DE60307483T2

DE60307483T2 - Organische verbindungen als mittel zur behandlung von aldosteronbedingten zuständen

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Publication number: DE60307483T2
Application number: DE60307483T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey San Diego MC KENNA
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2002-08-07
Filing date: 2003-08-06
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2023-08-07
Also published as: ATE335744T1; EP1537114B1; CN100404535C; ES2270143T3; AU2003253387A1; DK1537114T3; DE60307483D1; JP2006505520A; US20060166973A1; PT1537114E; CA2494636A1; BR0313293A; HK1080290A1; EP1537114B8; CY1106217T1; JP4533139B2; CN1688583A; EP1537114A1; WO2004014914A1; US7732603B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
wobei
X für Sauerstoff oder H₂ steht;
Y für -CRR'- steht, worin
R und R' unabhängig für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl stehen;
R_1a für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heteroaralkyl steht, mit der Maßgabe, dass R_1a nicht für 9H-Carbazol-2-yl steht, wenn R₂ für Methyl steht, m für Null oder eine ganze Zahl von 1 steht, n für Null steht, X für H₂ steht und R_1b, R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen;
R_1b für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryl oder Heteraryl steht; oder
R_1a und R_1b verbunden für Alkylen stehen, die zusammen genommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gleidrigen Ring bilden;
R₂ für R₆-(CHR₇)_p- steht, worin
R₆ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl steht;
R₇ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl steht;
p für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
R₃ und R₄ unabhängig für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen; oder
R₄-C durch Stickstoff ersetzt sein kann;
R₅ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl steht;
m und n unabhängig für Null oder eine ganze Zahl von 1 stehen, mit der Maßgabe, dass die Summe von
m und n nicht 2 ist;
mit der Maßgabe, dass wenn R₃, R₄, R₅, R, R', R_1b und R_1a für Wasserstoff stehen, X für H₂ steht, m = 0 und n = 1 gilt, dann R₂ nicht für -CH₂-CH=CMe₂ steht oder nicht für -CH₂-Ph steht; oder wenn m = 1 und n = 0 gilt, R_1a, R_1b, R, R' und R₅ für Wasserstoff stehen, X für H₂ steht, R₂ für CH₃ steht, dann R₃ nicht für Wasserstoff steht, wenn R₄ für Wasserstoff steht oder R₃ nicht für Me steht, wenn R₄ für i-Pro steht, oder R₃ nicht für n-Pr steht, wenn R₄ für Et steht oder R₃ nicht für i-Pr steht, wenn R₄ für Et steht oder R₃ nicht für i-Pr steht, wenn R₄ für n-Pr steht, oder R₃ nicht für i-Pr steht, wenn R₄ für i-Pr steht; oder wenn m = 0 und n = 0 oder m = 1 und n = 0 gilt, R₅, R₄, R₃, R und R' für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, R_1a für Wasserstoff steht, R_1b nicht für Carbazolyl steht; oder wenn m = 0 und n = 0 gilt, R₅, R₄, R₃, R und R' für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, R_1a für Wasserstoff steht, R_1b nicht für Fluorenyl steht; oder wenn n = 0 und m = 1 gilt, R_1b, R_1a, R, R', R₃ und R₄ für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, R₅ nicht für Carbazolyl steht;
wobei alle Definitionen so wie in Anspruch 1 gezeigt sind;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Die Verbindungen der Erfindung sind Hemmer oder Inhibitoren des P450-Enzyms Aldosteron-synthase und können daher eingesetzt werden für die Behandlung von Aldosteron-vermittelten Zuständen. Demzufolge können die Verbindungen der Formel I eingesetzt werden für die Vermeidung, Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von Hypokalämie, Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz, Nierenversagen, insbesondere chronisches Nierenversagen, Restenose, Arteriosklerose, Syndrom X, Fettleibigkeit, Nephropathie, Postmyokardinfarkt, Herzerkrankungen, erhöhte Bildung von Kollagen, Fibrose und Umbau oder Umgestaltung nach Hypertonie und Endotheldysfunktion. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, die selektive Inhibitoren der Aldosteronsynthase sind, ohne unerwünschte Nebeneffekte aufgrund der allgemeinen Hemmung oder Inhibition von Cytochrom P450-Enzymen.
Unten aufgeführt sind Definitionen von verschiedenen Begriffen, die verwendet werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu beschreiben. Diese Definitionen richten sich auf die Begriffe, wie sie in der Beschreibung verwendet werden, sofern sie nicht anders beschränkt sind in speziellen Fällen, entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.
Der Begriff „gegebenenfalls substituiertes Alkyl" bezeichnet unsubstituierte oder substituierte gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome, aufweisen. Beispielhafte unsubstituierte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl und Octyl ein. Substituierte Alkylgruppen sind Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sind oder eine oder mehrere der folgenden Gruppen als Substituenten aufweisen: Halogen, Hydroxy, Cycloalkyl, Alkanoyl, Alkoxy, Alkyloxyalkoxy, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Carbamoyl, Thiol, Alkylthio, Alkylthiono, Sulfonyl, Sulfonamido, Sulfamoyl, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkoxy, Guanidino, Heterocyclyl, das Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Piperidyl und Morpholinyl einschließt.
Der Begriff „Niederalkyl" bezeichnet solche, gegebenenfalls substituierte, Alkylgruppen, wie oben definiert, die 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweisen.
Der Begriff „Halogen" oder „Halo" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff „Alkenyl" bezeichnet alle oder beliebige der obigen Alkylgruppen, die mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisen und ferner eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung am Punkt der Verbindung enthalten. Gruppen, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, sind bevorzugt.
Der Begriff „Alkinyl" bezeichnet beliebige der obigen Alkylgruppen, die mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisen und ferner eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung am Punkt ihrer Befestigung enthalten. Gruppen, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, sind bevorzugt.
Der Begriff „Alkylen" bezeichnet eine geradkettige Brücke von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch Einfachbindungen verbunden sind, z.B. -(CH₂)_x-, wobei x für 2 bis 5 steht, die unterbrochen sein kann durch ein oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, S, S(O), S(O)₂ oder NR'', wobei R'' Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Carbamoyl, Sulfonyl, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl sein kann, oder das Alkylen kann substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt sind aus Alkyl, Cycloalkyl, Oxo, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Alkoxy und Alkoxycarbonyl.
Der Begriff „Cycloalkyl" bezeichnet gegebenenfalls substituierte monocyclische, bicyclische oder tricyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, von denen jede substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen, Oxo, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Acylamino, Carbamoyl, Alkylamino, Dialkylamino, Thiol, Alkylthio, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Sulfonyl, Sulfonamido, Sulfamoyl und Heterocyclyl.
Beispielhafte monocyclische Kohlenwasserstoffgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl und Cyclohexenyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispielhafte bicyclische Kohlenwasserstoffgruppen schließen Bornyl, Indyl, Hexahydroindyl, Tetrahydronaphthyl, Decahydronaphthyl, Bicyclo[2.1.1]hexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[2.2.1]heptenyl, 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]heptyl, 2,6,6-Trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl und Bicyclo[2.2.2]octyl ein. Beispielhafte tricyclische Kohlenwasserstoffgruppen schließen Adamantyl ein.
Der Begriff „Alkoxy" bezeichnet Alkyl-O-.
Der Begriff „Alkanoyl" bezeichnet Alkyl-C(O)-.
Der Begriff „Alkanoyloxy" bezeichnet Alkyl-C(O)-O-.
Die Begriffe „Alkylamino" und „Dialkylamino" bezeichnen Alkyl-NH- bzw. (Alkyl)₂N-.
Der Begriff „Alkanoylamino" bezeichnet Alkyl-C(O)-NH-.
Der Begriff „Alkylthio" bezeichnet Alkyl-S-.
Der Begriff „Alkylaminothiocarbonyl" bezeichnet Alkyl-NHC(S)-.
Der Begriff „Trialkylsilyl" bezeichnet (Alkyl)₃Si-.
Der Begriff „Trialkylsilyloxy" bezeichnet (Alkyl)₃SiO-.
Der Begriff „Alkylthiono" bezeichnet Alkyl-S(O)-.
Der Begriff „Alkylsulfonyl" bezeichnet Alkyl-S(O)₂-.
Der Begriff „Alkoxycarbonyl" bezeichnet Alkyl-O-C(O)-.
Der Begriff „Alkoxycarbonyloxy" bezeichnet Alkyl-O-C(O)O-.
Der Begriff „Carboxycarbonyl" bezeichnet HO-C(O)C(O)-.
Der Begriff „Carbamoyl" bezeichnet H₂NC(O)-, Alkyl-NHC(O)-, (Alkyl)₂NC(O)-, Aryl-NHC(O)-, Alkyl(aryl)-NC(O)-, Heteroaryl-NHC(O)-, Alkyl(heteroaryl)-NC(O)-, Aralkyl-NHC(O)- und Alkyl(aralkyl)-NC(O)-.
Der Begriff „Sulfamoyl" bezeichnet H₂NS(O)₂-, Alkyl-NHS(O)₂-, (Alkyl)₂NS(O)₂-, Aryl-NHS(O)₂-, Alkyl(aryl)-NS(O)₂-, (Aryl)₂NS(O)₂-, Heteroaryl-NHS(O)₂-, Aralkyl-NHS(O)₂- und Heteroaralkyl-NHS(O)₂-.
Der Begriff „Sulfonamido" bezeichnet Alkyl-S(O)₂-NH-, Aryl-S(O)₂-NH-, Aralkyl-S(O)₂-NH-, Heteroaryl-S(O)₂-NH-, Heteroaralkyl-S(O)₂-NH-, Alkyl-S(O)₂-N(alkyl)-, Aryl-S(O)₂-N(alkyl)-, Aralkyl-S(O)₂-N(alkyl)-, Heteroaryl-S(O)₂-N(alkyl)- und Heteroaralkyl-S(O)₂-N(alkyl)-.
Der Begriff „Sulfonyl" bezeichnet Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Aralkylsulfonyl und Heteroaralkylsulfonyl.
Der Begriff „gegebenenfalls substituiertes Amino" bezeichnet eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen Substituenten, der ausgewählt ist aus Acyl, Sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heteroaralkoxycarbonyl und Carbamoyl.
Der Begriff „Aryl" bezeichnet monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, die 6 bis 12 Kohlenstoffatome in dem Ringteil aufweisen, wie Phenyl, Biphenyl, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 4 Substituenten, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyl, Alkanoyloxy, Aryloxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkylthiono, Sulfonyl, Sulfonamido und Heterocyclyl.
Der Begriff „monocyclisches Aryl" bezeichnet gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie unter Aryl beschrieben.
Der Begriff „Aralkyl" bezeichnet eine Arylgruppe, die direkt durch eine Alkylgruppe gebunden ist, wie Benzyl.
Der Begriff „Aralkanoyl" bezeichnet Aralkyl-C(O)-.
Der Begriff „Aralkylthio" bezeichnet Aralkyl-S-.
Der Begriff „Aralkoxy" bezeichnet eine Arylgruppe, die direkt durch eine Alkoxygruppe gebunden ist.
Der Begriff „Arylsulfonyl" bezeichnet Aryl-S(O)₂-.
Der Begriff „Arylthio" bezeichnet Aryl-S-.
Der Begriff „Aroyl" bezeichnet Aryl-C(O)-.
Der Begriff „Aroyloxy" bezeichnet Aryl-C(O)-O-.
Der Begriff „Aroylamino" bezeichnet Aryl-C(O)-NH-.
Der Begriff „Aryloxycarbonyl" bezeichnet Aryl-O-C(O)-.
Der Begriff "Heterocyclyl" oder "Heterocyclo" bezeichnet eine gegebenenfalls substituierte, vollständig gesättigte oder ungesättigte, aromatische oder nicht-aromatische cyclische Gruppe, die z.B. ein 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, 7- bis 12-gliedriges bicyclisches oder 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem ist, das mindestens ein Heteroatom in mindestens einem Kohlenstoffatomenthaltenden Ring aufweist. Jeder Ring der heterocyclischen Gruppe, die ein Heteroatom enthält, kann 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweisen, die ausgewählt sind aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen und Schwefelatomen, wobei die Stickstoff- und Schwefelatome auch gegebenenfalls oxidiert sein können. Die heterocyclische Gruppe kann an ein Heteroatom oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein.
Beispielhafte monocyclische heterocyclische Gruppen schließen Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxetanyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Triazolyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Oxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolodinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, 4-Piperidonyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan und Tetrahydro-1,1-dioxothienyl und 1,1,4-Trioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl ein.
Beispielhafte bicyclische heterocyclische Gruppen schließen Indolyl, Dihydroindolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Benzothiazinyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Decahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Decahydroisochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuryl, Chromonyl, Cumarinyl, Benzopyranyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridinyl (wie Furo[2,3-c]pyridinyl, Furo[3,2-b]pyridinyl] oder Furo[2,3-b]pyridinyl), Dihydroisoindolyl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl, Dihydrochinazolinyl (wie 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl) und Phthalazinyl ein.
Beispielhafte tricyclische heterocyclische Gruppen schließen Carbazolyl, Dibenzoazepinyl, Dithienoazepinyl, Benzindolyl, Phenanthrolinyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Xanthenyl und Carbolinyl ein.
Der Begriff „Heterocyclyl" schließt substituierte heterocyclische Gruppen ein. Substituierte heterocyclische Gruppen bezeichnen heterocyclische Gruppen, die durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus den folgenden:

(a) Alkyl;
(b) Hydroxy (oder geschütztes Hydroxy);
(c) Halogen;
(d) Oxo, das heißt =O;
(e) gegebenenfalls substituiertes Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
(f) Alkoxy;
(g) Cycloalkyl;
(h) Carboxy;
(i) Heterocyclooxy;
(j) Alkoxycarbonyl, wie unsubstituiertes Niederalkoxycarbonyl;
(k) Mercapto;
(l) Nitro;
(m) Cyano;
(n) Sulfamoyl oder Sulfonamido;
(o) Aryl;
(p) Alkanoyloxy;
(q) Aroyloxy;
(r) Arylthio;
(s) Aryloxy;
(t) Alkylthio;
(u) Formyl;
(v) Carbamoyl;
(w) Aralkyl; und
(x) Aryl, substituiert durch Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino oder Halogen.

Der Begriff „Heterocyclooxy" bezeichnet eine heterocyclische Gruppe, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden ist.
Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet einen aromatischen Heterocyclus, z.B. monocyclisches oder bicyclisches Aryl, wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl und Benzofuryl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen.
Der Begriff "Heteroarylsulfonyl" bezeichnet Heteroaryl-S(O)₂-.
Der Begriff "Heteroaroyl" bezeichnet Heteroaryl-C(O)-.
Der Begriff "Heteroaroylamino" bezeichnet Heteroaryl-C(O)NH-.
Der Begriff "Heteroaralkyl" bezeichnet eine Heteroarylgruppe, die durch eine Alkylgruppe gebunden ist.
Der Begriff "Heteroaralkanoyl" bezeichnet Heteroaralkyl-C(O)-.
Der Begriff "Heteroaralkanoylamino" bezeichnet Heteroaralkyl-C(O)NH-.
Der Begriff "Acyl" bezeichnet Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aralkanoyl und Heteroaralkanoyl.
Der Begriff "Acylamino" bezeichnet Alkanoylamino, Aroylamino, Heteroaroylamino, Aralkanoylamino und Heteroaralkanoylamino.
Pharmazeutisch annehmbare Salze einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bezeichnen Salze, die gebildet sind mit Säuren, nämlich Säureadditionssalze, wie von Mineralsäuren, organischen Carbonsäuren und organischen Sulfonsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure und Methansulfonsäure.
Ähnliche Salze, gebildet mit Basen, nämlich kationische Salze, wie Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- sowie Ammoniumsalze, wie Ammonium-, Trimethylammonium-, Diethylammonium- und Tris(hydroxymethyl)methylammoniumsalze, und Salze mit Aminosäuren sind möglich, vorausgesetzt eine saure Gruppe bildet einen Teil der Struktur.
Die vorliegende Erfindung stellt bicyclische Verbindungen bereit, insbesondere bicyclische Imidazol- und Triazolderivate der Formel I, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von Aldosteron-vermittelten Zuständen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, wobei
Y für -CRR'- steht, worin R und R' für Wasserstoff stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Ferner bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, wobei
m und n für 0 stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereoisomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Noch bevorzugter sind die Verbindungen der Formel IA
wobei
X für Sauerstoff oder H₂ steht;
R_1a für Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, mit der Maßgabe, dass R_1a nicht für 9H-Carbazol-2-yl steht, wenn R₆ für Methyl steht, p für Null steht, X für H₂ steht und R_1b, R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen;
R_1b für Wasserstoff, Niederalkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl steht;
R₆ für Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R₇ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
p für 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht;
R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel IA, wobei
R_1a für monocyclisches Aryl steht,
R_1b für Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Weiter bevorzugt sind die Verbindungen der Formel IA oder Formel IB
wobei
X für Sauerstoff oder H₂ steht;
R_1b für Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl steht;
R₆ für Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R₇ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
p für Null oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht;
R₈, R₉ und R₁₀ unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, Alkoxy, Alkylthio, Carboxy, Sulfonyl, Carbamoyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Heterocyclyl stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel IB, wobei
X für Sauerstoff oder H₂ steht;
R_1b für Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl steht;
R₆ für Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R₇ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
p für eine ganze Zahl von 1 steht;
R₈ für Wasserstoff steht;
R₉ für Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl steht;
R₁₀ für Halogen, Cyano oder Trifluormethyl steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Ferner bevorzugt sind die Verbindungen der Formel IB, wobei
X für Sauerstoff steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Weiter bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel IB, wobei
R₆ für C₃-C₆-Cycloalkyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Weiter bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel IB, wobei
R₁₀ an der 3-Position angeordnet ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Besondere Ausführungsformen der Erfindung sind:
4-(7-Cyclopropylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-(7-Methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-(7-Benzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-(7-Allyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-(6-Oxo-7-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-(7-Isopropyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-{7-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl}-benzonitril;
4-[7-(3-Morpholin-4-yl-propyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril;
7-(4-Methoxy-benzyl)-5-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
4-[7-(4-Methyl-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-[7-(4-Chlor-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-[6-Oxo-7-(4-trifluormethyl-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-[6-Oxo-7-(3-methyl-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-[6-Oxo-7-(4-fluor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-[6-Oxo-7-(3-trifluormethyl-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-[6-Oxo-7-(3,4-dichlor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-(7-Cyclopropyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-(7-Cyclohexyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-(7-Cyclopentyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-[7-(2-Methoxyethyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril;
4-[7-(3-Methoxypropyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril;
4-(6-Oxo-7-pyridin-4-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
7-Benzyl-5-phenyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
7-Methyl-5-phenyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(4-Brom-phenyl)-7-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(4-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
7-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-chlor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-trifluormethyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclohexyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
7-Benzyl-5-(3-brom-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-chlor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-trifluormethyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-trifluormethyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-fluorbenzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-methyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-chlor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-chlor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methyl-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-thiophen-2-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-furan-2-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-thiophen-3-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-furan-3-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-pyridin-3-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-pyridin-2-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-pyridin-4-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclohexylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
4-[5-(3-Brom-phenyl)-6-oxo-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-ylmethyl]piperidin-1-cabonsäure-tert.-butylester;
5-(3-Brom-phenyl)-7-piperidin-4-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
(R)-5-(3-Brom-phenyl)-7-((R)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
(S)-5-(3-Brom-phenyl)-7-((R)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
(R)-5-(3-Brom-phenyl)-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
(S)-5-(3-Brom-phenyl)-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
(R)-5-(4-Brom-phenyl)-7-((R)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
(S)-5-(4-Brom-phenyl)-7-((R)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
(R)-5-(4-Brom-phenyl)-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
(S)-5-(4-Brom-phenyl)-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
4-[(R)-6-Oxo-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril;
4-[(S)-6-Oxo-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril;
7-Benzyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
7-(4-Methyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
7-(4-Fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
3-(7-Benzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
3-[7-(4-Methyl-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril;
3-[7-(4-Fluor-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril;
3-[7-(4-Chlor-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril;
3-[7-(4-Methoxy-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril;
3-[7-(4-Fluor-phenethyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril;
3-(7-Phenethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
3-(7-Cyclopropylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
5-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-7-(4-methoxybenzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
7-(4-Methoxybenzyl)-5-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
7-Cyclopropylmethyl-5-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
7-Benzyl-5-(4'-fluor-biphenyl-3-yl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-Biphenyl-4-yl-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
7-Benzyl-5-biphenyl-3-yl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
Methyl-4-(7-benzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzoat;
4-(7-Benzyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
5-(4-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-5-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-5-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-5-methyl-7,8-dihydro-imidazo(1,5-a]pyrazin-6-on;
4-[7-(4-Fluor-benzyl)-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]benzonitril;
4-{(R)-7-[(S)-1-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl}-benzonitril;
4-{(S)-7-[(S)-1-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl}-benzonitril;
5-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on;
4-(5,7-Dibenzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
4-(5-Benzyl-7-cyclopropylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril;
5-(4-Bromphenyl)-7-(4-methoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin;
4-(8-Benzyl-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-5-yl)-benzonitril und
4-(8-Cyclopropylmethyl-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-5-yl)-benzonitril;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Die Verbindungen der Erfindung können in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen. Die sich ergebenden Diastereoisomere, Enantiomere und geometrischen Isomeren und Gemische davon werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, ausgehend von Alkoholen der Formel II
wobei Y und n die hierin oben definierten Bedeutungen aufweisen, und R'₃, R'₄ und R'₅ für R₃, R₄ und R₅, wie hierin oben definiert, stehen, oder R'₃, R'₄ und R'₅ Gruppen sind, die in R₃, R₄ bzw. R₅ übergführbar sind. Die Alkohole der Formel II können hergestellt werden, die hierin in den Beispielen veranschaulicht sind oder Modifikationen davon oder unter Verwendung von Verfahren, die in der Technik gut bekannt sind.
