JP2008524141A - Tnf−アルファおよびil−1介在疾患の処置に有用なピラゾロ−ヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ピラゾロ−ヘテロアリール化合物、特にピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン、ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジンおよびピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン誘導体ならびにリウマチ性関節炎および骨代謝の疾患、例えば骨粗鬆症のようなTNFαおよびIL−1介在疾患の処置のためのそれらの使用に関する。
従って本発明は、式I
〔式中、
XおよびYは独立して炭素または窒素であり、
R1はH、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはハロ置換低級アルキルであり;
R2はH、または所望により置換されている(ヘテロシクリル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ)であり;
R3はH、または所望により置換されている(ヘテロシクリル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ)であるか;または
R2およびR3は互いに連結して、O、S、NまたはNRから選択される1個以上のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロ環式環を形成し、ここでRはHまたは低級アルキルであり;
R4は1個、2個または3個の同一または異なり得るハロゲン置換基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩を提供する。
XおよびYは独立して炭素または窒素であり、
R1はH、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはハロ置換低級アルキルであり;
R2はH、または所望により置換されている(ヘテロシクリル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ)であり;
R3はH、または所望により置換されている(ヘテロシクリル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ)であるか;または
R2およびR3は互いに連結して、O、S、NまたはNRから選択される1個以上のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロ環式環を形成し、ここでRはHまたは低級アルキルであり;
R4は1個、2個または3個の同一または異なり得るハロゲン置換基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩を提供する。
好ましくは式I中の−X=Y−は−CH=N−または−N=CH−であり、式Iの化合物は、式I'、I''、I'''
〔式中、置換基R1、R2、R3およびR4は上記で定義の通りである。〕
のピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン、ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジンおよびピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン誘導体である。
のピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン、ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジンおよびピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン誘導体である。
本明細書の上記および全ての場所において、下記の用語は下記の意味を有する。
ハロまたはハロゲンはI、Br、ClまたはF、好ましくはClまたはFである。
有機ラジカルまたは化合物と関連して上記および下記で記載の用語“低級”は、例えば各々7個まで(7個を含む)、好ましくは4個まで(4個を含む)および有利には1個または2個の炭素原子の、分枝または非分枝鎖と定義する。
有機ラジカルまたは化合物と関連して上記および下記で記載の用語“低級”は、例えば各々7個まで(7個を含む)、好ましくは4個まで(4個を含む)および有利には1個または2個の炭素原子の、分枝または非分枝鎖と定義する。
低級アルキル基は、分枝または非分枝であり、かつ1個から7個の炭素原子、好ましくは1−4個の炭素原子を含む。低級アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルである。
ハロ置換低級アルキルは、6個までのハロ原子で置換されているC1−C7低級アルキルである。
低級アルコキシ基は、分枝または非分枝であり、かつ1個から7個の炭素原子、好ましくは1−4個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは3級ブトキシである。
低級アルコキシ基は、分枝または非分枝であり、かつ1個から7個の炭素原子、好ましくは1−4個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは3級ブトキシである。
低級アルケンまたはアルケニル基は分枝または非分枝であり、かつ2個から7個の炭素原子、好ましくは1−4個の炭素原子を含み、そして少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケンまたは低級アルケニルは、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルである。
低級アルキンまたはアルキニル基は、分枝または非分枝であり、かつ2個から7個の炭素原子、好ましくは1−4個の炭素原子を含み、そして少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む。低級アルキンまたはアルキニルは、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルである。
ヘテロシクリルは芳香族性、すなわち、3〜18環員を含む部分的に不飽和なC3−18ヘテロアリール、または飽和、すなわち少なくとも3環原子を含み、その少なくとも1個がヘテロ原子、例えばO、S、N、またはNRであり、ここで、RはHまたは低級アルキルであるC3−18ヘテロシクロアルキルであり得る。
R1、R2およびR3は、ハロ、OH、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリルまたはNR5R6(ここで、R5およびR6は独立してHまたは低級アルキルである)から独立して選択される、1個以上、例えば6個までの、置換基でさらに置換されていてよい。R1、R2およびR3上の低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリルまたはNR5R6置換基は、ハロ、OH、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリルまたはNR5R6(ここで、R5およびR6は上記で定義の通りである)から独立して選択される、1個以上、各々6個まで、通常3個まで、例えば1個または2個の置換基でさらに置換されていてよい。
R1は好ましくはハロ、C1−C4低級アルキル、C1−C4低級アルコキシまたはハロ置換C1−C4低級アルキルである。最も好ましくはR1はCl、F、メトキシまたはCF3である。
R2およびR3は、好ましくは、互いに独立して、Hまたは所望により置換されている(C1−C4低級アルキル、C1−C4低級アルコキシ、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキニル、C5−C7N−ヘテロシクリル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルコキシ、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルキル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルケニル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルキニル)であり、ここで、C5−C7ヘテロシクリルは、所望により第二のヘテロ原子、例えばO、S、N、NR(ここで、RはHまたは低級アルキルである)、ならびに、C1−C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−N−C1−4アルキル置換されているアミノから独立して選択される1個または2個の置換基を含む、所望の置換を含んでよい。
特にR2はH、C1−C4低級アルコキシ、またはC5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルコキシである。例えば、特定の態様においてR2はH、メトキシおよびN−モルホリニルエトキシである。
より好ましくはR3はHまたは所望により置換されている(C1−C4低級アルキル、C1−C4低級アルケニル、C1−C4低級アルキニル、C1−C4低級アルコキシ、モルホリノ、ピリジル、モルホリノ−C1−C4低級アルコキシ、イミダゾリル、ピペリジル、C1−C4低級アルキルアミノ−C1−C4低級アルキル、ピペラジルC1−C4低級アルキル、モルホリノC1−C4低級アルキル、テトラヒドロピラニルアミノC1−C4低級アルキル、ピリジルアミノカルボニル、モルホリノC1−C4低級アルケニル、ピペリジルC1−C4低級アルケニル、ピペラジルC1−C4低級アルケニル、モルホリノC1−C4低級アルキニル、ピペリジルC1−C4低級アルキニル、ピペラジルC1−C4低級アルキニル)である。
