DE60008372T2 - Pharmazeutisch aktive verbindungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Proteinkinase-C-Inhibitoren handelt, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
  • Bei Proteinkinase C (PKC) handelt es sich um eine Familie von phospholipidabhängigen Serin/Threoninspezifischen Proteinkinasen, die eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Zellwachstums, bei der Zellregulation und bei der Zelldifferenzierung spielen.
  • Da die Aktivierung von PKC an mehreren menschlichen Krankheitsprozessen einschließlich verschiedener Formen von Krebs, verschiedener Formen von entzündlichen und/oder immunologischen Erkrankungen sowie einiger neurologischer Erkrankungen beteiligt ist, könnte die Inhibierung von PKC bei der Behandlung dieser Zustände von therapeutischem Wert sein.
  • Es sind bereits mehrere Klassen von Verbindungen als PKC-Inhibitoren identifiziert worden, z. B. Isochinolinsulfonamide, Sphingosin und verwandte Sphingolipide, Indolocarbazole und Bisindolylmaleinmide.
  • In der EP 0 328 026 wird die Verwendung bestimmter Bisindolylmaleinmide, einer mit den Indolocarbazolen verwandten Verbindungsklasse, in Arzneimitteln für die Behandlung verschiedener Zustände beschrieben.
  • In Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (1996), 269–272, werden Triazolylindole und Indolylthiazolidinone beschrieben.
  • Obwohl PKC-Inhibitoren im Stand der Technik beschrieben werden, besteht Bedarf an spezifischen entzündungshemmenden und immunsupressiven Verbindungen, die zur oralen Verabreichung und zur Inhalation geeignet sind.
  • Des weiteren besteht Bedarf an derartigen Verbindungen, die besser löslich und weniger gefärbt sind, als die derzeit bekannten PKC-Inhibitoren.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kinaseinhibitoren, bei denen es sich insbesondere um PKC-Inhibitoren handelt, Verfahren zu ihrer Herstellung und zu ihrer Herstellung verwendete Zwischenprodukte.
  • Die erfindungsgemäßen Kinaseinhibitoren sind überraschenderweise besser löslich und weniger gefärbt als die im Stand der Technik bekannten Kinaseinhibitoren, insbesondere PKC-Inhibitoren.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, cardiovaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder degenerativen ZNS-Erkrankungen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020001
    worin einer der Reste Ar1 und Ar2 für gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes tricyclisches Heteroaryl und der andere für gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht;
    X für O steht oder für den Fall, daß einer der Reste Ar1 und Ar2 für gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes tricyclisches Heteroaryl und der andere für gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht, auch für S stehen kann und
    R für H, OH, NH2 oder C1_6-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino oder Hydroxy) steht;
    Heteroaryl für Pyridinyl, Pyridin-2-onyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Xanthen-9-yl, Chinolizin-3-yl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indazolyl, 9H-Pyrido[3,4-b]indolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indolyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indolyl oder Indolyl steht und bicyclisches Heteroaryl und tricyclisches Heteroaryl entsprechend aus Heteroaryl ausgewählt sind;
    Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht;
    der fakultative Substituent bzw. die fakultativen Substituenten an den Heteroaryl- und Arylgruppen aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, CO2(C1_4-Alkyl), C1_8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1_4-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch NH2, CO2(C1_4-Alkyl)), NRaRb, SC (=NH) NH2 , C(=NH)NRcRd, N=C(Re)NRfRg, N(Rh)C(=O)Ri, NHC(=NH)NH12, Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl) , Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino), C(=NH)ORj, C(=NH)NRkRl), Pyridinyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino))), C5–6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, NRmRn oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRoRp)), C5–6-Cycloalkenyl (gegebenenfalls substituiert durch NRqRr oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRsRt)), Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch Cl–4-Alkyl oder C1–4-Halogenalkyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C1–6-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl), Phenoxy und Amino (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl) stammt bzw. stammen, wobei Ra, Rb, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, Rs und Rt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Hydroxy, Phenyl, CO2H oder CO2(C1_4-Alkyl)) stehen und Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl stehen oder Rk und R1 gemeinsam einen heterocyclischen Ring (wie Morpholin) bilden;
    oder ein Salz oder Solvat davon oder ein Solvat eines Salzes davon;
    mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß X für O steht, R für Wasserstoff steht und einer der Reste Ar1 und Ar2 für Phenyl oder gegebenenfalls einfach durch Halogen oder C1–4-Alkyl substituiertes Phenyl steht, der andere nicht für 3,4-Methylendioxyphenyl, unsubstituiertes Benzthiazol-2-yl, ein Phthalimid oder 1,8-Naphtalimid steht.
  • Gemäß einer Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I), worin Ar1 und Ar2 beide für bicyclisches Heteroaryl stehen (wobei jedes Heteroaryl ein einziges Heteroatom, wie ein N-, O- oder S-Atom, aufweist), bereit.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung sind Ar1 und Ar2 unter Pyridinyl, Pyridin-2-onyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Xanthen-9-yl, Chinolizin-3-yl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indazolyl, 9H-Pyrido[3,4-b]indolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indolyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Naphthyl und Phenyl ausgewählt.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I), worin Heteroaryl und bicyclisches Heteroaryl unabhängig voneinander für substituiertes Indolyl, wie substituiertes Indol-3-yl, beispielsweise mit der Substitution in 1-Stellung, stehen, bereit.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht X für Sauerstoff.
  • Bei den Salzen der Verbindungen der Formel (I) handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutisch unbedenkliche Salze. Bei den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen von erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich vorzugsweise um diejenigen, die im Stand der Technik gut als geeignet bekannt sind, und bei denen es sich beispielsweise um Säureadditionssalze (wie Hydrochlorid-, Hydrobromid- oder Acetatsalze) oder ein Salz einer Verbindung der Formel (I) mit einem Alkylhalogenid (wie Methylbromid) handelt.
  • Bei Solvaten der erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze handelt es sich zweckmäßigerweise um Hydrate, wie Monohydrate oder Dihydrate.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen schließen alle Stereoisomere und Gemische davon in allen Anteilen mit ein.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (II) oder (III):
    Figure 00050001
    worin:
    Ar1 und Ar2 für gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen;
    R für Wasserstoff oder C1_3-Alkyl steht;
    X für 0 steht oder für den Fall, daß Ar1 oder Ar2 für gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht, auch für S stehen kann;
    Heteroaryl für Pyridinyl, Pyridin-2-onyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Xanthen-9-yl, Chinolizin-3-yl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indazolyl, 9H-Pyrido[3,4-b]indolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indolyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indolyl oder Indolyl steht;
    Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht;
    der fakultative Substituent bzw. die fakultativen Substituenten an den Heteroaryl- und Arylgruppen aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, CO2 (C1_4-Alkyl) , C1–8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1_4-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch NH2, CO2 (C1–4-Alkyl)), NRaRb, SC(=NH)NH2, C(=NH)NRcRd, N=C(Re)NRfRg, N(Rh)C(=O)Ri, NHC(=NH)NH2, Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl) , Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino), C(=NH)ORj, C(=NH)NRkRl), Pyridinyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino))), C5–6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, NRmRn oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRoRp)), C5–6-Cycloalkenyl (gegebenenfalls substituiert durch NRqRr oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRsRt)), Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder C1–4-Halogenalkyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C1–6-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl), Phenoxy und Amino (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl) stammt bzw. stammen, wobei Ra, Rb, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, Rs und Rt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Hydroxy, Phenyl, CO2H oder CO2 (C1–4-Alkyl)) stehen und Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk und Rl unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl stehen oder Rk und R1 gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für H, C1–6-Alkyl, Halogen, C1–3-Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Cyano, fluorsubsituiertes C1–3-Alkyl, Carboxy oder Carbo-C1–3-alkoxy stehen; R3 für H, C1–6-Alkyl, Benzyl, C1–3-alkoxysubsituiertes Benzyl, Hydroxy-C1–6-alkyl, Hydroxy-C3–7-cycloalkyl, Nitrilo-C1–6-alkyl, Azido-C1–6-alkyl, Amino-C1–6-alkyl, Amino-C3–6-cycloalkyl, Aminomethyl-C3–7-cycloalkyl, Amino-C5–7-cycloalkenyl, (Mono- oder Di-C1–6-alkyl)amino-C1–6-alkyl, Benzylamino-C1–6-alkyl, (Mono- oder Di-C1–6-alkyl amino-C3–7-cycloalkyl, (Mono- oder Di- C1–6-alkyl)aminomethyl-C3–7-cycloalkyl, (Amino-C1–3-alkylphenyl)-C1–3-alkyl, Amino-C1–3-alkylphenyl, Guanidino-C1–6-alkyl, Amidino-C1–6-alkyl, Amidinothio-C1–6-alkyl, [N,N-Di-C1–6-alkyl]amidino-C1–6-alkyl, Amidino-C1–3-alkylphenyl, [N,N-Mono- oder Di-C1–6-alkyl]amidino-C1–3-alkylphenyl, (N-Benzyl)amidino-C1–3-alkylphenyl, (4-Morpholinyl)imino-C1_3-alkylphenyl, Benzimidsäuremethylester-C1–3-alkyl, Hydroxy-C1–3-alkylamino-C1–6-alkyl, Carboxy-C1–3-alkylamino-C1–6-alkyl, Carboxymethyl-C1–3-alkylamino-C1–6-alkyl , Amino-C1–3-alkyloxy-C2–6-alkyl, Formamido-C1–6-alkyl, (N,N-Dimethyl)imidoformamid-C1–6-alkyl oder eine Gruppe der Formel -(CH2)n-Het, worin n eine ganze Zahl von 0–6 bedeutet und Het eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, steht und R4 für H oder C1_3-Alkyl steht oder gemeinsam mit R3 einen anellierten Ring bildet, welcher gegebenenfalls durch Hydroxy-C1–3-alkyl oder Amino-C1–3-alkyl substituiert sein kann; oder ein Salz oder Solvat davon oder ein Solvat eines derartigen Salzes. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) und (III), worin Ar1 oder Ar2 für gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Heteroaryl steht.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00080001
    worin R, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und Ar2 für gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes tricyclisches Heteroaryl steht;
    bicyclisches Heteroaryl und tricyclisches Heteroaryl entsprechend unter Chinolinyl, Isochinolinyl, Xanthen-9-yl, Chinolizin-3-yl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indazolyl, 9H-Pyrido[3,4-b]indolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indolyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indolyl oder Indolyl ausgewählt sind;
    bicyclisches Heteroaryl und tricyclisches Heteroaryl gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, CO2 (C1–4-Alkyl), C1–8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1_4-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch NH2, CO2(C1_4-Alkyl)), NRaRb, SC(=NH)NH2, C(=NH)NRcRd, N=C(Re) NRfRg, N(Rh)C(=O)Ri, NHC(=NH)NH2, Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl) , Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino), C(=NH)ORj, C(=NH)NRkRl), Pyridinyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino))), C5–6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, NRmRn oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRoRp)), C5–6-Cycloalkenyl (gegebenenfalls substituiert durch NRqRr oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRsRt)), Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder C1–4-Halogenalkyl) , Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C1–6-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl), Phenoxy und Amino (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl) substituiert sind, wobei Ra, Rb, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, Rs und Rt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Hydroxy, Phenyl, CO2H oder CO2(C1_4-Alkyl)) stehen und Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk und Rl unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl stehen oder Rk und R1 gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00090001
    worin R1 bis R4 die in Formel (II) und Formel (III) angegebene Bedeutung besitzen, R5 für H, C1_6-Alkyl, Benzyl, Hydroxy-C1–6-alkyl oder Amino-C1–6-alkyl steht und R6 und R7 unabhängig voneinander für H, C1–3-Alkyl, Halogen, fluorsubsituiertes C1–3-Alkyl, C1–3-Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder Carbo-C1_3-alkoxy stehen; oder ein Salz oder Solvat davon oder ein Solvat eines derartigen Salzes.
  • Für Verbindungen der Formel (IV) gelten die folgenden unabhängigen Bevorzugungen: R3 oder R5 steht für Aminopropyl, Aminobutyl, Aminopentyl, Aminocyclopentyl, Aminomethylcyclopentyl, (Dimethylamino)methylcyclopenthyl, Guanidinopropyl, Amidinopropyl, Amidinobutyl, Amidinothiopropyl, Ethylaminopropyl, Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, Morpholinopropyl, Methylpiperazinopropyl, Methylpiperidinyl, Piperidinomethyl, Benzylpiperidinomethyl, Diethylaminocyclopentyl oder Dimethylaminocyclopentyl;
    R1, R2, R6 und R7 stehen jeweils unabhängig voneinander für Methyl, Methoxy, Cyano oder Halogen, vorzugsweise für F oder C1.
  • Bei noch weiter bevorzugten Ausführungsformen der Formel (I) sind Ar1 und/oder Ar2 unter Benzothiophen, Naphthyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und gegebenenfalls substituiertem Indolyl ausgewählt. Fakultative Substituenten für Ar1 und/oder Ar2 sind u. a. Aminopropyl, Aminobutyl, Ethylaminopropyl, Ethylaminobutyl, Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, Aminocyclopentyl, Ethylaminocyclopentyl, Dimethylaminocyclopentyl, Amidinoalkyl, Amidinothioalkyl und Guanidinoalkyl.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Formel (I) sind Verbindungen der Formel (II) und (III)
    Figure 00100001
    worin:
    Ar die oben für Ar1 und Ar2 angegebene Bedeutung besitzt;
    R für Wasserstoff oder C1–3-Alkyl steht;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für H, C1–6-Alkyl, Halogen, C1–3-Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Carboxy, Carbo-C1–3-Alkoxy, Carbamoyl und C1–3-Alkylcarbamoyl stehen;
    R3 für H, C1–6-Alkyl, Benzyl, C1–3-alkoxysubstituiertes Benzyl, Hydroxy-C1–6-alkyl, Hydroxy-C3–7-cycloalkyl, Nitrilo-C1–6-alkyl, Azido-C1–6-alkyl, Amino-C1–6-alkyl, Amino-C3–7-cycloalkyl, (Mono- oder Di-C1–6-alkyl)amino-C1–6-alkyl, (Mono- oder Di-C1–6-alkyl)amino-C3–7-cycloalkyl, (Amino-C1–3-alkylphenyl)-C1–3-alkyl, Amino-C1–3-alkylphenyl, Guanidino-C1–6-alkyl, amidino-C1–6-Alkyl, amidinothio-C1–6-alkyl, Amino-C1–6-alkoxy substituiertes Alkyl, amino-C1–6-hydroxysubstituiertes Alkyl, amino-C1–6-aminosubstituiertes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -(CH2)n-Het, worin
    n eine ganze Zahl von 1–6 bedeutet und
    Het eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, steht und
    R4 für H oder C1–3-Alkyl steht oder gemeinsam mit R3 einen anellierten Ring bildet, welcher gegebenenfalls durch Hydroxy-C1–3-alkyl oder Amino-C1–3-alkyl substituiert sein kann,
    sowie Salze und Solvate davon und Solvate derartiger Salze.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Formel (I) sind Verbindungen der Formel (II) und (III), worin Ar für eine gegebenenfalls substituierte bicyclische heteroaromatische Gruppe steht.
  • Noch weiter bevorzugte Ausführungsformen der Formel (I) sind Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00120001
    worin
    R1–R4 die unter Formel (II) und (III) angegebene Bedeutung besitzen,
    R5 für H, C1–6-Alkyl, Benzyl, Hydroxy-C1–6-alkyl oder Amino-C1–6-alkyl steht und
    R6 und R7 unabhängig voneinander für H, C1–3-Alkyl, Halogen, C1–3-Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Carboxy, Carbo-C1–3-alkoxy, Carbamoyl und C1–3-Alkylcarbamoyl stehen, sowie Salze und Solvate davon und Solvate derartiger Salze.
  • Für Verbindungen der Formel (IV) gelten die folgenden unabhängigen Bevorzugungen:
    -R3 oder R5 steht für Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl, Aminomethyl, Benzyl, Aminocyclopentyl, Guanidinopropyl, Amidinobutyl, Amidinothiopropyl, Ethylaminopropyl, Ethylaminobutyl, Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, Ethylaminocyclopentyl oder Dimethylaminocyclopentyl.
    -R1, R2, R6 und R7 stehen jeweils unabhängig voneinander für Halogen, vorzugsweise F oder Cl.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a.:
    4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methyl-indol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(4-Aminobutyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methyl-indol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(5-Aminopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methyl-indol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(3-Dimethylaminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(3-Dimethylaminobutyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on, 4-[1-(3-Ethylaminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1H-indol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl]-4-[5-fluor-1-(3-morpholin-4-ylpropyl)-indol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl]-4-{5-fluor-1-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-indol-3-yl}-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    2-(3-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}-propyl)-isothioharnstoff,
    N-(3-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}-propyl)guanidin,
    5-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}-butanamidin,
    5-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}-pentanamidin,
    4-[1(S)-(3(S)-Aminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1(R)-(3(R)-Aminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1(S)-(3(R)-Aminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1(R)-(3(S)-Aminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5- (5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1(S)-(3(S)-Aminocyclopentyl)-indol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1(S)-(3(S)-Dimethylaminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1(S)-(3(S)-Diethylaminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1(S)-(3(R)-Aminomethylcyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1(S)-(3(R)-Dimethylaminomethylcyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl)-4-(5-fluor-1-piperidin-4-ylmethylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl)-4-(5-fluor-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-indol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(1-Benzylpiperidin-4-ylmethyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1,5-dimethylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-chlor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-cyano-1-
    methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-[1-(3-Aminopropyl)-5-chlorindol-3-yl]-5-(5-chlor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    4-(1-Methylindol-3-yl)-5-(8-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on,
    oder ein Salz oder ein Solvat davon oder ein Solvat eines derartigen Salzes.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Verbindungen der Formel (I) können folgendermaßen synthetisiert werden:
    • (a) Verbindungen der Formel (I), worin R für C1–3-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Amino oder Hydroxy) steht, bei dem man eine Verbindung der Formel (I), in der R für Wasserstoff steht, mit dem entsprechenden (gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituierten) C1–3-Alkyl-Alkylierungsmittel alkyliert.
    • (b) Zur Synthese von Verbindungen der Formel (I), in der R für H steht, kann man eine Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00150001
      worin Ar1 und Ar2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, intramolekular kondensieren.
    • (c) Zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) kann man eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz und insbesondere ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon umwandeln, oder umgekehrt, oder ein Salz und insbesondere ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel (I) in ein anderes Salz und insbesondere ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz umwandeln.
  • Die Kondensation kann zweckmäßigerweise in Gegenwart von Trimethylsilyltriflat oder Bistrimethylsilylacetamid und einer Base, z. B. Triethylamin, in Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100°C bis 160°C, zweckmäßigerweise von 115°C bis 145°C und vorzugsweise bei etwa 130°C, über einen Zeitraum im Bereich von etwa 5 Min. bis etwa 6 h, zweckmäßigerweise von 15 Min. bis 3 h und vorzugsweise etwa 1 h, durchgeführt werden.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der Ar1, Ar2 und/oder R eine oder mehrere funktionelle Gruppen tragen, welche gegenüber den Reaktionsbedingungen bei den Verfahren in (a) oder (b) empfindlich sein oder diese stören können, kann man ein entsprechendes Edukt, in dem die funktionelle Gruppe bzw. die funktionellen Gruppen geeignet geschützt ist bzw. sind, verwenden und dann nach dem Verfahren gemäß (a) oder (b) entschützen.
  • Funktionelle Gruppen, die gegenüber den Reaktionsbedingungen in den Verfahren (a) oder (b) empfindlich sein oder diese stören können, sowie geeignete Schutzgruppen und Entschützungsmethoden sind für den Fachmann offensichtlich.
  • Die Edukte für die obigen Verfahren (a), (b) und (c) können nach den hier beschriebenen Verfahren und insbesonders nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren oder in Analogie dazu hergestellt werden. Andere konventionelle Methoden zur Herstellung der Edukte sind für den Fachmann offensichtlich.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder (III) oder eines Salzes davon, worin mindestens einer der Substituenten R3 oder Ar eine Amino- oder Hydroxylgruppe trägt, kann man die entsprechende Verbindung der Formel (II) und (III), in der die Amino- oder Hydroxylgruppe geschützt ist, entschützen.
  • Bei den oben beschriebenen Verfahren sind die Schutzgruppen und die Bedingungen für die Entschützung dem Fachmann gut bekannt. Geeignete Schutzgruppen für Aminogruppen sind z. B. t-Butoxycarbonylgruppen, und als Entschützungsmittel kann man Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser, verwenden. Die Hydroxylgruppen können als ihre entsprechenden tert.-Butyldimethylsilyloxygruppen (TBDMS-Oxygruppen) geschützt werden, und als Entschützungsmittel kann man Essigsäure in z. B. Wasser verwenden. Die Entschützung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei etwa 60–80°C, z. B. über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden, durchgeführt werden.
  • Eine umfassende Beschreibung der Verwendung von Schutzgruppen findet sich „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) oder (III), worin R3 für eine eine Amino tragende Akylgruppe steht, kann man eine Verbindung der Formel (IX) bzw. (X)
    Figure 00170001
    worin R, R1, R2, R4 und Ar die unter Formel (II) und (III) angegebene Bedeutung besitzen und R311 für eine Alkylgruppe steht, reduzieren.
  • Bei dem obigen Verfahren sind die Bedingungen für die Reduktion dem Fachmann gut bekannt. Geeignete Bedingungen für die Reduktion der Azidogruppe sind z. B. Hydrierung an Pd/C bei Normaldruck oder die Anwendung von Staudinger-Bedingungen, d. h. Triphenylphosphin in Pyridin mit anschließender Zugabe von wäßrigem Ammoniak.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) oder (III), worin R3 für eine eine Thioamidino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Trialkylaminogruppe tragende Alkylgruppe steht, kann man eine Verbindung der Formel (XI) bzw. (XII) mit Thioharnstoff oder einem geeigneten Monoalkyl-, Dialkyl- oder Trialkylamin:
    Figure 00180001
    worin R, R1, R2, R4 und Ar die unter Formel (II) und (III) angegebene Bedeutung besitzen und R311 für eine Alkylgruppe steht und LG für eine Abgangsgruppe, z. B. Mesylat oder Bromid, steht, umsetzen.
  • Zur Synthese von Verbindungen der Formel (XI) und (XII) kann man unter dem Fachmann gut bekannten Standardbedingungen die Alkoholfunktion in Verbindungen der Formel (XIII) und (XIV):
    Figure 00190001
    worin R, R1, R2, R4 und Ar die unter Formel (II) und (III) angegebene Bedeutung besitzen und R311 für eine Alkylgruppe steht, transformieren.
  • Zur Synthese von Verbindungen der Formel (II), worin R3 für eine eine Amidino- oder Guanidinogruppe tragende Alkyl- oder Phenylalkylgruppe steht, kann man Verbindungen der Formel (XV), die der Formel (II) entspricht, in der aber R3 für eine eine Nitril- oder primäre Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht, mit Chlorwasserstoff in Ethanol und dann mit Ammoniak in Methanol bzw. in refluxierendem Ethanol und in Gegenwart einer Base mit 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidiniumnitrat umsetzen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) oder (III) gemäß obiger Definition, worin R3 für eine eine Amidino- oder Guanidinogruppe tragende Alkylgruppe steht, kann man: (i) eine Verbindung der Formel (II) oder (III), worin R3 für eine eine Nitrilgruppe tragende Alkylgruppe steht, mit Chlorwasserstoff in Ethanol und dann mit Ammoniak in Methanol umsetzen oder (ii) eine Verbindung der Formel (II) oder (III), worin R3 für eine eine primäre Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht, in refluxierendem Ethanol in Gegenwart einer Base mit 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidiniumnitrat umsetzen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) oder (III) gemäß obiger Definition, worin R3 für eine eine N-substituierte oder N,N-disubstituierte Amidinogruppe tragende Alkyl- oder Phenylalkylgruppe steht, kann man eine Verbindung der Formel (II) oder (III), worin R3 für eine eine Nitrilgruppe tragende Alkyl- oder Phenylalkylgrupppe steht, mit Chlorwasserstoff in Methanol und dann mit dem entsprechenden Amin in Methanol umsetzen.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann man zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf alternative und gelegentlich zweckmäßigere Weise die oben aufgeführten einzelnen Verfahrensschritte in einer anderen Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Reaktionen in einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen. Dies hängt z. B. von Faktoren wie der Beschaffenheit von anderen, in einem bestimmten Substrat vorliegenden funktionellen Gruppen, der Verfügbarkeit von Schlüsselzwischenprodukten und der gegebenenfalls anzuwendenden Schutzgruppenstrategie ab.
  • Neue Zwischenprodukte gemäß obiger Beschreibung und ihre Verwendung bei der Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls Teil der Erfindung. Gegenstand der Erfindung ist somit gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Zwischenverbindung der Formel (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) oder (XIV) gemäß obiger Definition.
  • Prodrugs
  • Für den Fachmann ist es ferner leicht ersichtlich, daß bestimmte geschützte Derivate von Verbindungen der Formel (I), (II), (III), (IV) und (XV), die vor einem abschließenden Entschützungsschritt hergestellt werden können, zwar an sich möglicherweise nicht pharmakologisch wirksam sind, aber nach parenteraler oder oraler Verabreichung im Körper unter Bildung von pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindun gen metabolisiert werden können. Derartige Derivate können daher als "Prodrugs" beschrieben werden. Außerdem können bestimmte Verbindungen der Formel (I), (II), (III), (IV) und (XV) als Prodrugs für andere Verbindungen der Formel (I), (II), (III), (IV) und (XV) fungieren.
  • Medizinische und pharmazeutische Verwendung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der medizinischen Therapie; die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Behandlung der hier beschriebenen Zustände sowie Verfahren der medizinischen Therapie, bei denen man einer Person, die einer derartigen Therapie bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll der Begriff "medizinische Therapie" prophylaktische, diagnostische und therapeutische Behandlungsschemata einschließen, die in vivo oder ex vivo an Menschen oder anderen Säugetieren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), (II), (III), (IV) und (XV) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon sind nützlich, da sie pharmakologische Wirkung zeigen. Insbesondere zeigen sie Wirkung als Kinaseinhibitoren, insbesondere PKC-Inhibitoren, wie z. B. ihre Wirkung in den in M.J. Jirousek et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 2664–2571, R.A. Granet et. al., Analyt. Biochem. 1987, 163, 458–463; H. Olsson et. al., Cell Signal 1989, 1, 405–410; und B.R. Chakravarthy et. al., Analyt. Biochem. 1991, 196, 144–150, beschriebenen In-Vitro-Assays zeigt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder degenerativen ZNS-Erkrankungen indiziert; vorzugsweise zur oralen oder topischen Behandlung von entzündlichen und/oder immunologischen Erkrankungen, wie z. B. die orale oder topische Behandlung von Erkrankungen der Atemwege mit Entzündungszuständen, z. B. Asthma, chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD), einschließlich chronischer Bronchitis und Emphysem; oder atopischen Erkrankungen, z. B. Rhinitis oder atopischer Dermatitis; entzündlichen Darmerkrankungen, z. B. Morbus Crohn oder Colitis; Autoimmunerkrankungen, z. B. multipler Sklerose, Diabetes, Atherosklerose, Psoriasis, systemischem Lupus erythematodes oder rheumatoider Arthritis; malignen Erkrankungen, z. B. Haut- oder Lungenkrebs; HIV-Infektionen oder AIDS; oder zur Inhibierung der Abstoßung von Organen/Transplantaten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Verwendung bei der Behandlung von Herzversagen und bei der Behandlung von diabetischen Patienten mit Makularödem oder diabetischer Retinopathie indiziert.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit in einer weiteren Ausgestaltung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00220001
    worin einer der Reste Ar1 und Ar2 für gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes tricyclisches Heteroaryl und der andere für gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht;
    X für O oder S steht und
    R für H, OH, NH2 oder C1–6-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino oder Hydroxy) steht;
    Heteroaryl für Pyridinyl, Pyridin-2-onyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Xanthen-9-yl, Chinolizin-3-yl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indazolyl, 9H-Pyrido[3,4-b]indolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indolyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indolyl oder Indolyl steht und bicyclisches Heteroaryl und tricyclisches Heteroaryl entsprechend aus Heteroaryl ausgewählt sind;
    Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht;
    der fakultative Substituent bzw. die fakultativen Substituenten an den Heteroaryl- und Arylgruppen aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, CO2(C1–4-Alkyl), C1–8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1–4-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch NH2, CO2(C1–4-Alkyl)), NRaRb , SC(=NH)NH2 , C(=NH)NRcRd , N=C(Re)NRfRg, N(Rh)C(=O)Ri, NHC(=NH)NH2, Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino), C(=NH)ORj, C(=NH)NRkRl), Pyridinyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino))), C5–6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, NRmRn oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRoRp)), C5–6-Cycloalkenyl (gegebenenfalls substituiert durch NRqRr oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRsRt)), Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder C1–4-Halogenalkyl) , Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C1–6-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl), Phenoxy und Amino (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl) stammt bzw. stammen, wobei Ra, Rb, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, Rs und Rt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Hydroxy, Phenyl, CO2H oder CO2( C1–4-Alkyl)) stehen und Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk und Rl unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl stehen oder Rk und Rl gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden;
    oder eines Salzes, Solvats oder Hydrats davon oder eines Solvats oder Hydrats eines Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder ZNS-Erkrankungen.
  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Die jeweils zu verabreichende Dosis der Verbindung wird von der jeweiligen Indikation und dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten abhängen und kann von einem Arzt bestimmt werden. Die Dosierung wird vorzugsweise im Bereich von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg liegen.
  • Die Verbindungen können topisch, z. B. an die Lunge und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen oder Trockenpulverformulierungen, z. B. Formulierungen in der unter der Bezeichnung Turbuhaler® bekannten Inhalationsvorrichtung; oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung, z. B. in Form von sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, oder durch rektale Verabreichung, z. B. in Form von Suppositorien, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel, Hilfsstoff und/oder Träger enthält, verabreicht werden. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen ohne Substanzen, die eine nachteilige, z. B. eine allergische, Reaktion hervorrufen können.