Demzufolge können die Verbindungen der Formel II zuerst behandelt werden mit Verbindungen der Formel III Pg₁-Lg₁ (III)wobei Lg₁ für eine Abgangsgruppe steht, wie Iodid, Bromid oder Chlorid, vorzugsweise Chlorid, und Pg₁ für eine geeignete N-Schutzgruppe steht, wie Trityl, Benzyloxymethyl, Methoxymethyl oder (2-Trimethylsilylethoxy)methyl, vorzugsweise Trityl, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin (TEA), Diisopropylethylamin (DIEA) oder N-Methylmorpholin (NMM), in einem organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder N,N-Dimethylformamid (DMF) bei Umgebungstemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur (RT), um Verbindungen der Formel IV
zu erhalten, wobei Pg₁, Y, n, R'₃, R'₄, und R'₅ die Bedeutungen haben, wie sie für die Formel II definiert sind.
Die Verbindungen der Formel IV, wobei Pg₁, Y, n, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie oben definiert sind, können in Verbindungen der Formel V
überführt werden, wobei Pg₂ für eine geeignete O-Schutzgruppe steht, wie eine Trialkylsilyl- oder eine Acylgruppe, vorzugsweise eine tert.-Butyldimethylsilyl- oder eine Acetylgruppe, und Pg₁, Y, n, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, oder unter Verwendung von Verfahren, die hierin in den Beispielen beschrieben sind, oder Modifikationen davon oder unter Bedingungen, die in der Technik gut bekannt sind. Z.B. können die Verbindungen der Formel IV bei Raumtemperatur behandelt werden mit einer Verbindung der Formel VI Pg₂-Lg₂ (VI)wobei Lg₂ für eine Abgangsgruppe steht, wie Iodid, Bromid, Chlorid oder Trifluormethansulfonat, und Pg₂ für eine O-Schutzgruppe steht, wie Trialkylsilyl, z.B. tert.-Butyldimethylsilyl, in einem organischen Lösemittel, wie THF, DMF oder Dichlormethan (DCM), in Gegenwart einer Base, wie TEA, DIEA, NMM, Imidazol oder N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), um Verbindungen der Formel V zu erhalten, wobei Pg₁, Pg₂, Y, n, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind.
Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel V überführt werden, wobei Pg₂ für eine O-Schutzgruppe steht, wie eine Acylgruppe, wie z.B. Acetyl, durch die Behandlung mit Acylanhydrid oder Acylchlorid, z.B. Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin.
Die Verbindungen der Formel V, wobei Pg₁, Pg₂, Y, n, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, können zuerst behandelt werden bei Umgebungstemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII
wobei m für Null steht, Lg₃ für eine Abgangsgruppe steht, wie Bromid, Chlorid, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, vorzugsweise Bromid, R₁₁ für Niederalkyl steht, wie Methyl oder Ethyl, Y eine Bedeutung aufweist, wie sie hierin oben definiert ist, R'_1b für Wasserstoff steht und R'_1a für R_1a steht, wie hierin definiert, oder R'_1a für eine Gruppe steht, die in R_1a überführbar ist, in einem organischen Lösemittel, wie Ethylacetat (EtOAc) oder Acetonitril. Eine nachfolgende Entfernung der Schutzgruppen Pg₁ und Pg₂ liefert dann die Verbindungen der Formel VIII
wobei m für Null steht, R'_1b für Wasserstoff steht und R₁₁, Y, n, R'_1a, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind. Die Schutzgruppen können entfernt werden unter Bedingungen, die hierin in den Beispielen veranschaulicht sind oder Modifikationen davon, oder unter Verwendung von Verfahren, die in der Technik gut bekannt sind. Insbesondere wenn Pg₁ für eine Tritylgruppe steht und Pg₂ für eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe, können beide Schutzgruppen gleichzeitig entfernt werden durch die Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, oder einer Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart eines protischen organischen Lösemittels, wie einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Ethanol. Die Schutzgruppen (Pg₂), wie eine Acylgruppe, insbesondere Acetylgruppe, kann entfernt werden durch die nachfolgende Behandlung mit einer wässrigen Base, wie Natrium-, Lithium-, oder Kaliumhydroxid, in einem organischen Lösemittel, wie THF oder einem niederen Alkohol, vorzugsweise THF. Alkylierungsmittel der Formel VII können hergestellt werden unter Verwendung von Verfahren, die hierin in den Beispielen beschrieben sind, oder Modifikationen davon oder unter Verwendung von Bedingungen, die in der Technik gut bekannt sind.
Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel VIII, wobei m für Null oder für eine ganze Zahl von 1 steht, R₁₁, Y, n, R'_1a, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, und R'_1b für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, erhalten werden durch zuerst Behandeln der Verbindungen der Formel V bei Umgebungstemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur nahe dem Siedepunkt des Lösemittels, mit einem Alkylierungsmittel der Formel IX
wobei Lg₄ für eine Abgangsgruppe steht, wie Bromid, Chlorid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat oder Trifluormethansulfonat, vorzugsweise Bromid, und R'_1a und R'_1b für R_1a und R_1b, wie sie hierin definiert sind, stehen, oder R'_1a und R'_1b für Gruppen stehen, die in R_1a bzw. R_1b überführbar sind, in einem organischen Lösemittel, wie EtOAc oder Acetonitril. Eine nachfolgende Entfernung der Schutzgruppen Pg₁ und Pg₂ unter Verwendung von Bedingungen, die hierin oben beschrieben sind, zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII liefert dann die Verbindungen der Formel X
wobei Y, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind.
Die freie Hydroxylgruppe in den Verbindungen der Formel X, wobei Y, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, können dann geschützt werden mit einer geeigneten O-Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl, vorzugsweise tert.-Butyldimethylsilyl, unter Verwendung von Bedingungen, wie sie hierin oben beschrieben sind, zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, um Verbindungen der Formel XI
zu erhalten, wobei Pg₃ für die oben definierte O-Schutzgruppe steht, und Y, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind.
Die Verbindungen der Formel XI, wobei Pg₃, Y, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, können dann überführt werden in Verbindungen der Formel XII
wobei R₁₁, Pg₃, Y, m, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, durch zuerst Deprotonierung der Verbindungen der Formel XI in Gegenwart einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, vorzugsweise Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (LHMDS), in einem organischen Lösemittel, wie THF bei einer Temperatur, die im Bereich von –45°C bis –100°C liegt. Das erhaltene Anion kann dann umgesetzt werden mit einem Acylierungsmittel oder einem Alkylierungsmittel der Formel XIII Lg₅(Y)_m-C(O)-OR₁₁ (XIII) wobei m für Null steht (ein Acylierungsmittel) oder eine ganze Zahl von 1 (ein Alkylierungsmittel), Lg₅ für eine Abgangsgruppe steht, wie Chlorid oder Cyanid, wenn m für Null steht, oder Lg₅ für eine Abgangsgruppe steht, wie Bromid oder Chlorid, wenn m für eine ganze Zahl von 1 steht, und R₁₁ eine Bedeutung aufweist, wie sie hierin oben definiert ist, um Verbindungen der Formel XII zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel VIII, wobei R₁₁, Y, m, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, können dann erhalten werden aus Verbindungen der Formel XII durch Entfernung der Schutzgruppe Pg₃ unter Verwendung von Bedingungen, die hierin oben definiert sind, oder Modifikationen davon.
Die Verbindungen der Formel VIII, wobei R₁₁, Y, m, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, können zu Verbindungen der Formel XIV
oxidiert werden, wobei R₁₁, Y, m, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, unter Verwendung eines Oxidationsmittels, vorzugsweise des Dess-Martin-Reagens, in einem organischen Lösemittel, wie DCM oder 1,2-Dichlorethan (DCE).
Schließlich können Verbindungen der Formel XIV, wobei R₁₁, Y, m, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, bei einer Umgebungstemperatur, die im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösemittels liegt, cyclisiert werden, um Verbindungen der Formel I'
zu erhalten, wobei X für Sauerstoff steht und R₂, Y, m, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, unter Bedingungen einer reduktiven Aminierung, z.B. Verbindungen der Formel XIV können mit Aminen der Formel XV R₂-NH₂ (XV)behandelt werden, oder Säureadditionssalzen davon, wobei R₂ eine Bedeutung aufweist, wie sie hierin oben definiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natrium- oder Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, vorzugsweise Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem organischen Lösemittel, wie THF, DCM oder DCE, um Verbindungen der Formel I' zu erhalten, wobei X, R₂, Y, m, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind. Die Cyclisierung kann in Gegenwart eine Säurekatalysators ausgeführt werden, wie Essig- oder Trifluoressigsäure.
Die Verbindungen der Formel I', wobei X für Sauerstoff steht; R'_1b für Wasserstoff steht und R₂, Y, m, n, R'_1a, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, können in die Verbindungen der Formel I' überführt werden, wobei R'_1b für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Heteroalkyl steht, durch Behandlung mit einem Alkylierungsmittel der Formel XVI R ' / 1b-Lg₆ (XVI)wobei R'_1b für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Heteroalkyl steht, und Lg₆ für eine Abgangsgruppe steht, wie Bromid, Chlorid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat oder Trifluormethansulfonat, vorzugsweise Bromid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, LDA oder LHMDS, in einem organischen Lösemittel, wie THF oder DMF.
In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel I', wobei X für Sauerstoff steht, R'_1a und R'_1b für Wasserstoff stehen, und R₂, Y, m, n, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, in Verbindungen der Formel I' überführt werden, wobei R'_1a und R'_1b verbunden für Alkylen stehen, durch Behandlung mit einem Alkylierungsmittel der Formel XVII Lg₇-R ' / 1a-R ' / 1b-Lg₇ (XVII)wobei R'_1a und R'_1b verbunden für Alkylen stehen und Lg₇ für eine Abgangsgruppe steht, wie Bromid oder Chlorid, vorzugsweise Bromid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, in einem organischen Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid oder DMF.
Außerdem können Verbindungen der Formel I', wobei X für Sauerstoff steht und R₂, Y, m, n, R'_1a, R'_1b, R'₃, R'₄ und R'₅ die Bedeutungen aufweisen, wie sie hierin oben definiert sind, zu Verbindungen der Formel I' reduziert werden, wobei X für H₂ steht, durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Boran, in einem inerten Lösemittel, wie THF.
Die Verfahren, die hierin oben beschrieben sind, können unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre.
Bei Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten, die in die Verbindungen der Erfindung überführt werden auf eine Art und Weise, die hierin beschrieben ist, werden funktionelle Gruppen, die vorliegen, wie Amino-, Thiol-, Carboxyl- und Hydroxygruppen, gegebenenfalls geschützt durch herkömmliche Schutzgruppen, die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Geschützte Amino-, Thiol-, Carboxyl- und Hydroxylgruppen sind solche, die unter milden Bedingungen in freie Amino-, Thiol-, Carboxyl- und Hydroxylgruppen überführt werden können, ohne dass das molekulare Rahmenwerk oder die molekulare Grundstruktur zerstört wird oder andere unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden.
Der Zweck der Einführung von Schutzgruppen ist es, die funktionellen Gruppen vor unerwünschten Reaktionen mit Reaktionskomponenten unter den Bedingungen, die zur Ausführung einer gewünschten chemischen Umformung verwendet werden, zu schützen. Die Notwendigkeit und Auswahl von Schutzgruppen für eine besondere Reaktion ist den Leuten vom Fach bekannt und hängt ab von der Na tur und der funktionellen Gruppe, die geschützt wird (Hydroxylgruppe, Aminogruppe), der Struktur und Stabilität des Moleküls, von dem der Substituent ein Teil ist, und den Reaktionsbedingungen.
Gut bekannte Schutzgruppen, die diese Bedingungen erfüllen, und ihre Einführung und Entfernung sind z.B. beschrieben in McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); und Greene und Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
Die oben genannten Reaktionen werden gemäß Standardverfahren ausgeführt, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise wenn sie gegenüber den Reagenzien inert sind und Lösemittel davon sind, von Katalysatoren, Kondensationsmitteln bzw. anderen Mitteln und/oder inerten Atmosphären, bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei oder nahe dem Siedepunkt der verwendeten Lösemittel, und bei Atmosphärendruck oder über Atmosphärendruck. Die bevorzugten Lösemittel, Katalysatoren und Reaktionsbedingungen sind in den beigefügten veranschaulichenden Beispielen gezeigt.
Die Erfindung schließt ferner eine beliebige Variante des vorliegenden Verfahrens ein, bei dem ein Zwischenprodukt, das zu einer beliebigen Stufe davon erhältlich ist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, und die verbleibenden Stufen ausgeführt werden oder bei dem die Ausgangsmaterialien in situ gebildet werden unter den Reaktionsbedingungen oder bei dem die Reaktionskomponenten verwendet werden in Form ihrer Salze oder optisch reinen Antipoden.
Die Verbindungen der Erfindung und Zwischenprodukte können auch ineinander überführt werden gemäß allgemeinen an sich bekannten Verfahren.
Die Erfindung betrifft auch beliebige neue Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In Abhängigkeit von der Auswahl der Ausgangsmaterialien und Verfahren können die neuen Verbindungen in Form eines der möglichen Isomere oder Gemische davon vorliegen, z.B. als im Wesentlichen reine geometrische (cis- oder tran-)Isomere, Diastereoisomere, optische Isomere (Antipoden), Racemate oder Gemische davon. Die vorgenannten möglichen Isomere oder Gemische davon liegen innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung.
Beliebig erhaltene Gemische von Isomeren können getrennt werden auf der Basis der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile in die reinen geometrischen oder optischen Isomere, Diastereoisomere, Racemate, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierende Kristallisation.
Beliebig erhaltene Racemate von Endprodukten oder Zwischenprodukten können getrennt werden in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren, z.B. durch Trennung der diastereomeren Salze davon, erhalten mit einer optisch aktiven Säure oder Base, und Befreiung der optisch aktiven Säure- oder Basenverbindung. Insbesondere können die Imidazolyl- und Triazolylreste eingesetzt werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in ihre optischen Antipoden zu trennen, z.B. durch fraktionierende Kristallisation eines Salzes, gebildet mit einer optisch aktiven Säure, z.B. Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Di-O,O'-p-toluoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure oder Campher-10-sulfonsäure. Racemische Produkte können auch getrennt werden durch chirale Chromatographie, z.B. Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung eines chiralen Adsorptionsmittels.
Schließlich werden die Verbindungen der Erfindung entweder in der freien Form erhalten, als Salz davon oder als Pro-Pharmakon-Derivate (Prodrug-Derivate) davon.
Die Verbindungen der Erfindung, die basische Gruppen aufweisen, insbesondere den Imidazolyl- oder Triazolylrest, können in Säureadditionssalze überführt werden, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze. Diese werden z.B. gebildet mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, einer Phosphor- oder Halogenwasserstoffsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, wie (C₁-C₄)-Alkancarbonsäuren, die z.B. unsubstituiert oder substituiert sind durch Halogen, z.B. Essigsäure, wie gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Bernstein-, Malein- oder Fumarsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Citronensäure, wie Aminosäuren, z.B. Aspartam- oder Glutaminsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie (C₁-C₄)-Alkylsulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure; oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind (z.B. durch Halogen). Bevorzugt sind Salze, die gebildet sind mit Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und Maleinsäure.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die saure Gruppen enthalten, können in pharmazeutisch annehmbare Basen überführt werden. Solche Salze schließen Alkalimetallsalze, wie Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze; Ammoniumsalze mit organischen Basen, z.B. Trimethylaminsalze, Diethylaminsalze, Tris(hydroxymethyl)methylaminsalze, Dicyclohexylaminsalze und N-Methyl-D-Glucaminsalze; Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, ein. Salze können gebildet werden unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, vorteilhafterweise in Gegenwart eines etherischen oder alkoholischen Lösemittels, wie einem niederen Alkanol. Aus den Lösungen der letzteren können die Salze kristallisiert werden mit Ethern, z.B. Diethylether. Erhaltene Salze können in die freien Verbindungen überführt werden durch Behandlung mit Säuren. Diese oder andere Salze können auch verwendet werden zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen.
Pro-Pharmakon(Prodrug)-Derivate einer beliebigen Verbindung der Erfindung sind Derivate der Verbindungen, die nach Verabreichung die Stammverbindung in vivo freisetzen über einige chemische oder physiologische Verfahren, z.B. wird ein Pro-Pharmakon (Prodrug) durch ein Einstellen auf den physiologischen pH oder durch Enzymwirkung in die Stammverbindung überführt. Beispielhafte Pro-Pharmakon-Derivate sind z.B. Ester der freien Carbonsäuren und S-Acyl- und O-Acylderivate von Thiolen, Alkoholen oder Phenolen, wobei Acyl eine Bedeutung aufweist, wie sie hierin definiert ist. Bevorzugt sind pharmazeutisch annehmbare Esterderivate, die durch Solvolyse unter physiologischen Bedingungen in die Stammcarbonsäure überführbar sind, z.B. Niederalkylester, Cycloalkylester, Niederalkenylester, Benzylester, mono- oder disubstituierte Niederalkylester, wie die ω-(Amino-, Mono- oder Diniederalkylamino, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl)-niederalkylester, die α-(Niederalkanoyloxy-, Niederalkoxycarbonyl- oder Diniederalkylaminocarbonyl)-niederalkylester, wie die Pivaloyloxymethylester und dergleichen, die üblicherweise in der Technik verwendet werden.
In Anbetracht der nahen Verwandtschaft zwischen den freien Verbindungen, den Pro-Pharmakon-Derivaten und den Verbindungen in Form ihrer Salze ist, jedes Mal wenn in diesem Zusammenhang auf eine Verbindung Bezug genommen oder eine Verbindung bezeichnet wird, ein Pro-Pharmakon-Derivat und ein entsprechendes Salz ebenso gemeint, unter der Bedingung, dass dies möglich oder geeignet ist unter den Umständen.
Die Verbindungen, einschließlich ihrer Salze, können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere Lösemittel einschließen, die für ihre Kristallisation verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind solche, die geeignet sind für eine enterale, wie orale oder rektale, transdermale und parenterale Verabreichung an Säuger, die den Menschen einschließen, um Aldosteronsynthase zu hemmen oder zu inhibieren, und für die Behandlung von Zuständen, die in Verbindung stehen mit Aldosteronsynthaseaktivität. Solche Zustände schließen Hypokalämie, Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz, Nierenversagen, insbesondere chronisches Nierenversagen, Restenose, Arteriosklerose, Syndrom X, Fettleibigkeit, Nephropathie, Postmyokardinfarkt, Herzerkrankungen, erhöhte Bildung von Kollagen, Fibrose und Umbau oder Umgestaltung nach Hypertonie und Endotheldysfunktion ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmakologisch wirksamen Verbindung der vorliegenden Erfindung allein oder zusammen oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern.
Daher betrifft unter einem zusätzlichen Gesichtspunkt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung zusammen oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen annehmbaren Träger(n) umfasst.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung zusammen oder in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines Mittels gegen Fettleibigkeit, eines Mittels gegen Hypertonie, eines inotropen Mittels oder Hypolipidämiemittels umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben beschrieben, zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Kombination, wie oben beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zuständen, die in Verbindung stehen mit Aldosteronsynthaseaktivität.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben beschrieben, zur Behandlung von Zuständen, die in Verbindung stehen mit Aldosteronsynthaseaktivität, vorzugsweise Hypokalämie, Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, Postmyokardinfarkt, Restenose, erhöhte Bildung von Kollagen, Fibrose, Umbau oder Umgestaltung nach Hypertonie und Endotheldysfunktion, Nierenversagen, Nephropathie, Syndrom X und Fettleibigkeit oder Obesität.
Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung sind nützlich bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge davon umfassen in Verbindung oder Beimischung mit Hilfsstoffen oder Trägern, die geeignet sind entweder zur enteralen oder parenteralen Anwendung oder Verabreichung. Bevorzugt sind Tabletten und Gelatinekapseln, die den Wirkstoff oder den wirksamen Inhaltsstoff enthalten, zusammen mit:

a) Verdünnungsmitteln, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin;
b) Schmiermitteln, z.B. Silica oder Siliciumoxid, Talk, Stearinsäure, ihr Magnesium- oder Calciumsalz und/oder Polyethylenglykol; für Tabletten auch
c) Bindemittel oder Binder, z.B. Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkepaste, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn gewünscht
d) Zerfallhilfsmittel oder Desintegratoren, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ihr Natriumsalz oder aufbrausende Gemische oder Brausegemische; und/oder
e) Absorptionsmittel, Farbmittel oder Färbemittel, Geschmacks- oder Aromastoffe und Süßungsmittel oder Süßstoffe.

Injizierbare Zusammensetzungen sind vorzugsweise wässrige isotonische Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien werden vorteilhafterweise hergestellt aus Fettemulsionen oder Suspensionen. Die Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder Adjuvantien enthalten, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder emulgierende Mittel, Lösungspromotoren, Salze zur Regulation des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Außerdem können sie auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Zusammensetzungen werden hergestellt gemäß herkömmlichen Misch-, Granulierungs- bzw. Beschichtungsverfahren und enthalten 0,1 bis 75%, vorzugsweise 1 bis 50%, des wirksamen Inhaltsstoffs oder Wirkstoffs.
Geeignete Formulierungen für eine transdermale Anwendung schließen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung mit Träger ein. Vorteilhafte Träger schließen absorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösemittel ein, um den Durchgang durch die Haut des Patienten oder Wirts zu erleichtern. Charakteristische transdermale Vorrichtungen liegen in der Form einer Bandage vor, die ein Verstärkungselement oder Rückenstärkungselement, einen Vorrat oder ein Reservoir, das die Verbindung gegebenenfalls mit Trägern enthält, gegebenenfalls eine die Geschwindigkeit oder Rate steuernde oder kontrollierende Barriere, um die Verbindung der Haut des Patienten in einer kontrollierten oder gesteuerten und vorherbestimmten Rate oder Geschwindigkeit über einen verlängerten Zeitraum zu liefern, und Mittel oder Einrichtungen, um die Vorrichtung an die Haut zu sichern.
Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung, wie oben definiert, entweder allein oder in Kombination oder zusammen mit einem anderen therapeutischen Mittel, z.B. jeweils in einer wirksamen therapeutischen Dosis, wie im Stand der Technik berichtet. Solche therapeutischen Mittel schließen Mittel gegen Fettleibigkeit ein, wie Orlistat, Mittel gegen Hypertonie, inotrope Mittel und Hypolipidämiemittel, z.B. Schleifendiuretika, wie Etacrynsäure, Furosemid und Torsemid; Angiotensin-überführende Enzym(ACE = angiotensin converting enzyme)-Inhibitoren, wie Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Moexipril, Perinodopril, Chinapril, Ramipril und Trandolapril; Inhibitoren der Na-K-ATPase-Membranpumpe, wie Digoxin; Neutralendopeptidase(NEP)-Inhibitoren; ACE/NEP-Inhibitoren, wie Omapatrilat, Sampatrilat und Fasidotril; Angiotensin-II-Antagonisten, wie Candesartan, Eprosatan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan und Valsartan, insbesondere Valsartan; adrenerge β-Rezeptorblocker, wie Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nadolol, Propranolol, Sotalol und Timolol; inotrope Mittel, wie Digoxin, Dobutamin und Milrinon; Calciumkanalblocker, wie Amlodipin, Bepridil, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nimodipin, Nifedipin, Nisoldipin und Verapamil; und 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase(HMG-CoA)-Inhibitoren, wie Lovastatin, Pitavastatin, Simvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Mevastatin, Velostatin, Fluvastatin, Dal vastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Rivastatin. Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann entweder gleichzeitig, vor oder nach dem anderen Wirkstoff oder wirksamen Inhaltsstoff verabreicht werden, entweder getrennt, auf dem gleichen oder verschiedenen Weg der Verabreichung oder zusammen in der gleichen pharmazeutischen Formulierung.
Eine Einheitsdosierungsform für einen Säuger von 50 bis 70 kg kann zwischen etwa 1 und 1000 mg, vorteilhaft zwischen 5 bis 500 mg, des Wirkstoffs enthalten. Die therapeutisch wirksame Dosierungsform einer Verbindung der Formel I ist abhängig von der Spezies des warmblütigen Lebewesens (Säugers), dem Körpergewicht, Alter und individuellen Zustand, von der Form der Verabreichung und der eingesetzten Verbindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren oder Hemmer der Aldosteronsynthase und werden daher eingesetzt für die Behandlung von Zuständen, die in Verbindung stehen mit Aldosteronsynthaseaktivität, wie hierin beschrieben, z.B. Hypokalämie, Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenversagen, insbesondere chronischem Nierenversagen, Restenose, Arteriosklerose, Syndrom X, Fettleibigkeit, Nephropathie, Postmyokardinfarkt, Herzerkrankungen, erhöhte Bildung von Kollagen, Fibrose und Umbau oder Umgestaltung nach Hypertonie und Endotheldysfunktion.
Daher betrifft unter einer zusätzlichen Ausführungsform die vorliegende Erfindung:

– Eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung als Arzneimittel.
– Die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Vorbeugung oder Vermeidung und/oder Behandlung von Zuständen, die in Verbindung stehen mit der Aldosteronsynthaseaktivität.

Gemäß dem Vorstehenden stellt die vorliegende Erfindung unter einem weiteren Gesichtspunkt bereit:

– Eine therapeutische Kombination, z.B. ein Kit, Kit-of-Parts, z.B. zur Verwendung in beliebigen Verfahren, wie hierin definiert, umfassend eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform, um gemeinsam oder in Sequenz oder nacheinander verwendet zu werden mit mindestens einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Mittel gegen Fettleibigkeit, ein Mittel gegen Hypertonie, ein inotropes Mittel oder Hypolipidämiemittel umfasst. Das Kit kann Instruktionen für die Verabreichung umfassen.
– Ein Kit-of-Parts, umfassend
(i) eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung, (ii) eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, die ausgewählt ist aus einem Mittel gegen Fettleibigkeit, einem Mittel gegen Hypertonie, einem inotropen Mittel oder Hypolipidämiemittel, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Form von zwei getrennten Einheiten der Bestandteile (i) bis (ii).

Ein Verfahren, wie es in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann eine gemeinsame oder Coverabreichung umfassen, z.B. gleichzeitig oder begleitend oder in Sequenz oder nacheinander, von einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform und eine zweite Arzneimittelsubstanz, wobei die zweite Arzneimittelsubstanz ein Mittel gegen Fettleibigkeit, ein Mittel gegen Hypertonie, ein inotropes Mittel oder ein Hypolipidämiemittel ist, z.B. wie oben angegeben.
Vorzugsweise wird die Verbindung der Erfindung einem Säuger verabreicht, der einer solchen Verabreichung bedarf.
Vorzugsweise wird die Verbindung der Erfindung für die Behandlung einer Erkrankung verwendet, die auf eine Inhibition oder Hemmung von Aldosteronsynthase antwortet.
Vorzugsweise sind die Zustände, die in Verbindung stehen mit Aldosteronsynthaseaktivität, ausgewählt aus Hypokalämie, Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenversagen, insbesondere chronischem Nierenversagen, Restenose, Arteriosklerose, Syndrom X, Fettleibigkeit, Nephropathie, Postmyokardinfarkt, Herzerkrankungen, erhöhte Bildung von Kollagen, Fibrose und Umbau oder Umgestaltung nach Hypertonie und Endotheldysfunktion.

– Eine Verwendung gemäß der Erfindung, die ein Verabreichen der Verbindung in Kombination oder zusammen mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines Mittels gegen Fettleibigkeit, eines Mittels gegen Hypertonie, eines inotropen Mittels oder eines Hypolipidämiemittels umfasst.
– Eine Verwendung gemäß der Erfindung, die eine Verabreichung der Erfindung in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung, wie hierin beschrieben, umfasst.

Wie in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet, umfasst der Begriff „Behandlung" alle verschiedenen Formen oder Moden der Behandlung, wie sie den Leuten vom Fach in der vorliegenden Technik bekannt sind, und schließt insbesondere eine präventive, heilende und lindernde Behandlung sowie eine Behandlung zur Verzögerung des Fortschreitens ein.
Die oben genannten Eigenschaften sind nachweislich bei in vitro- und in vivo-Tests unter Verwendung von vorteilhafterweise Säugern, z.B. Mäusen, Ratten, Hunden, Affen oder isolierten Organen, Geweben und Zubereitungen davon. Die Verbindungen können in vitro verabreicht werden in Form von Lösungen, z.B. vorzugsweise wässrigen Lösungen, und in vivo entweder enteral, parenteral, vorteilhafterweise intravenös, z.B. als eine Suspension oder in wässriger Lösung. Die Dosierung in vitro kann in einem Bereich liegen zwischen etwa 10^–3 molarer und 10^–9 molarer Konzentrationen. Eine therapeutisch wirksame Menge in vivo kann in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg in einem Bereich zwischen 0,1 und 500 mg/kg, vorzugsweise zwischen 1 und 100 mg/kg, liegen.
Die Aktivität oder Wirksamkeit einer Verbindung gemäß der Erfindung kann bestimmt werden durch die folgenden Verfahren oder Verfahren, die im Stand der Technik gut beschrieben sind:
Die Aldosteronsynthaseinhibitoraktivität oder Wirksamkeit in vitro kann wie folgt bestimmt werden:
Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten, die 125 bis 150 g wiegen, werden von Harlan Farms erhalten. Alle Tiere werden in Paaren in Käfigen gehalten und unter Standardbedingungen von Licht und Temperatur gehalten. Die Tiere werden auf eine natriumarme Ernährung (0,01 bis 0,02%) gesetzt von Harland Teklad, Madison, WI, (cat# TD90228) und bei normalem Trinkwasser nach freiem Belieben gehalten. Die Tiere werden bei dieser Ernährung 2 bis 4 Wochen vor der Ernte der adrenalen oder Nierenglomerulosa-Zellen gehalten. Die Ratten werden durch CO₂-Inhalation getötet, und die Nieren werden unmittelbar entfernt und in dem gleichen eiskalten Puffer gesetzt, der verwendet wird während der Homogenisierung und der Prüfung oder Untersuchung der Enzympräparation. Die Nieren werden dekapsuliert oder entkapselt, um das Glomerulosagewebe zu erhalten. Das Gewebe wird in einem Glas homogenisator, der Tris-Probenpuffer (8,5 mM MgCl₂, 2,7 mM CaCl₂, 3,13 mM KCl, 7,59 mM NaCl, 0,1% TEA und 50 mM Tris-HCl, eingestellt auf pH 7,4) enthält, homogenisiert. Das Homogenat wird verdünnt, sodass 37,5 mg Glomerulosagewebe in jedem ml Puffer ist. Das Homogenisat wird bei 900 × g 10 min lang bei 4°C zentrifugiert. Um die Probe zu starten, werden 200 μl Aliquote (450 bis 550 μg Protein) der Nierencytoplasmapräparation in jedes Glasrohr gegeben, enthaltend 2,5 × 10^–4 M NADPH, 4 × 10^–6 M Corticosteron. Die Endcorticosteronkonzentration, bestehend aus 4 × 10^–6 M Corticosteron (C-2505, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) und 1 × 10^–8 M [1,2,6,7-³H]-Corticosteron (70 Ci/mM, NET 399; NEN^TM Life Sciences Product, Inc., Boston, MA) und verschiedene Konzentrationen des vermeintlichen Aldosteronsynthaseinhibitiors, wie angegeben. Das Endvolumen des Inkubationsgemisches beträgt 0,5 ml. Das Gemisch wird 1 h lang bei 25°C in einem Dubnoff-Schüttelinkubator bei 1 atm von 95% O₂/5% CO₂ inkubiert. Die Umsetzung oder Reaktion wird gestoppt durch die Zugabe von 7 ml EtOAc, und die Steroide werden nach einem Vortexing extrahiert. Die Wasserphase wird wieder mit 3 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter Stickstoff getrocknet, in EtOAc rekonstituiert oder wiederhergestellt und auf Kieselgel-DC-Platten (LK6F; cat. #4866-820; Whatman, Inc., Clifton, NJ) ausfindig gemacht. Die Chromatogramme werden in einem Lösemittelsystem von Toluol:Aceton:Wasser (120:80:0,8 V/V) 60 min lang entwickelt. Die Platten werden nach Radioaktivität mit einem Bioscan Sytem 200 Imaging Scanner (Bioscan, Ish. DC) gescannt. Die zwei Produkte der Aldosteronsynthase, 18-OH-Corticosteron und Aldosteron werden abgekratzt und in einem Flüssigszintillationszähler (Beckman LS6000TA, Beckman Instr., Palo Alto, CA) gezählt.
Die IC₅₀-Werte werden bestimmt aus einem logit-log-Plot (Pseudo-Hill-Plot) gemäß der Gleichung (siehe Pratt und Taylor, Hrsg., „Principles of Drug Action", Churchill Livingstone Inc., NY (1990)): logP/(100 – P) = nlog[I] + nlogIC50 wobei P für die Prozent (%) Konkurrenz oder Prozent (%) Kompetition der spezifischen Bindung in Gegenwart einer gegebenen Konzentration des Inhibitors (I) steht. Die Steigung (Hill-Koeffizient) und der x-Abschnitt (IC₅₀) werden durch lineare Regression der experimentellen Daten bestimmt. Der Km(app) wird berechnet durch ein Computerprogramm gemäß der Hanes-Gleichung (siehe Cornish-Bowden, Hrsg., „Principles of Enzyme Kinetics", Butterworth & Co., Boston, MA (1976)): s/v = Km/V + s/Vwobei Km = Michaelis-Konstante, V = maximale Geschwindigkeit, s = Substratkonzentration, v = Geschwindigkeit.
Die Aromataseinhibitorwirksamkeit oder -aktivität in vitro kann wie folgt bestimmt werden:
Eine Humanplazentamikrosomfraktion wird hergestellt aus frisch gelieferter humaner Plazenta, wie zuvor beschrieben, mit geringfügigen Modifikationen (siehe Steele et al., Steroids, Band 50, Seiten 147 bis 161 (1987)). Das Gewebe wird von Membranen und großen Gefäßen befreit und wiederholt gespült mit 0,15 M KCl (4°C). Es wird dann zerkleinert in 0,25 M Saccharose und homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 20.000 × g 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird bei 148.000 × g 60 min lang zentrifugiert. Das mikrosomale Pellet, das erhalten wird, wird wieder suspendiert in 0,05 M Kaliumphosphatpuffer, pH 7,4, und wieder bei 148.000 × g 60 min lang zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wird wieder in Phosphatpuffer resuspendiert, in Aliquote geteilt und bei –40°C gelagert.
Der Humanplazentaaromatasetest wird durchgeführt in einem Inkubationsgemisch, bestehend aus 12,5 mM Phosphatpuffer (12,5 mM KH₂PO₄, 1 mM EDTA, 1,6 mM Dithiothreitol und 1,0 g/l Albumin; pH 7,5), NADPH (2,4 × 10^–4 M), 1β-³H-Androstendion (1 × 10^–7 M) und der geeigneten Konzentration des Inhibitors. Die Untersuchung oder der Test oder Assay wird gestartet durch Pipettieren der geeigneten Menge (50 bis 500 μg) der humanen Plazentamikrosomzubereitung in das Inkubationsgemisch. Das Gemisch wird 20 min lang bei 37°C inkubiert und gestoppt durch Zugabe von 6 Volumen Chloroform. Die Proben werden unmittelbar in einer Vortex-Apparatur behandelt und zentrifugiert. Die wässrige Phase wird vorsichtig entfernt, um so eine Kontamination mit Chloroform zu vermeiden. Die wässrige Fraktion wird mit einer gleichen Menge einer 5% wässrigen Suspension von Aktivkohle behandelt, um jegliches Substrat, das nicht durch das Chloroform extrahiert wurde, zu entfernen. Nach der Zentrifugation wird ein Aliquot der wässrigen Phase in einem Flüssigszintillationszähler gezählt. Die enzymatische Aktivität für jede Konzentration an Inhibitor wird berechnet als Prozent (%) der Trägerkontrolle, die willkürlich auf 100% gesetzt ist. Daher wird die relative Enzyminhibition ausgedrückt als ein Prozentsatz: 100% minus % Enzymaktivität mit dem vorliegenden Inhibitor.
Die Aldosteronsynthaseinhibitoraktivität zur Verringerung eines Herzschadens in vivo kann wie folgt bewertet werden:
Das Protokoll ist nahezu identisch zu dem zuvor beschriebenen (siehe Rocha et al., Endocrinology, Band 141, Seiten 3871 bis 3878 (2000)) mit geringfügigen Modifikationen. Die Ratten werden in einzelnen Käfigen gehalten und ihnen wird 0,9% NaCl als Trinkflüssigkeit mit beliebigem Zugang während des Experiments gegeben. Drei Tage später werden die Ratten auf eines der drei Dosierungsprotokolle gesetzt. Die Gruppe 1 (Kontrolle) erhält 14 Tage lang L-NAME, und am Tag 11 der L-NAME-Behandlung wird eine osmotische Minipumpe, die nur Salzlösung enthält, in jedes Tier subkutan (s.c.) implantiert. Die Gruppe 2 (/L-NAME/Ang II) erhielt 14 Tage lang L-NAME, und am Tag 11 der L-NAME-Behandlung wird eine Ang II-enthaltende osmotische Minipumpe in jedes Tier s.c. implantiert. Die Gruppe 3 (L-NAME/Ang II/Testverbindung) wird ähnlich zu Gruppe 2 behandelt, erhält aber die Testverbindung (4 mg/kg/Tag) oral einmal am Tag. Die Testverbindung wird in destilliertem Wasser gelöst und durch Sondenernährung gegeben, während die Gruppe 1 und die Gruppe 2 den Träger erhalten. Das Experiment wird am Tag 14 der L-NAME-Behandlung beendet. Das L-NAME (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) wird in dem 0,9% NaCl-Trinkwasser verabreicht mit einer Konzentration von 60 mg/100 ml, was zu einer täglichen Aufnahme von etwa 60 mg/kg führt. Ang II wird über Alzet osmotische Minipumpen (Modell 2001; Alza Corp., Palo Alto, CA) verabreicht. Die Minipumpe wird s.c. am Nacken oder Genick implantiert. Ang II (human, 99% Peptidreinheit) wird von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, bezogen und mit einer Dosis von 225 μg/kg/Tag in Salzlösung verabreicht. Die Konzentration an Ang II, die verwendet wird, um die Pumpe zu füllen, wird berechnet, basierend auf: (a) der mittleren Pumpenrate, bereitgestellt vom Hersteller; (b) dem Körpergewicht der Tiere am Tag vor der Implantation der Pumpen; und (c) der geplanten Dosis. Die Ratten werden am Tag 14 getötet. Ihre Herzen werden entfernt und durch den Ventrikel/das Atrium in einer Art und Weise wie ein „Laib Brot" geschnitten, wodurch drei Proben erhalten wurden aus den folgenden Großherzbereichen: oberer, mittlerer und unterer. Die Proben werden fixiert in 10% gepuffertem Formalin. Paraffinbereiche werden geschnitten und mit Hematoxylin/Eosin gefärbt. Ein einzelner Forscher, der gegenüber den experimentellen Gruppen keinen Bezug hat, nimmt die Dias oder Schnitte in Augenschein. Ein Dia von jeder der drei Großherzprobenbereiche wird pro Ratte analysiert. Herzstellen (linker und rechter Ventrikel und das Septum oder die Wand) werden getrennt bewertet. Der gesamte Bereich wird histologisch bewertet hinsichtlich der Gegenwart von Myokardschädigung (ungeachtet des Schwerheitsgrades), wie bewiesen durch Gegenwart von Myozytnekrose, Enzündungszellen, Blutung und allgemeine Geweberisse oder -störungen. Die Bewertung der histologischen Daten wird durchgeführt durch Vergleich der Gruppen 2 und 3, das heißt ANG II mit oder ohne Testverbindung.
Veranschaulichend für die Erfindung inhibieren oder hemmen die Verbindungen der Beispiele 1, 3 und 32 die Aldosteronsynthaseaktivität mit einem IC₅₀-Wert von etwa 12 nM, 4 nM bzw. 9 nM.
Die folgenden Beispiele sind dazu gedacht, die Erfindung zu veranschaulichen, sollen aber nicht so ausgelegt werden, dass sie irgendwelche Beschränkungen der Erfindung darstellen. Wenn es nicht anders angegeben ist, werden alle Verdampfungen unter reduziertem Druck durchgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 10 und 100 mmHg (= 20 bis 133 mbar). Die Struktur der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien wird bestätigt durch analytische Standardverfahren, z.B. Mikroanalyse, Schmelzpunkt (Schmp.) und spektroskopische Eigenschaften, z.B. MS, IR, NMR. Die verwendeten Abkürzungen sind die in der Technik üblichen. Die Konzentration für [α]_D-Bestimmungen wird in mg/ml ausgedrückt.
Beispiel 1 4-(7-Cyclopropylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril
A. 1-Trityl-4-hydroxymethyl-1H-imidazol
Zu einer gerührten Lösung von 4(5)-Hydroxymethylimidazol (15,7 g, 117 mmol) in DMF (200 ml) wird TEA (40,0 ml, 287 mmol) zugegeben, gefolgt von Tritylchlorid (34,3 g, 123 mmol). Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur (RT) 8 h gerührt, bevor es in Wasser gegossen wird. Der gesammelte Feststoff wird nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Der Feststoff wird dann umkristallisiert aus 1,4-Dioxan, um 1-Trityl-4-hydroxymethyl-1H-imidazol zu ergeben:
Schmp.: 228–230°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,37 (9H, m), 7,35 (1H, s), 7,09 (6H, m), 6,78 (1H, s), 4,90 (1H, br s), 4,34 (2H, s); e/z (ES) 341 (M + 1: 5%), 243 (100%).
B. 4-Acetoxymethyl-1-trityl-1H-imidazol
Zu einer Suspension der Verbindung der Überschrift A 1-Trityl-4-hydroxymethyl-1H-imidazol (34,5 g, 101 mmol) in Pyridin (200 ml) wird Essigsäureanhydrid (28,6 ml, 303 mmol) in einer tropfenwei sen Art und Weise zugegeben, und die Reaktion wird gerührt, bis sie klar wird. Das Reaktionsgemisch wird in EtOAc gegossen und dann mit 0,5 N wässrigem HCl, gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch einen Kieselgelstopfen filtriert, was einen Feststoff ergibt nach Entfernung des Lösemittels im Vakuum. Der Feststoff wird mit Diethylether trituriert, um 4-Acetoxymethyl-1-tritylimidazol zu ergeben:
Schmp.: 133–134°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,42 (10H, m), 7,09 (6H, m), 6,99 (1H, s), 4,89 (2H, s), 1,99 (3H, s); e/z (ES) 383 (M + 1, 5%), 243 (100%).
C. 4-(5-Acetoxymethyl-imidazoyl-1-ylmethyl)benzonitrilhydrobromid
Die Verbindung gemäß der Überschrift von B 4-Acetoxymethyl-1-tritylimidazol (35,4 g, 92,7 mmol) und 4-Cyanobenzylbromid (18,3 g, 93,3 mmol) werden in EtOAc vereinigt und 16 h lang am Rückfluss erhitzt, der kristallisierte Feststoff wird abfiltriert und kräftig mit EtOAc gewaschen. Das vereinigte Filtrat wird verdampft bis auf 30 ml und 1 h lang bis zum Rückfluss erhitzt, und das Kristallisat wird wieder filtriert und mit EtOAc gewaschen. Dies wird wiederholt durch Erhitzen des EtOAc (10 ml) 1 h lang und Filtration. Die vereinigten Feststoffe werden in Methanol gelöst und 1 h lang bis zum Rückfluss erhitzt, bevor das Lösemittel unter Vakuum verdampft wird. Der Rückstand wird mit Diethylether trituriert, um 4-(5-Acetoxymethylimidazoyl-1-ylmethyl)benzonitrilhydrobromid zu ergeben1:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,38 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,4), 7,90 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,4), 6,99 (1H, s), 5,67 (2H, s), 5,10 (s, 2H), 1,75 (3H, s).