R3としての置換基の具体例は:H、メトキシ、N−モルホリノ、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルアミノカルボニル2−(N−モルホリノ)エトキシ、1,5−ジメチルイミダゾル−3−イル、1−メチル−4−ヒドロキシピペリド−4−イル、メチルアミノメチル、1−メチルピペラズ(methylpiperaz)−4−イルメチル、ピペラズ(piperaz)−1−イルメチル、プロピルアミノメチル、テトラヒドロピラン−4−イルアミノメチル、N−モルホリニルメチル、メチルアミノメチル、メトキシ、3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル、3−アミノ−3−メチル−ブチル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブト−1−イニル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、3−ジメチルアミノプロプ−1−イニル、3−モルホリン−4−イル−プロプ−1−イニル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル、1−メチル−4−ヒドロキシ−ピペリド−4−イルエチニル、(E)−3−ジメチルアミノ−プロペニル、(E)−3−モルホリン−4−イルプロペニル、(E)−3−(4−メチル−ピペラジ(piperazi)−1−イル)−プロペニルを含み、ここで、所望による置換基は上記で定義の通りである。
R2およびR3が連結してヘテロ環式環を形成するとき、それらは好ましくはメチレンジオキシリンカーにより連結されているか、または該ヘテロ環式環が、好ましくは所望によりC1−4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−N−C1−4アルキル置換されているアミノから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているイミダゾール環である。最も好ましくはR2およびR3が連結してヘテロ環式環を形成するとき、それらは好ましくはメチレンジオキシリンカーにより連結されている。
R4の好ましい意味は、ジハロ、より好ましくはジフルオロ、とりわけ2,4−ジフルオロである。
故に、好ましい態様において、本発明は、式II
〔式中、
XおよびYは独立して炭素または窒素であり、
R1'はハロ、C1−C4低級アルキル、C1−C4低級アルコキシまたはハロ置換C1−C4低級アルキルであり;
R2'およびR3'は、互いに独立して、Hまたは所望により置換されている(C1−C4低級アルキル、C1−C4低級アルコキシ、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキニル、C5−C7N−ヘテロシクリル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルコキシ、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルキル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルケニル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルキニル)であり、ここで、C5−C7ヘテロシクリルは所望により第二のヘテロ原子ならびにC1−C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−N−C1−4アルキル置換されているアミノから独立して選択される1または2個の置換基を含む、所望の置換を含んでよいか、または
R2'およびR3'はメチレンジオキシリンカーにより架橋されているか、所望によりC1−4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−N−C1−4アルキル置換されているアミノから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているイミダゾール環内で連結されている。〕
の化合物、またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩を提供する。
XおよびYは独立して炭素または窒素であり、
R1'はハロ、C1−C4低級アルキル、C1−C4低級アルコキシまたはハロ置換C1−C4低級アルキルであり;
R2'およびR3'は、互いに独立して、Hまたは所望により置換されている(C1−C4低級アルキル、C1−C4低級アルコキシ、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキニル、C5−C7N−ヘテロシクリル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルコキシ、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルキル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルケニル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルキニル)であり、ここで、C5−C7ヘテロシクリルは所望により第二のヘテロ原子ならびにC1−C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−N−C1−4アルキル置換されているアミノから独立して選択される1または2個の置換基を含む、所望の置換を含んでよいか、または
R2'およびR3'はメチレンジオキシリンカーにより架橋されているか、所望によりC1−4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−N−C1−4アルキル置換されているアミノから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているイミダゾール環内で連結されている。〕
の化合物、またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩を提供する。
特に本発明は下記化合物を含む:
実施例1:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例2:[3−(6−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例3:[3−(2−クロロ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例4:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例5:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例6:[3−(2−クロロ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例7:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例22:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
実施例8:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例13:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例14:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
実施例12:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−1−メチル−ピペリジン−4−オール
実施例15:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例16:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例20:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例21:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブチル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例9:{3−[2−クロロ−5−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例1:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例2:[3−(6−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例3:[3−(2−クロロ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例4:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例5:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例6:[3−(2−クロロ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例7:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例22:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
実施例8:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例13:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例14:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
実施例12:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−1−メチル−ピペリジン−4−オール