  • Trockenpulverformulierungen und HFA-Druckaerosole der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale oder nasale Inhalation verabreicht werden. Für die Inhalation liegt die Verbindung wünschenswerterweise in feinteiliger Form vor. Die feinteilige Verbindung hat vorzugsweise einen massenmittleren Durchmesser von weniger als 10 μm und kann mit Unterstützung eines Dispergiermittels, wie z. B. einer C8–C20-Fettsäure oder eines Salzes davon (z. B. Ölsäure), eines Gallsalzes, eines Phospholipids, eines Alkylsaccharids, eines perfluorierten oder polyethoxylierten Tensids oder eines anderen pharmazeutisch unbedenklichen Dispergiermittels, in einer Treibmittelmischung suspendiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Hilfe eines Trockenpulverinhalators verabreicht werden. Bei dem Inhalator kann es sich um einen Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhalator und um einen atmungsaktivierten Trockenpulverinhalator handeln.
  • Eine Möglichkeit besteht darin, die feinteilige Verbindung mit einer Trägersubstanz, z. B. einem Mono-, Di- oder Polysaccharid, einem Zuckeralkohol oder einem anderen Polyol, zu vermischen. Als Träger eignen sich Zucker, z. B. Laktose, Glukose, Raffinose, Melezitose, Laktit, Maltit, Trehalose, Saccharose, Mannit und Stärke. Alternativ dazu kann man die feinteilige Verbindung mit einer anderen Substanz überziehen. Man kann die Pulvermischung auch in Hartgelatinekapseln abfüllen, die jeweils die gewünschte Wirkstoffdosis enthalten.
  • Eine andere Möglichkeit besteht darin, das feinteilige Pulver zu Kügelchen zu verarbeiten, die bei der Inhalation zerfallen. Dieses sphäronisierte Pulver kann man in den Arzneistoffvorratsbehälter eines Mehrfachdosisinhalators, z. B. des unter der Bezeichnung Turbuhaler® bekannten Inhalators, in dem eine Dosierungseinheit die gewünschte Dosis abmißt, welche dann von dem Patienten inhaliert wird, füllen. Mit diesem System wird dem Patienten der Wirkstoff mit oder ohne Trägersubstanz zugeführt.
  • Zur oralen Verabreichung kann man den Wirkstoff mit einem Hilfsstoff oder Träger, z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit; einer Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin; einem Cellulosederivat; einem Bindemittel, z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder einem Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, einem Wachs, einem Paraffin und dergleichen, vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Wenn Lacktabletten gewünscht sind, kann man die wie oben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die z. B. Gummiarabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann, überziehen. Alternativ dazu kann man die Tablette mit einem geeigneten, in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel gelösten Polymer überziehen.
  • Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man die Verbindung z. B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol vermischen. Hartgelatinekapseln können ein Granulat der Verbindung enthalten, wobei einer der oben aufgeführten Tablettenträgerstoffe verwendet wird. Außerdem kann man flüssige oder halbfeste Formulierungen des Arzneistoffs in Hartgelatinekapseln füllen.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die die Verbindung und als Rest Zucker und ein Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol enthalten. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Verdicker oder andere, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit anderen Verbindungen, die zur Behandlung der obigen Zustände verwendet werden, verabreicht werden.
  • Die Erfindung soll nun an Hand der folgenden Beispiele erläutert, aber in keiner Weise eingeschränkt werden.
  • Alle Reaktionen wurden in getrockneten Glasgeräten in Argon- oder Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur durchgeführt, sofern nicht anders vermerkt. Tetrahydrofuran (THF) wurde vor der Verwendung über Natriumbenzophenonketyl destilliert. N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde über Calciumhydrid destilliert und über Molsieb aufbewahrt. Alle anderen Lösungsmittel und Reagenzien wurden in Lieferform verwendet.
  • 1H-NMR Spektren wurden auf einem Inova-400- oder Unity-500+-Instrument von Varian aufgenommen. Hierbei diente der zentrale Lösungsmittelpeak von Chloroform-d (δH 7,27 ppm) , Dimethylsulfoxid-d6 (δH 2,50 ppm) oder Methanol-d4 (δH 3,35 ppm) als interne Referenz. Niedrig aufgelöste Massenspektren wurden auf einem doppeltfokussierenden Sektorfeldinstrument Autospek-Q von Fisons Analytical mit einem LSIMS-Interface aufgenommen. Niedrig aufgelöste Massenspektren wurden auch auf einem LC-MS-System Hewlett Packard 1100 mit einer APCI-Ionisationskammer erhalten.
  • Die analytische HPLC wurde auf einem Instrument LC-MS 1100 von Hewlett Packard mit einer C-18- Umkehrphasensäule und unter Verwendung des folgenden allgemeinen Systems als Elutionsmittel durchgeführt: Acetonitril/Wasser (Gradient von 20 : 80 bis 90 : 10) mit 0,1% TFA.
  • Die präparative LC wurde auf einer Kromasil-KR-100-10-C18-Säule (250 × 50 mm) unter Verwendung von verschiedenen Anteilen von Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel mit 0,1% TFA durchgeführt.
  • Die Umkehrphasen-Säulenchromatographie erfolgte mit vorgepackten Säulen (Merck, Lobar, LiChroprep RP-18 mit einer peristaltischen Pumpe) unter Verwendung von Methanol/Wasser und 0,1% Säure (TFA, HCl oder HBr) als Elutionsmittel.
  • Die Flash-Chromatographie wurde an Kieselgel (Merck 0–63 μm) mit den in den jeweiligen Beispielen angegebenen Elutionsmitteln durchgeführt.
  • IR-Spektren wurden auf einem Perkin Elmer 16 PC FT-IR auf genommen.
  • Beispiel 1
  • 4-[5-Fluor-1-(3-hydroxypropyl)-indol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • a) 5-Fluorindol-3-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 5-Fluorindol (2,5 g, 18,5 mmol) in Dioxan (75 ml) wurde mit Pyridin (14,9 ml, 185 mmol) und Trichloracetylchlorid (10,3 ml, 92,5 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2,5 Stunden bei 80°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser in Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Methanol (100 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (0,25 g) versetzt, wonach die Mischung 30 Min. auf 80°C erhitzt wurde. Der nach Abdampfen des größten Teils des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels Kieselgelchromatographie (Heptan-Essigsäureethylester, 3 : 1/1 : 1) wurden 3,32 g (93%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,02 (1H, bs); 8,12 (1H, s); 7,62 (1H, dd); 7,46 (1H, dd); 7,04 (1H, dt), 3,78 (3H, s).
  • b) 1-(3-Benzyloxypropyl)-5-fluorindol-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von a) (0,86 g, 4,45 mmol) und Benzyl-3-brompropylether (0,78 ml, 4,45 mmol) in trockenem DMF (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (2,46 g, 17,8 mmol) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, wonach die organische Phase mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen und aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und mit Natronlauge (25%ig, 50 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 90°C erhitzt, abgekühlt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Nach Ansäuern der wäßrigen Phase mit Salzsäure wurde das Produkt zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (1,25 g, 86%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (1H, s); 7,87 (1H, dd); 7,36–7,25 (6H, m); 7,01 (1H, dt); 4,46 (2H, s), 4,30 (2H, t); 3,38 (2H); 2,15–2,11 (2H, m).
  • c) 1-(3-Benzyloxypropyl)-5-fluorindol-3-carbonylazid
  • Eine Lösung von b) (0,30 g, 0,92 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Triethylamin (0,18 ml, 1,28 mmol) in Diphenylphosphorylazid (0,21 ml, 0,92 mmol) versetzt.
  • Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Heptan-Essigsäureethylester, 4 : 1) gereinigt, was 0,32 g (99%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines gelben Öls ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (1H, dd); 7,81 (1H, s); 7,39–7,25 (6H, m); 7,02 (1H, dt); 4,46 (2H, s), 4,29 (2H, t); 3,38 (2H, t); 2,15–2,09 (2H, m).
  • d) 1-(3-Benzyloxypropyl)-5-fluor-3-isocyanatoindol
  • Eine Lösung von c) (0,17 g, 0,48 mmol) in trockenem Toluol (10 ml) wurde 6 Stunden bei 90°C erhitzt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe Untertitelprodukt in Form eines gelblichen Öls erhalten, welches ohne weitere Reinigung sofort im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,41–7,34 (4H, m); 7,29–7,23 (3H, m); 6,99 (1H, dt); 6,90 (1H, s); 4,47 (2H, s), 4,20 (2H, t); 3,37 (2H, t); 2,09–2,04 (2H, m).
  • e) 4-[1-(3-Benzyloxypropyl)-5-fluorindol-3-yl]-1-(5-fluor-1-methylindol-3-carbonyl)semicarbazid
  • Eine Lösung von d) (0,14 g, 0,44 mmol) in THF (10 ml) wurde mit einer Lösung des Produkts aus Beispiel 11e) (0,09 g, 0,44 mmol) in THF (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Siliziumoxid (Dichlormethan-Methanol, 98 : 2/9 : 1) gereinigt, was 0,18 g (75%) des Untertitelprodukts in Form eines weißen Feststoffs lieferte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,77 (1H, bs); 8,58 (1H, bs); 8,15 (1H, s); 7,91 (1H, bs); 7,82 (1H, dd), 7,55 (1H, dd); 7,50 (1H, s); 7,40 (1H, dd); 7,33–7,23 (6H, m); 7,09 (1H, dt); 6,95 (1H, dt); 4,40 (2H, s); 4,19 (2H, t); 3,86 (3H, s); 3,34 (2H, t); 1,97 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 532 [MH+].
  • f) 4-[1-(3-Benzyloxypropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on
  • Eine Lösung von e) (0,17 g, 0,33 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit Triethylamin (0,21 ml, 1,48 mmol) gefolgt von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,24 ml, 1,32 mmol) versetzt. Das Fläschchen wurde verschlossen und 50 Min. auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Siliziumoxid (Dichlormethan-Methanol, 98 : 2/95 : 5) chromatographiert, was 0,16 g (95%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,89 (1H, bs); 7,70 (1H, dd); 7,65 (1H, s); 7,62 (1H, dd); 7,44 (1H, dd), 7,32–7,20 (5H, m); 7,09–7,03 (2H, m); 7,01 (1H, dd); 6,64 (1H, s); 4,35 (2H, s); 4,32 (2H, t); 3,50 (3H, s); 3,35 (2H, t); 2, 04 (2H, t).
    APCI-MS m/z: 514 [MH+].
  • Verbindung f) (100 mg, 0,20 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) in Essigsäure (5 ml) gelöst und dann mit Palladium (10 Gew.-% auf Aktivkohle, 60 mg) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert und dann über Celite® filtriert, wobei mit Ethanol eluiert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt wurde. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Durch Reinigung des Rohprodukts mittels Chromatographie an Siliziumoxid (Dichlormethan-Methanol, 95 : 5/9 : 1) wurden 51 mg (62%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,88 (1H, s); 7,75 (1H, s); 7,73 (1H, dd); 7,64 (1H, dd); 7,45 (1H, dd), 7,10–7,04 (2H, m); 6,99 (1H, dd); 6,66 (1H, s); 4,61 (1H, t); 4,31 (2H, t); 3,54 (3H, s); 3,37 (2H, dt); 1,92
    ( 2H, m).
    APCI-MS m/z: 424 [MH+].
  • Beispiel 2
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • a) 2-(3-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}-propyl)-isoindol-1,3-dion
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 (80 mg, 0,189 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde mit Phthalimid (42 mg, 0,28 mmol) und Triphenylphosphin (74 mg, 0,28 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit Diethylazodicarboxylat (44 μl, 0,28 mmol) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Durch Aufkonzentrieren und Kieselgelchromatographie (Dichlormethan-Methanol, 99 : 1/98 : 2/95 : 5) wurden 73 mg (70%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,35 (1H, bs); 7,91 (1H, dd); 7,86–7,82 (2H, m); 7,76–7,71 (2H, m); 7,52 (1H, s), 7,31 (1H, dd); 7,15 (1H, dd); 7,05–6,97 (3H, m); 6,61 (1H, s); 4,24 (2H, t); 3,74 (2H, t); 3,53 (3H, s); 2,30 (2H, t).
    APCI-MS m/z: 553 [MH+].
  • Eine Mischung von a) (70 mg, 0,13 mmol) in THF (1,5 ml) und Methylamin (40 Gew.-% in Wasser, 1,5 ml) wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum aufkonzentriert und an Siliziumoxid chromatographiert (Dichlormethan-Methanol, 95 : 5/9 : 1 gefolgt von Dichlormethan-Methanol, 9 : 1 + 1% Ammoniumhydroxid), was die Titelverbindung in Form des freien Amins ergab. Das Amin wurde in möglichst wenig Methanol gelöst und mit Salzsäure (3 M) in Essigsäureethylester (2 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung im Vakuum aufkonzentriert und anschließend unter Vakuum getrocknet wurde, was 30 mg (51%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs lieferte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (1H, s); 7,81 (1H, s); 7,79 (2H, bs); 7,75–7,70 (2H, m); 7,46 (1H, dd), 7,14–7,06 (2H, m); 7,03–7,0 (1H, m); 6,66 (1H, s); 4,36 (2H, t); 3,56 (3H, s); 2,76–2,64 (2H, m); 2,10–2,03 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 423 [MH+]. Beispiel 3 4-[1-((1S,3S)-3-Aminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
    Figure 00330001
  • a) 1(R)-[4(S)-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-cyclopent-2-enyl]-5-fluorindol-3-carbonsäuremethylester
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 124 mg, 3,1 mmol) wurde unter Stickstoff in einem getrockneten Kolben eingewogen und mit trockenem DMF (6 ml) vermischt. Dann wurde das Produkt aus Beispiel 1a) (400 mg, 2,07 mmol) in trockenem DMF (4 ml) zugetropft, wonach die erhaltene Mischung unter Stickstoff 40 Min. bei Raumtemperatur gerührt wurde. Hierzu wurde eine Mischung aus (1R,4S)-4-{[tert.- Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-cyclopenten-1-ylacetat (530 mg, 2,07 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (104 mg, 0,11 mmol), Bis(diphenylphosphino)ethan (124 mg, 0,31 mmol), Lithiumchlorid (katalytisch wirksame Menge) und trockenes DMF (10 ml) gegeben. Nach Rühren der erhaltenen Mischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht wurden Essigsäureethylester und Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan-Essigsäureethylester, 95 : 5/9 : 1) wurden 740 mg (90%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines gelblichen Öls erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (1H, s); 7,82 (1H, dd); 7,41 (1H, dd); 6,97 (1H, dt); 6,16–6,14 (1H, m), 5,94 (1H, dd); 5,28 (1H, m); 4,88 (1H, m); 3,86 (3H, s); 2,93–2,86 (1H, m); 1,82 (1H, dt); 0,89 (9H, s); 0,11 (3H, s); 0,06 (3H, s).
  • b) 1(S)-[3(R)-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-cyclopentyl]-5-fluorindol-3-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von a) (740 mg, 190 mmol) in Ethanol (20 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) wurde mit Palladium (10 Gew.-% auf Aktivkohle, 70 mg) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert und dann über Celite® filtriert, wobei mit Essigsäureethylester eluiert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann an Kieselgel chromatographiert (Heptan-Essigsäureethylester, 95 : 5), was 510 mg (69%) des Untertitelprodukts ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,21 (1H, s); 7,82 (1H, dd); 7,37 (1H, dd); 6,97 (1H, dt); 4,85–4,78 (1H, m), 4,46–4,42 (1H, m); 3,86 (3H, s); 2,48–2,42 (1H, m); 2,27–2,21 (1H, m); 2,17–2,12 (1H, m); 2,01–1,97 (1H, m); 1,87–1,80 (2H, m); 0,92 (9H, s); 0,094 (3H, s); 0,092 (3H, s).
  • c) 1-(S)-(3(S)-Azidocyclopentyl)-5-fluorindol-3-carbonsäuremethylester
  • Eine Mischung von b) (270 mg, 0,69 mmol), THF (2,5 ml), Wasser (2,5 ml) und Essigsäure (6,5 ml) wurde 3,5 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Wasser wurde die organische Phase abgetrennt und dann mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, was 190 mg des rohen Alkohols ergab. Der Alkohol wurde unter Stickstoff in trockenem THF (15 ml) gelöst. Dann wurden Diphenylphosphorylazid (314 μl, 1,38 mmol) und Triphenylphosphin (362 mg, 1,38 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit Diethylazodicarboxylat (0,22 ml, 1,38 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstands an Siliziumoxid (Heptan-Essigsäureethylester, 95 : 5/9 : 1) wurden 167 mg (80%) des Untertitelprodukts erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (1H, s); 7,79 (1H, dd); 7,31 (1H, dd); 7,02 (1H, dt); 5,00–4,90 (1H, m), 4,32–4,26 (1H, m); 3,89 (3H, s); 2,50–2,05 (4H, m); 2,03–1,91 (2H, m).
  • d) 1-(S)-(3(S)-Azidocyclopentyl)-5-fluorindol-3-carbonylazid
  • Eine Mischung von c) (164 mg, 0,54 mmol), Ethanol (4 ml) und Natronlauge (25 Gew.-%ig, 6 ml) wurde 1,5 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Chlorwasserstoff angesäuert und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Triethylamin (0,11 ml, 0,76 mmol) und Diphenylphosphorylazid (0,12 ml, 0,54 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels gefolgt von Kieselgelchromatographie (Heptan-Essigsäureethylester, 95 : 5/9 : 1) wurden 144 mg (84%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (1H, dd); 7,88 (1H, s); 7,32 (1H, dd); 7,05 (1H, dt); 5,00–4,90 (1H, m), 4,33–4,27 (1H, m); 2,55–2,06 (4H, m); 2,04–1,93 (2H, m).
  • e) 1-(S)-(3(S)-Azidocyclopentyl)-5-fluor-3-isocyanatoindol
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1d) aus d) (140 mg, 0,46 mmol) hergestellt. Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde sofort im nächsten Schritt verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,31–7,23 (3H, m); 7,04 (1H, dt); 4,96–4,92 (1H, m); 4,29–4,27 (1H, m); 2,46–2,41 (1H, m), 2,37–2,25 (2H, m); 2,15–2,06 (1H, m); 1,98–1,91 (2H, m).
  • f) -[1(S)-(3(S)-Azidocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-1-(5-fluor-1-methylindol-3-carbonyl)semicarbazid
  • Eine Lösung von e) (130 mg, 0,46 mmol) in THF (15 ml) wurde portionsweise mit dem Produkt aus Beispiel 11e) (95 mg, 0,46 mmol) versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Siliziumoxid chromatographiert (Dichlormethan-Methanol, 98 : 2/95 : 5), was 184 mg (81%) des Untertitelprodukts in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,76 (1H, bs); 8,57 (1H, bs); 8,15 (1H, s); 7,94 (1H, bs); 7,82 (1H, dd), 7,59 (1H, s); 7,55 (1H, dd); 7,51 (1H, dd), 7,29 (1H, dd); 7,10 (1H, dt); 6,98 (1H, dt); 5,06–5,01 (1H, m); 4,40–4,38 (1H, m); 3,87 (3H, s); 2,30–2,16 (4H, m); 1,85–1,72 (2H, m).
  • g) 4-[1(S)-(3(S)-Azidocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1f) aus f) (180 mg, 0,36 mmol) hergestellt, was 85 mg (49%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,90 (1H, s); 7,93 (1H, s); 7,73–7,68 (2H, m); 7,46 (1H, dd); 7,09–6,99 (3H, m), 6,65 (1H, s); 5,19–5,14 (1H, m); 4,38–4,35 (1H, m), 3,56 (3H, s); 2,38–2,14 (4H, m); 1,88–1,70 (2H, m).
    APCl-MS m/z: 447 [MH+]-N2.
  • Eine Mischung von g) (83 mg, 0,18 mmol), Triphenylphosphin (46 mg, 0,18 mg) und Pyridin (7,5 ml) wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ammoniumhydroxid (25 Gew.-%ig in H2O, 3 ml) wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Dichlormethan-Methanol, 95 : 5/9 : 1/9 : 1 + 1% Ammoniumhydroxid). Das Produkt wurde in möglichst wenig Methanol gelöst und mit Salzsäure (3 M) in Essigsäureethylester (3 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft und anschließend über Nacht unter Vakuum getrocknet, was 60 mg (70%) der Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (1H, s); 7,96 (2H, bs); 7,93 (1H, s); 7,71–7,65 (2H, m); 7,45 (1H, dd), 7,14–7,02 (3H, m); 6,65 (1H, s); 5,27–5,23 (1H, m), 3,82–3,78 (1H, m); 3,56 (3H, s); 2,37–2,19 (4H, m); 1,96–1,91 (1H, m); 1,73–1,68 (1H, m).
    APCl-MS m/z: 449 [MH+]. Beispiel 4 4-[1-((1S,3R)-3-Hydroxycyclopentyl)-indol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
    Figure 00380001
  • a) 1(R)-[4(S)-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)cyclopent-2-enyl]-indol-3-carbonsäuremethylester
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 3a) ausgehend von 1H-Indol-3-carbonsäuremethylester (342 mg, 1,95 mmol) und Essigsäure (1R, 4S)-4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-cyclopenten-1-ylacetat (500 mg, 1,95 mmol), hergestellt, was 567 mg (78%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,19–8,17 (1H, m); 7,99 (1H, s); 7,50–7,48 (1H, m); 7,26–7,24 (2H, m); 6,14 (1H, d); 5,95 (1H, d); 5,33–5,28 (1H, m); 4,89–4,88 (1H, m); 3,86 (3H, s); 2,94–2,87 (1H, m); 1,83 (1H, dt); 0,896 (9H, s); 0,112 (3H, s); 0,065 (3H, s).
  • b) 1(S)-[3(R)-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-cyclopentyl]-1H-indol-3-carbonsäuremethylester
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zum Syntheseverfahren aus Beispiel 3b) ausgehend von a) (630 mg, 169 mmol) hergestellt, was 385 mg (61%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,21 (1H, s); 8,20–8,17 (1H, m); 7,46–7,43 (1H, m); 7,27–7,22 (2H, m); 4,90–4,83 (1H, m); 4,46–4,42 (1H, m); 3,87 (3H, s); 2,50–2,43 (1H, m), 2,29–2,11 (2H, m); 2,03–1,97 (1H, m); 1,90–1,80 (2H, m); 0,93 (9H, s); 0,10 (6H, s).
  • c) 1(S)-[3(R)-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-cyclopentyl]-indol-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von b) (45 mg, 0,12 mmol) in trockenem Toluol (3 ml) wurde mit Kaliumtrimethylsilanolat (46 mg, 0,36 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung unter Stickstoff 2,5 Stunden auf 90°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde mit Essigsäureethylester und 1 M Essigsäure versetzt, wonach die organische Phase mit Wasser und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Durch Kieselgelchromatographie (Dichlormethan-Methanol, 99 : 1) wurden 28 mg (65%) des Untertitelprodukts erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8, 30 (1H, s); 8,25–8,23 (1H, m); 7,50–7,47 (1H, m); 7,30–7,24 (2H, m); 4,89–4,83 (1H, m); 4,47–4,43 (1H, m); 2,52–2,45 (1H, m); 2,30–2,18 (2H, m), 2,06–2,01 (1H, m); 1,93–1,81 (2H, m); 0,937 (9H, s); 0,088 (3H, s); 0,087 (3H, s).
  • d) 1(S)-[3(R)-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-cyclopentyl]-indol-3-carbonylazid
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1c) ausgehend von c) (28 mg, 0,08 mmol) hergestellt, was 28 mg (93%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25–8,23 (1H, m); 8,22 (1H, s); 7,46–7,43 (1H, m); 7,28–7,20 (2H, m); 4,89–4,81 (1H, m); 4,46–4,43 (1H, m); 2,47–2,41 (1H, m); 2,30–2,22 (1H, m), 2,19–2,09 (1H, m); 2,01–1,96 (1H, m); 1,90–1,77 (2H, m); 0,920 (9H, s); 0,092 (6H, s).
  • e) 4-{1(S)-[3(R)-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-cyclopentyl]-indol-3-yl}-1-(1-methylindol-3-carbonyl)semicarbazid
  • Eine Lösung von d) (27 mg, 0,07 mmol) in trockenem Toluol (3 ml) wurde 6 Stunden auf 90°C erhitzt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe Isocyanat in Form eines gelblichen Öls erhalten. Nach Zugabe von THF (2 ml) gefolgt von 1-Methylindol-3-carbonsäurehydrazid wurde die erhaltene Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels gefolgt von Kieselgelchromatographie (Dichlormethan-Methanol, 98 : 2) wurden 16,5 mg (43%) des Untertitelprodukts in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,71 (1H, bs); 8,52 (1H, bs); 8,12 (1H, d); 8,08 (1H, s); 7,90 (1H, bs); 7,56–7,47 (4H, m); 7,22 (1H, t); 7,15 (1H, t), 7,09 (1H, t); 6,98 (1H, t); 4,88–4,86 (1H, m); 4,38 (1H, m); 3,84 (3H, s); 2,07–1,67 (6H, m); 0,86 (9H, s); 0,06 (3H, s); 0,05 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 546 [MH+].
  • Eine Mischung von e) (13 mg, 0,023 mmol), Diisopropylethylamin (20 μl, 0,12 mmol), bis– (Trimethylsilyl)trifluoracetamid (30 μl, 0,12 mmol) und DMF (2 ml) wurde in einem geschlossenen Fläschchen in einem vorgeheizten Ölbad 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Wasser wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan-Methanol, 98 : 2), was den TBS-geschützten Alkohol ergab. Dieser wurde in THF (200 μl), Essigsäure (500 μl) und Wasser (200 μl) gelöst, wonach die Mischung 2 Stunden auf 70°C erhitzt wurde. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Wasser wurde die organische Phase mit wäßrigen Natriumhydrogencarbonat gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Durch Kieselgelchromatographie (Dichlormethan-Methanol, 99 : 1/98 : 2/95 : 5) wurden 2,8 mg (29%) der Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,85 (1H, s); 8,08 (1H, d); 7,86 (1H, s); 7,69 (1H, d); 7,39 (1H, d); 7,21–7,17 (3H, m); 7,12 (1H, t); 7,01 (1H, t), 6,57 (1H, s); 5,25–5,02 (1H, m); 4,88 (1H, d); 4,27 (1H, m); 3,50 (3H, s); 2,21–1,78 (6H, m).
    APCI-MS m/z: 414 [MH+].
  • Beispiel 5
  • 4,5-Bis-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on
  • a) 5-Fluor-1-methylindol-3-carbonsäure
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1b) ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 1a) (1,4 g, 7,25 mmol) und Iodmethan (0,680 ml, 10,9 mmol) hergestellt, was 1,31 g (93%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,04 (1H, bs); 8,07 (1H, s); 7,63 (1H, dd); 7,53 (1H, dd); 7,08 (1H, dt); 3,83 (3H, s).
  • b) 5-Fluor-1-methylindol-3-carbonylazid
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1c) ausgehend von a) (400 mg, 2,07 mmol) hergestellt, was 424 mg (93%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (1H, dd); 7,82 (1H, s); 7,29 (1H, dd); 7,08 (1H, dt); 3,86 (3H, s).
  • c) 5-Fluor-3-isocyanoto-1-methylindol
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1d) ausgehend von b) (106 mg, 0,49 mmol) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,24–7,19 (2H, m); 7,01 (1H, dt); 6,94 (1H, s); 3,73 (3H, s).
  • d) 4-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl)-1-(5-fluor-1-methylindol-3-carbonyl)semicarbazid
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1e) ausgehend von c) (21 mg, 0,11 mmol) und 5-Fluor-1-methylindol-3-carbonsäurehydrazid (23 mg, 0,11 mmol) hergestellt, was 22 mg (50%) lieferte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,75 (1H, bs); 8,56 (1H, bs); 8,14 (1H, s); 7,91 (1H, bs); 7,80 (1H, dd); 7,54 (1H, dd); 7,45 (1H, s); 7,38 (1H, dd), 7,28 (1H, dd); 7,08 (1H, dt); 6,97 (1H, dt); 3,85 (3H, s); 3,72 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 398 [MH+].
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1f) ausgehend von d) (20 mg, 0,05 mmol) hergestellt, was 12,5 mg (65%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,87 (1H, s); 7,76 (1H, dd); 7,74 (1H, s); 7,61 (1H, dd); 7,44 (1H, dd); 7,08 (2H, dt); 6,96 (1H, dd); 6,71 (1H, s), 3,87 (3H, s); 3,55 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 380 [MH+].
  • Beispiel 6
  • 5-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-4-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • a) 1-[1-(3-Benzoyloxypropyl)-5-fluorindol-3-yl]-4-(5-fluor-1-methylindol-3-carbonyl)semicarbazid
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1e) ausgehend von 5 c) (80 mg, 0,42 mmol) und 1-(3-Benzyloxypropyl)-5-fluorindol-3-carbonsäurehydrazid (140 mg, 0,42 mmol) hergestellt, was 185 mg (82%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,76 (1H, bs); 8,56 (1H, bs); 8,21 (1H, s); 7,91 (1H, bs); 7,81 (1H, dd); 7,56 (1H, dd); 7,45 (1H, s); 7,38 (1H, dd); 7,33–7,26 (6H, m); 7,06 (1H, t); 6,97 (1H, t); 4,44 (2H, s); 4,30 (2H, t); 3,72 (3H, s); 3,40 (2H, t); 2,06–2,03 (2H, m). APCI-MS m/z: 532 [MH+].
  • b) 5-[1-(3-Benzyloxypropyl)-5-fluorindol-3-yl]-4-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1f) ausgehend von a) (180 mg, 0,34 mmol) hergestellt, was 130 mg (74%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,89 (1H, s); 7,77 (1H, dd); 7,71 (1H, s); 7,53 (1H, dd); 7,47 (1H, dd); 7,33–7,23 (3H, m); 7,19–7,17 (2H, m); 7,08–7,01 (2H, m); 6,91 (1H, dd); 6,68 (1H, s); 4,14 (2H, s); 4,00 (2H, t); 3,80 (3H, s); 2,99 (2H, t); 1,66–1,63 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 514 [MH+].