D. 4-(5-Hydroxymethyl-imidazoyl-1-ylmethyl)benzonitril
Zu der Verbindung gemäß der Überschrift C 4-(5-Acetoxymethyl-imidazoyl-1-ylmethyl)benzonitrilhydrobromid (28,9 g, 86,0 mmol) in THF: Wasser (3:1, 400 ml) wird bei 0°C Lithiumhydroxid (10,8 g, 258 mmol) zugegeben, und die Reaktion 3 h lang erwärmt und nachfolgend bei RT 12 h lang gerührt. Das Reaktionsvolumen wird im Vakuum reduziert, und der Rückstand wird zwischen EtOAc und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat verteilt. Nach Waschen mit Salzlösung werden die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten, der mit Diethylether trituriert wird, um 4-(5-Hydroxymethylimidazoyl-1-ylmethyl)benzonitril zu ergeben:
Schmp.: 162–164°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,83 (2H, d, J = 8,3), 7,73 (1H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,3), 6,87 (1H, s), 5,35 (2H, s), 5,15 (2H, t, J = 5,3), 4,30 (2H, d, J = 5,3); e/z (ES) 214 (M + 1, 100%).
E. 4-(5-tert.-Butyl-dimethylsilanyloxymethyl-imidazoyl-1-ylmethyl)benzonitril
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift D 4-(5-Hydroxymethyl-imidazoyl-1-ylmethyl)benzonitril (13,6 g, 63,8 mmol) in DMF (30 ml) wird Imidazol (6,8 g, 100 mmol) gegeben, gefolgt von TBDMSiCl (10,0 g, 66,3 mmol). Das Reaktionsgemisch wird bei RT 2 h lang gerührt, dann zwischen EtOAc und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und eine Entfernung des Lösemittels im Vakuum ergibt einen Feststoff, der einer Flashchromatographie (Kieselgel) unterworfen wird unter Elution mit EtOAc, um 4-(5-tert.-Butyl-dimethylsilanyloxymethyl-imidazoyl-1-ylmethyl)benzonitril zu ergeben:
Schmp.: 77–79°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,89 (2H, d, J = 8,2), 7,83 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,2), 6,98 (1H, s), 5,42 (2H, s), 4,59 (2H, s), 0,82 (9H, s), 0,00 (6H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,6,143,7, 139,5, 132,9, 130,8, 128,4, 127,8, 119,0, 110,6, 54,9, 47,5, 26,0, 18,1, –5,2; e/z (ES) 328 (M + 1, 100%).
F. Methyl-[5-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-imidazol-1-yl]-(4-cyano-phenyl)acetat
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift E 4-(5-tert.-Butyl-dimethylsilanyloxymethyl-imidazoyl-1-ylmethyl)benzonitril (10,4 g, 31,8 mmol) in THF (100 ml) wird bei –78°C tropfenweise 1,0 M LHMDS (67,0 ml, 67,0 mmol) gegeben und 10 min lang gerührt. Methylcyanoformiat (2,55 ml, 31,8 mmol) wird zugegeben, und die Lösung wird 10 min lang gerührt, bevor die Reaktion mit Essigsäure gequencht oder gestoppt wird. Nach einem Erwärmen wird das Reaktionsgemisch verteilt zwischen Ammoniumchlorid und EtOAc, woraufhin die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet werden, und eine Entfernung des Lösemittels in Vakuum ein viskoses Öl ergibt. Das rohe Reaktionsgemisch wird einer Flashchromatographie (Kieselgel) unterworfen unter Elution mit EtOAc:MeOH:NH₄OH (90:10:0,1), um das gewünschte Material zu ergeben, das aus Diethylether:Hexan umkristallisiert wird, um Methyl-[5-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-imidazol-1-yl]-(4-cyano-phenyl)acetat als einen Feststoff zu ergeben:
Schmp.: 83–84°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,66 (2H, d, J = 8,3), 7,60 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,3), 6,92 (1H, s), 4,63 (1H, d, 13,4), 4,56 (1H, d, J = 13,4), 3,81 (3H, s), 0,81 (9H, s), 0,00 (3H, s), –0,01 (3H, s); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 168,0, 164,4, 139,4, 137,6, 132,6, 130,2, 128,0, 127,5, 117,6, 112,9, 60,3, 54,9, 53,0, 25,4, 17,8, –5,7, –5,8; e/z (ES) 386 (M + 1, 100%); berechnet für C₂₀H₂₇N₃O₃Si: C 62,31 H 7,06 N 10,90, gefunden: C 62,36 H 6,92 N 11,06.
G. Methyl-1-(4-cyano-phenyl)-(5-hydroxymethyl-imidazol-1-yl)acetat
Die Verbindung gemäß der Überschrift F Methyl-[5-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-imidazol-1-yl]-(4-cyanophenyl)acetat (9,65 g, 25,06 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (6,0 g, 31,50 mmol) werden in MeOH (100 ml) 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bis zu einem Öl verdampft, und zwischen EtOAc und Natriumbicarbonat verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der trituriert wird mit Diethylether, um Methyl-1-(4-cyanophenyl)-(5-hydroxymethyl-imidazol-1-yl)-acetat zu ergeben:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,92 (2H, d, J = 8,3), 7,62 (2H, d, J = 8,3), 7,61 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,48 (1H, s), 5,26 (1H, t, J = 5,3), 4,47 (2H, d, J = 5,3), 3,75 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,9, 164,4, 140,6, 137,9, 133,3, 132,1, 129,6, 127,0, 118,6, 112,1, 60,3, 53,5, 53,0; e/z (ES) 272 (M + 1, 100%).
H. Methyl-1-(4-cyano-phenyl)-(5-formyl-imidazol-1-yl)acetat
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift G Methyl-1-(4-cyano-phenyl)-(5-hydroxymethyl-imidazol-1-yl)acetat (5,60 g, 20,7 mmol) in DCM (100 ml) wird Dess-Martin-Periodinan gegeben (15% Gew.-% Lösung, 65 ml, 30 mmol) gegeben, und die Reaktion wird 3 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen EtOAc und Natriumbicarbonat-Natriumthiosulfat-Lösung verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und zu einem Feststoff verdampft. Eine Umkristallisation aus EtOAc:Hexan ergibt Methyl-1-(4-cyano-phenyl)-(5-formyl-imidazol-1-yl)acetat:
Schmp.: 148–150°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,75 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,3), 7,73 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,3), 6,95 (1H, s), 3,84 (3H, s); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 180,0, 168,4, 165,0, 144,5, 143,3, 138,5, 133,6, 131,1, 129,6, 118,1, 114,3, 62,2, 53,9; e/z (ES) 270 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₄H₁₁N₃O₃, C 62,45 H 4,12 N 15,61, gefunden: C 62,13 H 4,20 N 15,33.
I. 4-(7-Cyclopropylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift H Methyl-1-(4-cyano-phenyl)-(5-formyl-imidazol-1-yl)acetat (0,135 g, 0,50 mmol) in DCE (4 ml) wird Cyclopropylmethylamin (0,060 ml, 0,70 mmol) gegeben, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,300 g, 1,41 mmol). Das Reaktionsgemisch wird 16 h lang bei RT gerührt. Die Reaktion wird zwischen EtOAc und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat verteilt, und die organischen Lösung wird mit Salzlösung gewaschen vor einem Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat). Der nach der Entfernung des Lösemittels im Vakuum erhaltene Feststoff wird umkristallisiert aus Aceton:Diethylether, um 4-(7-Cyclopropylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril zu erhalten:
Schmp.: 146–147°C; ¹H-NMR (CDCl₃) 7,64 (2H, d, J = 8,3), 7,40 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,3), 6,74 (1H, s), 6,07 (1H, s), 4,57 (1H, d, J = 16,1), 4,43 (1H, d, J = 16,1), 3,14 (1H, dd, J = 13,8, 10,0), 3,03 (1H, dd, J = 13,8, 7,2), 0,75 (1H, m), 0,19 (2H, m), 0,00 (2H, m); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 164,2, 142,7, 135,2, 133,2, 127,7, 123,4, 122,9, 118,7, 111,7, 60,1, 51,0, 42,1, 9,2, 3,6, 3,3; e/z (ES) 293 (M + 1, 100%); berechnet für C₁₇H₁₆N₄O 0,15 H₂O, C 69,21 H 5,57 N 18,99, gefunden: C 69,10 H 5,50 N 19,27.
Beispiel 2 4-(7-Methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitrilhydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 1 hergestellt, das heißt 4-(7-Methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril, analog erhalten zu Beispiel 1, wird in Aceton gelöst, dann mit Et₂O-HCl(g) behandelt, um das Hydrochloridsalz zu erhalten:
Schmp.: 222–224°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) 9,07 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,2), 7,48 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,2), 6,46 (1H, s), 4,83 (2H, s), 3,03 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,5, 140,5, 134,3, 133,4, 128,7, 125,1, 118,6, 115,7, 112,4, 60,9, 43,1, 34,9; e/z (ES) 253 (M + 1, 100%); berechnet für C₁₄H₁₂N₄O HCl 0,4H₂O, C 56,82 H 4,70 N 18,93, gefunden: C 56,88 H 4,54 N 18,89.
Beispiel 3 4-(7-Benzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 1 hergestellt:
Schmp.: 163–165°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,89 (2H, d, J = 8,3), 7,63 (1H, s), 7,29 (5H, m), 7,18 (2H, m), 6,93 (1H, s), 4,73 (1H, d, J = 14,9), 4,63 (1H, d, J = 16,1), 4,56 (1H, d, J = 14,9), 4,53 (1H, d, J = 16,1); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,5, 142,6, 136,5, 135,3, 133,3, 129,0, 128,0, 127,9, 127,7, 123,5, 122,6, 118,7, 111,7, 60,2, 50,0, 41,9; e/z (ES) 329 (M + 1, 100%); berechnet für C₂₀H₁₆N₄O: C 73,15 H 4,91 N 17,06, gefunden: C 72,83 H 4,71 N 17,07.
Beispiel 4 4-(7-Allyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 1 hergestellt:
Schmp.: 107–109°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,88 (2H, d, J = 8,3), 7,62 (1H, s), 7,30 (2h, d, J = 8,3), 6,97 (1H, s), 6,34 (1H, s), 5,73 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 10,3, 1,4), 5,09 (1H, dd, J = 17,1, 1,4), 4,62 (1H, d, J = 16,1), 4,58 (1H, d, J = 16,1), 4,12 (1H, dd, J = 15,4, 6,4), 3,99 (1H, dd, J = 15,4, 5,8); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,1, 142,6, 135,3, 133,3, 132,3, 127,7, 123,4, 122,7, 118,1, 111,7, 60,1, 49,1, 41,7; e/z (ES) 279 (M + 1, 100%); berechnet für C₁₆H₁₄N₄O: C 69,05 H 5,07 N 20,13, gefunden: C 68,84 H 5,05 N 20,07.
Beispiel 5 4-(6-Oxo-7-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 1 hergestellt:
Schmp.: 97–98°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,87 (2H, d, J = 8,3), 7,63 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,3), 6,96 (1H, s), 6,29 (1H, s), 4,69 (1H, d, J = 16,1), 4,59 (1H, d, J = 16,1), 3,36 (2H, m), 1,48 (2H, m), 0,75 (3H, t, J = 7,4); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,2, 142,7, 135,3, 133,3, 132,3, 127,6, 123,3, 122,9, 118,7, 111,6, 60,1, 48,5, 41,9, 20,0, 11,2; e/z (ES) 281 (M + 1, 100%); berechnet für C₁₆H₁₆N₄O: C 68,55 H 5,75 N 19,99, gefunden C 68,30 H 5,72 N 19,95.
Beispiel 6 4-(7-Isopropyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 1 hergestellt:
Schmp.: 122–124°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,87 (2H, d, J = 8,3), 7,64 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,3), 6,97 (1H, s), 6,28 (1H, s), 4,69 (1H, d, J = 16,1), 4,65 (1H, m), 4,36 (1H, d, J = 16,1), 1,12 (3H, d, J = 6,8), 1,07 (3H, d, J = 6,8); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,8,142,5,135,2, 133,3, 127,6, 123,4, 123,2, 118,7, 111,6, 60,3, 45,3, 35,7, 19,1, 19,0; e/z (ES) 281 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₆H₁₆N₄O: C 68,55 H 5,75 N 19,99, gefunden: C 68,17 H 5,73 N 19,89.
Beispiel 7 4-(7-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitrilhydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 2 hergestellt:
Schmp.: 160–162°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,12 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,2), 7,74 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,2), 7,16 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,47 (1H, s), 4,82 (1H, d, J = 16,5), 4,61 (1H, d, J = 16,5), 3,87 (1H, m), 3,55 (1H, m), 2,82 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,5, 161,2 (d, J = 242,2), 139,9, 134,5 (d, J = 3,0), 134,4, 133,3, 130,8 (d, J = 8,3), 128,2, 125,2, 118,6, 115,8, 115,3 (d, J = 21,1), 112,3, 61,1, 48,3, 41,4, 31,7; e/z (ES) 361 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₇N₄OF HCl 0,1H₂O: C 63,27 H 4,35 N 14,05, gefunden: C 63,04 H 4,46 N 14,02.
Beispiel 8 4-(7-(3-Morpholin-4-yl-propyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitrildihydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 2 hergestellt:
Schmp.: 246–248°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,13 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,3), 7,78 (1H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,3), 6,53 (1H, s), 4,91 (2H, s), 3,85 (4H, m), 3,57 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,00 (4H, m), 2,06 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,1, 140,2, 134,3, 133,5, 129,0, 125,2, 118,6, 115,7, 112,4, 63,4, 61,0, 53,4, 51,2, 51,1, 44,4, 41,3, 21,0; e/z (ES) 366 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₂₃N₅O₂ 2HCl 0,2H₂O: C 54,35 H 5,34 N 15,85, gefunden: C 54,25 H 5,68 N 15,84.
Beispiel 9 4-[7-(4-Methoxy-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 1 hergestellt:
Schmp.: 155–157°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,88 (2H, d, J = 8,3), 7,62 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,3), 7,14 (2H, d, J = 8,6), 6,92 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,6), 6,39 (1H, s), 4,55 (4H, m) 3,72 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,3, 159,1, 142,6, 135,3, 133,3, 129,6, 128,4, 128,0, 127,7, 123,5, 122,6, 118,7, 114,4, 111,7, 65,3, 60,1, 55,4, 49,3, 41,5; e/z (ES) 359 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₈N₄O₂: C 70,38 H 5,06 N 15,63, gefunden: C 69,98 H 5,15 N 15,50.
Beispiel 10 4-[7-(4-Methyl-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 1 hergestellt:
Schmp.: 168–170°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,88 (2H, d, 8,3), 7,62 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,3), 7,11 (2H, d, J = 8,2), 7,07 (2H, d, J = 8,2), 6,92 (1H, s), 6,40 (1H, s), 4,67 (1H, d, J = 14,7), 4,59 (1H, d, J = 16,2), 4,51 (1H, d, J = 14,7), 4,49 (1H, d, J = 16,2), 2,26 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,4, 142,6, 137,2, 135,3, 133,5, 133,3, 129,6, 128,1, 127,7, 123,5, 122,6, 118,7, 111,7, 60,1, 49,6, 41,7, 21,0; e/z (ES) 343 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₈N₄O: C 73,67 H 5,30 N 16,36, gefunden: C 73,54 H 5,22 N 16,46.
Beispiel 11 4-[7-(4-Chlor-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitrilhydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 2 hergestellt:
Schmp.: 245–246°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) 9,13 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,3), 7,70 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,3), 7,41 (2H, d, J = 8,4), 7,29 (2H, d, J = 8,4), 6,59 (1H, s), 4,77 (1H, d, J = 15,1), 4,74 (1H, d, 16,8), 4,72 (1H, d, J = 16,8), 4,59 (1H, d, J = 15,1); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,6, 139,6, 134,7, 134,0, 133,0, 132,2, 129,7, 128,5, 128,3, 124,6, 118,2, 115,4, 112,0, 60,7, 48,9, 40,8; e/z (ES) 363 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₅N₄OCl HCl: C 60,16 H 4,04 N 14,03, gefunden: C 60,17 H 3,89 N 14,08.
Beispiel 12 4-[6-Oxo-7-(4-trifluormethyl-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitrilhydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 2 hergestellt:
Schmp.: 234–236°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,16 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,3), 7,72 (2H, d, J = 8,0), 7,71 (1H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,3), 7,48 (2H, d, J = 8,0), 6,63 (1H, s), 4,90 (1H, d, 15,5), 4,79 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 15,5); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,2, 141,1, 140,1, 134,2, 133,4, 128,8, 128,6 (q, J = 31,7), 125,8 (t, J = 3,8), 125,1, 118,6, 115,8, 112,5, 61,2, 49,7, 41,5; e/z (ES) 397 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₅N₄OF₃ HCl, C 58,27 H 3,73 N 12,94, gefunden: C 58,06 H 3,70 N 12,93.
Beispiel 13 4-[6-Oxo-7-(3-methyl-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitrilhydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 2 hergestellt:
Schmp.: 275–277°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) 9,14 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,3), 7,70 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,3), 7,23 (1H, d, J = 7,6), 7,21 (1H, d, J = 7,6), 7,10 (1H, d, J = 7,6), 7,02 (1H, d, J = 7,6), 6,97 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,69 (4H, m), 2,23 (3H, s); ¹³C (DMSO-d₆) 162,4, 139,7, 137,8, 135,5, 134,0, 133,0, 128,5, 128,2, 128,1, 124,8, 124,6, 118,1, 115,4, 112,0, 60,7, 49,3, 40,6, 20,8; e/z (ES) 343 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₈N₄O HCl; C 66,57 H 5,05 N 14,67, gefunden: C 66,38 H 5,02 N 14,84.
Beispiel 14 4-[6-Oxo-7-(4-fluor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 1 hergestellt:
Schmp.: 132–135°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,88 (2H, d, J = 8,2), 7,61 (1H, s), 7,27 (4H, m), 7,19 (2H, m), 6,93 (1H, s), 6,39 (1H, s), 4,64 (4H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 164,1, 161,5 (d, J = 243,0), 142,1, 134,9, 132,9, 132,4 (d, J = 3,0), 129,8 (d, J = 8,3), 127,3, 123,0, 122,1, 118,3, 115,4 (d, J = 21,1), 111,3, 59,7, 48,8, 41,4; e/z 347 (M + 1, 100%); berechnet für C₂₀H₁₅FN₄O 0,1H₂O: C 69,00 H 4,40 N 16,09, gefunden: C 68,72 H 4,35 N 16,10.
Beispiel 15 4-[6-Oxo-7-(3-trifluormethyl-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitrilhydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 2 hergestellt:
Schmp.: 250–252°C; ¹H-NMR (MeOH-d₄) δ 9,01 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,1), 7,65 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 6,3), 7,54 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,1), 6,54 (1H, s), 4,93 (1H, d, J = 15, 0), 4,86 (1H, d, J = 16,5), 4,78 (1H, d, J = 15,0), 4,72 (1H, d, J = 16,5); ¹³C-NMR (MeOH-d₄) δ 164,6, 140,2, 138,3, 135,6, 134,4, 133,0, 132,2 (q, J = 31,9), 130,9, 129,2, 127,0, 126,0 (d, J = 4,0), 125,8 (d, J = 4,0), 125,4 (q, J = 272,3), 118,8, 116,9, 114,8, 63,1, 51,3, 42,3; e/z (ES) 397 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₅F₃N₄O HCl: C 58,27 H 3,73 N 12,94, gefunden: C 57,91 H 3,86 N 12,74.
Beispiel 16 4-[6-Oxo-7-(3,4-dichlor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 1 hergestellt:
Schmp.: 175–176°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,89 (2H, d, J = 8,0), 7,60 (2H, m), 7,34 (3H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,2), 6,94 (1H, s), 6,40 (1H, s), 4,64 (4H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,3, 142,0, 137,5, 134,9, 132,9, 131,1, 130,7, 130,1, 129,5, 127,9, 127,3, 123,1, 122,0, 118,3, 114,5, 111,4, 59,7, 48,6, 41,9; e/z (ES) 397 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₄N₄OCl₂: C 60,47 H 3,55 N 14,10, gefunden: C 60,18 H 3,64 N 14,07.
Beispiel 17
Die folgenden Verbindungen werden analog zu Beispiel 1 hergestellt:
Beispiel 18 7-Benzyl-5-phenyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
A. 4-(tert.-Butyldimethylsilanoxymethyl)-1-trityl-1H-imidazol
Zu einer Suspension der Verbindung gemäß der Überschrift A in Beispiel 1 1-Trityl-4-hydroxymethyl-imidazol (21,8 g, 101 mmol) in DMF (200 ml) wird Imidazol (13,1 g, 192,4 mmol), DMAP (0,20 g) gegeben, gefolgt von TBDMSiCl (10,6 g, 70,3 mmol). Das Reaktionsgemisch wird 18 h lang bei RT gerührt, bevor es zwischen EtOAc und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat verteilt wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch einen Kieselgelstopfen filtriert, um 4-(tert.-Butyldimethylsilanoxy-methyl)-1-trityl-1H-imidazol als einen Feststoff zu erhalten nach Entfernung des Lösemittels im Vakuum:
Schmp.: 90–91°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,29 (10H, m), 7,13 (6H, m), 6,70 (1H, s), 4,66 (2H, s), 0,82 (9H, s), 0,00 (6H, s); e/z (ES) 455 (M + 1, 100%).
B. Methyl-[5-hydroxymethyl-imidazol-1-yl]-phenylacetat
Unter einer Stickstoffatmosphäre wird die Verbindung gemäß der Überschrift A 4-(tert.-Butyldimethylsilanoxymethyl)-1-trityl-1H-imidazol (5,0 g, 11,0 mmol) und Natriumsulfat (2,0 g, 14,0 mmol) in Acetonitril (20 ml) gemischt und bei RT gerührt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung gegeben von Methyl-α-brom-phenylacetat (2,53 g, 11,0 mmol) in Acetonitril (10 ml), und die Reaktion wird 18 h lang gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum filtriert, mit gesättigter HCl-Lösung in MeOH (20 ml) behandelt, und das Gemisch wird 3 h lang gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit EtOAc gewaschen. Die wässrige Lösung wird basisch gemacht mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und in EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat). Das Lösemittel wird entfernt, um Methyl-[5-hydroxymethyl-imidazol-1-yl]-phenylacetat als Halbfeststoff zu erhalten: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,48–7,27 (6H, m), 6,83 (1H, s), 6,26 (1H, s), 4,59 (2H, s), 3,79 (3H, s); e/z (ES) 247 (M + 1, 100%).
