥＳ、ｐＨ６．０、１０ｍＭＣａＣｌ_２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、５０μＬ量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。ＭＭＰ−３酵素（バイオモル（Biomol）、カタログ番号ＳＥ−１０９）の触媒ドメインの１００ｎＭ原液１０μＬを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で１０分間インキュベートする。インキュベーション完了後、ＮＦＦ−３蛍光基質（カルバイオケム、カタログ番号４８０４５５）の１２．５μＭ原液４０μＬを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、自動プレートマルチリーダーによって、励起３３０ｎｍおよび発光３９０ｎｍで測定する。ＩＣ_５０値を、初期反応速度から計算する。

（実施例１７０２）
ＭＭＰ−８阻害測定のためのアッセイ
ＭＭＰ−８活性の代表的アッセイを、５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ_２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、５０μＬ量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。活性化ＭＭＰ−８酵素（カルバイオケム、カタログ番号４４４２２９）の５０ｎＭ原液１０μＬを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で１０分間インキュベートする。インキュベーション完了後、ＯｍｎｉＭＭＰ蛍光基質（バイオモル、カタログ番号Ｐ−１２６）の１０μＭ原液４０μＬを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、３７℃で自動プレートマルチリーダーによって、励起３２０ｎｍおよび発光３９０ｎｍで測定する。ＩＣ_５０値を、初期反応速度から計算する。

（実施例１７０３）
ＭＭＰ−１２阻害測定のためのアッセイ
ＭＭＰ−１２活性の代表的アッセイを、５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ_２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、５０μＬ量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。ＭＭＰ−１２酵素（バイオモル、カタログ番号ＳＥ−１３８）の触媒ドメインの５０ｎＭ原液１０μＬを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で１０分間インキュベートする。インキュベーション完了後、ＯｍｎｉＭＭＰ蛍光基質（バイオモル、カタログ番号Ｐ−１２６）の１２．５μＭ原液４０μＬを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、３７℃で自動プレートマルチリーダーによって、励起３２０ｎｍおよび発光３９０ｎｍで測定する。ＩＣ_５０値を、初期反応速度から計算する。

（実施例１７０４）
アグリカナーゼ−１阻害測定のためのアッセイ
アグリカナーゼ−１活性の代表的アッセイを、５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ_２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、５０μＬ量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。アグリカナーゼ−１（インビテク（Invitek））の７５ｎＭ原液１０μＬを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合する。アグリカン−ＩＧＤ基質（インビテク）の２５０ｎＭ原液４０μＬを加え、３７℃で正確に１５分間インキュベートすることで、反応を開始する。ＥＤＴＡを加えることで反応を停止し、供給者のプロトコールに従ってアグリカナーゼＥＬＩＳＡ（インビテク、ＩｎｖｉＬＩＳＡ、カタログ番号３０５１０１１１）を用いることで、サンプルの分析を行う。すなわち、各タンパク質分解反応液１００μＬを、室温で９０分間にわたりプレコートマイクロプレートでインキュベートする。３回の洗浄後、抗体−ペルオキシダーゼ結合体を加えて、室温で９０分間経過させる。５回洗浄後、プレートを室温にてＴＭＢ溶液とともに３分間インキュベートする。ペルオキシダーゼ反応を亜硫酸で停止し、吸光度を４５０ｎｍで読み取る。残留アグリカナーゼ活性に相当する吸光度シグナルから、ＩＣ_５０値を計算する。

Claims

下記の表から選択される化合物。
治療的有効量の請求項１に記載の化合物と、製薬上許容される担体と、を含む医薬組成物。
ａ）有効量の請求項１に記載の化合物；
ｂ）製薬上許容される担体；および
ｃ）（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害薬；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物反応修飾物質；および（ｈ）小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬からなる群から選択される構成要素、
を含む医薬組成物。
請求項１に定義された化合物、該化合物の製薬上許容される塩、ラセミ混合物および立体異性体からなる群から選択される少なくとも１種と、製薬上許容される担体と、を含む医薬組成物。