  • c) 2-(3-{5-Fluor-3-[4-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-3-yl]-indol-1-yl}-propyl)-isoindol-l,3-dion
  • Die Verbindung b) (90 mg, 0,18 mmol) wurde in Analogie zu Beispiel 1 entschützt, was den Alkohol ergab, welcher danach in Analogie zu Beispiel 2a) in die im Untertitel aufgeführte Verbindung umgewandelt wurde, was 60 mg (32%) lieferte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,88 (1H, s); 7,85–7,81 (2H, m); 7,77 (1H, dd); 7,76 (1H, s); 7,62–7,49 (3H, m); 7,46 (1H, dd); 7,06 (1H, dt); 6,94 (1H, s); 6,91–6,84 (2H, m); 4,00 (2H, t); 3,85 (3H,s); 3,07 (2H, t); 1,74-1,67 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 553 [MH+].
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2 ausgehend von c) (60 mg, 0,11 mmol) hergestellt. Das Hydrochlorid wurde in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten, 31 mg (62%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,92 (1H, s); 7,74 (1H, dd); 7,72 (1H, s); 7,62–7,54 (4H, m); 7,13–7,05 (2H, m); 6,94 (1H, dd); 6,79 (1H, s); 4,05 (2H, t); 3,87 (3H, s); 2,48 (2H, t); 1,77–1,72 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 423 [MH+] (freie Base).
  • Beispiel 7
  • 5-(1H-Indol-3-yl)-4-naphthalin-1-yl-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 5 ausgehend von Naphthalin-1-carbonylazid und 1H-Indol-3-carbonsäurehydrazid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,08 (1H, s); 11,10 (1H, s); 8,21–8,16 (2H, m); 8,11 (1H, dd, J8,3 Hz); 7,68–7,74 (2H, m); 7,60 (1H, dd); 7,52–7,55 (2H, m); 7,33 (1H, d), 7,10–7,19 (2H, m); 6,13 (1H, d).
    APCI-MS m/z: 328 [MH+].
  • Beispiel 8
  • 4-[1-((1S,3S)-3-Aminocyclopentyl)-indol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 3 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 4 b) und 1-Methylindol-3-carbonsäurehydrazid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,88 (1H, s); 8,06 (1H, d); 7,98 (2H, bs); 7,86 (1H, s); 7,64 (1H, d); 7,40 (1H, d); 7,27–7,18 (3H, m); 7,12 (1H, dt), 7,07 (1H, dt); 6,55 (1H, s); 5,31–5,23 (1H, m); 3,94–3,70 (1H, m); 3,51 (3H, s); 2,39–2,33 (1H, m); 2,30–2,24 (3H, m); 2,01–1,93 (1H, m); 1,77–1,70 (1H, m).
    APCI-MS m/z: 413 [MH+] (freie Base).
  • Beispiel 9
  • 4-[1-((1S,3S)-3-Dimethylaminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Das Produkt aus Beispiel 3 (0,058, 0,116 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Eisessig (0,6 ml), Formaldehyd (0,71 ml, 37%ig in Wasser) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,50 g, 2,36 mmol) versetzt. Dann wurde der Kolben versiegelt und die Mischung 3 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Dichlormethan-Methanol, 95 : 5/90 : 10, gefolgt von Dichlormethan-Methanol-Ammoniumhydroxid 75 : 5 : 0,5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Lösung von Natriummethoxid (10 ml, 0,1 M in Methanol) gelöst und 1 Stunde stehengelassen. Nach Zugabe von Ammoniak in Wasser (2 ml, 25%ig) wurde die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (mit Trifluoressigsäure) gereinigt, was nach Lyophilisierung 0,045 g (66%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 11,94 (1H, s); 9,66 (1H, bs); 7,97 (1H, d, J 16,2 Hz); 7,76–7,68 (2H, m); 7,52–7,45 (1H, m); 7,18–7,03 (3H, m); 6,68 (1H, s); 5,16–5,10 (2H, m), 3,96–3,83 (1H, m); 3,59 (3H, s); 2,83 (6H, d, J 4,3 Hz); 2,45–2,38 (1H, m); 2,30–2,20 (2H, m); 2,03–1,93 (1H, m); 1,90–1,82 (1H, m).
  • Beispiel 10
  • 5-(Indol-3-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 5 hergestellt. 1-Methylindol-3-carbonylazid wurde gemäß Beispiel 5b) hergestellt, und 1H-Indol-3-carbonsäurehydrazid wurde nach Literaturverfahren hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11,84 (1H, s); 11,13 (1H, bs); 8,15 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,70 (1H, s); 7,60 (1H, d, J 8,7 Hz); 7,36 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,28–7,03 (5H, m); 6,57 (1H, d, J 2,9 Hz), 3,89 (3H, s). APCI-MS m/z: 330,1 [MH+].
  • Beispiel 11
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-indol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • a) 1-(3-Brompropyl)-indol-3-carbonsäuremethylester
  • In einem Kolben wurden Indol-3-carbonsäuremethylester (2,0 g, 11,4 mmol) und 1,3-Dibrompropan (11,5 g, 57 mmol) in 15 ml DMF gelöst. Diese Lösung wurde mit Cäsiumcarbonat (5,5 g, 17 mmol) versetzt. Dann wurde der Kolben verschlossen und der Inhalt über Nacht bei 40°C gerührt. Danach wurde die Lösung zwischen Ether und Wasser verteilt und die etherische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Heptan-Essigsäureethylester 4 : 1), was 2,2 g (75%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung er ab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,21–8,16 (1H, m); 7,86 (1H, s); 7,43 (1H, m); 7,32–7,28 (2H, m); 4,37 (2H, t, J 6,5 Hz); 3,91 (3H, s); 3,32 (2H, t, J 6,1 Hz); 2,39 (2H, p, J 6,2 Hz).
  • b) 1-(3-Azidopropyl)-indol-3-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von Verbindung a) (0,52 g, 2 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Natriumazid (0,14 g, 2,2 mmol) versetzt. Der Kolben wurde versiegelt und die Mischung über Nacht gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert, was 0,48 g (93%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,23–8,18 (1H, m); 7,83 (1H, s); 7,42–7,38 (1H, m); 7,34–7,29 (2H, m); 4,29 (2H, t, J 7,0 Hz); 3,93 (3H, s); 3,31 (2H, t, J 6,4 Hz); 2,12 (2H, p, J 6,7 Hz).
  • c) 1-(3-Azidopropyl)-indol-3-carbonsäure
  • In einem Kolben wurde die in b) erhaltene Verbindung (0,48 g, 1,86 mmol) in Methanol (10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Natriumhydroxid (10 ml, 1 N in Wasser) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und unter Erhitzen auf 75°C über Nacht gerührt. Dann wurde das Methanol abgedampft und die verbleibende wäßrige Lösung mit wäßriger Salzsäure (2 N) angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert, was 0,36 g (80%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,27–8,22 (1H, m); 7,92 (1H, s); 7,42–7,37 (1H, m); 7,35–7,29 (2H, m); 4,30 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,32 (2H, t, J 6,2 Hz); 2,13 (2H, t, J 6,3 Hz).
  • d) 1-(3-Azidopropyl)-indol-3-carbonazid
  • In einem Kolben wurde die in c) erhaltene Verbindung (0,24 g, 1,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Triethylamin (0,10 g, 1,0 mmol) und Diphenylphosphorylazid (0,275 g, 1,0 mmol) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und der Inhalt über Nacht gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Heptan-Essigsäureethylester, 4 : 1), was 0,22 g (80%) in Form eines Öls ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30–8,25 (1H, m); 7,84 (1H, s); 7,43–7,37 (1H, m); 7,37–7,31 (2H, m); 7,30–7,24 (1H, m); 4,28 (2H, t); 3,32 (2H, t); 2,12 (2H, p).
  • e) 5-Fluor-1-methylindol-3-carbonsäurehydrazid
  • In einem Kolben wurde 5-Fluor-1H-indol (10,0 g, 74 mmol) in DMF (80 ml) gelöst. Unter Kühlung des Kolbens wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten portionsweise Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 3,6 g, 89 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde nach vollständiger Zugabe noch 10 Minuten gerührt. Dann wurde über einen Zeitraum von 15 Min. Dann wurde einen Zeitraum von 15 Min. Iodmethan (12,6 g, 89 mmol) zugetropft und die Mischung weitere 30 Min. gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser gequentscht. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser (250 + 250 ml) verteilt, wonach die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen wurde. Durch Abziehen der Lösungsmittel wurden 12,1 g (100%) eines festen Rückstands erhalten.
  • Der Rückstand (12,0 g, 74 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (100 ml) gelöst. Dann wurden Trichloracetylchlorid (16,5 ml, 148 mmol) und schließlich Pyridin (14,9 ml, 185 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Essissäureethylester (100 ml) verdünnt und mit wäßriger Salzsäure (1 N), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert, was 31 g (100%) eines gelben Feststoff ergab.
  • Der Feststoff (74 mmol) wurde in 250 ml THF gelöst und mit Hydraziniumhydroxid (7,2 ml, 148 mmol) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und 2 Stunden auf 70°C erhitzt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Dann wurde die Mischung mit Diethylether verdünnt und der Feststoff abfiltriert, was 14,0 g (91%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,20 (1H, bs); 7,96 (1H, s); 7,85 (1H, d); 7,60-7,48 (1H, m); 7,10 (1H, t); 4,35 (2H, bs); 3,86 (3H, s).
  • f) 4-[1-(3-Azidopropyl)-indol-3-yl]-1-(5-fluor-1-methylindol-3-carbonyl)semicarbazid
  • In einem 10-ml-Kolben wurde die in d) erhaltene Verbindung (0,069 g, 0,26 mmol) in 5 ml Toluol gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren 90 Minuten auf 110°C erhitzt. Dann wurde die Lösung abkühlen gelassen und zu einer Suspension der in e) erhaltenen Verbindung (0,050 g, 0,24 mmol) in THF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines Rohprodukts ergab, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    APCI-MS m/z: 449,1 [MH+].
  • g) 4-[1-(3-Azidopropyl)-indol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Die in f) erhaltene Verbindung (0,109 g, 0,24 mmol) und DMF (5 ml) wurden in einen Kolben gegeben. Diese Lösung wurde mit Triethylamin (0,12 g, 1,21 mmol) und Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (0,27 g, 1,21 mmol) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und in ein vorgeheiztes Ölbad (130°C) eingetaucht und unter Rühren 1 h erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und mit Essigsäureethylester (15 ml) und Wasser (15 ml) versetzt. Die heterogene Mischung wurde 15 Min. gerührt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde Siliciumoxid gereinigt (Gradient von Dichlormethan auf Dichlormethan-Methanol, 98 : 2) was 0,088 g (85%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,89 (1H, s); 7,73–7,68 (2H, m); 7,63 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,44 (1H, dd, J 8,8 Hz, 4,6 Hz); 7,26–7,20 (2H, m); 7,10–7,01 (2H, m); 6,70 (1H, s); 4,32 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,53 (3H, s); 3,32 (2H, t, J 6,7 Hz); 2,05 (2H, p, J 6,6 Hz).
  • Die in g) erhaltene Verbindung (0,086 g, 0,20 mmol), Triphenylphosphin (0,032 g, 0,202 mmol) und Pyridin (10 ml) wurden in einen Kolben gegeben. Der Kolben wurde verschlossen und der Inhalt 1 h gerührt und mit Ammoniumhydroxid (5 ml, 25%ig in Wasser) versetzt. Dann wurde der Kolben verschlossen und die Mischung über Nacht gerührt. Der nach Eindampfen der Lösung im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (mit Trifluoressigsäure) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden lyophilisiert, was 0,050 g (49%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,89 (1H, s); 7,79–7,65 (6H, m); 7,45 (1H, dd, J 10,9 Hz, 3,8 Hz); 7,28–7,21 (2H, m); 7,11–7,02 (2H, m); 6,62 (1H, s); 4,35 (2H, t, J 6,7 Hz); 3,52 (3H, s); 2,85 (2H, m); 2,08 (2H, p, J 7,2 Hz ).
    APCI-MS m/z: 405,1 [MH+].
  • Beispiel 12
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,90 (1H, s); 8,08 (1H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, s); 7,78–7,70 (4H, m); 7,44 (1H, d, J 8,7 Hz); 7,24 (1H, t, J 8,2 Hz); 7,18–7,10 (2H, m); 7,06–7,01 (1H, m); 6,64 (1H, s); 4,36 (2H, t, J 7,0 Hz); 3,57 (3H, s); 2,83–2,75 (2H, m); 2,08 (2H, t, J 7,2 Hz).
    APCI-MS m/z: 405,1 [MH+]. Beispiel 13 4-(8-Aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    Figure 00500001
  • a) 8-Azidomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-carbonylazid
  • In einem Kolben wurde 8-Azidomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol (0,30 g, 1,32 mmol, Tetrahedron 1991, Band 47, Nr. 26, S. 4645–4664) in THF (5 ml, frisch destilliert) gelöst. Nach Zugabe von N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,001 g) wurde die Lösung auf einem Eisbad gekühlt und mit Bistrichlormethylcarbonat (0,39 g, 1,32 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und eine Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert.
  • Der Rückstand (1,32 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumazid (0,095 g, 1,47 mmol) wurde die Mischung über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester (30 ml) und Wasser (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, und schließlich eingedampft, was ein Öl ergab, das an Siliziumoxid gereinigt wurde (Dichlormethan), was 0,26 g (71%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,19 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,33–7,23 (3H, m); 4,37–4,30 (1H, m); 3,97 (1H, dt, J 11,8 Hz 5,1 Hz); 3,73 (1H, dd, J 18,7 Hz 5,1 Hz); 3,57 (1H, dd, J 12,5 Hz 5,5 Hz); 3,40 (1H, dd, J 12,3 Hz 7,4 Hz); 2,91–2,81 (1H, m); 2,36–2,28 (1H, m); 2,25–2,12 (1H, m); 1,85 (1H, dq, J 12,7 Hz 6,0 Hz).
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 ausgehend von der in a) erhaltenen Substanz und der aus Beispiel 11e) erhaltenen Verbindung hergestellt. Die Titelverbindung wurde in Form von zwei Diastereoisomeren (Rotameren) erhalten, die so stabil waren, daß sie bei Raumtemperatur durch NMR nachgewiesen werden konnten. Bei jedem Rotamer handelt es sich um ein Gemisch aus zwei Enantiomeren. Für ein analoges Beispiel, bei dem die Rotamere isoliert worden sind, siehe Beispiel 69.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (½H, s); 11,90 (½H, s); 7,88–7,74 (4H, m); 7,54 (1H, d, J 8,5 Hz); 7,47–7,42 (1H, m); 7,21–6,98 (4H, m); 6,66 (½H, s); 6,48 (½H, s); 4,48 (1H, t, J 14,0 Hz); 4,04 (½H, dt, J 11,8 Hz 4,8 Hz); 3,94 (½H, dt, J 11,8 Hz 4,8 Hz); 3,52 (½H, s); 3,50 (½H, s); 3,07-2,78 (3H, m); 2,38–2,10 (3H, m); 1,89–1,75 (1H, m).
    APCI-MS m/z: 431,1 [MH+].
  • Beispiel 14
  • 4-(8-Aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 13 ausgehend von der in Beispiel 13a) erhaltenen Verbindung und 1-Methylindol-3-carbonsäurehydrazid erhalten. Die Titelverbindung wurde in Form eines Gemischs aus zwei Diastereoisomeren (Rotameren) erhalten, die so stabil waren, daß sie bei Raumtemperatur durch NMR nachgewiesen werden konnten (siehe Beispiel 13).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,88 (½H, s); 11, 86 (½H, s); 8,17 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,81 (3H, bs); 7,54 (1H, dd, J 8,5 Hz 2,4 Hz); 7,40 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,25–7,00 (5H, m); 6, 62 (½H, s); 6,43 (½H, s); 4,48 (1H, t, J 14,8 Hz); 4, 04 (½H, dt, J 12,1 Hz 4,6 Hz); 3,93 (½H, dt, J 12,0 Hz 4,5 Hz); 3,51 (1½H, s); 3,49 (1½H, s); 3,07–2,80 (3H, m); 2,38–2,10 (3H, m); 1,88–1,75 (1H, m).
    APCI-MS m/z: 413,2 [MH+].
  • Beispiel 15
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2-methyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • a) 2-(3-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-1-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}-propyl)-isoindol-1,3-dion
  • In einem Fläschchen wurde das in Beispiel 2a) erhaltene Produkt (0,030 g, 0,054 mmol) in DMF (1,5 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Cäsiumcarbonat (0,040 g, 0,12 mmol) und Iodmethan (0,05 g, 0,35 mmol) versetzt. Das Fläschchen wurde verschlossen und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich eingedampft, was 0,035 g (100%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines gelblichen Feststoffs ergab.
    APCI-MS m/z: 567,0 [MH+].
  • Die in a) erhaltene Verbindung (0,035 g, 0,061 mmol) wurde in THF (8 ml) gelöst und mit Methylamin (2 ml, 40%ig in Wasser) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und 4 h gerührt, wonach im Vakuum aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (mit Salzsäure) gereinigt, was nach Lyophilisierung 0,013 g (55%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,01 (3H, bs); 7,86 (1H, s); 7,82 (1H, dd, J 9,5 Hz 2,4 Hz); 7,76 (1H, dd, J 9,0 Hz 4,2 Hz); 7,51–7,46 (1H, m); 7,17–7,05 (3H, m); 6,67 (1H, s); 4,40 (2H, t, J 7,0 Hz); 3,58 (3H, s); 3,51 (3H, s); 2,84–2,74 (2H, m); 2,11 (2H, p, J 7,1 Hz).
    MS-LSIMS+: m/z: 436,8 [MH+].
  • Beispiel 16
  • 4-[1-(6-Aminomethylpyridin-2-ylmethyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-bistrifluoracetat
  • a) 1-(6-Chlormethylpyridin-2-ylmethyl)-5-fluorindol-3-carbonsäuremethylester
  • In einem Kolben wurden die in Beispiel 1a) erhaltene Verbindung (0,10 g, 0,52 mmol) und 2,6-Bischlormethylpyridin-hydrochlorid (0,41 g, 2,15 mmol) in DMF (5 ml) gelöst. Nach Zusatz von Kaliumcarbonat (0,43 g, 3,11 mmol) wurde der Kolben verschlossen und unter Rühren 3 h bei 50°C gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Siliciumoxid gereinigt (Heptan-Essigsäureethylester, 2 : 1), was 0,12 g (70%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines farblosen Öls ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,96 (1H, s); 7,85 (1H, dd, J 9,6 Hz 2,5 Hz); 7,62 (1H, t, J 8,6 Hz); 7,40 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,23 (1H, dd, J 9,4 Hz und 4,5 Hz); 6,98 (1H, dt, J 9,3 Hz und 2,5 Hz); 6,72 (1H, d, J 7,5 Hz); 5,45 (2H, s); 4,67 (2H, s); 3,93 (3H, s).
  • b) 1-(6-Azidomethylpyridin-2-ylmethyl)-5-fluorindol-3-carbonsäuremethylester
  • Das in a) erhaltene Produkt (0,12 g, 0,36 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumazid (0,025 g, 0,38 mmol) wurde der Kolben verschlossen und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen wurde. Durch Eindampfen wurden 0,11 g (90%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines Öls erhalten.
    APCI-MS m/z: 340,0 [MH+].
  • c) 1-(6-Azidomethylpyridin-2-ylmethyl)-5-fluorindol-3-carbonylazid
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 ausgehend von der in b) erhaltenen Verbindung hergestellt.
    FT-IR (cm–1): 2131,77; 2100,95; 1668,18.
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 ausgehend von der in c) erhaltenen Verbindung und der in Beispiel 11e) erhaltenen Verbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,99 (1H, s); 8,21 (3H, bs); 7,99 (1H, s); 7,84 (1H, t, J 8,1 Hz); 7,72 (1H, d, J 10,8 Hz); 7,67–7,62 (1H, m); 7,48 (1H, dd, J 8,8 Hz und 4,2 Hz); 7,40 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,14–7,03 (4H, m); 6,81 (1H, s); 5,61 (2H, s); 4,19 (2H, s); 3,57 (3H, s).
    MS-LSIMS+: m/z 486,1 [MH+].
  • Beispiel 17
  • 4-[1-(3-Aminomethylphenyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • a) 3-(5-Fluorindol-1-yl)-benzamid
  • In einem druckfesten Behälter wurden 5-Fluorindol (1,0 g, 7,4 mmol) und 3-Fluorbenzonitril (1,1 g, 7,2 mmol) und 18-Krone-6 (0,20 g) in DMSO (10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Kaliumfluorid (38%ig auf basischem Aluminiumoxid absorbiert, 1,8 g) versetzt. Der Behälter wurde verschlossen und der Inhalt unter Rühren 1 h auf 130°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und die Suspension zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 15 ml aufkonzentriert. Die verbleibende Suspension wurde auf Eis gekühlt, wonach der Niederschlag abfiltriert und mit Ether gewaschen wurde, was 0,40 g (20%) eines weißen Feststoffs ergab.
    APCI-MS: m/z 255,1 [MH+].
  • b) 3-(5-Fluorindol-1-yl)-benzoesäuremethylester
  • Die in a) erhaltene Verbindung (0,40 g, 1,57 mmol) wurde in einem Kolben in Methanol (10 ml) suspendiert. Diese Suspension wurde mit Dimethylformamiddimethylacetal (4,72 mmol) versetzt, wonach der Kolben verschlossen und unter Rühren 2 Stunden auf 60°C erhitzt wurde. Die homogene Lösung wurde abkühlen gelassen, wobei sich ein dicker Niederschlag bildete. Der Feststoff wurde abfiltriert, was 0,32 g (85%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    APCI-MS: m/z 270,0 [MH+].
  • c) [3-(5-Fluorindol-1-yl)-phenyl]-methanol
  • In einem Kolben wurde die in b) erhaltene Verbindung (0,306 g, 1,13 mmol) unter Inertatmosphäre in trockenem THF (15 ml) gelöst. Nach Zugabe von Litiumaluminiumhydrid (0,175 g, 4,6 mmol) in drei Portionen wurde die Mischung 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen. Danach wurde der Ansatz durch vorsichtige Zugabe von Wasser (166 μl), Natronlauge (166 μl, 10%ig) und Wasser (492 μl) gequentscht. Die verbleibende Lösung wurde über Celite® filtriert, wonach das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert wurde, was 0,28 g (100%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines farblosen Öls ergab.
    APCI-MS: m/z 242,1 [MH+].
  • d) 1-(3-Azidomethylphenyl)-5-fluorindol
  • In einem Kolben wurde die in c) erhaltene Verbindung (0,28 g, 1,16 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) gelöst. Dann wurden Triethylamin (0,117 g, 1,16 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,133 g, 1,16 mmol) zugegeben. Der Kolben wurde verschlossen und der Inhalt 1 h gerührt. Die organische Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0,36 g des Mesylats erhalten. Das Rohprodukt wurde in DMF (5 ml) gelöst und mit Natriumazid (0,08 g, 1,23 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, was ein Rohprodukt ergab, das an Siliziumoxid gereinigt wurde (Heptan-Essigsäureethylester 4 : 1), was 0,29 g (94%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,55 (1H, t, J 8,2 Hz); 7,50–7,44 (3H, m); 7,38 (1H, d, J 3,4 Hz); 7,35–7,29 (2H, m); 6,99 (1H, dt, J 9,2 Hz und 2,6 Hz); 6,66 (1H, d, J 3,4 Hz); 4,46 (2H, s).
  • e) 1-(3-Azidomethylphenyl)-5-fluorindol-3-carbonylazid
  • In einem Kolben wurde die in d) erhaltene Verbindung (0,227 g, 0,85 mmol) in 1,4-dioxan (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Trichloracetylchlorid (0,756 g, 4,16 mmol) und Pyridin (0,332 g, 4,20 mmol) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und der Inhalt 6 Stunden bei. 70°C gerührt, wonach die Lösung abkühlen gelassen wurde. Dann wurde die Lösung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Phase mit Wasser, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 0,24 g (97%) des Zwischenprodukts erhalten.
  • In einem Kolben wurde das obige Zwischenprodukt (0,85 mmol) in Methanol (8 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Natronlauge (10 ml, 1 N, 10 mmol) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und unter Rühren 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Dann wurde der Ansatz abkühlen gelassen und das Methanol im Vakuum abgezogen. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde angesäuert. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Phase getrocknet, filtriert und eingedampft wurde, was einen bräunlichen Feststoff ergab.
  • Der Feststoff wurde in Dichlormethan (15 ml) und Triethylamin (0,086 g, 0,85 mmol) gelöst und mit Diphenylphosphorylazid (0,223 g, 0,85 mmol) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurden. Der Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Heptan-Essigsäureethylester, 5 : 1), was 0,25 g (90%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines blassen Feststoffs ergab, der beim Stehen kristallisierte.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,05 (1H, s); 7,99 (1H, dd, J 9,4 Hz und 2,6 Hz); 7,61 (1H, t, J 7,5 Hz); 7,50–7,37 (4H, m); 7,07 (1H, dt, J 9,2 Hz und 2,6 Hz); 4,50 (2H, s).
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 ausgehend von der in e) erhaltenen Substanz und der in Beispiel 11e) erhaltenen Substanz hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,99 (1H, s); 8,21 (3H, bs); 8,11 (1H, s); 7,79 (1H, s); 7,77–7,72 (2H, m); 7,67–7,62 (2H, m); 7,54–7,51 (1H, m); 7,49–7,44 (1H, m); 7,20–7,05 (3H, m); 6,91 (1H, s); 4,20 (2H, m); 3,60 (3H, s).
  • Beispiel 18
  • 4-[1-(3-Brompropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung (1,0 g, 2,36 mmol) wurde in Essigsäure (30 ml) in einen Kolben gegeben. Diese Lösung wurde mit Bromwasserstoffsäure (33%ig in Essigsäure, 8 ml) versetzt, wonach der Kolben verschlossen wurde. Dann wurde der Kolben unter Rühren in einem Ölbad (80°C) 12 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde mittels LC-MS verfolgt, wodurch bestätigt wurde, daß die Reaktion vollständig war. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser (50 + 50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft, was 1,1 g (97%) der Titelverbindung als Rohprodukt ergab, das so rein war, daß es ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,90 (1H, s); 7,76 (1H, s); 7,72–7,66 (2H, m); 7,45 (1H, dd, J 8,9 Hz und 4,4 Hz); 7,13–7,01 (3H, m); 6,74 (1H, s); 4,36 (2H, t, J 6,6 Hz); 3,57 (3H, s); 3,41 (2H, t, J 6,7 Hz); 2,32 (2H, p, J 6,7 Hz).
    APCI-MS m/z: 486,1, 487,1, 488,0, 489,1 [MH+].
  • Beispiel 19
  • 4-[1-(3-Brombutyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 ausgehend von 4-[5-Fluor-1-(4-hydroxybutyl)-indol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on, das gemäß dem Verfahren in Beispiel 1 hergestellt wurde, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,88 (1H, s); 7,78 (1H, s); 7,73–7,67 (2H, m); 7,45 (1H, dd, J 8,7 Hz und 4,4 Hz); 7,08 (2H, tt, J 8,9 Hz und 2,7 Hz); 7,01 (1H, dd, J 9,2 Hz und 2,5 Hz); 6,65 (1H, s); 4,29 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,58–3,52 (5H, m); 1,90 (2H, p, J 7,5 Hz); 1,74 (2H, p, J 7,2 Hz).
    APCI-MS m/z: 500,0, 501,0, 502,0, 503,0 [MH+]. Beispiel 20 2-(3-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}propyl)isothioharnstoff-hydrobromid
    Figure 00590001
  • Die in Beispiel 18 erhaltene Verbindung (0,064 g, 0,13 mmol), Thioharnstoff (0,030 g, 0,39 mmol) und Ethanol (99,5%ig, 1,5 ml) wurden in ein Fläschchen gegeben. Das Fläschchen wurde verschlossen und unter Rühren 4 Stunden auf 75°C erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Dichlormethan-Methanol, 95 : 5 bis 90 : 10), was 0,061 g (82%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,96 (1H, s); 9,11 (2H, bs); 8,97 (2H, bs); 7,80 (1H, s); 7,75–7,67 (2H, m); 7,48 (1H, dd, J 9,0 Hz und 4,5 Hz); 7,16–7,02 (3H, m); 6,79 (1H, s); 4,36 (2H, t, J 7,1 Hz); 3,59 (3H, s); 3,14 (2H, t, J 7,6 Hz); 2,14 (2H, p, J 6,9 Hz).
    APCI-MS: m/z 482,0, 440,0 [Thiol-Fragment][MH+].
  • Beispiel 21
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-benzo[b]thiophen-3-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,25 (1H, s); 8,38 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,97 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,75 (1H, s); 7,70–7,59 (4H, m); 7,48–7,37 (3H, m); 7,12–7,02 (2H, m); 4,29 (2H, t, J 6,9 Hz); 2,75–2,63 (2H, m); 2,00 (2H, p, J 7,3 Hz).
    APCI-MS: m/z 408,1 [MH+].
  • Beispiel 22
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(indol-6-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 ausgehend von 1-(3-Azidopropyl)-5-fluorindol-3-carbonylazid, das wie Beispiel 11 d) hergestellt wurde, und 1H-Indol-6-carbonsäurehydrazid (hergestellt durch Behandeln von 1H-Indol-6-carbonsäuremethylester mit Hydraziniumhydroxid) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,98 (1H, s); 11,18 (1H, s); 7,74–7,60 (5H, m); 7,46 (1H, s); 7,41–7,35 (2H, m); 7, 06 (1H, dt, J 9,3 Hz und 2,3 Hz); 7,02-6,96 (2H, m); 6,36 (1H, s); 4,28 (2H, t, J 7,0 Hz); 2,77–2,65 (2H, m); 1,99 (2H, p, J 7,6 Hz).