C. Methyl-(5-formyl-imidazol-1-yl)-phenylacetat
Die Verbindung gemäß der Überschrift B Methyl-[5-hydroxymethyl)-imidazol-1-yl]-phenylacetat (3,14 g, 12,8 mmol) in DCM (30 ml) wird zu einer Lösung von Dess-Martin-Periodinan gegeben (15 Gew.-% Lösung, 35 ml, 30 mmol), und die Reaktion wird 18 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen EtOAc und Natriumbicarbonat-Natriumthiosulfat verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und verdampft, um ein Öl zu ergeben, das chromatographiert wird (Kieselgel) unter Elution mit Hexan:EtOAc (1:1), um Methyl-(5-formyl-imidazol-1-yl)-phenylacetat als Feststoff zu ergeben:
Schmp.: 106–109°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,78 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,37–7,52 (6H, m), 6,71 (1H, s), 3,82 (3H, s); e/z (ES) 245 (M + 1, 100%).
D. 7-Benzyl-5-phenyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift C Methyl-1-phenyl-(5-formyl-imidazol-1-yl)-acetat (0,45 g, 1,80 mmol) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wird Benzylamin (0,21 g, 2,0 mmol) gegeben, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,850 g, 4,00 mmol). Das Reaktionsgemisch wird 16 h lang bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen EtOAc und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Lösung wird mit Salzlösung vor einem Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat) gewaschen. Das erhaltene Produkt wird nach der Entfernung des Lösemittels im Vakuums in Aceton gelöst, mit Et₂O-HCl(g) behandelt, um 7-Benzyl-5-phenyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid zu ergeben:
Schmp.: 249–251°C; ¹H (DMSO-d₆) 9,16 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,46 (3H, m), 7,30 (7H, m), 6,45 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 15,0), 4,76 (1H, d, J = 15,0), 4,65 (2H, d, J = 15,0); ¹³C (DMSO-d₆) 163,7, 136,2, 134,3, 129,6, 129,5, 129,0, 128,1, 128,0, 127,2, 125,1, 115,7, 61,6, 49,9, 41,1; e/z (ES) 304 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₉H₁₇N₃O HCl: C 67,15 H 5,34 N 12,37, gefunden: C 66,88 H 5,29 N 12,12.
Beispiel 19 7-Methyl-5-phenyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 252–254°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,16 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,42 (3H, m), 7,27 (2H, m), 6,34 (1H, s), 4,83 (2H, s), 3,04 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,2, 135,7, 134,1, 129,6, 129,5, 127,3, 125,1, 115,4, 61,3, 43,1, 34,8; e/z (ES) 228 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₃H₁₃N₃O HCl: C 59,21 H 5,35 N 15,93, gefunden: C 58,85 H 5,02 N 15,76.
Beispiel 20 5-(4-Brom-phenyl)-7-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 143–144°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,50 (3H, m), 7,07 (2h, d, J = 8,4), 6,93 (1H, s), 6,13 (1H, s), 4,66 (2H, s), 2,98 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,6, 137,3, 135,1, 132,2, 129,0, 123,1, 122,0, 59,7, 43,9, 34,7; e/z (ES) 306/308 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₃H₁₂N₃OBr: C 51,00 H 3,95 N 13,73, gefunden: C 50,65 H 3,97 N 13,57.
Beispiel 21 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 123–124°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) 7,61 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,4), 7,14 (2H, d, J = 8,6), 7,06 (2H, d, J = 8,4), 6,89 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,6), 6,24 (1H, s), 4,65 (1H, d, J = 14,5), 4,58 (1H, d, J = 16,1), 4,48 (1H, d, J = 14,5), 4,45 (1H, d, J = 16,1), 3,72 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,4, 158,6, 136,4, 134,8, 131,8, 129,2, 128,4, 128,0, 122,9, 121,7, 113,9, 59,4, 54,9, 48,8, 41,06; e/z (ES) 411/413 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₈N₃O₂Br: C 58,20 H 4,40 N 10,19, gefunden: C 58,08 H 4,43 N 10,09.
Beispiel 22 5-(4-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 223–225°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,18 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,4), 7,27 (2H, d, J = 8,4), 6,39 (1H, s), 4,95 (1H, d, J = 16,6), 4,81 (1H, d, J = 16,6), 3,45 (1H, dd, J = 13,8, 7,0), 3,32 (1H, dd, J = 13,8, 7,0), 1,05 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,27 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,5, 134,2, 133,8, 132,0, 129,2, 125,0, 122,5, 115,0, 60,4, 50,6, 40,8, 8,6, 3,2, 2,9; e/z (ES) 346/348 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₆H₁₆N₃OBr HCl, C 50,22 H 4,48 N 10,98, gefunden: C 50,00 H 4,34 N 10,76.
Beispiel 23 7-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 250°C (Zers.); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,02 (1H, s), 7,67 (3H, m), 7,30 (7H, m), 6,42 (1H, s), 4,70 (4H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,0, 135,7, 134,2, 134,0, 132,0, 129,3, 128,6, 127,6, 124,6, 122,6, 115,6, 60,6, 49,5, 40,7; e/z (ES) 382/384 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₉H₁₆N₃OBr, C 54,50 H 4,09 N 10,04, gefunden: C 54,05 H 3,99 N 9,97.
Beispiel 24 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-chlor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 158–159°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,61 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5), 7,38 (2H, d, J = 8,4), 7,23 (2H, d, J = 8,4), 7,07 (2H, d, J = 8,5), 6,91 (1H, s), 6,25 (1H, s), 4,72 (1H, d, J = 15,0), 4,62 (1H, d, J = 16,0), 4,54 (1H, d, J = 15,0), 4,53 (1H, d, J = 16,0); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,6, 134,4, 133,3, 132,8, 130,8, 129,8, 127,5, 126,5, 126,4, 120,9, 120,0, 119,7, 57,4, 46,8, 39,5; e/z (ES) 418/420 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₉H₁₅N₃OBrCl: C 54,76 H 3,63 N 10,08, gefunden: C 54,87 H 3,64 N 9,99.
Beispiel 25 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-trifluormethyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 113–114°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,69 (2H, d, J = 8,0), 7,61 (2H, d, J = 8,0), 7,60 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,0), 7,09 (2H, d, J = 8,3), 6,92 (1H, s), 6,28 (1H, s), 4,84 (1H, d, J = 15,3), 4,67 (1H, d, J = 16,0), 4,64 (1H, d, J = 16,0), 4,59 (1H, d, J = 15,3); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,8, 141,2, 136,3, 134,9, 131,8, 128,5, 128,2, 127,8, 125,4, 124,1 (q, J = 271,7), 122,9, 122,1, 121,8, 59,5, 49,2, 41,9; e/z (ES) 450/452 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₅N₃OBrF₃, C 53,35 H 3,36 N 9,33, gefunden: C 53,25 H 3,29 N 9,22.
Beispiel 26 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 149–150°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,68 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,4), 7,25 (2H, d, J = 8,9), 7,16 (2H, d, J = 8,4), 6,97 (2H, d, J = 8,9), 6,96 (1H, s), 6,31 (1H, s), 5,02 (1H, d, J = 15,7), 4,88 (1H, d, J = 15,7), 3,76 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 165,0, 158,3, 136,6, 135,3, 134,7, 132,3, 129,0, 127,4, 123,4, 123,0, 122,2, 114,5, 60,4, 55,7, 45,7; e/z (ES) 398/400 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₉H₁₆N₃OBr: C 57,30 H 4,05 N 10,55, gefunden: C 57,02 H 4,03 N 10,37.
Beispiel 27 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 136–138°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,14 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,4), 7,18 (2H, dd, J = 8,6, 5,7), 7,10 (2H, d, J = 8,4), 7,00 (2H, app t J = 8,9), 6,35 (1H, s), 4,82 (1H, d, J = 16,5), 4,60 (1H, d, J = 16,5), 3,88 (1H, m), 3,55 (1H, m), 2,80 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,5, 160,8 (d, J = 241,5), 134,3, 134,2, 133,8, 131,9, 130,4 (d, J = 8,3), 128,9, 124,8, 122,4, 115,1, 114,9, (d, J = 21,1), 60,5, 48,0, 41,0, 31,3; e/z (ES) 414/416 (M + 1, 100%); berechnet für C₂₀H₁₇N₃OFBr HCl: C 53,29 H 4,02 N 9,32, gefunden: C 52,97 H 4,10 N 9,20.
Beispiel 28 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 205–207°C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,12 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,5), 7,32 (2H, dd, J = 8,5, 5,6), 7,25 (2H, d, J = 8,5), 7,21 (2H, app t, J = 8,9), 6,44 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 14,7), 4,75 (1H, d, J = 16,8), 4,67 (1H, d, J = 16,8), 4,60 (1H, d, J = 14,7); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,4, 162,0 (d, J = 243,0), 134,5, 134,4, 132,5, 132,4, 130,4 (d, J = 8,3), 129,8, 125,1, 123,0, 115,8, 115,7 (d, J = 21,3), 61,0, 48,9, 41,1; e/z (ES) 400/402 (M + 1, 100%); berechnet für C₁₉H₁₅N₃OBrF HCl: C 52,26 H 3,69 N 9,62, gefunden: C 52,53 H 3,75 N 9,50.
Beispiel 29 5-(3-Brom-phenyl)-7-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 265°C (Zers.); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,12 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8, 0), 7,57 (1H, s), 7,39 (1H, t, J = 8,0), 7,24 (1H, d, J = 8,0), 6,36 (1H, s), 4,83 (2H, m), 3,04 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,3, 137,6, 133,7, 132,1, 130,3, 126,1, 124,7, 122,1, 114,9, 60,1, 42,7, 34,5; e/z (ES) 306/308 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₃H₁₂N₃OBr HCl, C 45,57 H 3,83 N 12,26, gefunden: C 45,72 H 3,98 N 11,78.
Beispiel 30 5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclohexyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-oxalat
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 129–131°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) 7,86 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,9), 7,36 (2H, m), 7,07 (2H, m), 6,20 (1H, s), 4,74 (1H, d, J = 16,2), 4,40 (1H, d, J = 16,2), 4,26 (1H, m), 1,77–1,09 (10H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) 164,0, 161,8, 139,5, 135,0, 131,8, 131,6, 129,6, 125,5, 123,6, 122,4, 60,1, 53,4, 36,7, 29,2, 28,8, 25,5, 25,4, 25,2; e/z (ES) 374/376 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₈H₂₀N₃OBr C₂H₂O₄, C 51,74 H 4,78 N 9,05, gefunden: C 51,43 H 4,64 N 8,94.
Beispiel 31 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-oxalat
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 186–189°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,87 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 7,9), 7,44 (1H, s), 7,40 (1H, t, J = 7,9), 7,27 (2H, d, J = 8,8), 7,20 (1H, d, J = 7,9), 7,07 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,8), 6,35 (1H, s), 5,08 (1H, d, J = 15,9), 4,91 (1H, d, J = 15,9), 3,77 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,7, 161,8, 158,4, 139,5, 134,7, 131,9, 131,6, 129,9, 127,4, 125,8, 122,5, 114,5, 60,4, 55,7, 45,6; e/z (ES) 398/400 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₈H₁₆N₃O₂Br C₂H₂O₄: C 51,65 H 3,72 N 8,61, gefunden: C 51,49 H 3,62 N 8,40.
Beispiel 32 5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 249–250°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,19 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 7,9), 7,59 (1H, s), 7,41 (1H, t, J = 7,9), 7,28 (1H, d, J = 7,9), 6,40 (1H, s), 4,95 (1H, d, J = 16,9), 4,85 (1H, d, J = 16,9), 3,45 (1H, dd, J = 14,0, 7,3), 3,35 (1H, dd, J = 14,0, 7,3), 1,03 (1H, m), 0,48 (2H, m), 0,27 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,4, 137,3, 133,8, 132,1, 131,4, 130,2, 126,0, 124,9 122,2, 115,0, 60,2, 50,7, 40,9, 8,7, 3,2, 3,0; e/z (ES) 346/348 (M + 1, 100%), berechnet für C₁₆H₁₆N₃OBr HCl: C 50,22 H 4,48 N 10,98, gefunden C 49,93 H 4,48 N 10,74.
Die Trennung der Enantiomere der freien Base kann erreicht werden unter Verwendung einer Chiralpak AD HPLC-Säule unter isokratischen Bedingungen (Isopropanol:Hexan – 20:80); Retentionszeiten 18,5 und 27,6 min.
Beispiel 33 7-Benzyl-5-(3-brom-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 249–251°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,10 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 6,0), 7,57 (1H, s), 7,36 (7H, m), 6,46 (1H, s), 4,72 (4H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,8, 137,3, 135,7, 134,0, 132,1, 131,3, 130,1, 128,6, 127,7, 127,6, 126,1, 124,6, 122,2, 115,4, 60,4, 49,6, 40,8; e/z (ES) 382/384 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₈H₁₆N₃OBr HCl: C 54,50 H 4,09 N 10,04, gefunden: C 54,47 H 4,09 N 10,01.
Die Trennung der Enantiomere kann erreicht werden unter Verwendung einer Chiralpak AD HPLC-Säule unter isokratischen Bedingungen (Isopropanol:Hexan – 20:80); Retentionszeiten 26,8 und 29,6 min.
Beispiel 34 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 246–248°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,16 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 7,9), 7,56 (1H, s), 7,40 (1H, t, J = 7,9), 7,25 (1H, d, J = 7,9), 7,22 (2H, d, J = 8,8), 6,90 (2H, d, J = 8,8), 6,45 (1H, s), 4,73 (1H, d, J = 16,6), 4,71 (1H, d, J = 14, 6), 4,64 (1H, d, J = 16,6), 4,58 (1H, d, J = 14,6), 3,74 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,0, 159,2, 137,7, 134,3, 132,6, 131,7, 130,6, 129,8, 128,0, 126,5, 125,1, 122,6, 115,6, 114,4, 60,8, 55,5, 49,4, 40,8; e/z (ES) 412/414 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₈N₃O₂Br HCl: C 53,53 H 4,27 N 9,36, gefunden: C 53,22 H 4,38 N 9,16.
Beispiel 35 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 246–248°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,16 (1H, s), 7,66 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,29 (6H, m), 6,45 (1H, s), 4,76 (1H, d, J = 15,0), 4,73 (2H, s), 4,62 (1H, d, J = 15,0); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,2, 162,0 (d, J = 242,3), 137,7, 134,3, 132,6, 132,4, 132,3, 131,7, 130,6, 130,4 (d, J = 8,3), 126,6, 125,0, 122,6, 115,8 (d, J = 18,2), 60,8, 49,3, 41,1; e/z (ES) 400/402 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₉H₁₅N₃OBrF HCl: C 52,26 H 3,69 N 9,62, gefunden: C 52,11 H 3,60 N 9,56.
Beispiel 36 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-chlor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 268–270°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,13 (1H, s), 7,66 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,33 (6H, m), 6,45 (1H, s), 4,80 (1H, d, J = 15,1), 4,74 (2H, s), 4,62 (1H, d, J = 15,1); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,3, 137,6, 135,2, 134,3, 132,7, 132,6, 131,7, 130,7, 130,2, 129,0, 126,6, 125,0, 122,6, 115,7, 60,8, 49,4, 41,3; e/z (ES) 416/418 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₉H₁₅N₃OCl HCl: C 50,36 H 3,56 N 9,27, gefunden: C 50,10 H 3,56 N 9,17.
Beispiel 37 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 265–267°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,08 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 7,9), 7,65 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,40 (1H, t, J = 7,9), 7,25 (1H, d, J = 7,9), 7,15 (4H, m), 6,44 (1H, s), 4,73 (1H, d, J = 14, 7), 4,71 (1H, d, J = 15,9), 4,65 (1H, d, J = 15,9), 4,61 (1H, d, J = 14,7), 2,28 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,1, 137,7, 137,3, 134,4, 133,1, 132,6, 131,7, 130,5 129,6, 128,2, 126,5, 125,0, 122,6, 116,0, 60,7, 49,7, 41,0, 21,0; e/z (ES) 396/398 (M + 1, 100%); berechnet für C₂₀H₁₈N₃OBr HCl, C 55,51 H 4,43 N 9,71, gefunden: C 55,48 H 4,46 N 9,66.
Beispiel 38 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-trifluormethyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 269–271°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,12 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,2), 7,68 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 7,9), 7,58 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,2), 7,41 (1H, t, J = 7,9), 6,47 (1H, s), 4,92 (1H, d, J = 15,4), 4,79 (2H, s), 4,71 (1H, d, J = 15,4); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,5, 141,2, 137,6, 132,6, 131,7, 130,7, 128,9, 128,4, 126,6, 125,9, (q, J = 3,8), 125,0, 122,6, 115,8, 60,9, 49,8, 41,6; e/z (ES) 450/452 (M + 1, 100%); berechnet für C₁₉H₁₅N₃OBrF₃ HCl, C 49,35 H 3,31 N 8,63, gefunden: C 49,32 H 3,34 N 8,51.
Beispiel 39 5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-trifluormethyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 246–248°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,10 (1H, s), 7,63 (7H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,9), 7,26 (1H, d, J = 7,9), 6,46 (1H, s), 4,80 (4H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,5, 137,8, 137,7, 134,4, 132,6, 132,2, 131,7, 130,6, 130,1, 129,9, 127,8 (q, 248,3), 126,4, 125,0, 124,7 (q, J = 3,8), 122,6, 115,9, 60,8, 49,7, 41,6; e/z (ES) 450/452 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₉H₁₅N₃OBrF₃ HCl C: 49,35 H 3,31 N 8,63, gefunden: C 49,33 H 3,19 N 8,54.
Beispiel 40 5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 240–243°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,12 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 7,9), 7,59 (1H, s), 7,41 (1H, t, J = 7,9), 7,38 (1H, t, J = 7,6), 7,28 (1H, d, J = 7,9), 7,15 (3H, m), 6,45 (1H, s), 4,82 (1H, d, J = 15,1), 4,76 (2H, m), 4,65 (1H, d, J = 15,1); ¹³C-NMR (DMSO) 163,4, 162,7 (d, J = 237,3), 139,1 (d, J = 6,8), 137,6, 134,4, 132,6, 131,7, 131,0 (d, J = 6,8), 130,6, 126,6, 125,0, 124,2 (d, J = 2,3), 122,6, 115,8, 114,8 (d, J = 21,8), 60,9, 49,6, 41,4; e/z (ES) 400/402 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₉H₁₅N₃OFBr HCl: C 52,26 H 3,69 N 9,62, gefunden: C 52,19 H 3,45 N 9,52.
Beispiel 41 5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-methyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 248–249°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,13 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 7,9), 7,57 (1H, s), 7,41 (1H, t, J = 7,9), 7,26 (1H, d, J = 7,9), 7,23 (1H, t, J = 7,6), 7,11 (1H, d, J = 7,6), 7,05 (1H, d, J = 7,6), 7,01 (1H, s), 6,47 (1H, s), 4,74 (1H, d, J = 16,5), 4,68 (2H, s), 4,66 (1H, d, J = 16,5), 2,25 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,1, 138,2, 137,8, 136,0, 134,4, 132,6, 131,7, 130,4, 128,9, 128,7, 128,6, 126,4, 125,3, 125,0, 122,6, 115,8, 60,8, 49,9, 41,2, 21,3; e/z (ES) 396/398 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₈N₃OBr HCl: C 55,51 H 4,43 N 9,71, gefunden: C 55,75 H 4,41 N 9,68.
Beispiel 42 5-(3-Brom-phenyl)-7-(phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 205–207°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,12 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,0), 7,46 (1H, s), 7,38 (1H, t, J = 7,9), 7,16 (6H, m), 6,37 (1H, s), 4,79 (1H, d, J = 17,0), 4,59 (1H, d, J = 17,0), 3,83 (1H, m), 3,60 (1H, m), 2,84 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,8, 138,6, 137,5, 134,4, 132,5, 131,7, 130,3, 129,0, 128,7, 126,7, 126,1, 125,2, 122,6, 115,6, 60,8, 48,8, 41,7, 32,6; e/z (ES) 396/398 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₈N₃OBr HCl, C 55,51 H 4,43 N 9,71, gefunden: C 55,31 H 4,23 N 9,68.
Beispiel 43 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 202–204°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,13 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 9,1), 7,46 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 7,9), 7,08 (1H, d, J = 8,3), 7,03 (2H, d, J = 8,7), 6,77 (2H, d, J = 8,7), 6,36 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 16,5), 4,56 (1H, d, J = 16,5), 8,85 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,55 (1H, m), 2,77 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,7, 158,1, 137,5, 134,3, 132,4, 131,7, 130,3, 130,2, 130,0, 126,1, 125,2, 122,6, 115,6, 114,1, 60,8, 55,3, 48,9, 41,7, 31,7; e/z (ES) 426/428 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₂₀N₃O₂Br HCl 0,25H₂O, C 53,98 H 4,64 N 8,99, gefunden: C 53,92 H 4,47 N 8,93.
Beispiel 44 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-chlor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 225–226°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) 9,12 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,65 (1H, d, 7,9), 7,44 (1H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,9), 7,23 (2H, d, J = 8,6), 7,17 (2H, d, J = 8,6), 7,06 (d, J = 7,5), 6,35 (1H, s), 4,82 (1H, d, J = 16,5), 4,66 (1H, d, J = 16,5), 3,88 (1H, m), 3,58 (1H, m), 2,85 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) 162,8, 137,6, 137,4, 134,3, 132,4, 131,6, 131,3, 130,9, 130,3, 128,6, 126,1, 125,2, 122,6, 115,6, 60,8, 48,2, 41,5, 31,8; e/z (ES 432/434 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₇N₃OBrCl HCl, C 51,42 H 3,88 N 8,99, gefunden: C 51,14 H 3,55 N 8,98.