    APCI-MS: m/z 391,1 [MH+].
  • Beispiel 23
  • 4-[1-(4-Aminobutyl)-indol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,89 (1H, s); 8,10 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,74 (1H, s); 7,70 (3H, bs); 7,66 (1H, d, J 8,5 Hz); 7,43 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,28–7,21 (3H, m); 7,15 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,05 (1H, t, J 7,3 Hz); 6,61 (1H, s); 4,31 (2H, t, J 7,2 Hz); 3,53 (3H, s); 2,89–2,80 (2H, m); 1,88 (2H, p, J 7,3 Hz); 1,57 (2H, p, J 7,6 Hz).
    MS-LSIMS+: m/z 401,1 [MH+].
  • Beispiel 24
  • (3-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]indol-1-yl}propylamino)essigsäuremethylester-hydrochlorid
  • Die in Beispiel 18 erhaltene Verbindung (0,050 g, 0,1 mmol), Glycinmethylester (0,08 g, 0,9 mmol) und Methanol (2 ml) wurden in ein Fläschchen gegeben. Das Fläschchen wurde verschlossen und unter Rühren über Nacht auf 70°C erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Dichlormethan-Methanol, 99 : 1 bis 96 : 4), was 30 mg eines Öl ergab. Das Öl wurde in Methanol gelöst und mit wäßriger Salzsäure (1 N) versetzt. Der nach Abziehen des Methanols im Vakuum verbleibende Rückstand wurde lyophilisiert, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,91 (1H, s); 9,42 (2H, bs); 7,82 (1H, s); 7,73 (2H, dt, J 9,4 Hz und 2,8 Hz); 7,46 (1H, dd, J 8,9 Hz und 4,4 Hz); 7,15–7,05 (2H, m); 7,01 (1H, dd, J 9,4 Hz und 2,4 Hz); 6,69 (1H, s); 4,38 (2H, t, J 7,2 Hz); 4,04–3,96 (2H, m); 3,72 (3H, s); 3,57 (3H, s); 3,03–2,94 (2H, m); 2,19 (2H, p, J 7,2 Hz).
    APCI-MS: m/z 495,2 [MH+].
  • Beispiel 25
  • 4-[1-(4-Dimethylaminobutyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • In einem Fläschchen wurde die in Beispiel 19 erhaltene Verbindung (0,09 g, 0,18 mmol) in einer Lösung von Dimethylamin in Ethanol (33%ig, 2 ml) gelöst. Das Fläschchen wurde verschlossen und unter Rühren 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels präparativer HPLC mit Trifluoressigsäure gereinigt.
  • Reine Fraktionen wurden lyophilisiert, was 0,073 g (70%) eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,91 (1H, s); 9,24 (1H, bs); 7,81 (1H, s); 7,75–7,68 (2H, m); 7,46 (1H, dd, J 8,9 Hz und 4,6 Hz); 7,12–7,05 (2H, m); 7,01 (1H, dd, J 9,5 Hz und 2,5 Hz); 6,69 (1H, s); 4,29 (2H, t, J 7,5 Hz); 3,55 (3H, s); 3,06–2,98 (2H, m); 2,71 (3H, s); 2,70 (3H, s); 1,80 (2H, p, J 7,4 Hz); 1,60 (2H, p, J 7,3 Hz).
    APCI-MS: m/z 465,2 [MH+].
  • Beispiel 26
  • 5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl)-4-[5-fluor-1-(4-morpholin-4-yl-butyl)-1-indol-3-yl]-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die in Beispiel 19 erhaltene Verbindung (0,070 g, 0,14 mmol) und Morpholin (2 ml) wurden in ein Fläschchen gegeben. Das Fläschchen wurde verschlossen und unter Rühren 90 Min. auf 70°C erhitzt. Der nach Abziehen des überschüssigen Morpholins im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden lyophilisiert, was 0,065 g (75%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,95 (1H, s); 9,59 (1H, bs); 7,84 (1H, s); 7,77–7,69 (2H, m); 7,48 (1H, dd, J 9,1 Hz und 4,5 Hz); 7,15–7,07 (2H, m); 7,04 (1H, dd, J 9,5 Hz und 2,5 Hz); 6,71 (1H, s); 4,32 (2H, t, J 6,7 Hz); 3,98–3,90 (2H, m); 3,63–3,55 (5H, m); 3,39–3,32 (2H, m); 3,14–2,96 (4H, m); 1,85 (2H, p, J 7,6 Hz); 1,69–1,60 (2H, m).
    ESI+-MS: m/z 507,2 [MH+].
  • Beispiel 27
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-6-methylindol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 ausgehend von 6-Methylindol-3-carbonsäuremethylester, der in Analogie zu Beispiel 1a) hergestellt wurde, und 1-Methylindol-3-carbonsäurehydrazid, das gemäß Beispiel 11e) hergestellt wurde, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,87 (1H, s); 8,10 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,71 (3H, bs); 7,64 (1H, s); 7,48 (1H, s); 7,43 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,23 (1H, t, J 7,5 Hz); 7,15 (1H, t, J 7,4 Hz); 7,11 (1H, d, J 8,1 Hz); 6,90 (1H, d, J 8,1 Hz); 6,59 (1H, s); 4,33 (2H, t, J 7,2 Hz); 3,54 (3H, s); 2,80 (2H, t, J 7,7 Hz); 2,44 (3H, s); 2,09 (2H, p, J 7,5 Hz).
    MS-LSIMS+: m/z 401,2 [MH+].
  • Beispiel 28
  • (3-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methyl-1-indol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}-propyl)-trimethylammoniumbromid
  • Die in Beispiel 18 erhaltene Verbindung (0,09 g, 0,19 mmol) und Trimethylamin (33%ig in Methanol, 2 ml) wurden in ein Fläschchen gegeben. Das Fläschchen wurde verschlossen und unter Rühren 3 Stunden auf 85°C erhitzt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was nach Lyophilisierung 0,080 g (80%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,93 (1H, s); 7,85 (1H, s); 7,79–7,72 (2H, m); 7,48 (1H, dd, J 8,9 Hz und 7,5 Hz); 7,18–7,08 (2H, m); 7,05 (1H, dd, J 9,4 Hz und 2,2 Hz); 6,79 (1H, s); 4,32 (2H, t, J 7,2 Hz); 3,60 (3H, s); 3,44–3,38 (2H, m); 3,07 (9H, s); 2,35–2,24 (2H, m).
    FAB-MS: m/z 465,2 [MH+].
  • Beispiel 29
  • 1-(3-Aminopropyl)-3-[3-(1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-1-indol-6-carbonitriltrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 ausgehend von 6-Cyanoindol-3-carbonsäuremethylester, der in Analogie zu Beispiel 1a) hergestellt wurde, und 1-Methylindol-3-carbonsäurehydrazid, das in Beispiel 11e) hergestellt wurde, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,97 (1H, s); 8,39 (1H, s); 8,08–8,03 (2H, m); 7,70 (3H, bs); 7,46–7,39 (3H, m); 7,23 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,15 (1H, t, J 7,6 Hz); 6,66 (1H, s); 4,43 (2H, t, J 7,2 Hz); 3,57 (3H, s); 2,86 (2H, m); 2,09 (2H, p, J 7,5 Hz).
    APCI-MS: m/z 412,2 [MH+].
  • Beispiel 30
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluor-1-indol-3-yl]-5-(1,6-dimethylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,87 (1H, s); 7,95 (1H, d, J 9,0 Hz); 7,81 (1H, s); 7,76–7,68 (4H, m); 7,23 (1H, s); 7,14 (1H, dt, J 9,1 Hz und 2,5 Hz); 7,04–6,97 (2H, m); 6,53 (1H, s); 4,36 (2H, t, J 6,5 Hz); 3,52 (3H, s); 2,82–2,74 (2H, m); 2,84 (3H, s); 2,08 (2H, p, J 7,4 Hz ).
    APCI-MS: m/z 419,2 [MH+]. Beispiel 31 4-[1-trans-4-Aminocyclohexyl)-5-fluor-1-indol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    Figure 00640001
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 3 aus Essigsäure-(1R,4S)-4-(tert.-Butyldimethylsilanoxy)-cyclohex-2-enylester, der nach Literaturmethoden hergestellt wurde, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (1H, s); 7,89 (1H, s); 7,87–7,80 (4H, m); 7,73 (1H, dd, J 10,0 Hz und 2,6 Hz); 7,47 (1H, dd, J 8,8 Hz und 4,4 Hz); 7,10 (2H, tt, J 9,1 Hz und 2,6 Hz); 7,03 (1H, dd, J 9,4 Hz und 2,5 Hz); 6,58 (1H, s); 4,52 (1H, t, J 12,1 Hz); 3,57 (3H, s); 3,18–3,07 (1H, m); 2,09 (4H, t, J 14,7 Hz); 1,90 (2H, q, J 12,1 Hz); 1,63 (2H, g, J 12,1 Hz).
    APCI-MS: m/z 463,2 [MH+]. Beispiel 32 4-[1-((1R,3R)-3-Aminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    Figure 00650001
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 3 ausgehend von Essigsäure-(1S,4R)-4-(Tert.-butyldimethylsilanoxy)-cyclopent-2-enylester hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,94 (1H, s); 7,95 (1H, s); 7,93 (3H, bs); 7,72 (1H, dd, J 10,1 Hz und 2,6 Hz); 7,67 (1H, dd, J 9,2 Hz und 4,3 Hz); 7,48 (1H, dd, J 8,9 Hz und 4,3 Hz); 7,18–7,04 (3H, m); 6,68 (1H, s); 5,23 (1H, p, J 7,2 Hz); 3,83 (1H, sext, J 6,3 Hz); 3,58 (3H, s); 2,43–2,31 (1H, m); 2,30–2,18 (3H, m); 2,02–1.90
    (1H, m); 1,77–1,67 (1H, m).
    MS-LSIMS+: m/z 449,2 [MH+]. Beispiel 33 4-[1-((1R,4S)-4-Aminocyclopent-2-enyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    Figure 00660001
  • a) 1-((4S,1R)-4-Acetoxycyclopent-2-enyl)-5-fluorindol-3-carbonsäuremethylester
  • In einem Kolben wurde die in Beispiel 3a) erhaltene Verbindung (6,1 g, 15,7 mmol) in THF (70 ml) gelöst. Nach Zugabe von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (9,0 g, 28,5 mmol) wurde der Kolben verschlossen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf Eis gekühlt und mit Pyridin (100 ml) in Essigsäureanhydrid (50 ml) versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Eisbad weggenommen und die Mischung noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (10%ig) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand an Siliziumoxid gereinigt wurde (Toluol-Essigsäureethylester, 7 : 1), was 4,8 g (96%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines bräunlichen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,89 (1H, s); 7,81 (1H, dd), 7,38 (1H, dd); 7,07–7,00 (1H, dt); 6,32–6,28 (1H, m); 6,20–6,16 (1H, m); 5,75–5,68 (1H, m); 5,43–5,36 (1H, m); 3,89 (3H, m); 3,16–3,06 (1H, m); 1,92–1,85 (1H, m).
  • b) 1-((1R,4S)-4-Azidocyclopent-2-enyl)-5-fluorindol-3-carbonsäuremethylester
  • In einem Kolben wurde die in a) erhaltene Verbindung (1,0 g, 3,15 mmol) in THF (15 ml) und Wasser (5 ml) gelöst. Nach Zusatz von Natriumazid (0,4 g, 6,3 mmol) wurde die Mischung entgast. Dann wurde Tetrakis(Triphenylphosphin)Palladium (0,36 g) zugegeben und die Mischung 5 Stunden unter Argon gerührt. Danach wurde die Lösung mit Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Eindampfen wurde ein gelbes Öl erhalten, das an Siliziumoxid gereinigt wurde (Toluol-Essigsäureethylester, 20 : 1), was 0,83 g (87%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines gelben Öls ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,89–7,81 (2H, m); 7,36 (1H, dd); 7,03 (1H, dt); 6,30–6,27 (1H, m); 6,20–6,15 (1H, m); 5,46–5,39 (1H, m); 4,64–4,50 (1H, m); 3,92 (3H, s); 3,14–3,04 (1H, m); 1,96–1,88 (1H, m).
  • c) 1-((4S,1R)-4-Azidocyclopent-2-enyl)-5-fluorindol-3-carbonylazid
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11c) und 11 d) ausgehend von der in b) erhaltenen Verbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,97–7,86 (2H, m); 7,36 (1H, dd); 7,07 (1H, dt); 6,36–6,29 (1H, m); 6,21–6,15 (1H, m); 5,46–5,38 (1H, m); 4,66–4,58 (1H, m); 3,15–3,04 (1H, m); 1,97–1,88 (1H, m).
  • d) 4-[1-((4S,1R)-4-Azidocyclopent-2-enyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11g) ausgehend von der in c) erhaltenen Verbindung und dem in Beispiel 11e) beschriebenen Hydrazid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,90 (1H, s); 7,75 (1H, dd, J 8, Hz und 4,2 Hz); 7,69 (1H, dd, J 10,2 Hz und 2,7 Hz); 7,58 (1H, s); 7,46 (1H, dd, J 9,0 Hz und 4,5 Hz); 7,16–7,03 (3H, m); 6,70 (1H, s); 6,31–6,26 (2H, m); 5,76–5,70 (1H, m); 4,79–4,73 (1H, m); 3,59 (3H, s); 3,17–3,06 (1H, m); 1,76–1,67 (1H, m).
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 3 ausgehend von der in d) erhaltenen Verbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,95 (1H, s); 8,10 (1H, bs); 7,84–7,74 (3H, m); 7,48 (1H, dd, J 8,9 Hz und 4,5 Hz); 7,17–7,04 (3H, m); 6,67 (1H, s); 6,28 (1H, d, J 5,3 Hz); 6,12 (1H, d, J 5,3 Hz); 5,84 (1H, t, J 7,5 Hz); 4,35–4,27 (1H, m); 3,53 (3H, s); 3,24–3,14 (1H, m); 1,77 (1H, p, J 6,5 Hz).
    APCI-MS m/z: 447,1 [MH+].
  • Beispiel 34
  • 4-[1-((1S,3R)-3-Aminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • In einem Kolben wurde die in Beispiel 33d) erhaltene Verbindung (0,02 g, 0,042 mmol) in THF (4 ml) und Essigsäure (1 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Pd/C (10%, 0,01 g) versetzt, wonach die Verbindung bei Normaldruck und Raumtemperatur 3 Stunden hydriert wurde. Dann wurde die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (mit Trifluoressigsäure) gereinigt, was nach Lyophilisierung 0,009 g (38%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,95 (1H, s); 7,97–7,90 (4H, m); 7,78–7,71 (2H, m); 7,48 (1H, dd, J 8,7 Hz und 4,3 Hz); 7,17–7,03 (3H, m); 6,64 (1H, s); 5,08 (1H, p, J 8,4 Hz); 3,72–3,62 (1H, m); 3,58 (3H, s); 2,76–2,65 (1H, m); 2,29–2,19 (1H, m); 2,16–2,04 (2H, m); 1,91–1,82 (2H, m).
    MS-LSIMS+: m/z 449,1 [MH+].
  • Beispiel 35
  • 4-[1-((1R,3S)-3-Aminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 34 ausgehend von Essigsäure-(1S,4R)-4-(tert.-butyldimethylsilanoxy)-cyclopent-2-enylester hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,95 (1H, s); 7,95 (3H, bs); 7,94 (1H, s); 7,77–7,70 (2H, m); 7,48 (1H, dd, J 8,7 Hz und 4,6 Hz); 7,17–7,03 (3H, m); 6,64 (1H, s); 5,08 (1H, p, J 9,0 Hz); 3,73–3,62 (1H, m); 3,58 (3H, s); 2,77–2,67 (1H, m); 2,29–2,19 (1H, m); 2,16–2,04 (2H, m); 1,93–1,82 (2H, m).
    MS-LSIMS+: m/z 449,2 [MH+].
  • Beispiel 36
  • 3-{4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-3-yl}-1-methylindol-6-carbonitril-trifluoracetat
  • Die Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,03 (1H, s); 8,18 (1H, d, J 8,4 Hz); 8,13 (1H, s); 7,81 (1H, s); 7,77–7,67 (4H, m); 7,50 (1H, dd, J 8,4 Hz und 1,4 Hz); 7,13 (1H, dt, J 9,5 Hz und 2,4 Hz); 7,04 (1H, dd, J 9,2 Hz und 2,5 Hz); 6,95 (1H, s); 4,35 (2H, t, J 6,7 Hz); 3,66 (3H, s); 2,83–2,73 (2H, m); 2,07 (2H, p, J 7,5 Hz).
    APCI-MS: m/z 430,2 [MH+].
  • Beispiel 37
  • 5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl)-4-[5-fluor-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-indol-3-yl]-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • a) 5-Fluor-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-indol-3-carbonylazid
  • In einem Kolben wurde 5-Fluor-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-indol (1,0 g, 3,8 mmol, hergestellt gemäß Tetrahedron Letters 1996, S. 6045–6048) in 1,4-Dioxan (25 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Pyridin (10 ml) und Trichloracetylchlorid (2,14 g, 11,4 mmol) versetzt, wonach der Kolben verschlossen wurde. Dann wurde der Kolben in ein Ölbad getaucht und 3 Stunden auf 80°C erhitzt, wonach das Edukt gemäß DC vollständig umgesetzt war. Die abgekühlte Mischung wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, was 1,73 g eines gelblichen Feststoffs ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Der Feststoff wurde in THF (50 ml) gelöst und mit Hydraziniumhydroxid (0,42 g, 8,4 mmol) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert, was einen bräunlichen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit Ether und Pentan trituriert, was 0,60 g eines gelblichen Feststoffs ergab.
  • Der Feststoff wurde in Essigsäure (20 ml) und Wasser (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt und dann über einen Zeitraum von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Natriumnitrit (0,129 g, 1,88 mmol) in Wasser (1 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde auf Eis gerührt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und die Essigsäure abgedampft. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Natriumcarbonat behandelt, wonach die alkalische Lösung zweimal mit Essigsäure extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet und im Vakuum, aufkonzentriert, was ein Öl ergab, das an Siliziumoxid gereinigt wurde (Dichlormethan gefolgt von Dichlormethan-Methanol, 20 : 1). Dies ergab 0,35 g (28%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines gelben Feststoffs.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,31 (1H, s); 7,77 (1H, dd); 7,72 (1H, dd); 7,15 (1H, dt); 4,47–4,32 (1H, m); 2,87 (2H, d); 2,21 (3H, s); 2,17–2,09 (2H, m); 2,07–1,80 (4H, m).
  • In einem Kolben wurde die in a) erhaltene Verbindung (0,075 g, 0,25 mmol) in Toluol (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff 90 Minuten auf 110°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die kalte Lösung wurde zu einer Suspension des Produkts aus Beispiel 11e) (0,051 g, 0,25 mmol) in 20 ml THF gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert.
  • Der Rückstand wurde mit Xylol (8 ml), Triethylamin (0,165 ml, 5 Äquiv.) und Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (0,212 ml, 5 äquiv.) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und 1 Stunde in ein vorgeheiztes Ölbad (130°C) eingetaucht. Dann wurde die Emulsion abkühlen gelassen und mit Methanol (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Dichlormethan-Methanol-Ammoniumhydroxid, 25%ig in Wasser, 90 : 10 : 1), was 0,055 g einer teilgereinigten Verbindung ergab. Diese wurde mittels präparativer HPLC (mit TFA) gereinigt, was nach Lyophilisierung 0,045 g (31%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,94 (1H, s); 9,56 (1H, bs); 7,90 (1H, s); 7,81–7,70 (2H, m); 7,48 (1H, dd, J 9,6 Hz und 4,4 Hz); 7,17 (1H, dt, J 9,2 Hz und 2,0 Hz); 7,11–7,05 (2H, m); 6,63 (1H, s); 4,86–4,75 (1H, m); 3,67–3,56 (2H, m); 3,59 (3H, s); 3,30–3,20 (2H, m); 2,86 (3H, s); 2,35–2,27 (2H, m); 2,21–2,07 (2H, m).
    APCI-MS: m/z 463,2 [MH+].
  • Beispiel 38
  • 4-[1-((1S,3R)-3-Aminomethylcyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • a) 1-((1R,4S)-4-Ethoxycarbonyloxycyclopent-2-enyl)-5-fluorindol-3-carbonsäuremethylester
  • In einem Kolben wurde das Produkt aus Beispiel 33a) (2,6 g, 9,25 mmol) unter Stickstoff in Pyridin (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 10 Minuten mit Chlorameisensäureethylester (1,7 g, 15,7 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C wurde die Mischung über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Der nach Aufkonzentrieren der Mischung im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid, wäßriger Salzsäure (1 M), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand an Siliciumoxid gereinigt wurde (Toluol-Essigsäureethylester, 20 : 1), was 2,85 g (87%) eines Öls ergab, das beim Stehen kristallisierte.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,88 (1H, s); 7,85 (1H, dd); 7,38 (1H, dd); 7,03 (1H, dt); 6,38–6,34 (1H, m); 6,23–6,19 (1H, m); 5,70–5,65 (1H, m); 5,44–5,38 (1H, m); 4,21 (2H, q); 3,89 (3H, s); 3,23–3,13 (1H, m); 2,03–1,95 (1H, m); 1,34 (3H, t).
  • b) 5-Fluor-1-((1R,4R)-4-nitromethylcyclopent-2-enyl)-indol-3-carbonsäuremethylester
  • In einem Kolben wurden die in a) erhaltene Verbindung (1,25 g, 3,5 mmol) und Triphenylphosphin (0,25 g, 9,6 mmol) in Dichlormethan (15 ml, 3Å-Molsieb) und Nitromethan (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde entgast und unter Argon gehalten und mit Pd2(dba)3 (0,18 g, 1,96 mmol) versetzt. Nach Rühren unter Argon über Nacht wurde die Mischung dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Durch Eindampfen der organischen Phase wurde ein Rohprodukt erhalten, das an Siliziumoxid gereinigt wurde (Toluol-Essigsäureethylester, 4 : 1), was 0,70 g (64%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung in Form eines farblosen Öls ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,86–7,82 (2H, m); 7,33 (1H, dd); 7,04 (1H, dt); 6,23–6,18 (1H, m); 6,14–6,11 (1H, m); 5,59–5,52 (1H, m); 4,57–4,48 (1H, m); 4,42–4,33 (1H, m); 3,94 (3H, s); 3,68–3,57 (1H, m); 3,05–2,94 (1H, m); 1,75–1,64 (1H, m).
  • c) 1-((1S,3R)-3-Aminomethylcyclopentyl)-5-fluorindol-3-carbonsäuremethylester
  • In einem Kolben wurde die in b) erhaltene Verbindung (0,70 g, 2,16 mmol) in Ethanol (25 ml, 95%ig), Essigsäureethylester (25 ml) und Essigsäure (3 ml) gelöst. Nach Zugabe von Palladium (5% auf Kohle, 0,33 g) wurde die Mischung bei Normaldruck und Raumtemperatur 48 Stunden hydriert. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Natriumhydroxid (1 M, aq.), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren der Lösung im Vakuum verbleibende Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Dichlormethan-Methanol-Ammoniumhydroxid, 25%ig in Wasser, 90 : 10 : 1), was 0,60 g (96%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,02 (1H, s); 7,81 (1H, dd); 7,32 (1H, dd); 7,02 (1H, dt); 4,80–4,70 (1H, m); 3,93 (3H, s); 3,51 (2H, s); 2,93–2,85 (2H, m); 2,58–2,48 (1H, m); 2,38–2,25 (2H, m); 2,09–1,93 (2H, m); 1,75–1,62 (2H, m).
  • d) 1-[(1S,3R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclopentyl]-5-fluorindol-3-carbonsäuremethylester
  • In einem Kolben wurde die in c) erhaltene Verbindung (0,70 g, 2,4 mmol) in THF (50 ml) gelöst, wonach die Lösung auf einem Eisbad gekühlt wurde. Nach Zugabe von Di-tert.-butyldicarbonat (0,80 g, 3,67 mmol) wurde der Kolben verschlossen und 3 Stunden gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Toluol-Essigsäureethylester, 10 : 1), was 0,9 g (100%) der Untertitelverbindung in Form eines farblosen Öls ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,97 (1H, s); 7,83 (1H, dd); 7,32 (1H, dd); 7,03 (1H, dt); 4,74 (1H, p); 3,92 (3H, s); 3,26–3,16 (2H, m); 2,53–2,44 (1H, m); 2,38–2,26 (2H, m); 2,07–1,96 (2H, m); 1,69–1,58 (2H, m); 1,46 (9H, s).
  • e) 1-[(1S,3R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclopentyl]-5-fluorindol-3-carbonylazid
  • Die Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11c) und Beispiel 11d) ausgehend von der in d) erhaltenen Verbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,98 (1H, s); 7,91 (1H, dd); 7,34 (1H, dd); 7,05 (1H, dt); 4,75 (1H, p); 3,24 (2H, d); 2,54–2,46 (1H, m); 2,41–2,27 (2H, m); 2,06–1,95 (2H, m); 1,72–1,60 (2H, m).
  • In einem Kolben wurde die in e) erhaltene Verbindung (0,081 g, 0,20 mmol) in Toluol (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff 90 Minuten auf 110°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Diese kalte Lösung wurde zu einer Suspension des Produkts des Beispiels 11e) (0,047 g, 0,23 mmol) in THF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und im Vakuum aufkonzentriert.
  • Der Rückstand wurde mit Xylol (8 ml), Triethylamin (0,140 ml, 5 Äquiv.) und Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (0,180 ml, 5 Äquiv.) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und 1 Stunde in ein vorgeheiztes Ölbad (130°C) eingetaucht. Dann wurde die Emulsion abkühlen gelassen und mit Methanol (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Dichlormethan-Methanol-Ammoniumhydroxid, 25%ig in Wasser, 90 : 10 : 1), was 0,090 g einer teilweise reinen Verbindung ergab. Diese wurde mittels präparativer HPLC (mit Trifluoressigsäure) weiter gereinigt, was nach Lyophilisierung 0,055 g (48%) der Titelverbindung in Form eines blassen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,93 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,79–7,70 (5H, m); 7,48 (1H, dd, J 9,3 Hz und 4,6 Hz); 7,10 (2H, tt, J 8,9 Hz und 2,2 Hz); 7,03 (1H, dd, J 9,3 Hz und 2,2 Hz); 6,63 (1H, s); 5,08 (1H, p, J 8,8 Hz); 3,57 (3H, s); 2,91 (2H, p, J 2,9 Hz); 2,48–2,40 (1H, m); 2,35–2,20 (2H, m); 1,97–1,86 (2H, m); 1,70–1,55 (2H, m).
    APCI-MS: m/z 463,2 [MH+].
  • Beispiel 39
  • 4-[1-((1S,3R)-3-Dimethylaminomethylcyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die in Beispiel 38 erhaltene Verbindung (0,08 g, 0,12 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,94 g, 4,4 mmol) wurden in einen Kolben gegeben. Nach Zugabe einer Mischung von Methanol (9 ml), Essigsäure (1 ml) und Formaldehyd (1,2 ml, 37%ig in Wasser) wurde der Kolben verschlossen und der Inhalt 3 Stunden gerührt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum verbleibende Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Dichlormethan-Methanol-Ammoniumhydroxid, 25%ig in Wasser, 90 : 10 : 1). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Lösung von Natriummethoxid (10 ml, 0,1 M in Methanol) gelöst und 1 Stunde stehengelassen. Dann wurde Ammoniak (2 ml, 25%ig in Wasser) zugegeben und die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (mit Trifluoressigsäure) gereinigt, was nach Lyophilisierung 0,055 g (76%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,93 (1H, s); 9,22 (1H, bs); 7,95 (1H, s); 7,77–7,71 (2H, m); 7,48 (1H, dd, J 8,6 Hz und 4,5 Hz); 7,11 (2H, qt, J 9,2 Hz und 2,6 Hz); 7,04 (1H, dd, J 9,2 Hz und 2,6 Hz); 6,64 (1H, s); 5,07 (1H, p, J 7,8 Hz); 3,57 (3H, s); 3,18 (2H, t, J 6,2 Hz); 2,84–2,78 (6H, m); 2,55–2,41 (2H, m); 2,30–2,18 (1H, m); 2,03–1,87 (2H, m); 1,72–1,54 (2H, m). APCI-MS: m/z 491,2 [MH+].
  • Beispiel 40
  • 4-[1-((1S,3R)-3-Dimethylaminomethylcyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2-hydroxymethyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 39 ohne die Behandlung mit Natriummethoxid in Methanol hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9, 14 (1H, bs); 7,99 (1H, s); 7,87 (1H, dd, J 10,1 Hz und 2,5 Hz); 7,78–7,71 (2H, m); 7,48 (1H, dd, J 9,0 Hz und 4,5 Hz); 7,13 (2H, m); 7,04 (1H, dd, J 9,3 Hz und 2,3 Hz); 6,64 (1H, s); 5,20 (2H, s); 5,08 (1H, p, J 8,1 Hz); 3,58 (3H, s); 3,18 (2H, t, J 6,0 Hz); 2,80 (6H, m); 2,54–2,40 (2H, m); 2,34–2,20 (1H, m); 2,02–1,88 (2H, m); 1,72–1,52 (2H, m).
    APCI-MS: m/z 521,2 und 491,2 [MH+].
  • Beispiel 41
  • 5-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}-pentanamidintrifluoracetat
  • In einem Fläschchen wurde die in Beispiel 19 erhaltene Verbindung (0,080 g, 0,16 mmol) in DMF (2 ml) gelöst und mit Natriumcyanid (0,050 g, 1,02 mmol) versetzt. Das Fläschchen wurde verschlossen und unter Rühren 2 Stunden erhitzt (50°C). Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft, was das rohe Nitril ergab.
  • Das Nitril wurde in einer frisch hergestellten Lösung von Salzsäure in Ethanol (gesättigt) in einem Kolben gelöst. Der Kolben wurde verschlossen und über Nacht gerührt. Durch Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde ein teilkristalliner roher Iminoester erhalten.
  • Der rohe Iminoester wurde in einer Lösung von Ammoniak in Methanol gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden gerührt und die Reaktion mittels HPLC verfolgt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC (mit Trifluoressigsäure) gereinigt, was 0,050 g (54%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,94 (1H, s); 8,86 (2H, bs); 8,49 (2H, bs); 7,82 (1H, s); 7,73 (1H, dd, J 10,2 Hz und 2,6 Hz ); 7,68 (1H, dd, J 9,0 Hz und 4,3 Hz ); 7,47 (1H, dd, J 8,8 Hz und 4,6 Hz); 7,11 (2H, tt, J 9,2 Hz und 2,6 Hz); 7,03 (1H, dd, J 9,4 Hz und 2,4 Hz); 6,71 (1H, s); 4,30 (2H, t, J 7,2 Hz); 3,57 (3H, s); 2,38 (2H, t, J 7,6 Hz); 1,82 (2H, p, J 7,5 Hz); 1,61 (2H, p, J 7,5 Hz).
    APCI-MS: m/z 464,2 [MH+].
  • Beispiel 42
  • 5-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}-butanamidin-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 41 ausgehend von der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,94 (1H, s); 8,93 (2H, bs); 8,61 (2H, bs); 7,81 (1H, s); 7,76 (1H, dd, J 10,1 Hz und 2,6 Hz); 7,68 (1H, dd, J 9,0 Hz und 4,3 Hz); 7,48 (1H, dd, J 8,9 Hz und 4,6 Hz); 7,16–7,02 (3H, m); 6,75 (1H, s); 4,31 (2H, t, J 7,0 Hz); 3,57 (3H, s); 2,46–2,40 (2H, m); 2,16 (2H, p, J 7,7 Hz).
    APCI-MS m/z: 450,2 [MH+].
  • Beispiel 43
  • 5-[1-(3-Aminopropyl)-indol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat a) 1-(3-Azidopropyl)-indol-3-carbonsäurehydrazid
  • In einem Kolben wurden die in Beispiel 11c) erhaltene Verbindung (0,354 g, 1,45 mmol) und N-Hydroxysuccinimid (0,20 g, 1,74 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,02 g, 0,16 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) gelöst. Die gerührte Lösung wurde mit Dicyclohexylcarbodiimid (0,355 g, 1,70 mmol) versetzt. Nach 1 Min. wurde ein Niederschlag erhalten, aber die Reaktion wurde über Nacht weiterlaufen gelassen. Nach Zugabe von Hydraziniumhydroxid (0,30 g, 6,0 mmol) wurde der Ansatz noch 30 Min. gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Dichlormethan-Methanol, Gradient von 99 : 1 auf 96 : 4), was 0,34 g (91%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    APCI-MS m/z: 259,0 [MH+].
  • b) 1-[1-(3-Azidopropyl)-indol-3-carbonyl]-4-(1-methylindol-3-yl)semicarbazid
  • 1-Methylindol-3-carbonylazid (0,038 g, 0,19 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 5b) wurde in Toluol (5 ml) in einen Kolben gegeben. Die Lösung wurde 1 h auf 110°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die kalte Lösung wurde zu einer Lösung der in a) erhaltenen Verbindung (0,05 g, 0,19 mmol) in 10 ml THF gegeben. Nach einigen Minuten hatte sich ein Niederschlag gebildet. Die Mischung wurde noch 30 Min. gerührt, wonach der Niederschlag abzentrifugiert wurde. Der Überstand wurde verworfen und der Feststoff im Vakuum getrocknet, was 0,064 g (75%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,74 (1H, bs); 8,57 (1H, bs); 8,16–8,11 (2H, m); 7,91 (1H, bs); 7,55 (2H, t, J 7,8 Hz); 7,40 (1H, s); 7,36 (1H, d, J 8,9 Hz); 7,22 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,18–7,10 (2H, m); 7,00 (1H, t, J 7,5 Hz); 4,29 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,71 (3H, s); 3,37 (2H, t, J 6,7 Hz); 2,03 (2H, p, J 6,8 Hz).
    APCI-MS m/z: 431,0 [MH+].
  • c) 5-[1-(3-Azidopropyl)-indol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Die in b) erhaltene Verbindung (0,062 g, 0,14 mmol) und 3 ml DMF wurden in einen Kolben gegeben. Diese Lösung wurde anschließend mit Triethylamin (0,073 g, 0,72 mmol) und Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (0,16 g, 0,72 mmol) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und in einem vorgeheizten Ölbad (130°C) 1 h gerührt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und mit Essigsäureethylester (15 ml) und Wasser (15 ml) versetzt. Die heterogene Mischung wurde 15 Min. gerührt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Gradient von Dichlormethan auf Dichlormethan-Methanol, 98 : 2), was 0,043 g (72%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,89 (1H, s); 8,13 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,70 (1H, s); 7,59 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,47 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,23 (2H, t, J 9,2 Hz); 7,16 (1H, t, J 7,5 Hz); 7,11 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,00 (1H, t, J 7,5 Hz); 6, 59 (1H, s); 3,96 (2H, t, J 6,5 Hz); 3,90 (3H, s); 2,78 (2H, t, J 6,8 Hz); 1,61 (2H, p, J 6,7 Hz).
    APCI-MS m/z: 413,0 [MH+].
  • Die Verbindung c) (0,042 g, 0,10 mmol) wurde in Ethanol (5 ml, 99,5%ig) und Essigsäure (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Palladium auf Kohle (0,010 g, 10% Pd auf C) wurde die Verbindung bei Normaldruck unter Raumtemperatur 3 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Celite® wurde das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Siliziumoxid gereinigt (Dichlormethan-Methanol-Ammoniumhydroxid, 25%ig in Wasser, 90 : 10 : 2). Das gereinigte Produkt wurde dann in Methanol und Wasser gelöst. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure wurde das Methanol abgedampft und die verbleibende wäßrige Lösung lyophilisiert, was 0,025 g (50%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,90 (1H, s); 8,09 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,66 (1H, s); 7,57 (1H, d, J 9,5 Hz); 7,60–7,52 (3H, bs); 7,49 (1H, d, J 8,3 Hz); 7,22 (1H, t, J 9,5 Hz); 7,14 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,00 (1H, t, J 7,9 Hz); 6,68 (1H, s); 3,99 (2H, t, J 7,0 Hz); 3,87 (3H, s); 2,43 (2H, m); 1,71 (2H, p, J 7,0 Hz). APCI-MS m/z: 387,2 [MH+].
  • Beispiel 44
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-methylindol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • a) 5-Methylindol-3-carbonsäuremethylester
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1a) aus 5-Methyl-1H-indol hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,80 (1H, bs); 8,00 (1H, s); 7,79 (1H, t, J 0,8 Hz); 7,35 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,02 (1H, dd, J 8,4 Hz und 1,5 Hz); 3,79 (3H, s); 2,40 (3H, s).
  • b) 1-(3-tert.-Butoxycarbonylaminopropyl)-5-methyl-lH-indol-3-carbonsäuremethylester
  • Eine Mischung aus der Untertitelverbindung a) (217 mg, 1,2 mmol), 3-t-Butoxycarbonylaminopropylbromid (656 mg, 2,8 mmol) und Kaliumcarbonat (380 mg, 2,8 mmol) in trockenem DMF (7 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid und Wasser gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Flashchromatographie unterworfen (Heptan-Essigsäureethylester, 5 : 2), was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab (280 mg, 70%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,98 (1H, s); 7,79 (1H, s); 7,24 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,12 (1H, dd, J 8,4 Hz und 1,3 Hz); 4,54 (1H, bs); 4,18 (2H, t, J 7,0 Hz); 3,91 (3H, s); 3,13 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,06 (2H, p, J 6,8 Hz); 1,45 (9H, s).
  • c) [3-(3-Azidocarbonyl-5-methylindol-1-yl)propyl]carbamidsäure-tert.-butylester
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1c) ausgehend von b) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (1H, s); 7,82 (1H, s); 7,25 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,14 (1H, dd, J 8,4 Hz und 1,4 Hz); 4,62 (1H, bs); 4,18 (2H, t, J 7,0 Hz); 3,15 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,26 (2H, p, J 6,8 Hz); 1,46 (9H, s).
  • d) [3-(3-Isocyanato-5-methylindol-1-yl)propyl]carbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von c) (138 mg, 0 , 4 mmol) in Toluol (8 ml ) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und dann aufkonzentriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab (120 mg, 78%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,36 (1H, s); 7,19 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,08 (1H, dd, J 8,6 Hz und 1,0 Hz); 6,92 (1H, s); 4,53 (1H, m); 4, 07 (2H, t, J 6,9 Hz); 3,09 (2H, m); 2,47 (3H, s); 1,97 (2H, p, J 6,8 Hz); 1,44 (9H, s).
  • e) 4-[1-(3-tert.-Butoxycarbonylaminopropyl)-5-methylindol-3-yl]1-1(1-methylindol-3-carbonyl)semicarbazid
  • Eine Lösung von 1-Methyl-1H-indol-3-carbonsäurehydrazid (105 mg, 0,6 mmol) in trockenem DMF (1,5 ml) wurde zu einer Lösung von Verbindung d) (120 mg, 0,4 mmol) in trockenem Dioxan (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde dreimal mit gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Flashchromatographie unterworfen (Dichlormethan-Methanol, 25 : 1). Die die im Untertitel aufgeführte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, aufkonzentriert, in Chloroform und Methanol gelöst und mit Diethylether versetzt, um die im Untertitel aufgeführte Verbindung auszufällen (140 mg, 75%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,73 (1H, bs); 8,52 (1H, bs); 8,14 (1H, d, J 7,8 Hz); 8,10 (1H, s); 7,88 (1H, bs); 7,52 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,42 (1H, s); 7,33 (1H, s); 7,29 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,24 (1H, t, J 6,8 Hz); 7,17 (1H, t, J 7,2 Hz); 6,95 (1H, d, J 8,8 Hz); 6,93 (1H, m); 4,08 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,86 (3H, s); 2,89 (2H, m); 2,38 (3H, s); 1,80 (2H, p); 1,36 (9H, s).
    APCI-MS m/z: 419 [MH+] -t-Boc.
  • Eine Mischung aus Verbindung e) (98 mg, 0,19 mmol), Triethylamin (91 mg, 0,9 mmol) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (200 mg, 0,9 mmol) und DMF (3 ml) wurden in einem verschlossenen Rohr 3 h auf 130°C erhitzt. Der nach Aufkonzentrieren der Mischungen verbleibende ölige Rückstand wurde mit 2 N Natriumhydroxid (2 ml) behandelt und 1 h bei 80–100°C gerührt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was die Titelverbindung in Form des Trifluoressigsäuresalzes ergab (70 mg, 72%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,88 (1H, s); 8,12 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,79 (3H, bs); 7,68 (1H, s); 7,58 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,44 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,24 (1H, m); 7,16 (1H, m); 7,09 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,03 (1H, s); 6,58 (1H, s); 4,34 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,54 (3H, s); 2,80 (2H, m); 2,31 (3H, s); 2,08 (2H, p, J 6,8 Hz).
    APCI-MS m/z: 401 [MH+].
  • Beispiel 45 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid.
    Figure 00830001
  • a) 2,2,2-Trichlor-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanon
  • Eine Mischung aus 7-Azaindol (2,03 g, 17,2 mmol) und Trichloracetylchlorid (4,06 g, 20,6 mmol) wurde in einem verschlossenen Rohr 30 Min. auf 110°C erhitzt und dann auf Rt. abgekühlt. Das Rohprodukt wurde in möglichst wenig Ethanol gelöst und zur Induktion der Kristallisation mit Chloroform versetzt. Die kristalline Substanz wurde filtriert (2,21 g) und aus Ethanol umkristallisiert, was die reine Untertitelverbindung ergab (1,15 g, 25%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (1H, bs); 8,68 (1H, s); 8,51 (1H, dd, J 7,8 Hz und 1,5 Hz); 8,42 (1H, dd, J 4,6 Hz und 1,5 Hz); 7,38 (1H, dd, J 7,8 Hz und 4,6 Hz). APCI-MS m/z: 263 [MH+]; und 265 [MH2+].
  • b) 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäurehydrazid
  • Eine Mischung aus Verbindung a) (1,04 g, 3,9 mmol) und Hydrazinhydrat (0,30 g, 5,9 mmol) in trockenem THF (30 ml) wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und einige Male mit THF und dann mit Diethylether gewaschen, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab (0,56 g, 81%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,05 (1H, bs); 9,26 (1H, s); 8,42 (1H, bd, J 7,8 Hz); 8,26 (1H, bd, J 4,6 Hz); 8,08 (1H, s); 7,16 (1H, ddd, J 7,8 Hz und 4,7 Hz) ; 4,33 (2H, s).
    APCI-MS m/z: 177 [MH+].
  • c) 3-(3-Azidocarbonyl-5-fluorindol-1-yl)propyl]-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 44c) ausgehend von 5-Fluorindol hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (1H, s); 7,73 (1H, dd, J 9,7 Hz und 2,5 Hz); 7,69 (1H, dd, J 9,1 Hz und 4,5 Hz); 7,18 (1H, m); 6,97 (1H, m); 4,29 (2H, m); 2,90 (2H, m); 1,88 (2H, m); 1,37 (9H, s).
  • d) [3-(5-Fluor-3-isocyanatoindol-1-yl)propyl]-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde wie bei der Synthese von Verbindung 44 d) ausgehend von c) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,58 (1H, s); 7,53 (1H, dd, J 9,1 Hz und 4,3 Hz); 7,25 (1H, bd); 7,06 (1H, m); 6,91 (1H, m); 4,12 (2H, m); 2,86 (2H, m) ; 1,80 (2H, m); 1,35 (9H, s).
  • e) 4-[1-(3-tert.-Butoxycarbonylaminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-1-(7-azaindol-3-carbonyl)semicarbazid
  • Eine Suspension der Untertitelverbindung b) (98 mg, 0,56 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurde zu einer Lösung von Verbindung d) (233 mg, 0,56 mmol) in trockenem Dioxan (5 ml) gegeben, wonach die Mischung 1,5 h bei Rt. gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Toluol trituriert und filtriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab (200 mg, 70%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,19 (1H, bs); 9,86 (1H, bs); 8,60 (1H, bs); 8,44 (1H, d, J 7,8 Hz); 8,30 (1H, d, J 4,4 Hz); 8,26 (1H, s); 7,94 (1H, bs); 7,54 (1H, s); 7,44 (1H, dd, J 7,8 Hz und 4,4 Hz); 7,30 (1H, m); 7,20 (1H, m); 6,92–7,00 (2H, m); 4,12 (2H, t, J 6,4 Hz); 1,82 (2H, m); 1,37 (s, 9H).
  • Eine Mischung aus Untertitelverbindung e) (99 mg, 0,19 mmol), Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (345 mg, 1,55 mmol) und Triethylamin (157 mg, 1,55 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurden in einem verschlossenen Rohr 15 Min. auf 130°C erhitzt, auf Rt. abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde basisch gestellt (pH 10) und mit Essigsäureethylester und dann mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (3 : 1, bezogen auf das Volumen) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und einer Kieselgel-Flashchromatographie unterworfen wurde (Dichlormethan-Methanol-Ammoniumhydroxid, 150 : 15 : 2 und dann 150 : 20 : 2). Das freie Amin enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 0,2 N Salzsäure (20 ml) gelöst und gefriergetrocknet, was die Titelverbindung ergab (28 mg, 34,6%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,98 (1H, s); 11,82 (1H, bs); 8,40 (1H, dd, J 8, 0 Hz und 1,6 Hz); 8,30 (1H, dd, J 4,8 Hz und 1,5 Hz); 7,87 (4H, m); 7,74 (1H, dd, J 9,0 Hz und 4,3 Hz); 7,2 (1H, dd, J 8,0 Hz und 4,8 Hz); 7,14 (1H, dt, J 9,2 Hz und 1,5 Hz); 7,07 (1H, dd, J 9,4 Hz und 2,4 Hz); 6,66 (1H, d, J 2,8 Hz); 4,39 (2H, t, J 6,8 Hz); 2,80 (2H, m); 2,08 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 392 [MH+].
  • Beispiel 46
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(4-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 45 aus 4-Fluor-1-Methyl-1H-indol-3-carbonsäurehydrazid und 45 d) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,97 (1H, s); 7,65 (2H, bs); 7,58 (1H, s); 7,52 (1H, s); 7,52 (1H, m); 7,25 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,10 (1H, m); 7,02 (1H, dd, J 9,2 Hz und 2,4 Hz); 6,98 (1H, dd, J 5,7 Hz und 2,4 Hz); 6,96 (1H, dd, J 9,4 und 2,4 Hz); 6,78 (1H, dd, J 11,2 und 7,8 Hz); 4,20 (2H, t, J 6,6 Hz); 3,72 (3H, s); 2,64 (2H, m); 1,91 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 423 [MH+].
  • Beispiel 47
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-indol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 aus 1-Methyl-1H-indol-3-carbonsäurehydrazid und 11d) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,92 (1H, s); 8,12 (1H, d); 7,79 (3H, bs); 7,77 (1H, s); 7,71 (1H, d); 7,45 (1H, d); 7,29 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 7,25 (1H, dd); 7,18 (1H, dd); 7,09 (1H, dd); 6,62 (1H, s); 4,40 (2H, t); 3,56 (3H, s); 2,88–2,78 (2H, m); 2,12 (2H, p).
    APCI-MS m/z: 387 [MH+].
  • Beispiel 48
  • 4-[1-(2-Aminoethyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,96 (1H, s); 8,03 (3H, bs); 7,72 (1H, s); 7,81 (1H, dd); 7,73 (1H, dd); 7,50 (1H, dd); 7,19 (1H, dt); 7,13 (1H, dt); 7,09 (1H, dd); 6,91 (1H, s); 4,50 (2H, t); 3,63 (3H, s); 3,40–3,30 ( 2H, m).
    APCI-MS m/z: 409 [MH+].
  • Beispiel 49
  • 4-[1-(4-Aminobutyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,96 (1H, s); 7,84 (1H, s); 7,78 (1H, dd); 7,75 (3H, bs); 7,72 (1H, dd); 7,50 (1H, dd); 7,13 (2H, dt); 7,05 (1H, dd); 6,71 (1H, s); 4,32 (2H, t); 3,59 (3H, s); 2,88–2,83 (2H, m); 1,85–1,93 (2H, m); 1,61–1,54 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 437 [MH+].
  • Beispiel 50
  • 4-[1-(5-Aminopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,96 (1H, s); 7,82 (1H, s); 7,74 (1H, dd); 7,70 (3H, bs); 7,70 (1H, dd); 7,49 (1H, dd); 7,12 (2H, dt); 7,05 (1H, dd); 6,74 (1H, s); 4,28 (2H, t); 3,59 (3H, s); 2,79–2,74 (2H, m); 1,87–1,79 (2H, m); 1,60–1,53 (2H, m); 1,35–1,28 (2H, m). APCI-MS m/z: 451 [MH+].
  • Beispiel 51
  • 5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl)-4-[5-fluor-1-(3-morpholin-4-yl-propyl)-indol-3-yl]-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,95 (1H, s); 9,96 (1H, bs); 7,86 (1H, s); 7,77 (1H, dd); 7,74 (1H, dd); 7,50 (1H, dd); 7,16 (2H, dt); 7,13 (1H, dt); 7,07 (1H, dd); 6,78 (1H, s); 4,38 (2H, t); 3,99 (2H, d); 3,67 (2H, t); 3,61 (3H, s); 3,45 (2H, d); 3,24–3,14 (2H, m); 3,14–3,00 (2H, m); 2,31–2,18 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 493 [MH+].
  • Beispiel 52
  • 5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl)-4-{5-fluor-1-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-indol-3-yl}-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-bistrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 26 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 18 und 1-Methylpiperazin hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,95 (1H, s); 7,83 (1H, s); 7,77–7,73 (2H, m); 7,49 (1H, dd); 7,16–7,10 (2H, m); 7,05 (1H, dd); 6,74 (1H, s); 4,36 (2H, t); 3,60 (3H, s); 2,80 (3H, s); 2–5 ppm (12 H, breite Signale).
    APCI-MS m/z: 506 [MH+].
  • Beispiel 53
  • N'-(3-{5-Chlor-3-[3-(5-chlor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}propyl)-N,N-dimethylimidoformamid-trifluoracetat (Verbindung A) und
  • 3-{5-Chlor-3-[3-(5-chlor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}propylformamid (Verbindung B)
  • a) 3-{5-Chlor-3-[({2-[(5-chlor-1-methylindol-3-yl)carbonyl]hydrazino}carbonyl)amino]-indol-1-yl}propylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11f) ausgehend von [3-(3-Azidocarbonyl-5-chlorindol-1-yl)propyl]-carbamidsäuretert.-butylester und 5-Chlor-1-methylindol-3-carbohydrazid, die in Analogie zu der Synthese aus Beispiel 44c) bzw. Beispiel 11e) hergestellt wurden, hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 9,36 (1H, bs); 8,33 (1H, bs); 8,24 (1H, d); 8,09 (1H, s); 7,64 (1H, bs); 7,62 (1H, d); 7,59 (1H, s); 7,40 (1H, d); 7,37 (1H, d); 7,18 (1H, dd); 7,09 (1H, dd); 4,20 (2H, t); 3,84 (3H, s); 3,11–3,06 (2H, m); 1,98 (2H, p); 1,38 (9H, s).
    APCI-MS m/z: 517 [MH+ – tBu] und 473 [MH+ – Boc].
  • Eine Mischung aus Verbindung a) (180 mg, 0,34 mmol), Trimethylsilyltriflat (307 μl, 1,7 mmol), Triethylamin (236 μl, 1,7 mmol) und trockenem DMF (3 ml) wurde 1 h auf 130°C erhitzt. Die nach Eindampfen erhaltene Rohsubstanz bestand aus zwei Verbindungen. Die beiden Verbindungen wurden mittels RP-HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA als mobiler Phase getrennt, wonach die entsprechenden Fraktionen lyophilisiert wurden, was die Titelverbindung A (118 mg, 55%) in Form eines kristallisierten Öls und die Titelverbindung B (45 mg, 27%) in Form eines Feststoffs ergab.
  • Titelverbindung A
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,01 (1H, s); 9,02 (1H, dt); 8,08 (1H, d); 8,03 (1H, d); 7,87 (1H, s); 7,75 (1H, d); 7,53 (1H, d); 7,36 (1H, d); 7,30 (2H, dt); 6,77 (1H, s); 4,36 (2H, t); 3,61 (3H, s); 3,38–3,30 (2H, m); 3,14 (3H, s); 2,97 (3H, s); 2,12 (2H, p). APCI-MS m/z: 510 und 512 [MH+].
  • Titelverbindung B
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,98 (1H, s); 8,14 (1H, bt); 8,10 (1H, d); 8,05 (1H, s); 7,85 (1H, s); 7,72 (1H, d); 7,51 (1H, d); 7,32 (1H, d); 7,27 (2H, dd); 6,75 (1H, s); 4,31 (2H, t); 3,60 (3H, s); 3,13–3,08 (2H, m); 1,98 (2H, p). APCI-MS m/z: 483 und 485 [MH+].
  • Beispiel 54
  • N'-(3-{5-Fluor-3-[3-(4-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}propyl)-N,N dimethylimidoformamid-trifluoracetat (Verbindung A) und
  • 3-{5-Fluor-3-[3-(4-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}propylformamid (Verbindung B)
  • Verbindung A und Verbindung B wurden wie für die in Beispiel 53 beschriebenen Verbindungen hergestellt.
    Verbindung A: APCI-MS: 478,2 [MH+]
    Verbindung B: APCI-MS: 451,1 [MH+]
  • Beispiel 55 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-chlorindol-3-yl]-5-(5-chlor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Verbindung A aus Beispiel 53 wurde in 1 M Natriumhydroxid (2 ml) 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure wurde das Rohprodukt mittels HPLC gereinigt, was die Titelverbindung ergab (56 mg, 98%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,99 (1H, s); 8,09 (1H, d); 7,84 (1H, s); 7,78 (3H, bs); 7,77 (1H, d); 7,53 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,31 (1H, dd); 7,28 (1H, dd); 6,72 (1H, s); 4,39 (2H, t); 3,61 (3H, s); 2,86–2,77 (2H, m); 2, 09 (2H, p).
    APCI-MS m/z: 455 und 457 [MH+].
  • Beispiel 56
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-6-fluorindol-3-yl]-5-(6-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,98 (1H, s); 8,10 (1H, dd); 7,83 (3H, bs); 7,78 (1H, s); 7,64 (1H, dd); 7,36 (1H, dd); 7,26 (1H, dd); 7,04 (1H, dt); 6,95 (1H, dt); 6,63 (1H, s); 4,36 (2H, t); 3,53 (3H, s); 2,88–2,78 (2H, m); 2, 11 (2H, p).
    APCI-MS m/z: 423 [MH+].
  • Beispiel 57
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(9H-pyrido[3,4-b]indol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-on-bistrifluoracetat
  • a) 3-[3-({[2-(9H-(3-Carbolin-3-ylcarbonyl)hydrazino]carbonyl}amino)-5-fluor-lHindol-1-yl]propylcarbamidsäure-l,1-dimethylethylester
  • Verbindung 45 d) (108 mg, 0,30 mmol) wurde in Toluol (3 ml) zu einer Lösung von 9H-(3-Carbolin-3-carbonsäurehydrazid (68 mg, 0,30 mmol, hergestellt in Analogie zu dem bei der Synthese von Verbindung 45 b) beschriebenen Verfahren) in THF (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Die Rohsubstanz (153 mg, 91%) wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,02 (1H, bs); 10,21 (1H, bs); 8,96 (1H, s); 8,91 (1H, s); 8,62 (1H, bs); 8,45 (1H, d); 8,13 (1H, bs); 7,69 (1H, d); 7,63 (1H, dt); 7,56 (1H, s); 7,46 (1H, dd); 7,36–7,31 (2H, m); 7,00 (1H, dt); 6,96 (1H, bs); 4,15 (2H, t); 2,95–2,90 (2H, m); 1,84 (2H, p); 1,39 (9H, s).
    APCI-MS m/z: 560 [MH+].
  • b) (3-{3-[3-(9H-(3-Carbolin-3-yl)-5-oxo-l,5-dihydro-(1,2,4]triazol-4-yl]-5-fluorindol-1-yl}-propyl)carbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Suspension aus a) (75 mg, 0,135 mmol), N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid (360 μl, 1,35 mmol) und N,N-diisopropylethylamin (115 μl, 0,675 mmol) in trockenem Xylol (3 ml) wurde in einem geschlossenen Fläschchen über Nacht bei 130°C gerührt. Durch Eindampfen der Mischung wurde die rohe Untertitelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    APCI-MS m/z: 542 [MH+].
  • Das Rohprodukt aus b) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (4 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohsubstanz wurde mittels HPLC gereinigt und lyophilisiert, was die Titelverbindung ergab (53 mg, 58%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,17 (1H, s); 11,78 (1H, s); 8,61 (2H, s); 8,30 (1H, d); 7,74 (3H, bs); 7,69 (1H, s); 7,56–7,64 (3H, m); 7,30 (1H, dt); 7,03 (1H, dt); 6,92 (1H, dd); 4,30 (2H, t); 2,74–2,81 (2H, m); 2,03 (2H, p).
    APCI-MS m/z: 442 [MH+].
  • Beispiel 58
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-naphthalen-1-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 57 ausgehend von 45 d) und Naphthalen-1-carbonsäurehydrazid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,28 (1H, s); 8,11–8,08 (1H, m); 7,96 (1H, d); 7,93–7,90 (1H, m); 7,69 (3H, bs); 7,62 (1H, dd); 7,59 (1H, s); 7,55–7,43 (4H, m); 7,08 (1H, dd); 6,98 (1H, dt); 4,15 (2H, t); 2,69–2,54 (2H, m); 1, 87 (2H, p).
    APCI-MS m/z: 402 [MH+].
  • Beispiel 59
  • 5-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-4-naphthalen-1-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat a) [3-(5-Fluor-3-hydrazinocarbonylindol-1-yl)-propyl]-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Vorsicht: Es wird 1 äq. Hydraziniumazid gebildet! Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde ausgehend von 45 c) (362 mg, 1 mmol) in THF (10 ml) und Hydrazinhydrat (100 μl, 2 mmol) hergestellt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit einigen Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und aufkonzentriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab (332 mg, 95%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,16 (1H, bs); 8,05 (1H, bs); 7,82 (1H, dd); 7,56 (1H, dd); 7,07 (1H, dt); 6,96 (1H, dt); 4,34 (2H, bs); 4,21 (3H, t); 2,90–2,95 (2H, m); 1,89 (2H, p); 1,40 (9H, s).
    APCI-MS m/z: 351 [MH+].
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 57 ausgehend von Verbindung a) und 1-Isocyanatonahphthalen hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,16 (1H, s); 8,22–8,18 (1H, m); 8,12 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 7,71–7,69 (1H, m); 7,70 (1H, s); 7,65–7,58 (3H, m); 7,56 (2H, d); 7,55 (1H, dd); 7,14 (1H, dt); 6,28 (1H, s); 4,03–3,90 (2H, m); 2,49–2,39 (2H, m); 1,68 (2H, p).
    APCI-MS m/z: 402 [MH+].