Beispiel 45 5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-chlor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 184–186°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,09 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 7,9), 7,45 (1H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,9), 7,24 (3H, m), 7,10 (2H, m), 6,35 (1H, s), 4,81 (1H, d, J = 16,6), 4,67 (1H, d, J = 16,6), 3,85 (1H, m), 3,62 (1H, m), 2,86 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,4, 140,8, 136,9, 133,9, 132,8, 132,0, 131,2, 130,0, 129,9, 128,5, 127,4, 126,3, 125,6, 124,8, 122,2, 115,2, 60,3, 47,7, 41,0, 31,7; e/z (ES) 430/432 (M + 1, 100%); berechnet für C₂₀H₁₇N₃OBrCl HCl, C 51,42 H 3,88 N 8,99, gefunden: C 51,33 H 3,70 N 8,85.
Beispiel 46 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methyl-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 197–199°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,11 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 9,1), 7,44 (1H, s), 7,37 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,5), 7,01 (4H, s), 6,36 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 16,6), 4,56 (1H, d, J = 16,6), 3,87 (1H, m), 3,56 (1H, m), 2,79 (2H, m), 2,24 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,8, 137,4, 135,6, 135,4, 134,3, 132,4, 131,6, 130,2, 129,3, 128,9, 126,1, 125,2, 122,6, 115,6, 60,8, 48,8, 41,6, 32,2, 21,0; e/z (ES) 410/412 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₂₀N₃OBr HCl: C 56,46 H 4,74 N 9,41, gefunden: C 56,36 H 4,50 N 9,29.
Beispiel 47 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 179–180°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,09 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 9,0), 7,43 (1H, s), 7,43 (1H, t, J = 7,9), 7,17 (2H, dd, J = 8,7, 5,6), 7,02 (3H, m), 6,35 (1H, s), 4,80 (1H, d, J = 16,9), 4,63 (1H, d, J = 16,9), 3,86 (1H, m), 3,57 (1H, m), 2,84 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,4, 160,9 (d, J = 242,0), 137,0, 134,3, 133,9, 132,0, 131,2, 130,4 (d, J = 8,0), 129,8, 125,6, 124,7, 122,1, 115,2, 114,9 (d, J = 21,1), 60,3, 48,1, 41,1, 31,3; e/z (ES) 414/416 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₇N₃OBrF HCl, C 53,29 H 4,02 N 9,32, gefunden: C 53,02 H 3,73, N 9,32.
Beispiel 48 5-(3-Brom-phenyl)-7-thiophen-2-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 233–235°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,11 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 9,0), 7,54 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 5,2), 7,39 (1H, t, J = 7,7), 7,23 (1H, d, J = 7,9), 7,14 (1H, d, 2,6), 7,01 (1H, dd, J = 5,2, 3,6), 6,45 (1h, s), 4,81 (4H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,88, 137,97, 137,56, 134,42, 132,57, 131,69, 130,54, 128,19, 127,18 (d, J = 5,1), 126,44, 124,89, 122,57, 116,00, 60,65, 45,00; e/z (ES) 388/390 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₇H₁₄BrN₃OS HCl: C 48,07 H 3,56 N 9,89, gefunden: C 48,12 H 3,44 N 9,81.
Beispiel 49 5-(3-Brom-phenyl)-7-furan-2-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 215–218°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,14 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,66 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,40 (1H, t, J = 7,7), 7,26 (1H, d, J = 7,9), 6,44 (3H, s), 4,73 (4H, m); ¹³C-NMR (DMSO) δ 162,44, 148,86, 143,22, 137,11, 133,88, 132,13, 131,27, 130,15, 126,11, 124,45, 122,14, 115,39, 110,52, 109,32, 60,26, 42,53, 40,68; e/z (ES) 372 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₇H₁₄BrN₃O₂ HCl, C 49,96, H 3,70 N 10,28, gefunden: C 50,16, H 3,66, N 10,32.
Beispiel 50 5-(3-Brom-phenyl)-7-thiophen-3-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 43–45°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,50 (2H, d, J = 9,0), 7,30–7,21 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 3,0), 7,05–7,00 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 3,0), 5,91 (1H, s), 4,76 (1H, d, J = 15,0), 4,62 (1H, d, J = 15,0), 4,53–4,40 (2H, m); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 164,5, 137,9, 135,9, 135,0, 132,2, 130,7, 129,0, 127,2, 127,1, 124,6, 124,1, 123,6, 123,4, 122,0, 60,6, 45,9, 41,7; MS (m/z) 388,0 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₇H₁₄BrN₃OS: C 52,59 H 3,63 N 10,82, gefunden: C 52,34 H 3,71 N 10,57.
Beispiel 51 5-(3-Brom-phenyl)-7-furan-3-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,63–7,56 (m, 4H), 7,36 (d, J = 7,9, 1H), 7,31 (d, J = 2,5, 1H), 7,06 (d, J = 7,9, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,68–4,41 (m, 4H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,1, 143,8, 141,1, 139,6, 134,8, 131,3, 131,1, 129,1, 125,1, 122,9, 122,1, 121,9, 119,8, 110,2, 59,2, 41,1, 40,7; MS (m/z) 372,0 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₇H₁₄BrN₃O₂, C 54,86 H 3,79 N 11,29, gefunden: C 54,77 H 3,91 N 11,11.
Beispiel 52 5-(3-Brom-phenyl)-7-pyridin-3-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 50–54°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,56 (dd, J = 4,8, J = 1,5, 1H), 8,50 (d, J = 2,1, 1H), 7,54–7,50 (m, 3H), 7,26–7,22 (m, 3H), 7,04–7,01 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,81 (d, J = 15,0, 1H), 4,60 (d, J = 15,0, 1H), 4,48 (s, 2H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 164,9, 149,8, 149,4, 137,6, 135,8, 135,1, 132,3, 131,1, 130,8, 128,9, 124,5, 124,3, 124,0, 123,4, 121,6, 60,5, 48,4, 41,9; MS (m/z) 383,2 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₈H₁₅BrN₄O, C 56,41 H 3,94 N 14,62, gefunden: C 56,36 H 4,09 N 14,27.
Beispiel 53 5-(3-Brom-phenyl)-7-pyridin-2-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 52–56°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,52 (d, J = 4,8, 1H), 7,66–7,61 (m, 1H), 7,50–7,49 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,24–7,18 (m, 3H), 7,09–7,07 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,85 (d, J = 15,0, 1H), 4,76–4,69 (m, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 165,8, 156,5, 150,6, 139,0, 138,2, 136,0, 133,3, 131,8, 130,3, 126,0, 125,1, 124,4, 124,0, 123,5, 123,3, 61,7, 53,7, 44,1; MS (m/z) 382,7 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₈H₁₅BrN₄O: C 56,41 H 3,94 N, 14,62, gefunden: C 56,76 H 3,86 N 14,29.
Beispiel 54 5-(3-Brom-phenyl)-7-pyridin-4-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
Schmp.: 50–54°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,55 (d, J = 4,5, 1H), 8,54 (d, J = 4,5, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,33–7,19 (m, 2H), 7,06–7,04 (m, 4H), 4,29 (s, 1H), 4,78 (d, J = 15,3, 1H), 4,62 (d, J = 15,3, 1H), 4,51 (d, J = 15,6, 1H), 4,44 (d, J = 15,6, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 165,1, 150,4, 144,3, 137,4, 135,2, 132,4, 130,8, 128,9, 124,5, 124,3, 123,5, 122,4, 121,6, 60,6, 49,8, 42,3; MS (m/z) 382,7 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₈H₁₅BrN₄O: C 56,41 H 3,94 N 14,62, gefunden: C 56,69 H 4,29 N 14,32.
Beispiel 55 5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclohexylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,0, 1H), 7,35 (app. t, J = 7,9, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,8, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,65 (d, J = 16,1, 1H), 4,55 (d, J = 16,2, 1H), 3,27 (d, J = 7,3, 2H), 1,69–1,40 (m, 6H), 1,20–1,09 (m, 3H), 0,90–0,83 (m, 2H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,3, 139,5, 134,8, 131,2, 131,1, 129,0, 124,9, 122,7, 122,5, 121,9, 59,4, 52,3, 42,2, 35,0, 30,1, 29,8, 25,8, 25,1; MS (m/z) 388,1 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₉H₂₂BrN₃O: C 58,77 H 5,71 N 10,82, gefunden: C 58,58 H 5,96 N 10,39.
Beispiel 56 4-[5-(3-Brom-phenyl)-6-oxo-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-ylmethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,1, 1H), 7,40–7,33 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (d, J = 9,0, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,65–3,20 (m, 2H), 2,90–2,68 (m, 2H), 2,32–1,90 (m, 3H), 1,58 (s, 9H), 1,45–1,15 (m, 2H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 164,2, 154,0, 136,6, 134,3, 131,6, 130,0, 128,1, 123,7, 122,8, 122,7, 121,8, 78,9, 60,0, 52,7, 44,3, 42,6, 35,7, 33,9, 29,0, 28,8, 27,7; MS (m/z) 489,2 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₃N₂₉BrN₄O₃, C 56,44 H 5,97 N 11,45, gefunden: C 56,19 H 6,38 N 11,07.
Beispiel 57 5-(3-Brom-phenyl)-7-piperidin-4-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-dihydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,07 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43–7,38 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,0, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,50–1,20 (m, 9H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,0, 137,2, 133,9, 132,1, 131,3, 130,2, 126,0, 124,8, 122,1, 115,3, 60,4, 54,9, 51,1, 33,6, 31,3, 26,1, 25,7, 22,5; MS (m/z) 388,9 (M + 1, 60%); berechnet für: C₁₈H₂₁BrN₄O·2HCl, C 46,77 H 5,02 N 12,12, gefunden: C 46,54 H 5,00 N 12,01.
Beispiel 58 (+)-5-(3-Brom-phenyl)-7-((R)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt. Das Produkt wird als ein 3:2-Gemisch von Diastereomeren erhalten, wobei das polarere Diastereoisomer überwiegt. Die Diastereoisomere können getrennt werden unter Anwendung einer Chromatographie an Kieselgel.
Diastereomer 1 (weniger polar): Schmp.: 45–50°C; [α]_D +25,7 (c 1,01, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,69 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 7,9), 7,34 (7H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,0), 6,85 (1H, s), 6,30 (1H, s), 5,82 (1H, q, J = 7,2), 4,49 (1H, d, J = 16,2), 4,27 (1H, d, 16,2), 1,49 (3H, d, J = 7,2); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,7, 139,8 (d, J 3,6), 135,3, 131,7 (d, J 9,5), 129,5, 129,0, 127,9, 127,2, 125,4, 123,4, 122,6 (d, J 16,7), 60,0, 51,4, 36,8, 16,1; e/z (ES) 396/398 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₈BrN₃O 0,4H₂O: C 59,53 H 4,70 N 10,41, gefunden: C 59,67 H 4,68 N 10,14.
Hydrochloridsalz von Diastereoisomer 2 (polarer): Schmp.: 199–202°C; [α]_D +150,0 (c 1,01, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,09 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 7,9), 7,60 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,34 (7H, m), 6,46 (1H, s), 5,85 (1H, q, J = 7,1), 4,77 (1H, d, J = 16,5), 4,03 (1H, d, J = 16,5), 1,57 (3H, d, J = 7,1); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,2, 139,1, 137,1, 134,3, 132,6, 131,7, 130,6, 129,0, 128,2, 127,4, 126,6, 125,5, 122,6, 115,9, 61,1, 51,7, 36,4, 15,6; e/z (ES) 396 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₈N₃OBr HCl: C 55,51 H 4,43 N 9,71, gefunden: C 55,21 H 4,51 N 9,57.
Beispiel 59 (–)-5-(3-Brom-phenyl)-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt. Das Produkt wird als ein 3:2-Gemisch von Diastereomeren erhalten, wobei das polare Diastereoisomer überwiegt. Die Diastereoisomere können getrennt werden unter Verwendung einer Chromatographie an Kieselgel.
Diastereomer 1 (weniger polar): Schmp.: 55–70°C; [α]_D –24,8 (c 0,533, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,69 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 7,9), 7,34 (7H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,0), 6,85 (1H, s), 6,30 (1H, s), 5,82 (1H, q, J = 7, 2), 4,49 (1H, d, J = 16,2), 4,27 (1H, d, 16,2), 1,49 (3H, d, J = 7,2); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,7, 139,8 (d, J 3,6), 135,3, 131,7 (d, J 9,5), 129,5, 129,0, 127,9, 127,2 125,4, 123,4, 122,6 (d, J 16,7), 60,0, 51,4, 36,8, 16,1; e/z (ES) 396/398 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₈BrN₃O: C 60,62 H 4,58 N 10,60, gefunden: C 60,52 H 4,57 N 10,27.
Diastereoisomer 2 (polarer): Schmp.: 199–202°C; [α]_D –156,3 (c 1,121, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,63 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,6), 7,26–7,37 (5H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,6), 7,02 (1H, d, J = 7,9), 6,90 (1H, s), 6,26 (1H, s), 5,85 (1H, q, J = 7,2), 4,65 (1H, d, J = 15,8), 3,80 (1H, d, J = 15,8), 1,54 (3H, d, J = 7,2); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,80, 139,58, 139,51, 135,21, 131,78, 131,58, 129,50, 128,92, 128,02, 127,29, 125,57, 123,60, 122,95, 122,39, 60,05, 51,28, 36,80, 15,56; e/z (ES) 396/398 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₈BrN₃O: C 60,62 H 4,58 N 10,60, gefunden: C 60,39 H 4,61 N 10,47.
Beispiel 60 (+)-5-(4-Brom-phenyl)-7-((R)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt. Das Produkt wird als ein 3:1-Gemisch von Diastereomeren erhalten, wobei das polarere Diastereoisomer überwiegt. Die Diastereoisomere können getrennt werden unter Anwendung einer Chromatographie an Kieselgel.
Diastereomer 1 (weniger polar): Schmp.: 130–135°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,67 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,43), 7,3 (5H, m), 7,1 (2H, d, J = 8,43), 6,84 (1H, s), 6,27 (1H, s), 5,82 (1H, q, J = 7,1), 4,45 (1H, d, J = 15,9), 4,25 (1H, d, J = 15,9), 1,48 (3H, d, J = 7,18); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,39, 139,38, 136,12, 134,85, 131,89, 128,51, 128,24, 127,47, 126,73, 122,93, 122,31, 121,69, 59,65, 50,83, 36,28, 15,61; e/z (ES) 396/398 (M + 1, 100%).
Diastereomer 2 (polarer): Schmp.: 147–148°C; [α]_D +179,4 (c 0,93, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,6 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,3), 7,28 (3H, m), 7,17 (2H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,3), 6,89 (1H, s), 6,23 (1H, s), 5,83 (1H, q, J = 7,0), 4,62 (1H, d, J = 15,9), 3,79 (1H, d, J = 15,9), 1,54 (3H, d, J = 7,1); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,49, 139,03 135,90, 134,73, 131,79, 128,46, 128,35, 127,53, 126,85, 123,04, 122,65, 121,65, 59,79, 50,77, 36,32, 15,13; e/z (ES) 396/398 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₈BrN₃O: C 60,62 H 4,58 N 10,60, gefunden: C 60,68 H 4,52 N 10,62.
Beispiel 61 (–)-5-(4-Brom-phenyl)-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt. Das Produkt wird als ein 3:1-Gemisch von Diastereomeren erhalten, wobei das polarere Diastereoisomer überwiegt. Die Diastereoisomere können getrennt werden unter Anwendung einer Chromatographie an Kieselgel.
Diastereomer 1 (weniger polar): Schmp.: 167–168°C; [α]_D –16,1 (c 0,29, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,67 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,4), 7,32 (5H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,4), 6,84 (1H, s), 5,82 (1H, q, J = 7,1), 4,45 (1H, d, J = 15,9), 4,26 (1H, d, J = 15,9), 1,48 (3H, d, J = 7,1); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,4, 139,4, 136,1, 134,9, 131,9, 128,5, 128,3, 127,5, 126,7, 122,9, 122,3, 121,7, 59,7, 50,8, 36,3, 15,6; e/z (ES) 394/396 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₈N₃OBr: C 60,62 H 4,58 N 10,60, gefunden: C 60,55 H 4,61 N 10,61.
Diastereoisomer 2 (polarer): Schmp.: 146–147°C; [α]_D –173,8 (c 0,92, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,60 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,3), 7,29 (4H, m), 7,16 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,3), 6,90 (1H, s), 6,23 (1H, s), 5,83 (1H, q, J = 7,0), 4,62 (1H, d, J = 15,9), 3,80 (1H, d, J = 15,9), 1,54 (3H, d, J = 7,0); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,5, 139,0, 135,9, 134,7, 131,8, 128,5, 128,4, 127,5, 126,9, 123,0, 122,6, 121,7, 59,8, 50,8, 36,3, 15,1; e/z (ES) 394/396 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₈N₃OBr: C 60,62 H 4,58 N 10,60, gefunden: C 60,28 H 4,70 N 10,61.
Beispiel 62 (–)-4-[6-Oxo-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 18 hergestellt. Das Produkt wird als ein Gemisch von Diastereomeren erhalten. Die Diastereoisomere können getrennt werden unter Anwendung einer Chromatographie an Kieselgel.
Diastereomer 1 (weniger polar): Schmp.: 157–158°C; [α]_D –13,8 (c 0,94, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,90 (d, J = 8,4, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,39–7,26 (m, 7H), 6,86 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,80 (q, J = 7,2, 1H), 4,48 (d, J = 15,9, 1H), 4,27 (d, J = 15,9, 1H), 1,47 (d, J = 7,2, 3H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,9, 141,8, 139,3, 134,9, 133,0, 128,5, 127,5, 127,1, 126,7, 123,0, 122,3, 118,3, 111,3, 59,9, 51,0, 36,3, 15,6; MS (m/z) 343,1 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₈N₄O: C 73,67 H 5,30 N 16,36, gefunden: C 73,48 H 5,24 N 16,31.
Diastereomer 2 (polarer): Schmp.: 75–77°C; [α]_D –213,0 (c 1,00, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,87 (d, J = 8,3, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,31–7,24 (m, 5H), 7,14 (d, J = 6,9, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,81 (q, J = 7,1, 1H), 4,63 (d, J = 16,0, 1H), 3,81 (d, J = 16,0, 1H), 1,54 (d, J = 7,1, 3H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,1, 143,8, 141,1, 136,9, 135,0, 130,6, 129,7, 129,3, 128,9, 125,3, 124,8, 120,4, 113,4, 62,2, 53,0, 38,5, 17,2; MS (m/z) 343,1 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₈N₄O·0,1H₂O: C 73,06 H 5,28 N 16,24, gefunden: C 72,84 H 5,46 N 16,01.
Beispiel 63 7-Benzyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
A. Ethyl-(5-hydroxy-imidazoyl-1-yl)acetat
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift A in Beispiel 18 4-(tert.-Butyldimethylsilanoxy-methyl)-1-trityl-1H-imidazo) (18,16 g, 40,0 mmol) in Acetonitril (50 ml) wird Ethylbromacetat (6,68 g, 40,0 mmol) gegeben, und das Gemisch wird 18 h lang gerührt. Das Gemisch wird vakuumfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit EtOH/HCl(g)-Lösung (35 ml) behandelt, und das Gemisch wird 4 Tage lang gerührt. Die erhaltene Suspension wird vakuumfiltriert und mit frischem EtOH gewaschen, um ein klares Filtrat zu ergeben. Die Lösung wird auf ein kleineres Volumen konzentriert und mit Propylenoxid (25 ml) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Wieder nach Vakuumfiltration der Feststoffe erfolgt eine Konzentration des Filtrats im Vakuum. Der Rückstand wird chromatographiert durch eine Kieselgelsäule und eluiert mit EtOAc:MeOH:NH₄OH (95:5:1), um Ethyl-(5-hydroxy-imidazoyl-1-yl)acetat als ein Öl zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,45 (1H, s), 6,90 (1H, s), 4,80 (2H, s), 4,59 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,2), 3,73 (1H, br s), 1,29 (3H, t, J = 7,2); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 166,2, 137,3, 129,4, 126,2, 60,3, 52,3, 44,5, 12,2; e/z (ES) 185 (M + 1, 100%).
B. Ethyl-(5-formyl-imidazoyl-1-yl)-acetat
Die Verbindung gemäß der Überschrift B wird analog zu der Verbindung gemäß der Überschrift C in Beispiel 18 hergestellt: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,75 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,69 (1H, s), 5,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2), 1,29 (3H, t, J = 7,2); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 179,9, 167,4, 143,5, 131,6, 62,5, 48,4, 14,4; e/z (ES) 183 (M + 1, 100%).
C. 7-Benzyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift C wird analog zu der Verbindung gemäß der Überschrift D in Beispiel 18 hergestellt: Schmp.: 201–204°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,12 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,35 (5H, m), 5,04 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,59 (2H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,8, 136,3, 133,6, 129,0, 128,2, 127,9, 125,4, 114,6, 49,4, 47,9, 41,3; e/z (ES) 228 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₃H₁₃N₃O HCl: C 59,21 H 5,35 N 15,93, gefunden: C 58,87 H 5,41 N 15,85.
Beispiel 64 7-(4-Methyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 63 hergestellt:
Schmp.: 105–108°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,60 (s, 1H), 7,19–7,13 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,0, 136,5, 134,5, 133,3, 129,0, 127,7, 122,3, 122,2, 48,6, 46,2, 41,5, 20,6; MS (m/z) 242,1 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₄H₁₅N₃O·0,1H₂O: C 69,11 H 6,17 N 17,28, gefunden: C 68,95 H 6,39 N 17,07.
Beispiel 65 7-(4-Fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 63 hergestellt:
Schmp.: 112–114°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,60 (s, 1H), 7,37–7,32 (m, 2H), 7,20–7,14 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,49 (s, 2H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,2, 161,4 (d, J = 241,5), 134,5, 132,7 (d, J = 3,0), 129,8 (d, J = 8,2), 122,3, 122,1, 115,2 (d, J = 21,0), 48,3, 46,2, 41,7; MS (m/z) 246,0 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₃H₁₂FN₃O: C 63,66 H 4,93 N 17,13, gefunden: C 63,43 H 4,97 N 17, 00.