  • Beispiel 60
  • 5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl)-4-{5-fluor-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-indol-3-yl}-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-bistrifluoracetat
  • a) 4-[5-Fluor-1-(2-hydroxyethyl)-indol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]trazol-3-on
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,92 (1H, s); 8,86 (1H, dd, J 10,1 und 2,6 Hz); 8,81 (1H, s); 8,72 (1H, dd, J 9,1 und 4,3 Hz); 8,50 (1H, dd, J 8,4 und 4,5 Hz); 8,15 (1H, dd, J 9,0 und 2,4 Hz); 8,10 (1H, dd, J 9,0 und 2,1 Hz); 8,04 (1H, dd, J 9,3 und 2,4 Hz); 7,80 (1H, s); 6,03 (1H, t, J 5,3 Hz); 5,38 (2H, t, J 5,3 Hz); 4,83 (2H, q, J 5,2 Hz); 4,60 (3H, s).
    MS-APCI+: 410,2 [MH+].
  • b) Methansulfonsäure-2-{5-fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro[1,2,4,]triazol-4-yl]-indol-1-yl}ethylester
  • Die Untertitelverbindung a) (82 mg, 0,2 mmol), Methansulfonsäureanhydrid (38 mg, 0,22 mmol) und Pyridin (0,5 ml) wurden in trockenem Dichlormethan (25 ml) über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab (47 mg, 48%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,93 (1H, s); 7,87 (1H, s); 7,86 (1H, d); 7,76 (1H, dd); 7,49 (1H, dd); 7,19–7,09 (2H, m); 7,02 (1H, d); 6,71 (1H, s); 4,58–4,71 (4H, m); 3,56 (3H, s); 3,07 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 488 [MH+].
  • Verbindung b) (40 mg, 82 μmol) und 1-Methylpiperazin (0,1 ml, 0,8 mmol) wurden in Ethanol (4 ml) über Nacht auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure wurde die Mischung aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit HPLC gereinigt und lyophilisiert, was die Titelverbindung (35 mg, 59%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,94 (1H, s); 7,84 (1H, s); 7,77 (1H, dd); 7,73 (1H, dd); 7,49 (1H, dd); 7,12 (2H, dt); 7,02 (1H, dd); 6,73 (1H, s); 4,40 (2H, t); 3,59 (3H, s); 3,42–3,30 (2H, m); 3,12–2,88 (4H, m); 2,83 (2H, t); 2,76 (3H, s); 2,47–2,34 (2H, m). APCI-MS m/z: 492 [MH+].
  • Beispiel 61
  • 4-[1-(3-Dimethylaminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 25 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 18 und Dimethylamin in Ethanol hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,95 (1H, s); 10,40 (1H, bs); 7,87 (1H, s); 7,79–7,75 (2H, m); 7,50 (1H, dd); 7,15 (1H, dt); 7,12 (1H, dt); 7,06 (1H, dd); 6,78 (1H, s); 4,40 (2H, t); 3,62 (3H, s); 3,11–3,04 (2H, m); 2,74 (6H, s); 2,23 (2H, p).
    APCI-MS m/z: 451 [MH+].
  • Beispiel 62
  • 4-[1-(3-Ethylaminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 25 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 18 und Ethylamin in Methanol hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,95 (1H, s); 8,69 (2H, bs); 7,88 (1H, s); 7,79–7,75 (2H, m); 7,50 (1H, dd); 7,15 (1H, dt); 7,12 (1H, dt); 7,06 (1H, dd); 6,75 (1H, s); 4,43 (2H, t); 3,61 (3H, s); 2,92 (2H, g); 2,93–2,89 (2H, m); 2,17 (2H, p); 1,19 (3H, t).
    APCI-MS m/z: 451 [MH+].
  • Beispiel 63
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(6-benzyloxy-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 45 hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Nacht in einem Gemisch aus Ethanol (10 ml) und 1 M Natriumhydroxid (10 ml) über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt und lyophilisiert, was die Titelverbindung (220 mg, 50%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,90 (1H, s); 7,98 (1H, d); 7,83 (1H, s); 7,79 (3H, bs); 7,75 (1H, dd); 7,51–7,48 (2H, m); 7,43–7,40 (2H, m); 7,38–7,32 (1H, m); 7,16 (1H, dt); 7,12 (1H, d); 7,04 (1H, dd); 6,90 (1H, dd); 6,50 (1H, s); 5,15 (2H, s); 4,39 (2H, t); 3,52 (3H, s); 2,86–2,78 (2H, m); 2,11 (2H, p).
    APCI-MS m/z: 511 [MH+].
  • Beispiel 64
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(6-hydroxy-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die in Beispiel 63 erhaltene Verbindung (176 mg, 0,28 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und mit Palladium (10 Gew.-% auf Aktivkohle, 200 mg) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur und 60 psi hydriert, über Celite® filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt und lyophilisiert, was die Titelverbindung ergab (104 mg, 69%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,86 (1H, s); 9,29 (1H, bs); 7,89 (1H, d); 7,82 (1H, s); 7,80 (3H, bs); 7,75 (1H, dd); 7,15 (1H, dt); 7,03 (1H, dd); 6,68–6,73 (2H, m); 6,39 (1H, s); 4,39 (2H, t); 3,44 (3H, s); 2,86–2,78 (2H, m); 2, 11 (2H, p).
    APCI-MS m/z: 421 [MH+].
  • Beispiel 65
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-7-bromindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 ausgehend von 7-Bromindol hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,00 (1H, s); 7,86 (1H, s); 7,79 (1H, dd, J 9,0 und 2,5 Hz); 7,74 (3H, bs); 7,51 (1H, dd); 7,50 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,29 (1H, d, J 7, 6 Hz); 7, 14 (1H, dt, J 9, 2 und 2, 7 Hz); 7, 01 (1H, t, J 7,7 Hz); 6,74 (1H, s); 4,69 (2H, t, J 6,4 Hz); 3,61 (3H, s); 2,88–2,79 (2H, m); 2,22–2,13 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 483 [MH+].
  • Beispiel 66
  • 4-[1-(3-Aminomethylbenzyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • a) 3-(5-Fluorindol-1-ylmethyl)-benzylamin
  • Eine Lösung von 5-Fluorindol (150 mg, 1,11 mmol) in trockenem DMF (3 ml) wurde mit Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Öl, 63 mg, 1,44 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 15 Min. unter Stickstoff gerührt, mit 2-(3-Brommethylbenzyl)isoindol-1,3-dion (403 mg, 1,22 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Methylamin (40%ig, 5 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wurde die organische Phase dreimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, was 312 mg der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab, die eine für den nächsten Schritt ausreichende Reinheit aufwies.
  • b) [3-(5-Fluorindol-1-ylmethyl)benzyl]carbamidsäuretert.-butylester
  • Eine gerührte Lösung von rohem a) (0,31 g, 1,11 mmol) in THF (17 ml) wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (247 mg, 1,13 mmol) gefolgt von Natronlauge (1 M, 1,7 ml) und Wasser (3,3 ml) versetzt. Nach 30 Min. wurde das THF abgedampft und Essigsäureethylester (15 ml) und Wasser (15 ml) zugegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert wurden. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie gereinigt, was 231 mg (59%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,31-6,87 (8H, m); 6,51 (1H, d, J 3,0 Hz); 5,29 (2H, s); 4,80 (1H, bs); 4,26 (2H, s); 1,45 (9H, s).
  • c) 1-[3-(tert.-Butoxycarbonylaminomethylbenzyl]-5-fluorindol-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von Verbindung b) (100 mg, 0,28 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit Trichloracetylchlorid (157 μl, 1,41 mmol) und Pyridin (228 μl, 2,82 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2,5 h auf 80°C erhitzt und dann auf Eis gegossen. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wurde die wäßrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol (1 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natronlauge (25%ig, 2,5 ml) wurde die Mischung 2,5 h auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung durch Zugabe von 1 M Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde dreimal mit Essigsäurethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, was 119 mg der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab, die eine für den nächsten Schritt ausreichende Reinheit aufwies.
    APCI-MS m/z: 299 [MH+]- t-Boc.
  • d) [3-(3-Azidocarbonyl-5-fluorindol-1-ylmethyl)benzyl]carbamidsäure-tert.-butylester
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde aus Verbindung d) in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (1H, dd, J 9,4 und 2,5 Hz); 7,87 (1H, s); 7,35–6,98 (6H, m); 5,31 (2H, s); 4,84 (1H, bs); 4,29 (2H, s); 1,45 (9H, s).
  • e) 4-[1-(3-tert.-Butoxycarbonylaminomethylbenzyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]-1-(1-methylindol-3-carbonyl)semicarbazid
  • Verbindung d) wurde in trockenem Toluol (1,5 ml) 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde diese Lösung zu einer Mischung von Beispiel 11e) (42 mg, 0,205 mmol) in trockenem THF (12 ml) gegeben und über Nacht gerührt. Durch Aufkonzentrieren der Mischung wurde die rohe Untertitelverbindung erhalten.
    APCI-MS m/z: 502 [MH+]- t-Boc.
  • Verbindung e) (0,205 mmol) wurde mit N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid (0,47 ml, 1,78 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,20 ml, 1,17 mmol) in Xylol (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden auf 140°C erhitzt und danach eingedampft. Der Rückstand wurde in Salzsäure (3 M in Essigsäurethylester) gelöst, 2 Stunden gerührt und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt und lyophilisiert, was 23 mg (19%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,97 (1H, s); 8,15 (3H, bs); 7,93 (1H, s); 7,75 (1H, dd, J 10,0 und 2,6 Hz); 7,65 (1H, dd, J 9,5 und 4,4 Hz); 7,53 (1H, s); 7,50 (1H, dd, J 9,1 und 4,5 Hz); 7,46–7,40 (2H, m); 7,23 (1H, d); 7,16–7,06 (3H, m); 6,75 (1H, s); 5,53 (2H, s); 4,04 (2H, q, J 5,9 Hz); 3,57 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 485 [MH+].
  • Beispiel 67
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-methoxyindol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 66 hergestellt. [3-(3-Azidocarbonyl-5-methoxyindol-1-yl)propyl]carbamidsäure-tert.-butylester wurde wie in Beispiel 44c) beschrieben ausgehend von 5-Methoxyindol hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,90 (1H, s); 8,11 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,82 (3H, bs); 7,69 (1H, s); 7,61 (1H, d, J 9,0 Hz); 7,46 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,25 (1H, dt, J 7,6 und 1,3 Hz); 7,17 (1H, dt, J 7,5 und 1,2 Hz); 6,91 (1H, dd, J 8,9 und 2,4 Hz); 6,68 (1H, d, J 2,3 Hz); 6,63 (1H, s); 4,35 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,64 (3H, s); 3,57 (3H, s); 2,85–2,75 (2H, m); 2,15–2,05 (2H, m). APCI-MS m/z: 417,1 [MH+].
  • Beispiel 68
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(6-chlor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 66 ausgehend von 45 c) und 6-Chlor-1-methylindol-3-carbonsäurehydrazid hergestellt. Das Hydrazid wurde wie bei der Synthese von Beispiel 11e) beschrieben hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,98 (1H, s); 8,09 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,84 (1H, s); 7,81 (3H, bs); 7,75 (1H, dd, J 9,2 und 4,2 Hz); 7,63 (1H, d, J 1,5 Hz); 7,20 (1H, dd, J 8,6 und 1,9 Hz); 7,15 (1H, dt, J 9,2 und 2,3 Hz); 7,06 (1H, dd, J 9,3 und 2,3 Hz); 6,68 (1H, s); 4,39 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,58 (3H, s); 2,86–2,77 (2H, m); 2,16–2,06 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 439 [MH+].
  • Beispiel 69
  • 4-(8-Amino-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • a) (10-Chlorcarbonyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl)carbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von (6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl)carbamidsäure-tert-butylester (400 mg, 1,40 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von Triphosgen (208 mg, 0,7 mmol) in trockenem THF (3 ml) und Triethylamin (194 μl, 1,40 mmol) zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und nach 2 h eingedampft, wonach das Rohprodukt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    APCI-MS m/z: 345 [MH+] (Da die Analyse an einer mit Methanol gequentschten Probe durchgeführt wurde, entspricht die Masse dem Methylester).
  • b) (10-Azidocarbonyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl)carbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von Verbindung a) (489 mg, 1,4 mmol) in trockenem DMF (6 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Natriumazid (227 mg, 3,5 mmol) versetzt. Dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Danach wurde er in ein Gemisch aus Essigsäureethylester und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit möglichst wenig Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft und das Rohgemisch im nächsten Schritt verwendet.
    IR: V: 2129, 8 cm–1, 1666, 4 cm–1.
  • c) 4-(8-tert.-Butoxycarbonylamino-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-1-(5-fluor-1-methylindol-3-carbonyl)semicarbazid
  • Rohe Verbindung b) wurde in Toluol (14 ml) gelöst und 1,5 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach Zugabe von Verbindung 11 e) (100 mg, 0,48 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde die Mischung über Nacht gerührt, eingedampft und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    APCI-MS m/z: 535 [MH+].
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt und in Form eines Gemischs aus zwei Diasteriomeren erhalten. Die Diasteriomeren konnten mittels HPLC getrennt werden, wobei 45 mg Isomer A und 51 mg Isomer B erhalten wurde.
  • Isomer A
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,97 (1H, s); 8,07 (3H, bs); 7,85 (1H, dd, J 10,1 und 2,6 Hz); 7,57 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,48 (1H, dd, J 9,0 und 4,5 Hz); 7,26 bis 7,17 (2H, m); 7,16 bis 7,04 (2H, m); 6,62 (1H, s); 4,56 bis 4,48 (1H, m); 4,12 (1H, dt, J 12,1 und 4,8 Hz); 3,72 (1H, bs); 3,56 (3H, s); 3,19 (1H, dd, J 16,2 und 4,7 Hz); 2,63 (1H, dd, J 16,3 und 10,0 Hz); 2,45 bis 2,37 (1H, m); 2,24 bis 2,11 (1H, m).
  • Isomer B
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,98 (1H, s); 8,12 (3H, bs); 7,86 (1H, dd, J 10,2 und 2,7 Hz); 7,57 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,47 (1H, dd, J 9,0 und 4,4 Hz); 7,22 (1H, t, J 7, 8 Hz); 7, 15 bis 7, 09 (2H, m); 7, 05 (1H, t, J 7, 1 Hz); 6,73 (1H, s); 4,56 bis 4,48 (1H, m); 4,16 (1H, dt, J 11,7 und 4,7 Hz); 3,68 (1H, bs); 3,55 (3H, s); 3,08 (1H, dd, J 16,3 und 5,1 Hz); 2,87 (1H, dd, J 16,2 und 10,2 Hz); 2,47 bis 2,39 (1H, m); 2,23 bis 2,11 (1H, m). APCI-MS m/z: 417 [MH+].
  • Die Stereoisomerie kann mit dem asymmetrischen Kohlenstoff in dem 6-gliedrigen Ring neben der Aminogruppe und damit, daß sich beim Ringschlußschritt eine Form von Atropisomerie bildet, in Zusammenhang gebracht werden. Das auf der linken Seite stehende Indol, mit dem der sechsgliedrige Ring anneliert ist, und das auf der rechten Seite stehende Indol können nicht frei rotieren. Die Rotamere wandeln sich beim Erhitzen ineinander um. Dies kann mittels NMR leicht verfolgt werden.
  • Beispiel 70
  • 4-(8-Aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-5-(1-methylindazol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 13 aus 13a) und 1-Methylindazol-3-carbonsäurehydrazid hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines Gemischs von Stereoisomeren (Rotameren) erhalten und konnte mittels NMR nachgewiesen werden (siehe Beispiel 69).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,28 (0,5H, s); 12,27 (0,5H, s); 8,07 (1H, dd, J 8,3 und 14,5 Hz); 7,86 (3H, bs); 7,62 (1H, dd, J 8,4 und 2,5 Hz); 7,48 bis 7,41 (2H, m); 7,25 (1H, t, J 7,6 Hz); 7,14 bis 6,92 (3H, m); 4,51 bis 4,40 (1H, m); 4,00 bis 3,88 (1H, dq, J 15,4 und 4,5 Hz); 3,81 (1,5H, s); 3,79 (1,5H, s); 3,07 (1H, dt, J 16,2 und 4,1 Hz); 3,01 bis 2,85 (2H, m); 2,63 bis 2,43 (1H, m); 2,33 bis 2,24 (1H, m); 2,24 bis 2,13 (1H, m); 1,91 bis 1,73 (1H, m).
    APCI-MS m/z: 414 [MH+]. Beispiel 71 4-(2-Aminomethyl-2,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    Figure 01020001
  • a) 4-(2-Azidomethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 69 ausgehend von Beispiel 11e) und 2-Azidomethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-carbonylazid hergestellt.
    APCI-MS m/z: 443 [MH+].
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt und wurde in Form eines Gemischs von Stereoisomeren (Rotameren) erhalten, die mittels NMR nachgewiesen werden konnten (siehe Beispiel 70).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (1H, s); 7,95 (3H, bs); 7,81 (1H, dd, J 10,0 und 2,6 Hz); 7,48 (1H, dd, J 9,0 und 4,6 Hz); 7,43 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,20 bis 7,08 (3H, m); 7,00 (1H, bt, J 7,7 Hz); 6,79 (1H, d, J 1,9 Hz); 4,48 bis 4,37 (1H, m); 4,11 (0,5H, dd, J 10,7 und 5,9 Hz); 4,03 (0,5H, dd, J 10,2 und 6,6 Hz); 3,58 (1,5H, s); 3,57 (1,5H, s); 3,35 bis 3,24 (1H, m); 3,21 bis 2, 94 (3H, m); 2, 84 (0, 5H, dd, J 16, 7 und 7, 0 Hz); 2, 71 (0,5H, dd, J 16,3 und 5,8 Hz). APCI-MS m/z: 417 [MH+].
  • Beispiel 72 4-[1-(3-Aminopropyl)-6-hydroxyindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • a) 4-[1-(3-Aminopropyl)-6-benzyloxyindol-3-yl)-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[ 1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 44 hergestellt.
    APCI-MS m/z: 511 [MH+].
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 64 ausgehend von a) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,88 (1H, s); 9,30 (1H, s); 7,83 bis 7,70 (4H, m); 7,52 bis 7,45 (2H, m); 7,10 (1H, bt, J 8,4 Hz); 7,01 (1H, d, J 8,4 Hz); 6,96 (1H, s); 6,66 bis 6,59 (2H, m); 4,23 (2H, t, J 6,7 Hz); 3,56 (3H, s); 2, 80 (2H, m); 2, 06 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 421 [MH+].
  • Beispiel 73
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-6-fluorindol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, Azeton-d6): δ 10,99 (1H, bs); 8,25 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,56 (1H, s); 7,31 bis 7,39 (3H, m); 7,23 (1H, t, J 7,6 Hz); 7,16 (1H, t, J 7,0 Hz); 6,87 (1H, dt, J 9,2 und 2,3 Hz); 6,68 (1H, s); 4,40 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,55 (3H, s); 3,18 (2H, t, J 6,4 Hz); 2,84 (2H, bs); 2,17 (2H, m).
    MS-ESI+: m/z 405,2 [MH+].
  • Beispiel 74
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(3-bromphenyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 45 ausgehend von Beispiel 45c) und 3-Brombenzoesäurehydrazid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,20 (1H, s); 7,71 (1H, s); 7,63 bis 7,67 (2H, m); 7,55 (1H, s); 7,32 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,22 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,04 bis 7,11 (2H, m); 4,29 (2H, t, J 7,2 Hz); 2,71 (2H, t, J 7,4 Hz); 2,00 (2H, m).
    MS-ESI+: m/z 430,1 [MH+].
  • Beispiel 75
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(4-bromphenyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on– hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 66 ausgehend von Beispiel 45c) und 4-Brombenzoesäurehydrazid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,20 (1H, s); 7,98 (2H, bs); 7,75 (1H, s); 7,75 (1H, dd, J 9,0 und 4,4 Hz); 7,50 (2H, dm, J 8,4 Hz); 7,38 (2H, dm, J 8,6 Hz); 7,06 (1H, dt, J 9,2 und 2,5 Hz); 6,99 (1H, dd, J 9,5 und 2,5 Hz); 4,32 (2H, t, J 6,7 Hz); 2,70 (2H, m); 2,02 (2H, m).
    MS-LSIMS+: m/z 430,0 [MH+].
  • Beispiel 76
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(3,5-dichlorphenyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-ontrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 66 ausgehend von Beispiel 45c) und 3,5-Dichlorbenzoesäurehydrazid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,34 (1H, s); 7,75 (1H, s); 7,66 bis 7,83 (2H, m); 7,65 (1H, dd, J 9,7 und 5,3 Hz); 7,61 (1H, t, J 1,9 Hz); 7,34 (2H, d, J 1,9 Hz); 7,07 bis 7,12 (2H, m); 4,31 (2H, t, J 6,9 Hz); 2,74 (2H, bs); 2,00 (2H, m).
    MS-LSIMS+: m/z 420,0 [MH+].
  • Beispiel 77
  • 4-[1-1-Benzylpiperidin-4-ylmethyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • a) 1-Benzyl-1-azoniabicyclo[2.2.1]heptan-methansulfonat
  • Eine eisgekühlte Lösung von N-Benzyl-4-hydroxymethylpiperidin (531 mg, 2,59 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,66 ml, 3,88 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,22 ml, 2,85 mmol) in Dichlormethan (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 5 Min. gerührt, mit tert.-Butylmethylether verdünnt, und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Abziehen der Lösungsmittel wurde die im Untertitel aufgeführte Verbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 (2H, m); 7,41 (3H, m); 5,03 (2H, s); 3,88 (2H, m); 3,65 (2H, s); 3,40 (2H, m); 2,88 (1H, m); 2,83 (3H, s); 2,27 (2H, m); 1,73 (2H, m).
  • b) 1-(1-Benzylpiperidin-4-ylmethyl)-5-fluorindol
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydrid (60%ig, 116 mg, 3,04 mmol) in DMF (2 ml) wurde bei 0°C 5-Fluorindol (391 mg, 2,89 mmol) in DMF (2 ml) getropft. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von Verbindung a) (987 mg, 3,47 mmol) in DMF (6 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 50°C gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester verdünnt, dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in Form eines Gemischs aus zwei Konstitutionsisomeren erhalten. Durch Kieselgelchromatographie (Heptan-Essigsäureethylester-Methanol, 20 : 80 : 5) wurden die im Untertitel aufgeführte Verbindung (138 mg, 15%) und 1-[2-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)ethyl]-5-fluor-1H-indol (338 mg, 36%) erhalten.
    Untertitelverbindung:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22 bis 7,29 (6H, m); 7,20 (1H, dd, J 9,0 und 4,4 Hz); 7,07 (1H, d, J 3,0 Hz); 6,41 (1H, dd, J 3,2 und 1,8 Hz); 3,95 (2H, d, J 7,2 Hz); 3,46 (2H, s); 2,86 (2H, bd, J 11,6 Hz); 1,77 bis 1,92 (4H, m); 1,49 bis 1,61 (3H, m); 1,35 (2H, m).
    APCI-MS: 323,2 [MH+].
  • 1-[2-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)ethyl]-5-fluor-1H-indol (Konstitutionsisomer)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22 bis 7,32 (7H, m); 7,18 (dd, J 9,0 und 3,3 Hz); 7,04 (1H, d, J 3,2 Hz); 6,93 (1H, dt, J 9,0 und 2,5 Hz); 6,40 (1H, dd, J 3,1 und 0,6 Hz); 4,06 (2H, m); 3,57 (2H, J 12,8 Hz); 2,73 (1H, m); 2,63 (1H, m); 2,49 (1H, m); 2,17 bis 1,81 (5H, m); 1,42 (1H, m). APCI-MS: 323,2 [MH+].
  • c) [1-(1-Benzylpiperidin-4-ylmethyl)-5-fluorindol-3-yl]-2,2,2-trichlorethanon
  • Eine Lösung der Untertitelverbindung b) (138 mg, 428 μmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Pyridin (40 μl, 471 μmol) und Trichloracetylchlorid (0,14 ml, 1,28 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Dann wurde die Mischung mit Wasser und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Reinigung mittels Kieselgelchromatographie (Heptan-Essigsäureethylester-Methanol, 50 : 50 : 1 gefolgt von 0 : 100 : 2) wurde die im Untertitel aufgeführte Verbindung erhalten (336 mg, 78%).
    APCI-MS: 467,1, 469,0 [MH+].
  • d) 1-(1-Benzylpiperidin-4-ylmethyl)-5-fluor-1H-indol-3-carbonsäurehydrazid
  • Verbindung c) (157 mg, 336 μmol) in THF (1 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (33 μl, 672 μmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h auf 80°C erhitzt, mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumcarbonat getrocknet. Durch Reinigung mittels Kieselgelchromatographie (Essigsäureethylester-Methanol-Ammoniak, 90 : 10 : 0 gefolgt von 80 : 20 : 2) wurde 95 mg (74%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung erhalten.
    APCI-MS: 381,3 [MH+].
  • e) 1-(1-Benzylpiperidin-4-ylmethyl)-5-fluor-1H-indol-3-carbonylazid
  • Verbindung d) (95 mg, 250 μmol) in Wasser/Essigsäure (1 : 1,1 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von Natriumnitrit (34 mg, 499 μmol) in möglichst wenig Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde nach ungefähr 2 Minuten mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 100 mg der im Untertitel aufgeführten Verbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
    IR: V: 2132 (vs), 1673 (s).
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 ausgehend von der Untertitelverbindung e) und dem Produkt aus Beispiel 11e) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (1H, s); 10,14 (1H, bs); 7,72 (1H, s); 7,65 (1H, dd, J 9,0 und 4,2 Hz); 7,60 (1H, dd, J 10,1 und 4,5 Hz); 7,50 bis 7,52 (2H, m); 7,43 bis 7,45 (3H, m); 7,41 (1H, dd, J 9,0 und 4,5 Hz); 7,01 bis 7,10 (3H, m); 6,82 (1H, s); 4,21 (2H, d, J 5,0 Hz); 4,14 (2H, d, J 7,1 Hz); 3,54 (3H, s); 3,28 (2H, m); 2,80 (2H, bq, J 10,6 Hz); 2,03 (1H, m); 1,47 bis 1,69 (4H, m).
    MS-LSIMS+: m/z 553,3 [MH+].
  • Beispiel 78
  • 5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl)-4-(5-fluor-1-piperidin-4-ylmethylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung aus Beispiel 77 wurde in Essigsäure/Methanol (1 : 1) mit Palladium auf Kohle (10%) 24 h bei 50 psi hydriert, was die Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (1H, s); 8,51 (1H, bs); 8,23 (1H, bs); 7,75 (1H, s); 7,65 bis 7,71 (2H, m); 7,45 (1H, dd, J 9,0 und 4,5 Hz); 7,02 bis 7,12 (3H, m); 6,75 (1H, s); 4,17 (2H, d, J 7,3 Hz); 3,56 (3H, s); 3,25 (2H, bd, J 12,5 Hz); 2,80 (2H, bq, J 10,3 Hz); 2,12 (1H, m); 1,62 (2H, bd, J 12,4 Hz); 1,36 (2H, bq, J 12,0 Hz).
    MS-LSIMS+: m/z 463,1 [MH+].
  • Beispiel 79
  • 4-[1-(1-Benzylpiperidin-4-ylmethyl)-indol-3-yl]-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 77 hergestellt. Bei der Synthese der Titelverbindung wurde auch ein Konstitutionsisomer als Zwischenprodukt erhalten (siehe Beispiel 77). Dieses wurde für die Synthese von Beispiel 81 verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,88 (1H, s); 8,04 (1H, bd, J 8,0 Hz); 7,66 (1H, s); 7,64 (1H, bs); 7,39 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,18 bis 7,36 (8H, m); 7,10 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,04 (1H, t, J 8,3 Hz); 6,62 (1H, bs); 4,16 (2H, d, J 6,8 Hz); 3,43 (2H, bs); 3,32 (3H, s); 2,79 (2H, m); 1,85 (3H, m); 1,45 (2H, m); 1,29 (2H, m).
    MS-LSIMS+: m/z 517,3 [MH+].
  • Beispiel 80
  • 5-(1-Methylindol-3-yl)-4-(1-piperidin-4-ylmethylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 78 ausgehend von der Titelverbindung aus Beispiel 79 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,90 (1H, s); 8,48 (1H, bs); 8,18 (1H, bs); 8,04 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,70 (1H, s); 7,67 (1H, d, J 8,5 Hz); 7,43 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,20 bis 7,27 (3H, m); 7,13 (1H, t, J 7,4 Hz); 7,06 (1H, t, J 7,5 Hz); 6,67 (1H, s); 4,20 (2H, s); 3,54 (3H, s); 3,31 (2H, m); 2,83 (2H, bq, J 11,4 Hz); 2,17 (1H, bs); 1,66 (2H, bd, J 11,8 Hz); 1,39 (2H, bq, J 11,3 Hz).
    MS-LSIMS+: m/z 427,1 [MH+].
  • Beispiel 81
  • 4-{1-[2-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-ethyl]-indol-3-yl}-5-(1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 77 ausgehend von dem bei der Synthese der Titelverbindung gemäß Beispiel 79 gewonnenen Konstitutionsisomer hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,88 (1H, s); 8,09 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,72 (1H, s); 7,60 (1H, d, J 8,6 Hz); 7,41 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,20 bis 7,25 (8H, m); 7,13 (1H, t, J 7,5 Hz); 7,04 (1H, t, J 7,7 Hz); 6,59 (1H, s); 4,25 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,54 (1H, bs); 3,50 (3H, s); 3,32 (2H, s); 2,70 (1H, m); 2,40 (1H, bs); 2,14 (1H, bs); 1,82 bis 1,99 (4H, m); 1,43 (1H, m).
    MS-LSIMS+: m/z 517,3 [MH+].
  • Beispiel 82
  • 5-(1-Methylindol-3-yl)-4-[1-(2-pyrrolidin-3-yl-ethyl)-indol-3-yl]-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 78 ausgehend von der Titelverbindung gemäß Beispiel 81 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,89 (1H, s); 8,06 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,72 (1H, s); 7,63 (1H, d, J 8,6 Hz); 7,40 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,19 bis 7,23 (3H, m); 7,12 (1H, t, J 7,5 Hz); 7,02 (1H, t, J 7,4 Hz); 6,59 (1H, s); 4,27 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,50 (3H, s); 3,04 (1H, m); 2,95 (1H, m); 2,84 (1H, m); 2,51 (1H, m); 1,84 bis 1,97 (5H, m); 1,39 (1H, m).
    MS-ESI+: m/z 427,1 [MH+].
  • Beispiel 83
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-5-carbonsäuremethylester-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 ausgehend von 3-Azidocarbonyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-5-carbonsäuremethylester und dem Produkt aus Beispiel 11e) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,98 (1H, s); 7,88 (1H, dd, J 15,5 und 2,7 Hz); 7,84 (2H, s); 7,76 (1H, d, 8,8 Hz); 7,70 (1H, dd, J 10,1 und 2,7 Hz); 7,46 (1H, dd, J 9,0 und 4,4 Hz); 7,09 (1H, dt, J 9,2 und 2,7 Hz); 6,71 (1H, s); 4,32 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,56 (3H, s); 3,79 (3H, s); 2,13 (2H, t, J 6,9 Hz); 2,08 (6H, s); 1,92 (2H, m).
    MS-LSIMS+: m/z 491,0 [MH+].
  • Beispiel 84
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-methyl-6-trifluormethylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 ausgehend von 1,6-Dimethylindol-3-carbonsäurehydrazid und dem Produkt aus Beispiel 11d) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,99 (1H, s); 8,22 (1H, d, J 8,3 Hz); 7,88 (1H, s); 7,70 (5H, m); 7,44 (1H, dd, J 9,5 und 1,3 Hz); 7,10 (1H, td, J 9,1 und 2,5 Hz); 7,02 (1H, dd, J 9,1 und 2,5 Hz); 6,83 (1H, s); 4,34 (2H, t, J 6,7 Hz); 3,65 (3H, s); 2,77 (2H, bs); 2,03 (2H, m).
    MS-LSIMS+: m/z 473,1 [MH+], 474,1 [MH2+].
  • Beispiel 85
  • 3-{4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazol-3-yl}-1-methylindol-5-carbonitril-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 11 ausgehend von 5-Cyano-1-methylindol-3-carbonsäurehydrazid und dem Produkt aus Beispiel 11d) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,03 (1H, s); 8,41 (1H, d, J 1,5 Hz); 7,79 (1H, s); 7,65 (4H, m); 7,59 (1H, dd, J 8,6 und 1,7 Hz); 7,11 (1H, dt, J 7,2 und 2,5 Hz); 7,05 (1H, dd, J 7,3 und 2,5 Hz); 6,83 (1H, s); 4,33 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,62 (3H, s); 2,76 (2H, m); 2,03 (2H, m).
    MS-LSIMS+: m/z 430,2 [MH+].
  • Beispiel 86
  • 4-{1-[3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-propyl]-5-fluorindol-3-yl}-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 26 aus dem von dem Produkt aus Beispiel 18 und 1-Benzylpiperazin hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (1H, dd); 7,35 bis 7,20 (8H); 7,05 (2H, m); 6,95 (2H, m); 6,15 (1H, s); 4,10 (2H, d, J 4,6 Hz); 3,30 (2H, s); 3,20 (3H, s); 2,40 bis 2,25 (8H); 1,95 (2H, d, J 4,6 Hz); 1,15 (2H).
    APCI-MS m/z: 582,1 [MH+].
  • Beispiel 87
  • 4-{5-Fluor-1-[3-(2-hydroxyethylamino)-propyl]-indol-3-yl}-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 26 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 18 und 2-Aminoethanol hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7, 85 (2H, m); 7,35 (2H, m); 7,30 (1H, s); 7,05 (2H, m); 6,95 (2H, m); 6,40 (1H, s); 4,10 (2H, m); 3,95 (3H, s); 3,55 (2H, m); 3,30 (2H, s); 2,55 (2H, m); 2,00 (2H, m). APCI-MS m/z: 467,1 [MH+].
  • Beispiel 88
  • 4-[1-(3-Benzylaminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 26 und ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 18 und Benzylamin hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,15 (1H, bs); 7,85 (1H, dd); 7,20 bis 7,10 (8H); 7,00 (2H, m); 6,25 (1H, s); 4,40 (2H, s); 4,10 (2H, d, J 4,3 Hz); 3,25 (3H, s); 2,25 (2H, d, J 4,3 Hz); 1,55 (1H, bs); 1,05 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 514,1 [MH+].
  • Beispiel 89
  • 4-{1-[3-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-propyl]-5-fluorindol-3-yl}-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 26 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 18 und 2,6-Dimethylpiperazin hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,55 (1H, s); 7,45 (2H, m); 7,20 (1H, m); 7,00 (1H, m); 6,90 (2H, m); 6,65 (1H, s); 4,15 (2H, t, J 3,7 Hz); 3,65 (2H, m); 3,55 (3H, s); 3,05 (2H, t, J 3,7 Hz); 2,25 (3H, m); 1,60 (6H, s); 1,05 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 520,4 [MH+].
  • Beispiel 90
  • 4-{1-[3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-propyl]-5-fluorindol-3-yl}-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 26 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 18 und 2,6-Dimethylmorpholin hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,90 (1H, s); 7,85 (2H, m); 7,55 (1H, m); 7,15 (2H, m); 7,00 (1H, m); 6,80 (1H, s); 4,35 (2H, t); 3,60 (3H, s); 3,55 (2H, d); 3,15 bis 3,00 (4H, m); 2,55 (2H, t); 1,15 (6H, 2s); 1,00 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 521,1 [MH+].
  • Beispiel 91
  • 5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl)-4-{5-fluor-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-butyl]-indol-3-yl}-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 26 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 19 und 1-Methylpiperazin hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,80 (1H, s); 7,55 (2H, m); 7,20 (1H, m); 7,00 (2H, m); 6,90 (1H, m); 6,60 (1H, s); 4,15 (2H, t); 3,50–3,40 (10H, m); 3,15 (3H, s); 3,00 (3H, s); 2,25 (3H, m); 0,95 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 520,1 [MH+].
  • Beispiel 92 3-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-ylmethyl}-benzoesäuremethylester-hydrochlorid
  • a) 3-[(Fluorindol-1-yl)methyl]benzonitril
  • Eine Lösung von 3 g (22,2 mmol) 5-Fluorindol in 90 ml trockenem DMF wurde mit 8,28 g (23 mmol) NaH und 4,51 g (23 mmol) 3-Brommethylbenzonitril versetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und danach zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden. Der ölige Rückstand wurde einer Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Hexan (1/1) als Elutionsmittel unterworfen, was 5,75 g (76%) des Untertitelprodukts ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 5,30 (2H, s); 6,55 (1H, d); 6,90 (1H, tt); 7,15 (1H, q); 7,20 (1H, d); 7,30–7,40 (3H, m); 7,55 (1H, t); 7,60 (1H, dd).
    APCI-MS m/z: 251,2 [MH+].
  • b) 3-{[5-Fluor-3-(2,2,2-trichloracetyl)-indol-1-yl]methyl}benzonitril
  • Eine gerührte und gekühlte Lösung des Produkts aus a) (5,50 g, 22,2 mmol) in 120 ml trockenem Dioxan und Pyridin (3,5 ml, 45 mmol) wurde durch ein Septum langsam mit Trichloracetylchlorid (5,4 ml, 45 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt, abgekühlt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1) unterworfen, was 5,6 g (84%) des Untertitelprodukt in Form eines Öls ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 5,45 (2H, s); 7,10 (1H, tt); 7,15 (1H, q); 7,30 (1H, d); 7,45–7,50 (2H, m); 7,60 (1H, d); 8,11 (1H, dd); 8,25 (1H, s).
    APCI-MS m/z: 395,5 [MH+].
  • c) 1-(3-Cyanobenzyl)-5-fluorindol-3-carbonsäurehydrazid
  • Eine Lösung von 5,5 g (14 mmol) des Produkts aus b) in 80 ml THF wurde mit 1,2 ml (28 mmol) Hydrazinhydrat versetzt, wonach die Mischung 1 h bei 50°C gerührt wurde. Nach vollständiger Umsetzung des Edukts wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus TBME/MeOH umkristallisiert, was 2,8 g (79%) des Untertitelprodukts lieferte.
    1H-NMR (DMSO-d6): 8,10 (1H, s); 8,0 (1H, dd); 7,90 (1H, m); 7,70 (4H, m); 7,25 (1H, tt); 5,75 (2H, s); 4,5 (1H, bs); 3,50 (2H, bs).
    APCI-MS m/z: 309,1 [MH+].
  • d) 1-(3-Cyanobenzyl)-5-fluorindol-3-carbonylazid
  • Das Produkt aus c) (2,8 g, 9 mmol) wurde in Eisessig (30 ml) gelöst, wonach die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von Natriumnitrit (1,25 g, 11,8 mmol) in 20 ml Wasser versetzt wurde, wobei sofort ein weißer Feststoff auszufallen begann. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 30 Min. gerührt und mit 100 ml kaltem Wasser versetzt, wonach die ausgefallene Verbindung abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet wurde, was 2,7 g (67%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    IR:(Film) 2133,1, 1669,95, 1525,25, 1466,04, 1191,71
    1H-NMR (CDCl3): 7,85 (1H, dd); 7,85 (1H, s); 7,60 (1H, d); 7,4 (2H, m); 7,25 (1H, d); 7,15 (1H, q); 7,0 (1H, tt); 5,5(2H, s).
  • e) 3-({5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}methyl)benzonitril
  • Das Produkt aus d) (1,36 g, 9 mmol) wurde in 25 ml Toluol gelöst, wonach die Lösung 6 h auf 90°C erhitzt wurde. Nach Abdampfen des Toluols wurde das rohe Isocyanat in 35 ml trockenem DMF gelöst und mit 0,86 g (9 mmol) des Hydrazidprodukts aus Beispiel 11e) versetzt, wonach die erhaltene Mischung über Nacht gerührt wurde. Nach Zusatz von Triethylamin (4,84 ml, 36 mmol) wurde langsam Trimethylsilyltriflat (6,5 ml, 36 mmol) zugegeben, das über eine Spritze injiziert wurde. Die Mischung wurde unter Stickstoff über Nacht bei 80°C gerührt und in 500 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 40°C im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisieren aus TBME/MeOH wurden 0,97 g (56%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 7,95 (1H, s); 7,70–7,60 (5H, m); 7,50 (2H, d); 7,45 (1H, m); 7,00 (3H, m); 6,85 (1H, s); 5,55 (2H, s); 3,55 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 481,1 [MH+].
  • Eine Lösung von 0,96 g (0, 02 mmol) des Produkts aus e) in 25 ml trockenem Methanol wurde unter Rühren und effizienter Kühlung in einem Eis-Salz-Bad mit einem schwachen Strom von Chlorwasserstoffgas gesättigt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, in Methanol (20 ml) gelöst und mit Essigsäureethylester gefällt, was die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Pulvers ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): 8,00 (1H, s); 7,65 (2H, m); 5,60 (1H, q); 7,50 (4H, m); 7,00 (3H, m); 6,55 (1H, s); 5,55 (2H, s); 3,50 (3H, s); 3,00 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 523,1 [MH+]. Beispiel 93 3-({5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}methyl)-N,N-dimethylbenzolcarboximidamid-hydrochlorid
    Figure 01160001
  • Eine Suspension von 90 mg (0,16 mmol) des Produkts aus Beispiel 92 in abs. Ethanol (5 ml) wurde mit 3 mmol (7 ml) Dimethylamin (40%ig in Ethanol) versetzt, wonach die Mischung unter Rühren in einem geschlossenen Rohr über Nacht auf 80°C erhitzt wurde. Die nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rohsubstanz wurde mit Essigsäureethylester trituriert. Durch Reinigung mittels präparativer HPLC (C-18-Kieselgel, MeCN/Wasser mit 0,1% TFA, Gradient 10–90% MeCN) und Lyophilisierung aus 10 ml HCl (3 N) wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 12,00 (1H, s); 9,20 (1H, bs); 8,00 (1H, s); 7,75 (1H, dd); 7,55–7,45 (8H, m); 7,05 (1H, m 6,85 (1H, s); 5,55 (2H, s); 3,70 (6H, s); 3,55 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 526,1 [MH+].
  • Beispiel 94
  • N-Benzyl-3-({5-fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-l,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}methyl)benzolcarboximidamid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 93 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 92 und 1,1 Äquivalenten Benzylamin hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): 8,10 (1H, s); 8,05 (1H, s); 7,75 (3H, m); 7,25–7,35 (7H, m); 7,10 (4H, m); 6,85 (1H, s); 5,60 (2H, s); 4,80 (2H, s); 3,55 (3H, s). APCI-MS m/z: 588,1 [MH+].
  • Beispiel 95
  • 3-({5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}methyl)benzolcarboximidamid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 93 ausgehend von dem Produkt in Beispiel 92 und einem Überschuß von Ammoniumhydroxid hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): 10,1 (1H, bs); 8,05 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,70 (2H, m); 7,60–7,50 (3H, m); 7,05 (3H, m); 6,85 (1H, s); 3,55 (3H, s); 5,50 (2H, s).
    APCI-MS m/z: 499,0 [MH+].
  • Beispiel 96
  • 4-(5-Fluor-1-{3-[imino(4-morpholinyl)methyl]benzyl}-indol-3-yl)-5-{5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 93 ausgehend von dem Produkt in Beispiel 92 und 1,1 Äquivalenten Morpholin hergestellt.
    1H-NMR (MeOD+TFA): 8,60 (1H, s); 8,55 (1H, s); 8,05 (2H, m) ; 7, 85 (3H, m); 7, 25 (3H, m); 7, 15 (1H, s); 5, 55 (2H, s); 4,00 (4H, m); 3,75–3,65(4H, m); 3,50 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 569,2 [MH+].
  • Beispiel 97
  • 3-({5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}methyl)-N-isopropylbenzolcarboximidamid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 93 ausgehend von dem Produkt in Beispiel 92 und 1,1 Äquivalenten Isopropyl hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): 8, 05 (1H, s); 7, 85 (2H, m); 7, 50 (3H, m); 7,45 (2H, m); 7,05 (4H, m); 6,85 (1H, s); 5,50 (2H, s); 4, 05 (1H, m); 3, 50 (3H, s); 3, 35 (3H, bs); 1, 25 (6H, d).
    APCI-MS m/z: 540,1 [MH+].
  • Beispiel 98
  • N-(3-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}propyl)guanidin-trifluoracetat
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 2 (0,12 g, 0,248 mmol) in absolutem Ethanol wurde mit 1-Formamidino-3,5-dimethylpyrazol (0,06 g, 0,30 mmol) und Natriumhydrogensulfat (0,05 g, 1,7 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung über Nacht bei 50°C gerührt wurde. Die nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rohsubstanz wurde in Methanol gelöst, wonach die Lösung mit TFA auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert wurde. Die saure Lösung wurde einer präparativen HPLC (C-18-Kieselgel, MeCN/Wasser mit 0,1% TFA, Gradient 10–90% MeCN) unterworfen. Durch Lyophilisierung aus Wasser wurden 37 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 8,10 (1H, m); 7,55 (1H, dd); 7,45 (2H, m); 7,22 (1H, m); 6,90 (2H, m); 6,60 (1H, s); 4,30 (2H, t); 3,15 (3H, s); 2,10 (2H, t); 1,10 (2H, t).
    APCI-MS m/z: 465,1 [MH+].
  • Beispiel 99
  • 4-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}butanitril
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 18 (0, 86 g, 1, 77 mmol) in trockenem DMF (25 ml) wurde mit Kaliumcyanid (0,18 g, 2,77 mmol) versetzt, wonach die Mischung unter Rühren unter Stickstoff über Nacht auf 50°C erhitzt wurde. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen, wonach die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Nach Eindampfen wurde das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (EtOAc), was 0,46 g (61%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (CD3OD): 8,10 (1H, s); 7,55 (1H, m); 7,45 (1H, m); 7,11 (2H, m); 7,00 (2H, m); 6,60 (1H, s); 4,11 (3H, s); 3,55 (2H, t); 2,55 (2H, t); 2,00 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 432,1 [MH+]. Beispiel 100 4-{5-Fluor-3-[3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-indol-1-yl}-N,N-dimethylbutanimidamid-hydrochlorid
    Figure 01190001
  • Eine gekühlte und gerührte Suspension des Produkts aus Beispiel 99 in trockenem Methanol wurde mit HCl-Gas gesättigt. Dann wurde die Mischung über Nacht gerührt und vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand 3 h im Vakuum getrocknet wurde. Dies wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit 10 ml Dimethylamin (40%ig in Methanol) versetzt. Die Mischung wurde in einem geschlossenen Rohr unter Rühren über Nacht auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen und Eindampfen wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC (C18-Kieselgel, Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA, Gradient 10-90% Acetonitril) gereinigt. Durch Lyophilisierung aus Wasser wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 8,00 (1H, s); 7,60 (1H, m); 7,50 (2H, m); 7,35 (1H, m); 7,1 (2H, m); 6,56 (1H, s); 3,55 (3H, s); 3,10 (3H, s); 3,15(3H, s); 2,95 (2H,t); 2,55 (2H, t); 2,1 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 479,1 [MH+].
  • Beispiel 101
  • 5-(5-Fluor-1-methylindol-3-yl)-4-{1-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-piperidin-4-yl]-indol-3-yl}-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-on
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (1H, s); 7,92 (1H, s) ; 7,77 bis 7,71 (2H, m); 7,45 (1H, dd, J 9,1 und 4,5 Hz); 7,25 bis 7,21 (2H, m); 7,11 bis 7,03 (2H, m); 6,58 (1H, s); 4,54 (1H, m); 3,54 (3H, s); 3,32–3,24 (2H, m); 3,10 bis 3,05 (2H, m); 2,77 bis 2,64 (2H, m); 2,08 bis 1,97 (4H, m). APCI-MS m/z: 513 [MH+].
  • Beispiel 102
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-brompyridin-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 45 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 45d) und 5-Bromnicotinsäurehydrazid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,45 (1H, s); 8,68 (1H, d); 8,48 (1H, d); 8,00 (1H, m); 7,89 (3H, bs); 7,80 (1H, s); 7,70 (1H, m); 7,16 bis 7,09 (2H, m); 4,35 (2H, m); 2,75 (2H, m); 2,04 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 431 [MH+].
  • Beispiel 103
  • 4,5-Bis-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 6 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,97 (1H, s); 8,07 (3H, bs); 7,92 (3H, bs); 7,86 (1H, s); 7,76 bis 7,72 (2H, m); 7,61 (1H, dd, J 9,1 und 4,5 Hz); 7,15 bis 7,09 (2H, m); 7,00 (1H, dd, J 9,3 und 2,4 Hz); 6,80 (1H, s); 4,41 (2H, m); 4,11 (2H, m); 2,81 (2H, m); 2,57 (2H, m); 2,12 (2H, m), 1,80 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 466 [MH+].
  • Beispiel 104
  • 4-{1-[2-(2-Aminoethoxy)-ethyl]-5-fluorindol-3-yl}-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 44 beschrieben hergestellt. Der abschließende Ringschluß und die Entschützung wurden wie für Beispiel 66 beschrieben durchgeführt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,97 (1H, s); 7,86 (1H, s); 7,90 bis 7,66 (5H); 7,47 (1H, dd, J 8,9 und 4,5 Hz); 7,13 bis 7,06 (2H, m); 7,00 (1H, dd, J 9,4 und 2,5 Hz); 6,70 (1H, s); 4,48 (2H, m); 3,80 (2H, m); 3,57 (3H, s); 3,55 (2H, m); 2,89 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 453 [MH+].
  • Beispiel 105
  • 3-(3-{5-Fluor-3-[3-(-5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}-propylamino)-propionsäuremethylester-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 24 hergestellt.
    1H-NMR für das Amin (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (1H, s); 7,75 (1H, s); 7,72 (1H, dd, J 10,1 und 2,5 Hz); 7,68 (1H, dd, J 9,1 und 4,3 Hz); 7,47 (1H, dd, J 9,0 und 4,4 Hz); 7,12–7,06 (2H, m); 7,02 (1H, dd, J 9,4 und 2,5 Hz); 6,67 (1H, s); 4,30 (2H, m); 3,57 (6H, 2s); 2,68 (2H, m); 2,50 bis 2,38 (4H, m); 1,90 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 509 [MH+].
  • Beispiel 106
  • 3-(3-{5-Fluor-3-[3-(-5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-indol-1-yl}-propylamino)-propionsäure-Trifluoressigsäuresalz
  • Die in Beispiel 105 erhaltene Titelverbindung (193 mg, 0,38 mmol) wurde in Natronlauge (25%ig, 13 ml) und Ethanol (1,5 ml) 1,5 h bei 90°C gerührt. Nach Zusatz von Trifluoressigsäure wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt und lyophilisiert, was 171 mg (74%) des Titelprodukts ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12, 80 (1H, bs); 11, 94 (1H, s); 8,55 (2H, bs); 7,81 (1H, s); 7,75 (1H, dd, J 10,1 und 2,5 Hz); 7,73 (1H, dd, J 9,1 und 4,3 Hz); 7,48 (1H, dd, J 9,0 und 4,4 Hz); 7,16 bis 7,07 (2H, m); 7,04 (1H, dd, J 9,3 und 2,5 Hz); 6,73 (1H, s); 4,36 (2H, m); 3,59 (3H, s); 3,12 (2H, m); 2,97 (2H, m); 2,64 (2H, m); 2,14 ( 2H, m).
    MS-LSIMS+: m/z: 495 [MH+].
  • Beispiel 107
  • 1-(3-Aminopropyl)-3-[3-(-5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-1-indol-5-carbonitril-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 66 hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,99 (1H, s); 8,05 (3H, bs); 8,01 (1H, s); 7,96 (1H, d, J 8,7 Hz); 7,91 (1H, bs ); 7,75 (1H, dd, J 10,1 und 2,5 Hz ); 7,65 (1H, dd, J 8,7 und 1,4 Hz); 7,48 (1H, dd, J 9,0 und 4,6 Hz); 7,10 (1H, ddd, J 11,6, 9,0 und 2,5 Hz); 6,74 (1H, s); 4,46 (2H, m); 3,60 (3H, s); 2,79 (2H, m); 2,12 (2H, m).
    MS-LSIMS+: m/z: 430 [MH+].
  • Beispiel 108
  • 2-(3-Aminopropyl)-4-[1-(3-aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-dihydrochlorid
  • a) 4-[1-(3-Azidopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Titelverbindung 18 (580 mg, 1,19 mmol) und Natriumazid (117 mg, 1,79 mmol) wurden in DMF (5 ml) 0,5 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wurde die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde aus Essigsäureethylester kristallisiert, was 460 mg (95%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,92 (1H, bs); 7,79 (1H, s); 7,73 bis 7,67 (2H, m); 7,47 (1H, m); 7,15 bis 7,01 (3H); 6,76 (1H, s); 4,33 (2H, m); 3,58 (3H, s); 2,49 (2H, m); 2,05 ( 2H, m).
    APCI-MS m/z: 449 [MH+].
  • b) {3-[4-[1-(3-Azidopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl]-propyl}carbamidsäure-tert.-butylester
  • Untertitelverbindung a) (100 mg, 0,22 mmol), (3-Brompropyl)carbamidsäure-tert.-butylester (80 mg, 0,34 mmol) und Kaliumcarbonat (61 mg, 0,44 mmol) wurden in DMF (2 ml) 2 Stunden bei 70°C gerührt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert. Durch Kieselgelchromatographie (Essigsäureethylester-Toluol, 3 : 1) wurden 116 mg (87%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (1H, s); 7,77 (1H, dd, J 9,9 und 2,5 Hz); 7,70 (1H, dd, J 8,9 und 4,3 Hz); 7,48 (1H, dd, J 9,0 und 4,4 Hz); 7,15 bis 7,07 (3H); 6,90 (1H, bs); 6,76 (1H, s); 4,34 (2H, m); 3,85 (2H, m); 3,59 (3H, s); 3,31 (2H, m); 3,09 (2H, m); 2,06 (2H, m); 1,94 (2H, m); 1,38 (9H, s).
    APCI-MS m/z: 606,5 [MH+].
  • c) {3-[4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-3-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl]-propyl}carbamidsäure-tert.-butylester
  • Untertitelverbindung b) (107 mg, 0,18 mmol), Triphenylphosphin (232 mg, 0,88 mmol) und Wasser (32 μl, 1,77 mmol) wurde in THF (4 ml) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von wäßrigem Ammoniumhydroxid (25%ig, ~0,1 ml) wurde die Mischung 0,5 Stunden gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Durch Kieselgelchromatographie (Dichlormethan-Methanol-Ammoniumhydroxid, 25%ig in Wasser, 100 : 10 : 1) wurden 66 mg (65%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung erhalten.
    APCI-MS m/z: 580 [MH+].
  • Untertitelverbindung c) wurde in Acetonitril/Wasser (1 : 1,5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Salzsäure (ungefähr 50 μl) wurde die Lösung 0,5 Stunden bei 70°C gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, in Wasser gelöst und lyophilisiert.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,30 (3H, bs); 8,15 (3H, bs); 7,94 (1H, s); 7,84 (1H, dd, J 10,0 und 2,6 Hz); 7,79 (1H, dd, J 9,1 und 4,3 Hz); 7,50 (1H, dd, J 9,1 und 4,5 Hz); 7,16 bis 7,09 (2H, m); 7,07 (1H, dd, J 9,3 und 2,5 Hz); 6,68 (1H, s); 4,42 (2H, m); 3,96 (2H, m); 3,60 (3H, s); 2,97 (2H, m); 2,78 (2H, m); 2,15 (4H, m).
    APCI-MS m/z: 480 [MH+].
  • Beispiel 109
  • 4-[1(S)-(3(S)-Diethylaminocyclopentyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-fluor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Das Produkt aus Beispiel 3 (29,0 mg, 60,0 μmol) wurde in 1 ml Methanol gelöst und auf eine 30-ml- Siliziumoxidsäule aufgetragen. Die freie Base wurde mit ammoniakgesättigtem Methylenchlorid-Methanol (6 : 1) eluiert, was nach Eindampfen 24,6 mg (57 μmol) ergab. Dies wurde in Orthoameisensäuretrimethylester-Dimethylformamid (2 ml, 3 : 1), Acetaldehyd (32 μl, 570 μmol) und Natriumcyanoborhydrid (18 mg, 285 μmol) gelöst, wonach die erhaltene Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der nach Eindampfen verbleibende Rückstand wurde durch eine Siliziumoxidsäule geschickt und die freie Base wurde mit ammoniakgesättigtem Methylenchlorid-Methanol (6 : 1) eluiert. Das durch Eindampfen der Eluate erhaltene Rohprodukt wurde mittels HPLC (C-18, 0,1% Trifluoressigsäure in Methanol-Wasser 35 : 65) gereinigt, was 15,7 mg (42%) des Titelprodukts ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,80 (1H, s); 7,76 (1H, dd, J 2,4 und 9,9 Hz ); 7,67 (1H, dd, J 4,1 und 9,0 Hz); 7,39 (1H, dd, J 4,1 und 8,7 Hz); 7,13 (1H, dt, J 2,3 und 9,0 Hz); 7,09–7,00 (2H, m); 6,73 (1H, s); 5,29 (1H, sym.m., J 7,5 Hz); 4,11–4,02 (1H, m); 3,61 (3H, s); 3,53–3,39 (1H, m); 3,25–3,12 (1H, m); 2,96–2,90 (2H, m); 2,65–2,43 (3H, m); 2,26–2,17 (1H, m); 2,07–1,98 (1H, m); 1,49–1,29 (6H, m).
    APCI-MS m/z: 505,3 [MH+].
  • Beispiel 110
  • 4-[1-(3-Brompropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-H-indol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Eine Mischung aus 4-[1-(3-Hydroxypropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-H-indol-3-yl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on (0,230 g, 0,59 mmol), das gemäß der Verfahrensweise für Beispiel 1 synthetisiert wurde, Triphenylphosphin (0, 168 g, 0, 64 mmol) und Tetrabrommethan (0, 218 g, 0, 66 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,168 g, 0,64 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 16 h war gemäß LCMS immer noch etwas Edukt vorhanden. Nach Zugabe von zusätzlichem Tetrabrommethan (0,198 g, 0,60 mmol) und Triphenylphosphin (0,158 g, 0,60 mmol) wurde die Lösung noch 20 h bei Umgebungstemperatur weiterlaufen gelassen. Durch Eindampfen und Kieselgelchromatographie (Dichlormethan/Methanol, Gradient auf 100/5) wurden 0,165 g (57%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,87 (1H, s); 11,20 (1H, s); 8,07 (1H, d); 7,81 (1H, s); 7,70 (1H, dd); 7,37 (1H, d); 7,18–7,08 (3H, m); 7,02 (1H, dd); 4,39 (2H, t); 3,45 (2H, t); 2,34 (2H, p).
    APCI-MS m/z: 456,1 [MH+].
  • Beispiel 111
  • 4-[1-(3-Cyanopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-H-indol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 110 (0,052 g, 0,114 mmol) in THF (3,0 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumcyanid (0,040 g, 0,614 mmol) in etwas Wasser versetzt, wonach die Lösung 16 h bei 50°C gerührt wurde. Durch Eindampfen und Kieselgelchromatographie (Dichlormethan/Methanol, Gradient auf 100/5) wurden 0,014 g (31%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,87 (1H, s); 11,18 (1H, s); 8,07 (1H, d); 7,82 (1H, s); 7,70 (1H, dd); 7,37 (1H, d); 7,18–7,08 (3H, m); 7,01 (1H, dd); 6,67 (1H, dd); 4,33 (2H, t); 2,48 (2H, t); 2,12 (2H, p).
    LCI-MS m/z: 401,2 [MH+].