Beispiel 66 3-(7-Benzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril
Zu einer Lösung der Verbindung der Überschrift von Beispiel 33 7-Benzyl-5-(3-brom-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on (0,550 g, 1,44 mmol) in DMF (2 ml) wird Zink(II)-cyanid (0,100 g, 0,85 mmol) gegeben, gefolgt von Tetrakistriphenylposphinpalladium(0) (0,100 g, 6 mol%). Das Reaktionsgemisch wird entgast, mit Stickstoff gespült, dann 1 h lang bei 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen wässrigem Ammoniumhydroxid (2 N) und EtOAc verteilt. Nach einem Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung, Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat) und Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand einer Flashchromatographie (Kieselgel) unterworfen unter Elution mit EtOAc:MeOH:NH₄OH (90:10:1), um das gewünschte Material zu ergeben, das umkristallisiert wird aus Diethylether, um 3-(7-Benzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzonitril zu erhalten:
Schmp.: 163–165°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,66 (1H, d, J = 7,6), 7,50 (1H, t, J = 6,8), 7,48 (1H, s), 7,33 (2H, m), 7,31 (3H, m), 7,17 (2H, m), 7,01 (1H, s), 6,01 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 14,7), 4,60 (1H, d, J = 14,7), 4,50 (1H, d, J = 15,7), 4,41 (1H, d, J = 15,7); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 164,1, 137,4, 135,0, 134,8, 132,6, 130,4, 130,0, 129,4, 129,0, 128,2, 128,0, 124,3, 121,8, 117,9, 113,5, 60,3, 50,7, 41,5; e/z (ES) 329 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₆N₄O: C 73,15 H 4,91 N 17,06, gefunden: C 72,81 H 4,95 N 16,90.
Beispiel 67 3-[7-(4-Methyl-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitrilhydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 66 hergestellt:
Schmp.: 260–263°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,11 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 6,8), 7,81 (1H, s), 7,67 (3H, m), 7,16 (4H, s), 6,52 (1H, s), 4,74 (1H, d, J = 14,7), 4,72 (2H, s), 4,58 (1H, d, J = 14,7), 2,28 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,9, 137,4, 136,6, 134,3, 133,5, 133,0, 132,9, 131,5, 130,7, 129,6, 128,3, 125,2, 118,6, 115,6, 112,5, 60,8, 49,7, 41,0, 21,0; e/z (ES) 342 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₈N₄O HCl: C 66,57 H 5,05 N 14,79, gefunden: C 66,23 H 4,94 N 14,43.
Beispiel 68 3-[7-(4-Fluor-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 66 hergestellt:
Schmp.: 260–263°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,08 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 6,8), 7,82 (1H, s), 7,67 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,7), 7,33 (1H, d, J = 8,7), 7,16 (2H, app t, J = 8,7), 6,51 (1H, s), 4,80 (1H, d, J = 15,0), 4,79 (1H, d, J = 16,9), 4,72 (1H, d, J = 16,9), 4,59 (1H, d, J = 15,0); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,1, 162,0 (d, J = 243,4), 136,6, 134,4, 133,5, 133,0, 132,4 (d, J = 2,9), 131,6, 130,7, 130,4 (d, J = 8,0), 125,1, 118,6, 115,8 (d, J = 21,8), 115,7, 112,5, 60,8, 49,6, 41,2; e/z (ES) 347 (M + 1, 100%); berechnet für C₂₀H₁₅N₄OF HCl: C 62,75 H 4,21 N 14,64, gefunden: C 62,40 H 3,86 N 14,28.
Beispiel 69 3-[7-(4-Chlor-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 66 hergestellt:
Schmp.: 236–238°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,08 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 7,2), 7,83 (1H, s), 7,69 (3H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,7), 7,32 (2H, d, J = 8,7), 6,52 (1H, s), 4,81 (1H, d, J = 15,1), 4,79 (1H, d, J = 16,2), 4,73 (1H, d, J = 16,2), 4,59 (1H, d, J = 15,1); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,2, 136,6, 135,2, 134,4, 133,5, 133,0, 132,7, 131,6, 130,7, 130,2, 129,0, 125,1, 118,6, 115,7, 112,5, 60,8, 49,4, 41,3; e/z (ES) 363 (M + 1, 100); berechnet für C₂₀H₁₅N₄O HCl 0,2H₂O: C 59,62 H 3,85 N 13,91, gefunden: C 59,69 H 3,97 N 13,83.
Beispiel 70 3-[7-(4-Methoxy-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 66 hergestellt:
Schmp.: 246–248°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,08 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 6,8), 7,80 (1H, s), 7,69 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,2), 6,91 (2H, d, J = 8,2), 6,51 (1H, s), 4,73 (1H, d, J = 14,7), 4,71 (2H, s), 4,55 (1H, d, J = 14,7), 3,74 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,9, 159,2, 136,7, 134,3, 133,4, 132,9, 131,5, 130,7, 129,8, 127,9, 125,1, 118,6, 115,7, 114,4, 112,5, 60,7, 55,4, 49,4, 40,9; e/z (ES) 359 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₈N₄O₂, C 63,88 H 4,85 N 14,19, gefunden: C 63,61 H 4,73 N 13,95.
Beispiel 71 3-[7-(4-Fluor-phenethyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 66 hergestellt:
Schmp.: 221–223°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,05 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 7,9), 7,72 (1H, s), 7,66 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,3), 7,18 (2H, dd, J = 8,7, 5,7), 6,99 (2H, m), 6,40 (1H, s), 4,81 (1H, d, J = 16, 6), 4,70 (1H, d, J = 16,6), 3,86 (1H, m), 3,58 (1H, m), 2,84 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,2, 160,6 (d, J = 243,0), 136,0, 134,2, 133,9, 132,9, 132,0, 130,7, 130,3 (d, J = 7,6), 130,2, 124,8, 118,1, 115,2, 114,9 (d, J = 21,3), 112,0, 60,26, 48,0, 41,06, 31,2; e/z (ES) 361 (M + 1, 100%); berechnet für C₂₁H₁₇N₄OF HCl: C 63,56 H 4,57 N 14,12, gefunden C 63,28 H 4,44, N 14,01.
Beispiel 72 3-[7-Phenethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 66 hergestellt:
Schmp.: 203–205°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,07 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 7,5), 7,70 (1H, s), 7,66 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,3), 7,18 (5H, m), 6,42 (1H, s), 4,80 (1H, d, J = 16,6), 4,67 (1H, d, J = 16,6), 3,86 (1H, m), 3,60 (1H, m), 2,85 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162,6, 138,6, 136,5, 134,4, 133,3, 132,5, 131,2, 130,7, 129,0, 128,7, 126,7, 125,2, 118,6, 115,6, 112,5, 60,7, 48,6, 41,6, 32,6; e/z (ES) 343 (M + 1, 100%); berechnet für C₂₁H₁₈N₄O HCl: C 66,57 H 5,05 N 14,79, gefunden: C 66,27 H 4,91 N 14,62.
Beispiel 73 3-[7-Cyclopropylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 66 hergestellt:
Schmp.: 225–227°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,12 (1H, s), 7,92 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,67 (2H, m), 6,47 (1H, s), 4,94 (1H, d, J = 16,9), 4,91 (1H, d, J = 16,9), 3,39 (2H, d, J = 7,2), 1,05 (1H, m), 0,48 (2H, m), 0,28 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 161,9, 136,0, 133,5, 132,6, 132,0, 130,8, 130,0, 124,6, 117,8, 114,8, 111,8, 59,9, 50,4, 40,6, 8,3, 2,8, 2,7; e/z (ES) 293 (M + 1, 100%); berechnet für C₁₇H₁₆N₄O HCl: C 62,10 H 5,21 N 17,04, gefunden: C 62,02 H 5,05 N 17,11.
Beispiel 74 5-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-7-(4-methoxy-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift von Beispiel 21 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on (0,125 g, 0,30 mmol) in DMF (2 ml) wird Kaliumphosphat (0,129 g, 0,61 mmol) und 4-Chlorphenylboronsäure (0,057 g, 0,36 mmol) gegeben, gefolgt von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)-ferrocen]dichlorpalladium(II) (0,025 g, 10 mol%). Das Reaktionsgemisch wird entgast, mit Stickstoff gespült, dann bei 95°C 5 h lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wird einer Flashchromatographie (Kieselgel) unterworfen unter Elution mit EtOAc:MeOH:NH₄OH (90:10:1), um 5-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-7-(4-methoxy-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on zu ergeben, das in Diethylether gelöst wird und mit HCl(g)-MeOH behandelt wird, und das kristallisierte Produkt 5-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-7-(4-methoxy-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid wird durch Filtration gesammelt und getrocknet:
Schmp.: 270–273°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,19 (1H, s), 7,73 (5H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,3), 7,37 (2H, d, J = 8,3), 7,22 (2H, d, J = 8,6), 6,90 (2H, d, J = 8,6), 6,49 (1H, s), 4,67 (4H, m), 3,73 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) 163,0, 158,8, 139,6, 137,9, 134,4, 133,9, 132,7, 129,4, 128,9, 128,5, 127,6, 127,4, 124,7, 115,3, 114,0, 60,8, 55,0, 48,9; e/z (ES) 444 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₆H₂₂N₃O₂Cl HCl: C 65,01 H 4,83 N 8,75, gefunden: C 64,64 H 4,78 N 8,74.
Beispiel 75 7-(4-Methoxy-benzyl)-5-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 74 hergestellt:
Schmp.: 162–164°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,89 (1H, dd, J = 2,8, 1,1), 7,72 (2H, d, J = 8,3), 7,65 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J = 5,0, 1,1), 7,15 (4H, app t, J = 9,0), 6,90 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,6), 6,25 (1H, s), 4,55 (4H, m), 3,71 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 165,2, 159,1, 141,0, 136,2, 135,6, 135,2, 129,6, 128,6, 127,6, 127,1, 127,0, 126,5, 123,3, 122,7, 121,9, 114,4, 60,3, 55,4, 49,2, 41,5; e/z (ES) 416 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₄H₂₁N₃O₂S: C 69,37 H 5,09 N 10,11, gefunden: C 69,19 H 5,08 N 9,91.
Beispiel 76 7-Cyclopropylmethyl-5-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 74 hergestellt:
Schmp.: 217–219°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,22 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J 2,9, 1,2), 7,78 (2H, d, J 8,3), 7,75 (1H, s), 7,67 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J 5,0, 1,3), 7,33 (2H, d, J 8,3), 6,39 (1H, s), 4,97 (1H, d, J 16,7), 4,84 (1H, d, J 16,7), 3,50 (1H, dd, J 13,8, 7,0), 3,32 (1H, dd, J 13,8, 7,0), 1,03 (1H, m), 0,48 (2H, m), 0,28 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,3, 162,7, 140,8, 136,3, 134,2, 134,0, 127,9, 127,7, 127,2, 126,5, 125,4, 122,2, 115,6, 61,2, 51,0, 41,3, 9,1, 3,7, 3,4; e/z (ES) 350 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₉N₃OS HCl: C 62,25 H 5,22 N 10,89, gefunden: C 61,89 H 5,26 N 10,73.
Beispiel 77 7-Benzyl-5-(4'-fluor-biphenyl-3-yl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 74 hergestellt:
Schmp.: 235–237°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,16 (1H, s), 7,68 (4H, m), 7,54 (2H, m), 7,30 (8H, m), 6,49 (1H, s), 4,75 (4H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,61, 162,75, 160,85, 140,46, 136,20, 134,40, 130,32, 129,30, 129,20, 129,05, 128,22, 128,08, 127,95, 126,33, 125,86, 124,98, 116,33, 116,04, 115,89, 61,45, 50,00, 41,28; e/z (ES) 398 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₅H₂₀FN₃O HCl 0,2H₂O: C 68,63, H 4,93, N, 9,60, gefunden: C 68,35, H 4,73, N 9,66.
Beispiel 78 5-Biphenyl-4-yl-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 74 hergestellt:
Schmp.: 189–190°C; e/z (ES) 398 (M + 1, 100%).
Beispiel 79 7-Benzyl-5-biphenyl-3-yl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 74 hergestellt:
Schmp.: 232–234°C; e/z (ES) 380 (M + 1, 100%).
Beispiel 80 Methyl-4-(7-benzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzoat-hydrochlorid
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift von Beispiel 23 7-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on (0,202 g, 0,53 mmol) in DMSO:MeOH (2 ml; 5:1) werden Triethylamin (0,147 ml, 1,06 mmol), Diphenylposhinopropan (0,044 g, 20 mol%) und Palladium(II)-acetat (0,024 g, 20 mol%) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird entgast, mit Kohlenmonoxid gespült und dann 16 h lang bei 70°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, dann zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung, Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat) wird der Rückstand einer Flashchromatographie (Kieselgel) unterworfen unter Elution mit EtOAc:MeOH:NH₄OH (90:10:1), um die gewünschte freie Base als Öl zu ergeben, das in Methanol gelöst wird, und HCl (g) in Diethylether, wird zugegeben, um Methyl-4-(7-benzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)benzoat-hydrochlorid zu ergeben:
Schmp.: 236–238°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,16 (1H, s), 8,01 (2H, d, J = 8,4), 7,71 (1H, s), 7,44 (2H, d, 8,4), 7,33 (3H, m), 7,23 (2H, m), 6,58 (1H, s), 4,70 (4H, m), 3,87 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,0, 163,2, 139,9, 136,1, 134,5, 130,6, 130,3, 129,0, 128,1, 127,8, 125,2, 115,8, 61,4, 52,7, 49,9, 41,1; e/z (ES) 362 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₉N₃O₃ HCl 0,2H₂O: C 62,82 H 5,06 N 10,50, gefunden: C 62,82 H 5,06 N 10,47.
Beispiel 81 4-(7-Benzyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril-hydrochlorid
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift von Beispiel 3 4-(7-Benzyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril (0,24 g, 0,63 mmol) in 5 ml THF wird bei –78°C LHMDS (0,70 ml, 0,70 mmol) gegeben, und die erhaltene Lösung wird 15 min lang gerührt. Zu dieser Lösung wird Methyliodid (0,040 ml, 0,67 mmol) gegeben, und die Lösung wird 15 min lang gerührt, dann schrittweise auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gequencht durch Zugabe von NH₄Cl und mit EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und zu einem Öl verdampft. Eine Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel) unter Elution mit EtOAc:MeOH:NH₄OH (95:5:0,5) ergibt die freie Base, die in Aceton gelöst wird, und HCl (g) in Diethylether wird zugegeben, um 4-(7-Benzyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril-hydrochlorid zu ergeben:
Schmp.: 230–232°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,54 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,7), 7,74 (1H, s), 7,32 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,7), 7,15 (2H, m), 4,73 (1H, d, J = 16,9), 4,71 (1H, d, J = 14,6), 4,66 (1H, d, J = 14,6), 4,12 (1H, d, J = 16,9), 2,25 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163,1, 141,1, 133,8, 132,3, 131,3, 126,8, 125,8, 125,7, 124,0, 123,7, 116,2, 114,2, 110,0, 64,6, 48,4, 38,5, 22,6; e/z (ES) 343 (M + 1, 100%); berechnet für C₂₁H₁₈N₄O HCl: C 66,58 H 5,05 N 14,79, gefunden C 66,41 H 5,01 N 14,80.
Beispiel 82 5-(4-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-5-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 81 hergestellt:
Schmp.: 228–230°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,35 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,4), 6,74 (2H, d, J = 8,4), 4,63 (1H, d, J = 16,5), 3,99 (1H, d, J = 16,5), 3,31 (1H, dd, J = 13,8, 7,0), 2,95 (1H, dd, J = 13,8, 7,0), 1,91 (3H, s), 0,71 (1H, m), 0,18 (2H, m), 0,0 (2H, m); ¹³CNMR (DMSO-d₆) δ 165,4, 162,7, 137,9, 134,3, 132,6, 127,2, 126,4, 122,6, 116,0, 66,7, 51,6, 25,0, 9,0, 3,6, 3,2; e/z (ES) 360/362 (M + 1, 100%); berechnet für C₁₇H₁₈BrN₃O HCl: C 51,47 H 4,83 N 10,59, gefunden: C 51,15 H 4,76 N 10,38.
Beispiel 83 5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-5-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 81 hergestellt:
Schmp.: 234–236°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,20–0,34 (2H, m), 0,41–0,49 (2H, m), 0,92–1,04 (1H, m), 2,15 (3H, s), 3,22 (1H, dd, J = 13,8, 7,2), 3,55 (1H, dd, J = 13,8, 7,2), 4,27 (1H, d, J = 16,3), 4,86 (1H, d, J = 16,3), 7,00 (1H, d, J = 8,0), 7,27 (1H, s), 7,39 (1H, t, J = 8,0), 7,62 (1H, d, J = 8,0), 7,74 (1H, s), 9,46 (1H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 3,26, 3,49, 9,04, 25,05, 40,86, 51,71, 66,48, 116,54, 122,88, 124,08, 126,18, 127,81, 131,84, 132,30, 134,45, 140,98, 165,40; e/z (ES) 360/362 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₇H₁₈BrN₃O HCl: C 51,47 H 4,83 N 10,59, gefunden: C 51,11 H 4,87 N 10,48.
Beispiel 84 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-5-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on-hydrochlorid
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 81 hergestellt:
Schmp.: 235–237°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,54 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,7), 7,25 (2H, dd, J = 8,7, 5,7), 7,14 (2H, app t, J = 8,9), 6,95 (2H, d, J = 8,7), 4,72 (1H, d, J = 16,6), 4,67 (2H, s), 4,11 (1H, d, J = 16,6), 2,2 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) 165,7, 162,0 (d, J = 243,0), 137,7, 134,4, 132,5, 132,4, 130,3 (d, J = 8,3), 127,2, 126,0, 122,7, 116,2, 115,8 (d, J = 21,9), 66,7, 49,8, 25,0; e/z (ES) 413/415 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₀H₁₇BrFN₃O HCl: C 53,29 H 4,02 N 9,32, gefunden: C 53,39 H 3,73 N 9,28.
Beispiel 85 4-[7-(4-Fluor-benzyl)-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 81 hergestellt:
Schmp.: 66–70°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3, 2H), 7,11–6,94 (m, 7H), 4,63 (app. t, J = 15,0, 2H), 4,32 (d, J = 15,5, 1H), 4,00 (d, J = 15,7, 1H), 2,22 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 167,4, 162,9 (d, J = 245,2), 145,5, 134,2, 133,2, 131,4 (d, J = 3,0), 130,0 (d, J = 8,3), 125,9, 125,0, 123,7, 118,3, 116,3 (d, J = 21,0), 113,2, 65,7, 51,0, 41,8, 25,6; MS (m/z) 360,8 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₁H₁₇FN₄O·0,2H₂O: C 69,23 H 4,78 N 15,38, gefunden: C 69,16 H 4,91 N 15,18.
Beispiel 86 4-{7-[(S)-1-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl}-benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 81 hergestellt: Das Produkt wird erhalten als ein Gemisch von Diastereomeren. Die Diastereomere können getrennt werden unter Anwendung einer Chromatographie an Kieselgel.
Diastereomer 1 (weniger polar): Schmp.: 78–82°C; [α]_D –3,3 (c 1,00, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,05 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0, 2H), 7,37–7,29 (m, 3H), 7,22 (d, J = 9,0, 2H), 7,04 (d, J = 9,0, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,79 (q, J = 6,0, 1H), 4,20 (d, J = 15,0, 1H), 3,88 (d, J = 15,0, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,0, 3H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,9, 145,8, 139,8, 134,9, 133,5, 129,0, 127,9, 127,1, 125,8, 123,9, 118,6, 111,6, 65,2, 52,0, 36,5, 25,2, 15,9; MS (m/z) 356,8 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₂H₂₀N₄O·0,1H₂O: C 73,69 H 5,64 N 15,63, gefunden: C 73,29 H 5,92 N 15,45.
Diastereomer 2 (polarer): Schmp.: 72–75°C; [α]_D –147,0 (c 1,00, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,02 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,0, 2H), 7,26–7,23 (m, 3H), 7,09–7,07 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (d, J = 6,0, 2H), 5,82 (q, J = 9,0, 1H), 4,53 (d, J = 15,0, 1H), 3,23 (d, J = 15,0, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,50 (d, J = 9,0, 3H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164,6, 143,3, 137,1, 132,6, 131,1, 126,6, 125,8, 125,0, 123,7, 122,2, 121,8, 116,4, 109,3, 63,1, 49,7, 34,2, 22,7, 13,4; MS (m/z) 357,1 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₂H₂₀N₄O·0,1H₂O: C 73,69 H 5,64 N 15,63, gefunden: C 73,23 H 5,87 N 15,12.
Beispiel 87 5-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 81 hergestellt:
Schmp.: 166–168°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,81 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,6), 7,14 (7H, m), 7,04 (2H, app t, J = 7,5), 6,79 (2H, d, J = 7,2), 6,73 (1H, s), 4,75 (1H, d, J = 14,5), 4,40 (1H, d, 16,1), 4,28 (1H, d, J = 14,5), 4,18 (1H, d, J = 13,7), 3,73 (2H, m); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,2, 162,0 (d, J = 243,8), 141,6, 135,4, 135,1, 132,3, 132,0, 130,6 (d, J = 8,3), 130,0, 128,6, 128,3, 127,4, 122,6, 122,5, 122,0, 115,6 (d, J = 21,9), 67,67, 49,7, 43,2, 41,7; e/z (E/S) 489/491 (M + 1, 100%); berechnet für: C₂₆H₂₁BrFN₃O, C 63,68 H 4,32 N 8,57, gefunden: C 63,68 H 4,34 N 8,45.
Beispiel 88 4-(5,7-Dibenzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 81 hergestellt:
Schmp.: 246–248°C.
Beispiel 89 4-(5-Benzyl-7-cyclopropylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 81 hergestellt:
Schmp.: 156–158°C.
Beispiel 90 5-(4-Bromphenyl)-7-(4-methoxy-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-dihydrochlorid
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift von Beispiel 21 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on (0,471 g, 1,14 mmol) in THF (5 ml) bei RT wird Boran (6,85 ml, 6,85 mmol) gegeben. Die Reaktion wird 18 h lang gerührt und mit MeOH gequencht oder gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne verdampft, zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), konzentriert, und der Rückstand wird einer Flashchromatographie (Kieselgel) unterworfen unter Elution mit EtOAc:MeOH:NH₄OH (90:10:1), um das gewünschte Material zu ergeben. Dieses Material wird in Diethylether gelöst, HCl(g)-MeOH wird zugegeben, und das Hydrochlorid kristallisiert, um 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-dihydrochlorid zu ergeben:
Schmp.: 270–273°C.