  • Beispiel 112
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-H-indol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
  • Das Produkt aus Beispiel 110 (0,053 g, 0,116 mmol) in THF (3,5 ml) und Wasser (0,35 ml) wurde mit Natriumazid (0,014 g, 0,215 mmol) versetzt, was eine Lösung ergab, die 6 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Durch Eindampfen und anschließender azeotroper Destillation mit etwas THF wurde ein trockener Rückstand erhalten. Dieser wurde zusammen mit Triphenylphosphin (0,114 g, 0,435 mmol) in trockenem Pyridin (5,0 ml) gelöst. Nach 10 Min. Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 25%iges NH3 (aq) (1,0 ml) zugegeben, wonach die erhaltene Mischung noch 16 h gerührt wurde. Durch Eindampfen und anschließende Kieselgelchromatographie (Dichlormethan/Methanol/25%iges NH3 (aq), Gradient auf 30/70/2) wurde die Titelverbindung in Form der freien Base erhalten. Diese wurde zusammen mit Trifluoressigsäure (0,100 ml, 1,30 mmol) in Methanol gelöst. Durch Eindampfen und anschließender Zugabe von Wasser und Lyophilisierung wurden 29 mg (50%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,88 (1H, s); 11,18 (1H, s); 8,10 (1H, d); 7,83 (1H, s); 7,77 (3H, bs); 7,73 (1H, dd); 7,38 (1H, d); 7,25–6,99 (3H, m); 7,03 (1H, dd); 6,54 (1H, dd); 4,37 (2H, t); 2,80 (2H, m); 2,08 (2H, p).
    ESI-MS m/z: 391,1 [MH+].
  • Beispiel 113
  • 4-[1-(3-(-(4-Methyl-1-piperazinyl))-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-H-indol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-dihydrochlorid
  • 1-Methylpiperazin (0,068 g, 0,677 mmol) und das Produkt aus Beispiel 110 (0,0615 g, 0,135 mmol) wurden in THF (5,0 ml) 5 h unter Rückfluß erhitzt. Durch Eindampfen und Chromatographie an Siliziumdioxid (Dichlormethan/Methanol/25%iges NH3 (aq), 100/10/1) wurden 0,037 g (50%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,88 (1H, s); 11,27 (1H, s); 8,11 (1H, d); 7,84 (1H, s); 7,76 (1H, dd); 7,40 (1H, d); 7,17 (1H, t); 7,15–7,10 (2H, m); 7,03 (1H, dd); 6,62 (1H, dd); 4,39 (2H, m); 3,63–3,08 (9H, breites m); 2,81 (4H, bs); 2,22 (2H, breites m).
    APCI-MS m/z: 474,3 [MH+].
  • Beispiel 114
  • 4-[5-Fluor-1-(3-hydroxypropyl)-indol-3-yl]-5-(1-isopropylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der Synthese des Produkts gemäß Beispiel 1 synthetisiert.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,87 (1H, s); 8,10 (1H, d); 7,82 (1H, s); 7,68 (1H, dd); 7,49 (1H, d); 7,21 (1H, t); 7,15 (1H, t); 7,09 (1H, dt); 6,94 (1H, dd); 6,56 (1H, s); 4,67 (1H, t); 4,57 (1H, p); 4,34 (2H, t); 3,41 (2H, q); 1,94 (2H, p); 1,01 (6H, d).
    APCI-MS m/z: 434,1 [MH+].
  • Beispiel 115
  • 4-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-5-(8-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
  • a) 8-Azidomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-carbonsäurehydrazid
  • Vorsicht! Das bei dieser Synthese als Nebenprodukt anfallende Hydrazinazidsalz ist explosiv und sollte nicht isoliert oder aufkonzentriert werden! Das Produkt aus Beispiel 13a) (0,655 g, 2,218 mmol) wurde in THF (10 ml) mit Hydrazinhydrat (0,445 ml, 9,20 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester (30 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingedampft, was 0,640 g (99%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (1H, s); 7,80 (1H, d); 7,40 (1H, d); 7,14 (1H, t); 7,11 (1H, t); 4,45 (2H, bs); 4,34 (1H, m); 3,90 (1H, dt); 3,52 (2H, d); 3,43 (1H, dd); 2,78 (1H, dd); 2,20–2,05 (2H, m); 1,80–1,70 (1H, m); 1,65 (1H, m).
    APCI-MS m/z: 285,1 [MH+].
  • b) 4-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-5-(8-azidomethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • 1-Methyl-lH-indol-3-carbonylazid (0,222 g, 1,109 mmol) wurde in trockenem Toluol (10 ml) 2 Stunden bei 130°C gerührt. Durch Eindampfen wurde ein Öl (0,189 g) erhalten. Dieses Öl wurde mit einer Lösung des Produkts aus a) (0,3158, 1,10 mmol) in trockenem DMF (10 ml) versetzt, wonach die Lösung 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Triethylamin (0,775 ml, 5,56 mmol) gefolgt von Trimethylsilyltriflat (1,000 ml, 5,53 mmol) wurde die erhaltene Mischung unter Rühren 5 h auf 130°C erhitzt. Dann wurde die Lösung in Wasser (150 ml) gegossen. Durch Filtrieren und Kieselgelchromatographie (Dichlormethan-Methanol, Gradient von 100/1 auf 100/5) wurden 0,121 g (25%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,96 (1H, s); 7,46 (1H, s); 7,39 (1H, d); 7,29 (1H, d); 7,27 (1H, dd); 7,16 (1H, d); 7,12 (1H, t); 7,01 (1H, t); 6,94 (1H, t); 6,87 (1H, t); 4,22 (1H, m); 3,80 (1H, dt); 3,70 (3H, s); 3,35 (1H, d); 3,09 (1H, m); 3,02 (1H, dd); 2,34 (1H, dd); 2,07 (1H, d); 1,91 (1H, m); 1,65 (1H, m).
    APCI-MS m/z: 439,3 [MH+].
  • Das Produkt aus b) (0,110 g, 0,251 mmol) und Triphenylphosphin (0,328 g, 1,254 mmol) wurden in Pyridin (10 ml) eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ammoniak (aq, 25%ig) (3 ml) wurde die Mischung weitere 16 h gerührt. Durch Eindampfen und Kieselgelchromatographie (Dichlormethan-Methanol/25%iges NH3 (aq), 90/10/2) wurden 0,063 g der Titelverbindung in Form der freien Base erhalten. Diese wurde zusammen mit 10 M HCl (1 ml) in Wasser (50 ml) gelöst. Durch Lyophilisierung wurden 0,069 g (67%) des Titelprodukts in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,99 (1H, s); 8,16 (3H, bs); 7,57 (1H, s); 7,37 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,24 (1H, d); 7,19 (1H, d); 7,10 (1H, t); 7,00 (1H, t); 6,96 (1H, t); 6,86 (1H, t); 4,29–4,22 (1H, m); 3,79 (1H, dt); 3,71 (3H, s); 3,20 (2H, dd); 2,83 (2H, p); 2,21 (1H, d); 2,11 (1H, m); 1,70 (1H, m).
    LSIMS+ m/z: 413,3 [MH+].
  • Die Produkte aus Beispiel 116 bis Beispiel 133 wurden in Analogie zu Beispiel 66 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 45c) und dem entsprechenden Hydrazid hergestellt.
  • Beispiel 116
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(2-chinolinyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-dihydrochlorid
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,47 (1H, s); 8,41 (1H, d); 8,12 (3H, bs); 7,96 (1H, dd); 7,93 (1H, t); 7,81 (1H, s); 7,68 (1H, dd); 7,65 (1H, t); 7,56 (1H, t); 7,23 (1H, d); 7,04 (1H, dt); 6,99 (1H, dd); 4,38 (2H, t); 2,78 (2H, h); 2,09 (2H, p). LSI-MS m/z: 403,1 [MH+].
  • Beispiel 117
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(2-naphtyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,24 (1H, s); 8,04 (3H, bs); 7,98 (1H, s); 7,87–7,83 (3H, m); 7,73–7,68 (2H, m); 7,55–7,48 (3H, m); 7,10–7,02 (2H, m); 4,36 (2H, t); 2,74 (2H, h); 2,06 (2H, p). LSI-MS m/z: 402,1 [MH+].
  • Beispiel 118
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-phenyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,15 (1H, bs); 8,02 (3H, bs); 7,76 (1H, s); 7,68 (1H, dd); 7,40–7,28 (4H, m); 7,09 (1H, dt); 7,01 (1H, dd); 4,34 (2H, t); 2,70 (2H, m); 2,04 (2H, p). LSI-MS m/z: 352,0 [MH+].
  • Beispiel 119
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(4-biphenyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,18 (1H, bs); 8,11 (3H, bs); 7,83 (1H, s); 7,71 (1H, dd); 7,65–7,62 (4H, m); 7,50 (1H, s); 7,49 (1H, d); 7,43 (1H, t); 7,35 (1H, t); 7,13–7,05 (2H, m); 4,37 (2H, t); 2,74 (2H, m); 2,06 (2H, 9). LSI-MS m/z: 428,1 [MH+].
  • Beispiel 120
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(4-phenoxyphenyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,11 (1H, s); 7,94 (3H, bs); 7,79 (1H, s); 7,68 (1H, dd); 7,41–7,36 (4H, m); 7,16 (1H, t); 7,10 (1H, t); 6,99 (3H, d); 6,89 (2H, d); 4,35 (2H, t); 2,73 (2H, m); 2,04 (2H, p). ESI-MS m/z: 444,1 [MH+].
  • Beispiel 121
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-ethoxyphenyl-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,15 (1H, s); 7,80 (2H, bs); 7,72 (1H, s); 7,66 (1H, dd); 7,18 (1H, t); 7,11 (1H, dt); 7,06 (1H, dd); 6,95–6,87 (3H, m); 4,31 (2H, t); 3,73 (2H, q); 2,76 (2H, t); 2,02 (2H, p); 1,13 (3H, t). APCI-MS m/z: 396,1 [MH+].
  • Beispiel 122
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(4-phenyl-1-methylpyrrol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,82 (1H, s); 7,77 (3H, bs); 7,46 (1H, dd); 7,21–7,17 (2H, m); 7,08 (1H, tt); 7,02–6,94 (4H, m); 6,88 (1H, s); 6,83 (1H, d); 6,73 (1H, dd); 4,10 (2H, t); 3,56 (3H, s); 2,70 (2H, m); 1,90 (2H, p). APCI-MS m/z: 431,2 [MH+].
  • Beispiel 123
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-ethyl-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,87 (1H, s); 7,84 (1H, s); 7,77 (1H, s); 7,75 (2H, bs); 7,72 (1H, dd); 7,33 (1H, d); 7,13 (1H, dt); 7,08 (1H, dd); 7,03 (1H, dd); 6, 62 (1H, s); 4, 45 (2H, t); 3, 54 (3H, s); 2, 77 (2H, m); 2, 66 (2H, q); 2, 06 (2H, p); 1, 17 (3H, t).
  • Beispiel 124
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-chlor-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,96 (1H, s); 8,08 (1H, d); 7,82 (1H, s); 7,80 (2H, bs); 7,73 (1H, dd); 7,50 (1H, d); 7,26 (1H, dd); 7,14 (1H, dt); 7,05 (1H, dd); 6,69 (1H, s); 4,37 (2H, t); 3,58 (3H, s); 2,80 (2H, bs); 2,09 (2H, p). APCI-MS m/z: 439,1 [MH+].
  • Beispiel 125
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,88 (1H, s); 7,77 (1H, s); 7,74 (2H, bs); 7,72 (1H, dd); 7,48 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,14 (1H, dt); 7,06 (1H, dd); 6,86 (1H, dd); 6,63 (1H, s); 4,35 (2H, t); 3,68 (3H, s); 3,54 (3H, s); 2,77 (2H, m); 2,06 (2H, p). APCI-MS m/z: 435,3 [MH+].
  • Beispiel 126
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1,2-dimethylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,97 (1H, s); 7,66 (2H, bs); 7,55 (1H, s); 7,47 (1H, dd); 7,32 (1H, d); 7,22 (1H, d); 7,02–6,93 (2H, m); 6,90 (1H, dd); 6,84 (1H, dt); 4,15 (2H, t); 3,59 (3H, s); 2,57 (2H, m); 2,28 (3H, s); 1,85 (2H, p).
  • Beispiel 127
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(6-methoxy-1-methylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-trifluoracetat
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,87 (1H, s); 7,95 (1H, d); 7,81 (1H, s); 7,77 (2H, bs); 7,73 (1H, dd); 7,13 (1H, dt); 7,02 (1H, dd); 6,96 (1H, dd); 6,79 (1H, dd); 6,47 (1H, s); 4,37 (2H, t); 3,79 (3H, s); 3,51 (3H, s); 2,80 (2H, m); 2,09 (2H, p).
  • Beispiel 128
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1,5-dimethylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,85 (1H, bs); 7,65 (1H, dd); 7,62 (1H, s); 7,27 (1H, d); 7,15–7,10 (2H, m); 7,04 (1H, dd); 6,67 (1H, s); 4,44 (2H, t); 3,78–3,75 (2H, m); 3,57 (3H, s); 2,95 (2H, t); 2,43 (3H, s); 2,27–2,20 (2H, m).
  • Beispiel 129
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-propylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (1H, s); 8,07 (1H, d); 7,98–7,71 (4H, m); 7,47 (1H, d); 7,21 (1H, t); 7,16–7,08 (2H, m); 6,93 (1H, d); 6,58 (1H, s); 4,37 (2H, m); 3,89 (2H, t); 2,81 (2H, hex); 2,09 (2H, m); 1,41 (2H, hex); 0,42 (3H, t). APCI-MS m/z: 433,1 [MH+].
  • Beispiel 130
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-[1-(2-fluorethyl)-indol-3-yl]-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,94 (1H, s); 8,10 (1H, d); 8,03 (2H, s); 7,84 (1H, s); 7,74 (1H, dd); 7,51 (1H, d); 7,23 (1H, t); 7,16 (1H, t); 7,11 (1H, dt); 6,98 (1H, dd); 6,68 (1H, s); 4,50 (1H, t); 4,40–4,37 (3H, m); 4,33 (1H, t); 4,26 (1H, t); 2,78 (2H, m); 2,10 (2H, p). LSI-MS m/z: 437,2 [MH+].
  • Beispiel 131
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-ethylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (1H, s); 8,07 (1H, d); 7,86 (2H, bs); 7,84 (1H, s); 7,73 (1H, dd); 7,48 (1H, d); 7,22 (1H, t); 7,16–7,10 (2H, m); 6,96 (1H, dd); 6,64 (1H, s); 4,38 (2H, t); 3,97 (2H, q); 2,80 (2H, m); 2,08 (2H, m); 1,02 (3H, t). LSI-MS m/z: 419,2 [MH+].
  • Beispiel 132
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-[1-(2-hydroxyethyl)-indol-3-yl]-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-hydrochlorid
    • APCI-MS m/z: 435,3 [MH+].
  • Beispiel 133
  • 4-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-5-(1-benzylindol-3-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on-acetat
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,94 (1H, s); 8,09 (1H, d); 7,96 (2H, bs); 7,86 (1H, s); 7,73 (1H, dd); 7,47 (1H, d); 7,21–7,10 (6H, m); 6,90 (1H, dd); 6,81–6,78 (2H, m); 6,71 (1H, s); 5,16 (2H, s); 4,37 (2H, t); 2,79 (2H, hex); 2,08 (2H, p). APCI-MS m/z: 481,1 [MH+].
  • Die in Tabelle 1 aufgeführten Produkte gemäß Beispiel 134 bis 182 wurden in Analogie zu Beispiel 66 ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 45c) und dem entsprechenden Hydrazid hergestellt. Tabelle 1
    Figure 01350001
    Figure 01360001
  • Tabelle 2
  • Die in Tabelle 2 aufgeführten Produkte gemäß Beispiel 183 bis Beispiel 239 wurden in Analogie zu Beispiel 66 ausgehend von 3-Azidocarbonyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-fluor-1H-indol und dem entsprechenden Hydrazid hergestellt.
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Beispiel 240
  • 5-[1-(3-Aminopropyl)-5-fluorindol-3-yl]-4-(1-naphthyl)-2,4-dihydro-1,2,4-triazol-3-thion-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu den obigen Beispielen, aber ausgehend von 1-Naphthylisothiocyanat, synthetisiert.
    ESI-MS m/z: 418,1 [MH+].
  • Abkürzungen
    • DMF = N,N-Dimethylformamid
    • MS = Massenspektroskopie
    • NMR = Kernmagnetische Resonanz
    • THF = Tetrahydrofuran
    • Triflat = Trifluormethansulfonat
    • TBS = tert.-Butyldimethylsilyl
    • TFA = Trifluoressigsäure
    • dba = Dibenzylidenaceton

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01400001
    worin einer der Reste Ar1 und Ar2 für gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes tricyclisches Heteroaryl und der andere für gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht; X für O steht oder für den Fall, daß einer der Reste Ar1 und Ar2 für gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes tricyclisches Heteroaryl und der andere für gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht, auch für S stehen kann und R für H, OH, NH2 oder C1–6-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino oder Hydroxy) steht; Heteroaryl für Pyridinyl, Pyridin-2-onyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Xanthen-9-yl, Chinozilin-3-yl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indazolyl, 9H-Pyrido[3,4-b]indolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indolyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indolyl oder Indolyl steht und bicyclisches Heteroaryl und tricyclisches Heteroaryl entsprechend aus Heteroaryl ausgewählt sind; Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht; der fakultative Substituent bzw. die fakultativen Substituenten an den Heteroaryl- und Arylgruppen aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, CO2 (C1–4-Alkyl), C1–8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1–4-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch NH2, CO2(C1–4-Alkyl)), NRaRb, SC(=NH)NH2, C(=NH)NRcRd , N=C(Re)NRfRg, N(Rh)C(=O)Ri, NHC(=NH)NH2, Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino), C(=NH)ORj, C(=NH)NRkRl), Pyridinyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino))), C5–6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, NRmRn oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRoRp)), C5–6-Cycloalkenyl (gegebenenfalls substituiert durch NRqRr oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRsRt)), Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder C1–4-Halogenalkyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C1–6-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl), Phenoxy und Amino (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl) stammt bzw. stammen, wobei Ra, Rb, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, Rs und Rt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Hydroxy, Phenyl, CO2H oder CO2(C1–4-Alkyl)) stehen und Rc, Rd, Re , Rf , Rq , Rh, Ri , Rj , Rk und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl stehen oder Rk und Rl gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden; oder ein Salz oder Solvat davon oder ein Solvat eines Salzes davon; mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß X für O steht, R für Wasserstoff steht und einer der Reste Ar1 und Ar2 für Phenyl oder gegebenenfalls einfach durch Halogen oder C1–4-Alkyl substituiertes Phenyl steht, der andere nicht für 3,4-Methylendioxy phenyl, unsubstituiertes Benzthiazol-2-yl, ein Phthalimid oder 1,8-Naphtalimid steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der bicyclisches Heteroaryl und Heteroaryl unabhängig voneinander für substituiertes Indolyl stehen.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, in der X für Sauerstoff steht.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der es sich um ein Hydrochlorid-, Hydrobromid- oder Acetatsalz handelt.
  5. Verbindung der Formel (II) oder (III):
    Figure 01420001
    worin: Ar1 und Ar2 für gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen; R für Wasserstoff oder C1–3-Alkyl steht; X für O steht oder für den Fall, daß Ar1 oder Ar2 für gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht, auch für S stehen kann; Heteroaryl für Pyridinyl, Pyridin-2-onyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Xanthen-9-yl, Chinozilin-3-yl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indazolyl, 9H-Pyrido[3,4-b]indolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indolyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indolyl oder Indolyl steht; Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht; der fakultative Substituent bzw. die fakultativen Substituenten an den Heteroaryl- und Arylgruppen aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, CO2(C1–4-Alkyl), C1–8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1–4-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch NH2, CO2(C1–4-Alkyl)), NRaRb, SC(=NH)NH2, C(=NH)NRcRd, N=C(Re)NRfRg, N(Rh)C(=O)Ri, NHC(=NH)NH2, Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino), C(=NH)ORj , C(=NH)NRkRl), Pyridinyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino))), C5–6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, NRmRn oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRoRp)), C5–6-Cycloalkenyl (gegebenenfalls substituiert durch NRqRr oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRsRt)), Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder C1–4-Halogenalkyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C1–6-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl), Phenoxy und Amino (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl) stammt bzw. stammen, wobei Ra, Rb, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, Rs und Rt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Hydroxy, Phenyl, CO2H oder CO2(C1–4-Alkyl)) stehen und Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk und Rl unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl stehen oder Rk und Rl gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für H, C1–6-Alkyl, Halogen, C1–3-Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Cyano, fluorsubsituiertes C1–3-Alkyl, Carboxy oder Carbo-C1–3-alkoxy stehen; R3 für H, C1–6-Alkyl, Benzyl, C1–3-alkoxysubsituiertes Benzyl, Hydroxy-C1–6-alkyl, Hydroxy-C3–7-cycloalkyl, Nitrilo-C1–6-alkyl, Azido-C1–6-alkyl, Amino-C1–6-alkyl, Amino-C3–7-cycloalkyl, Aminomethyl-C3–7-cycloalkyl, Amino-C5–7-cycloalkenyl, (Mono- oder Di-C1–6-alkyl amino-C1–6-alkyl, Benzylamino-C1–6-alkyl, (Mono- oder Di-C1–6-alkyl amino-C3–7-cycloalkyl, (Mono- oder Di-C1–6-alkyl)aminomethyl-C3–7-cycloalkyl, (Amino-C1–3-alkylphenyl)-C1–3-alkyl, Amino-C1–3-alkylphenyl, Guanidino-C1–6-alkyl, Amidino-C1–6-alkyl, Amidinothio-C1–6-alkyl, [N,N-Di-C1–6-alkyl] amidino-C1–6-alkyl, Amidino-C1–3-alkylphenyl, [N,N-Mono- oder Di-C1–6-alkyl]amidino-C1–3-alkylphenyl, (N-Benzyl)amidino-C1–3-alkylphenyl, (4-Morpholinyl)imino-C1–3-alkylphenyl, Benzimidsäuremethylester-C1–3-alkyl, Hydroxy-C1–3-alkylamino-C1–6-alkyl, Carboxy-C1–3-alkylamino-C1–6-alkyl, Carboxymethyl-C1–3-alkylamino-C1–6-alkyl, Amino-C1–3-alkyloxy-C2–6-alkyl , Formamido-C1–6-alkyl, (N,N-Dimethyl)imidoformamid-C1–6-alkyl oder eine Gruppe der Formel -(CH2)n-Het, worin n eine ganze Zahl von 0–6 bedeutet und Het eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, steht und R4 für H oder C1–3-Alkyl steht oder gemeinsam mit R3 einen anellierten Ring bildet, welcher gegebenenfalls durch Hydroxy-C1–3-alkyl oder Amino-C1–3-alkyl substituiert sein kann; oder ein Salz oder Solvat davon oder ein Solvat eines daerartigen Salzes.
  6. Verbindung der Formel (XV):
    Figure 01450001
    worin R, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und Ar2 für gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes tricyclisches Heteroaryl steht; bicyclisches Heteroaryl und tricyclisches Heteroaryl entsprechend unter Chinolinyl, Isochinolinyl, Xanthen-9-yl, Chinozilin-3-yl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indazolyl, 9H-Pyrido[3,4-b]indolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indolyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indolyl oder Indolyl ausgewählt sind; bicyclisches Heteroaryl und tricyclisches Heteroaryl gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, CO2(C1–4-Alkyl), C1–8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1–4-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch NH2, CO2 (C1–4-Alkyl)), NRaRb, SC(=NH)NH2, C(=NH)NRcRd, N=C(Re)NRfRg, N(Rh)C(=O)Ri , NHC(=NH)NH2, Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino), C(=NH)ORj , C(=NH)NRkRl), Pyridinyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino))), C5–6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, NRmRn oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRoRp)), C5–6-Cycloalkenyl (gegebenenfalls substituiert durch NRqRr oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRsRt)), Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder C1–4-Halogenalkyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C1–6-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl), Phenoxy und Amino (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl) substituiert sind, wobei Ra, Rb, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, Rs und Rt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Hydroxy, Phenyl, CO2H oder CO2(C1–4-Alkyl)) stehen und Rc, Rd, Re, Rf , Rg, Rh, Ri , Rj , Rk und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl stehen oder Rk und Rl gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden.
  7. Verbindung der Formel (IV):
    Figure 01460001
    worin R1 bis R4 die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen, R5 für H, C1–6-Alkyl, Benzyl, Hydroxy-C1–6-alkyl oder Amino-C1–6-alkyl steht und R6 und R7 unabhängig voneinander für H, C1–3-Alkyl, Halogen, Cyano, fluorsubsituiertes C1–3-Alkyl, C1–3-Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder Carbo-C1–3-alkoxy stehen; oder ein Salz oder Solvat davon oder ein Solvat eines derartigen Salzes.
  8. Pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Hydrat einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Hydrat eines derartigen Salzes.
  9. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz oder Hydrat nach Anspruch 8 als Wirkstoff und einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und/oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger dafür.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder Salz oder Hydrat nach Anspruch 8 zur Verwendung bei der medizinischen Therapie.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 01470001
    worin einer der Reste Ar1 und Ar2 für gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes tricyclisches Heteroaryl und der andere für gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht; X für O oder S steht und R für H, OH, NH2 oder C1–6-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino oder Hydroxy) steht; Heteroaryl für Pyridinyl, Pyridin-2-onyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Xanthen-9-yl, Chinozilin-3-yl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indazolyl, 9H-Pyrido[3,4-b]indolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indolyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indolyl oder Indolyl steht und bicyclisches Heteroaryl und tricyclisches Heteroaryl entsprechend aus Heteroaryl ausgewählt sind; Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht; der fakultative Substituent bzw. die fakultativen Substituenten an den Heteroaryl- und Arylgruppen aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, CO2(C1–4-Alkyl), C1–8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1–4-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch NH2, CO2(C1–4-Alkyl)), NRaRb, SC(=NH)NH2, C(=NH)NRcRd, N=C(Re)NRfRg, N(Rh)C(=O)Ri , NHC(=NH)NH2, Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino), C(=NH)ORj , C(=NH)NRkRl), Pyridinyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Amino))), C5–6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, NRmRn oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRoRp)), C5–6-Cycloalkenyl (gegebenenfalls substituiert durch NRqRr oder Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch NRsRt)), Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl oder C1–4-Halogenalkyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C1–6-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl), Phenoxy und Amino (gegebenenfalls substituiert durch C1–4-Alkyl) stammt bzw. stammen, wobei Ra, Rb, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, Rs und Rt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1–4-Alkyl (gegebenenfalls selbst substituiert durch Hydroxy, Phenyl, CO2H oder CO2(C1–4-Alkyl)) stehen und Rc, Rd, Re , Rf , Rg , Rh , Ri , Rj , Rk und Rl unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1–4-Alkyl oder Phenyl-C1–4-alkyl stehen oder Rk und Rl gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden; oder eines Salzes, Solvats oder Hydrats davon oder eines Solvats oder Hydrats eines Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder ZNS-Erkrankungen.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man: i. für eine Verbindung, in der R für C1–3-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Amino oder Hydroxy) steht, eine Verbindung der Formel (I), in der R für Wasserstoff steht, mit dem entsprechenden (gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituierten) C1–3-Alkylierungsmittel alkyliert; ii. für eine Verbindung der Formel (I), in der R für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel (VI)
    Figure 01490001
    intramolekular kondensiert; iii. für eine Verbindung der Formel (I), in der Ar1, Ar2 und/oder R eine oder mehrere funktionelle Gruppen tragen, welche gegenüber den Reaktionsbedingungen bei den Verfahren in (a) oder (b) empfindlich sein oder diese stören können, ein entsprechendes Edukt, in dem die funktionelle Gruppe bzw. die funktionellen Gruppen geeignet geschützt ist bzw. sind, verwendet und dann nach dem Verfahren gemäß (a) oder (b) entschützt.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder (III) nach Anspruch 5, bei dem man: i. für den Fall, daß R3 für eine eine Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht, eine Verbindung der Formel (IX) oder (X):
    Figure 01500001
    reduziert; ii. für den Fall, daß R3 für eine eine Thioamidino- oder eine Monoalkyl-, Dialkyl- oder Trialkylaminogruppe tragende Alkylgruppe steht, eine Verbindung der Formel (XI) oder (XII) mit Thioharnstoff oder einem geeigneten Monoalkyl-, Dialkyl- oder Trialkylamin umsetzt
    Figure 01500002
    worin R, R1, R2, R4, Ar1 und Ar2 die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen, R311 für eine Alkylgruppe steht und LG für eine Abgangsgruppe steht.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder (III) nach Anspruch 5, worin R3 für eine eine Amidino- oder Guanidinogruppe tragende Alkylgruppe steht, bei dem man: i) eine Verbindung der Formel (II) oder (III), worin R3 für eine eine Nitrilgruppe tragende Alkylgruppe steht, mit Chlorwasserstoff in Ethanol und dann mit Ammoniak in Methanol umsetzt; oder ii) eine Verbindung der Formel (II) oder (III), worin R3 für eine eine primäre Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht, in refluxierendem Ethanol in Gegenwart einer Base mit 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidiniumnitrat umsetzt.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder (III) nach Anspruch 5, worin R3 für eine eine N-substituierte oder N,N-disubstituierte Amidinogruppe tragende Alkyl- oder Phenylalkylgruppe steht, bei dem man eine Verbindung der Formel (II) oder (III), worin R3 für eine eine Nitrilgruppe tragende Alkyl- oder Phenylalkylgruppe steht, mit Chlorwasserstoff in Methanol und dann mit dem entsprechenden Amin in Methanol umsetzt.
  16. Zwischenprodukt der Formeln (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) oder (XIV):
    Figure 01520001
    worin Ar1 und Ar2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; R, R1, R2 und R4 die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen; R3 für eine eine Nitrilgruppe oder eine primäre Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht; R311 für eine Alkylgruppe steht und LG für eine Abgangsgruppe steht.
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