Beispiel 91 5-(4-Bromphenyl)-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-p-toluolsulfonat
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift von Beispiel 23 5-(4-Brom-phenyl)-7-benzyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on (0,471 g, 1,14 mmol) in THF (5 ml) bei RT wird Boran (6,85 ml, 6,85 mmol) gegeben. Die Reaktion wird 18 h lang gerührt und mit MeOH gequencht oder gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne verdampft, zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), konzentriert, und der Rückstand wird in Aceton gelöst, p-Toluolsulfonsäure wird zugegeben, und das gewünschte 5-(4-Bromphenyl)-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-p-toluolsulfonat kristallisiert:
Schmp.: 223–225°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,81 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,7), 7,51(1H, s), 7,47 (2H, d, J = 7,8), 7,27 (5H, m), 7,20 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 7,8), 5,70 (1H, dd, J = 6,4, 4,1), 3,85 (1H, d, J = 13,3), 3,78 (1H, d, J = 14,9), 3,75 (1H, d, J = 13,3), 3,68 (1H, d, J = 14,9), 3,17 (1H, dd, J = 12,4, 4,1), 2,91 (1H, dd, J = 12,4, 6,4), 2,29 (3H, s); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 145,8, 137,9, 137,4, 136,9, 134,3, 131,5, 129,5, 128,7, 128,5, 128,2, 127,9, 127,3, 125,3, 121,8, 114,7, 59,9, 57,5, 55,7, 46,7, 20,7; e/z (ES) 368/370 (M + 1, 100%); berechnet für: C₁₉H₁₈N₃ C₇H₈SO₃: C 57,78 H 4,85 N 7,77, gefunden: C 57,79 H 4,85 N 7,73.
Beispiel 92 4-(8-Benzyl-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-5-yl)benzonitril
A. Methyl-3-[5-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-imidazol-1-yl]-3-(4-cyano-phenyl)propionat
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift E in Beispiel 1 4-(5-tert.-Butyl-dimethylsilanyloxy-methyl-imidazoyl-1-ylmethyl)-benzonitril (3,15 g, 9,63 mmol) in THF (30 ml) bei –78°C wird tropfenweise 1,0 M LHMDS (10,0 ml, 10,0 mmol) gegeben und 10 min lang gerührt. Methylbromacetat (0,91 ml, 9,63 mmol) wird zugegeben, und die Lösung wird 10 min lang gerührt, dann mit Ammoniumchlorid gequencht oder gestoppt. Nach Erwärmen wird das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und Salzlösung verteilt, daraufhin werden die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Entfernung der Lösemittel im Vakuum ergibt ein viskoses Öl. Der Rückstand wird einer Flashchromatographie (Kieselgel) unterworfen unter Elution mit EtOAc:MeOH:NH₄OH (95:5:0,5), um Methyl-3-(5-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-imidazol-1-yl]-3-(4-cyano-phenyl)-propionat zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (2H, d, J = 8,4), 7,59 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,4), 6,95 (1H, s), 6,05 (1H, m), 4,62 (1H, d, J = 13,2), 4,46 (1H, d, J = 13,2), 3,66 (3H, s), 3,32 (1H, dd, J = 16,3, 9,4), 3,19 (1H, dd, J = 16,3, 7,0), 0,83 (9H, s), 0,02 (3H, s), 0,00 (3H, s); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170,0, 144,8, 136,4, 133,1, 131,4, 128,9, 118,5, 112,7, 55,4, 52,7, 40,6, 26,1, 18,8, –5,0, –5,1; e/z (ES) 400 (M + 1, 100%).
B. Methyl-3-[5-(hydroxymethyl)-imidazol-1-yl]-3-(4-cyano-phenyl)-propionat
Die Verbindung gemäß der Überschrift A Methyl-3-[5-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-imidazol-1-yl]-3-(4-cyano-phenyl)-propionat (0,98 g, 2,46 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,55 g, 2,9 mmol) werden in MeOH (10 ml) bei RT 24 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem Öl verdampft und zwischen EtOAc und wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt. Die vereinigten orga nischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die Entfernung des Lösemittels im Vakuum ergibt Methyl-3-[5-(hydroxymethyl)-imidazol-1-yl]-3-(4-cyano-phenyl)propionat als Öl:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,65 (2H, d, J = 8,4), 7,62 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,4), 6,98 (1H, s), 6,05 (1H, dd, J = 9,2, 6,2), 4,62 (1H, d, J = 13,5), 4,47 (1H, d, J = 13,5), 3,67 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J = 16,5, 9,2), 3,21 (1H, dd, J = 16,5, 6,2); e/z (ES) 286 (M + 1, 100%).
C. Methyl-3-[5-formyl-imidazol-1-yl]-3-(4-cyano-phenyl)-propionat
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß Überschrift B Methyl-3-[5-(hydroxymethyl)-imidazol-1-yl]-3-(4-cyano-phenyl)-propionat (0,60 g, 2,11 mmol) in DCM (7,0 ml) wird Dess-Martin-Periodinan (15 Gew.-% Lösung, 7,0 ml, 3,2 mmol) gegeben, und die Reaktion wird 3 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen EtOAc und Natriumbicarbonat-Natriumthiosulfat verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wird einer Flashchromatographie (Kieselgel) unterworfen unter Elution mit EtOAc:MeOH (9:1), um Methyl-3-[5-formyl-imidazol-1-yl]-3-(4-cyano-phenyl)-propionat als Öl zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,68 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,5), 7,37 (2H, d, J = 8,5), 6,63 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,43 (1H, dd, J = 16,5, 8,5), 3,30 (1H, dd, J = 16,5, 6,6); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 178,9, 169,2, 144,9, 143,0, 141, 8, 132,7, 130,8, 127,4, 118,0, 112,5, 56,5, 52,4, 39,0; e/z (ES) 284 (M + 1, 100%).
D. 4-(8-Benzyl-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-5-yl)-benzonitril
Zu einer Lösung der Verbindung gemäß der Überschrift C Methyl-3-[5-formyl-imidazol-1-yl]-3-(4-cyano-phenyl)propionat (0,22 g, 0,78 mmol) in DCE (5 ml) wird Benzylamin (0,100 ml, 0,92 mmol) gegeben, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,49 g, 2,3 mmol). Das Reaktionsgemisch wird bei RT 16 h lang gerührt, dann zwischen EtOAc und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Lösung wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wird einer Flashchromatographie (Kieselgel) unterworfen unter Elution mit EtOAc:MeOH:NH₄OH (90:10:1), um 4-(8-Benzyl-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-5-yl)-benzonitril zu ergeben:
Schmp.: 65°C; e/z (ES) 343 (M + 1, 100%).
Beispiel 93 4-(8-Cyclopropylmethyl-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-5-yl)-benzonitril
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird analog zu Beispiel 92 hergestellt:
Schmp.: 178–180°C; e/z (ES) 307 (M + 1, 100%).

Claims

Verbindung der Formel I
wobei X für Sauerstoff oder H₂ steht; Y für -CRR'- steht, worin R und R' unabhängig für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl stehen; R_1a für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heteroaralkyl steht, mit der Maßgabe, dass R_1a nicht für 9H-Carbazol-2-yl steht, wenn R₂ für Methyl steht, m für Null oder eine ganze Zahl von 1 steht, n für Null steht, X für H₂ steht und R_1b, R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen; R_1b für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryl oder Heteraryl steht; R₂ für R₆-(CHR₇)_p- steht, worin R₆ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; R₇ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl steht; p für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; R₃ und R₄ unabhängig für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen; oder R₄-C durch Stickstoff ersetzt sein kann; R₅ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl steht; m und n unabhängig für Null oder eine ganze Zahl von 1 stehen, mit der Maßgabe, dass die Summe von m und n nicht 2 ist; mit der Maßgabe, dass wenn R₃, R₄, R₅, R, R', R_1b und R_1a für Wasserstoff stehen, X für H₂ steht, m = 0 und n = 1 gilt, dann R₂ nicht für -CH₂-CH=CMe₂ steht oder nicht für -CH₂-Ph steht; oder wenn m = 1 und n = 0 gilt, R_1a, R_1b, R, R' und R₅ für Wasserstoff stehen, X für H₂ steht, R₂ für CH₃ steht, dann R₃ nicht für Wasserstoff steht, wenn R₄ für Wasserstoff steht oder R₃ nicht für Me steht, wenn R₄ für i-Pro steht, oder R₃ nicht für n-Pr steht, wenn R₄ für Et steht oder R₃ nicht für i-Pr steht, wenn R₄ für Et steht oder R₃ nicht für i-Pr steht, wenn R₄ für n-Pr steht, oder R₃ nicht für i-Pr steht, wenn R₄ für i-Pr steht; oder wenn m = 0 und n = 0 oder m = 1 und n = 0 gilt, R₅, R₄, R₃, R und R' für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, R_1a für Wasserstoff steht, R_1b nicht für Carbazolyl steht; oder wenn m = 0 und n = 0 gilt, R₅, R₄, R₃, R und R' für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, R_1a für Wasserstoff steht, R_1b nicht für Fluorenyl steht; oder wenn n = 0 und m = 1 gilt, R_1b, R_1a, R, R', R₃ und R₄ für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, R₅ nicht für Carbazolyl steht; wobei – substituierte Alkylgruppen solche Alkylgruppen sind, die durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cycloalkyl, Alkanoyl, Alkoxy, Alkyloxyalkoxy, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Carbamoyl, Thiol, Alkylthio, Alkylthiono, Sulfonyl, Sulfonamido, Sulfamoyl, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkoxy, Guanidino, Heterocyclyl, das Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Piperidyl und Morpholinyl einschließt; – der Begriff „Cycloalkyl" gegebenenfalls substituierte monocyclische, bicyclische oder tricyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet, von denen jede durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, Oxo, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Acylamino, Carbamoyl, Alkylamino, Dialkylamino, Thiol, Alkylthio, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Sulfonyl, Sulfonamido, Sulfamoyl und Heterocyclyl; – der Begriff „Aryl" monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppen bezeichnet, die 6 bis 12 Kohlenstoffatome in dem Ringteil aufweisen, von denen jede gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 4 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyl, Alkanoyloxy, Aryloxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkylthiono, Sulfonyl, Sulfonamido und Heterocyclyl; – der Begriff „Heteroaryl" einen aromatischen Heterocyclus bezeichnet, der gegebenenfalls substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen; – heterocyclische Gruppen substituiert sein können durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Hydroxy oder geschütztem Hydroxy; Halogen; Oxo, d.h. =O; gegebenenfalls substituiertem Amino, Alkylamino oder Dialkylamino; Alkoxy; Cycloalkyl; Carboxy; Heterocyclooxy; Alkoxycarbonyl, Mercapto; Nitro; Cyano; Sulfamoyl oder Sulfonamido; Aryl; Alkanoyloxy; Aroyloxy; Arylthio; Aryloxy; Alkylthio; Formyl; Carbamoyl; Aralkyl und Aryl, das substituiert ist durch Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino oder Halogen; – der Begriff „gegebenenfalls substituiertes Amino" eine primäre oder sekundäre Aminogruppe bezeichnet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, Sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heteroaralkoxycarbonyl und Carbamoyl; – der Begriff „Niederalkyl" solche gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen bezeichnet, wie oben beschrieben, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome auweisen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y für -CRR'- steht, bei dem R und R' für Wasserstoff stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei m und n Null sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Verbindung nach Anspruch 3 der Formel IA
wobei X für Sauerstoff oder H₂ steht; R_1a für Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, mit der Maßgabe, dass R_1a nicht für 9H-Carbazol-2-yl steht, wenn R₆ für Methyl steht, p für 0 steht, X für H₂ steht und R_1b, R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen; R_1b für Wasserstoff, Niederalkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl steht; R₆ für Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht; R₇ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; p für Null oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht; R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei R_1a für monocyclisches Aryl steht; R_1b für Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Verbindung nach Anspruch 5 der Formel IB
wobei X für Sauerstoff oder H₂ steht; R_1b für Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl steht; R₆ für Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht; R₇ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; p für Null oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht; R₈, R₉ und R₁₀ unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, Alkoxy, Alkylthio, Carboxy, Sulfonyl, Carbamoyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Heterocyclyl stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei X für Sauerstoff oder H₂ steht; R_1b für Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl steht; R₆ für Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht; R₇ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; p für eine ganze Zahl von 1 steht; R₈ für Wasserstoff steht; R₉ für Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl steht; R₁₀ für Halogen, Cyano oder Trifluormethyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei X für Sauerstoff steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R₆ für C₃-C₆-Cycloalky, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R₁₀ an der 3-Position angeordnet ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: 4-(7-Cyclopropylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-(7-Methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-(7-Benzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-(7-Allyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-(6-Oxo-7-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-(7-Isopropyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-{7-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl}-benzonitril; 4-[7-(3-Morpholin-4-yl-propyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 7-(4-Methoxy-benzyl)-5-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 4-[7-(4-Methyl-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-[7-(4-Chlor-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-[6-Oxo-7-(4-trifluormethyl-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-[6-Oxo-7-(3-methyl-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-[6-Oxo-7-(4-fluor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-[6-Oxo-7-(3-trifluormethyl-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-[6-Oxo-7-(3,4-dichlor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-(7-Cyclopropyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-(7-Cyclohexyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-(7-Cyclopentyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-[7-(2-Methoxyethyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril; 4-[7-(3-Methoxypropyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril; 4-(6-Oxo-7-pyridin-4-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 7-Benzyl-5-phenyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 7-Methyl-5-phenyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(4-Brom-phenyl)-7-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(4-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 7-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-chlor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-trifluormethyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclohexyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 7-Benzyl-5-(3-brom-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-chlor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-trifluormethyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-trifluormethyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-fluorbenzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-methylbenzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methoxy-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-chlor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(3-chlor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-methyl-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-phenethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-thiophen-2-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-furan-2-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-thiophen-3-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-furan-3-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-pyridin-3-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-pyridin-2-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-pyridin-4-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclohexylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 4-[5-(3-Brom-phenyl)-6-oxo-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-ylmethyl]piperidin-1-cabonsäure-tert.-butylester; 5-(3-Bromphenyl)-7-piperidin-4-ylmethyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; (R)-5-(3-Brom-phenyl)-7-((R)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; (S)-5-(3-Brom-phenyl)-7-((R)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; (R)-5-(3-Brom-phenyl)-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; (S)-5-(3-Brom-phenyl)-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; (R)-5-(4-Brom-phenyl)-7-((R)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; (S)-5-(4-Brom-phenyl)-7-((R)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; (R)-5-(4-Brom-phenyl)-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; (S)-5-(4-Brom-phenyl)-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 4-[(R)-6-Oxo-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril; 4-[(S)-6-Oxo-7-((S)-1-phenyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril; 7-Benzyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 7-(4-Methyl-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 7-(4-Fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 3-(7-Benzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 3-[7-(4-Methyl-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril; 3-[7-(4-Fluor-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril; 3-[7-(4-Chlor-benzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril; 3-[7-(4-Methoxybenzyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril; 3-[7-(4-Fluor-phenethyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-benzonitril; 3-(7-Phenethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 3-(7-Cyclopropylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 5-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-7-(4-methoxybenzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 7-(4-Methoxybenzyl)-5-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 7-Cyclopropylmethyl-5-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 7-Benzyl-5-(4'-fluor-biphenyl-3-yl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-Biphenyl-4-yl-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 7-Benzyl-5-biphenyl-3-yl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; Methyl-4-(7-benzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzoat; 4-(7-Benzyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 5-(4-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-5-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(3-Brom-phenyl)-7-cyclopropylmethyl-5-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 5-(4-Brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-5-methyl-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 4-[7-(4-Fluor-benzyl)-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl]benzonitril; 4-{(R)-7-[(S)-1-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl}-benzonitril; 4-{(S)-7-[(S)-1-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl}-benzonitril; 5-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-7-(4-fluor-benzyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-6-on; 4-(5,7-Dibenzyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 4-(5-Benzyl-7-cyclopropylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-5-yl)-benzonitril; 5-(4-Bromphenyl)-7-(4-methoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin; 4-(8-Benzyl-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-5-yl)-benzonitril und 4-(8-Cyclopropylmethyl-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-5-yl)-benzonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon.
Verwendung einer Verbindung der Formel I
wobei X für Sauerstoff oder H₂ steht; Y für -CRR'- steht, worin R und R' unabhängig für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl stehen; R_1a für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heteroaralkyl steht, mit der Maßgabe, dass R_1a nicht für 9H-Carbazol-2-yl steht, wenn R₂ für Methyl steht, m für Null oder eine ganze Zahl von 1 steht, n für Null steht, X für H₂ steht und R_1b, R₃, R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen; R_1b für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryl oder Heteraryl steht; R₂ für R₆-(CHR₇)_p- steht, worin R₆ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; R₇ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl steht; p für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; R₃ und R₄ unabhängig für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen; oder R₄-C durch Stickstoff ersetzt sein kann; R₅ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl steht; m und n unabhängig für Null oder eine ganze Zahl von 1 stehen, mit der Maßgabe, dass die Summe von m und n nicht 2 ist; wobei – substituierte Alkylgruppen solche Alkylgruppen sind, die durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cycloalkyl, Alkanoyl, Alkoxy, Alkyloxyalkoxy, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Carbamoyl, Thiol, Alkylthio, Alkylthiono, Sulfonyl, Sulfonamido, Sulfamoyl, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkoxy, Guanidino, Heterocyclyl, das Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Piperidyl und Morpholinyl einschließt; – der Begriff „Cycloalkyl" gegebenenfalls substituierte monocyclische, bicyclische oder tricyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet, von denen jede durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, Oxo, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Acylamino, Carbamoyl, Alkylamino, Dialkylamino, Thiol, Alkylthio, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Sulfonyl, Sulfonamido, Sulfamoyl und Heterocyclyl; – der Begriff „Aryl" monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppen bezeichnet, die 6 bis 12 Kohlenstoffatome in dem Ringteil aufweisen, von denen jede gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 4 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyl, Alkanoyloxy, Aryloxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkylthiono, Sulfonyl, Sulfonamido und Heterocyclyl; – der Begriff „Heteroaryl" einen aromatischen Heterocyclus bezeichnet, der gegebenenfalls substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen; – heterocyclische Gruppen substituiert sein können durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Hydroxy oder geschütztem Hydroxy; Halogen; Oxo, d.h. =O; gegebenenfalls substituiertem Amino, Alkylamino oder Dialkylamino; Alkoxy; Cycloalkyl; Carboxy; Heterocyclooxy; Alkoxycarbonyl, Mercapto; Nitro; Cyano; Sulfamoyl oder Sulfonamido; Aryl; Alkanoyloxy; Aroyloxy; Arylthio; Aryloxy; Alkylthio; Formyl; Carbamoyl; Aralkyl und Aryl, das substituiert ist durch Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino oder Halogen; – der Begriff „gegebenenfalls substituiertes Amino" eine primäre oder sekundäre Aminogruppe bezeichnet, die gegebenenfalls substituiert ist durch einen Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, Sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heteroaralkoxycarbonyl und Carbamoyl; – der Begriff „Niederalkyl" solche gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen bezeichnet, wie oben beschrieben, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome auweisen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Diastereomer davon oder ein Gemisch von Diastereomeren davon oder ein optisches Isomer davon oder ein Gemisch von optischen Isomeren davon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Zuständen, die in Verbindung stehen mit Aldosteronsynthaseaktivität.
Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 12 definiert, zur Verwendung als Arzneimittel mit der Maßgabe, dass, wenn m = 0 und n = 0 oder m = 1 und n = 0 gilt, R₅, R₄, R₃, R und R' für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, R_1a für Wasserstoff steht; dann R_1b nicht für Carbazolyl steht; oder wenn m = 0 und n = 0 gilt, R₅, R₄, R₃, R und R' für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, R_1a für Wasserstoff steht, dann R_1b nicht für Fluorenyl steht; oder wenn n = 0 und m = 1 gilt, R_1b, R_1a, R, R', R₃ und R₄ für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, dann R₅ nicht für Carbazolyl steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 12 definiert zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger(n), mit der Maßgabe, dass, wenn m = 0 und n = 0 oder m = 1 und n = 0 gilt, R₅, R₄, R₃, R und R' für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, R_1a für Wasserstoff steht, dann R_1b nicht für Carbazolyl steht; oder wenn m = 0 und n = 0 gilt, R₅, R₄, R₃, R und R' für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, R_1a für Wasserstoff steht, dann R_1b nicht für Fluorenyl steht; oder wenn n = 0 und m = 1 gilt, R_1b, R_1a, R, R', R₃ und R₄ für Wasserstoff stehen, R₂ für CH₃ steht, X für H₂ steht, dann R₅ nicht für Carbazolyl steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 12 definiert zusammen mit einer therapeutisch wirksamen Menge an einem Mittel gegen Fettleibigkeit, einem Mittel gegen Hypertonie, einem inotropen Mittel oder einem Hypolipidämie-Mittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15 zur Behandlung von Hypokalämie, Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz, Atherosklerose, Herzerkrankungen, Postmyokardinfarkt, Restenose, erhöhter Bildung von Kollagen, Fibrose, Umbau oder Umgestaltung nach Hypertonie und Endotheldysfunktion, Nierenversagen, Nephropathie, Syndrom X und Fettleibigkeit.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zuständen, die in Verbindung stehen mit Aldosteronsynthaseaktivität.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 12 definiert zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger(n) umfasst, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zuständen, die in Verbindung stehen mit Aldosteronsynthaseaktivität.
Verwendung nach einem der Ansprüche 12 oder 18 bis 19, wobei die Zustände, die in Verbindung stehen mit Aldosteronsynthaseaktivität, ausgewählt sind aus Hypokalämie, Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz, Atherosklerose, Herzerkrankungen, Postmyokardinfarkt, Restenose, erhöhter Bildung von Kollagen, Fibrose, Umbau oder Umgestaltung nach Hypertonie und Endotheldysfunktion, Nierenversagen, Nephropathie, Syndrom X und Fettleibigkeit.