実施例15:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例16:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例20:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例21:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブチル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例9:{3−[2−クロロ−5−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例10:{3−[2−クロロ−4−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例17:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例18:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル)−アミン
実施例11および19:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
実施例23:3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−.N.−ピリジン−2−イル−ベンズアミド
実施例24:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例25:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール
実施例26:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブタン−2−オール
実施例27:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例28:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(3−モルホリン−4−イル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例29:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル)−アミン
実施例30:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニルエチニル}−1−メチル−ピペリジン−4−オール
実施例31:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−((E)−3−ジメチルアミノ−プロペニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例32:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−((E)−3−モルホリン−4−イル−プロペニル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例33:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[(E)−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル)−アミン
実施例34:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール
実施例35:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−6−イル}−アミン
またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。
実施例17:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例18:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル)−アミン
実施例11および19:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
実施例23:3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−.N.−ピリジン−2−イル−ベンズアミド
実施例24:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例25:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール
実施例26:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブタン−2−オール
実施例27:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例28:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(3−モルホリン−4−イル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例29:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル)−アミン
実施例30:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニルエチニル}−1−メチル−ピペリジン−4−オール
実施例31:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−((E)−3−ジメチルアミノ−プロペニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例32:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−((E)−3−モルホリン−4−イル−プロペニル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例33:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[(E)−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル)−アミン
実施例34:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール
実施例35:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−6−イル}−アミン
またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。
本発明の新規ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジンおよびピラゾロピラジン化合物、特に式IおよびIIの化合物ならびに上記に挙げた特定の化合物を、以後“本発明の薬剤”と呼ぶ。
遊離ヒドロキシル基を含む「本発明の薬剤」は、薬学的に許容され、生理学的に開裂可能なエステルの形態でも存在でき、それ自体本発明の範囲内に包含される。そのような薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、加溶媒分解または生理学的条件下の開裂により、遊離ヒドロキシル基を含む対応する「本発明の薬剤」に変換可能であるような、プロドラッグエステル誘導体である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸由来のもの、有利には所望により置換されている低級アルカン酸またはアリールカルボン酸由来のエステルである。
「本発明の薬剤」はまた薬学的に許容される塩の形でも存在でき、それ自体本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容される塩は、通常の酸、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、例えば、脂肪族または芳香族性カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸;またアルギニンおよびリシンのようなアミノ酸との酸付加塩を含む。酸性基、例えば、遊離カルボキシ基を含む本発明の化合物について、薬学的に許容される塩はまた金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびにアンモニアまたは適当な有機アミンと形成されるアンモニウム塩でもある。
式II'
〔式中、R1'、R2'、およびR3'は上記で定義の通りである。〕
の「本発明の薬剤」は、式III
〔式中、R1'、R2'、およびR3'は上記で定義の通りである。〕
の6−クロロ−3−フェニル−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジンと2,4−ジフルオロアニリンとのカップリングにより製造できる。好ましくは本カップリング反応は、Buchwald縮合として;例えば、溶液、例えば熱ジオキサン中、例えばR−(+)−BINAP、Pd(OAc)2、およびNaOtBuの存在下、例えば約3時間還流しながら行う。
の「本発明の薬剤」は、式III
の6−クロロ−3−フェニル−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジンと2,4−ジフルオロアニリンとのカップリングにより製造できる。好ましくは本カップリング反応は、Buchwald縮合として;例えば、溶液、例えば熱ジオキサン中、例えばR−(+)−BINAP、Pd(OAc)2、およびNaOtBuの存在下、例えば約3時間還流しながら行う。
式IIIの化合物は、式IV
〔式中、R1'、R2'、およびR3'は上記で定義の通りである。〕
の対応する(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−フェニル−メタノンとヒドラジン(H2NNH2)との;例えば、有機溶媒、例えばEtOH/1−BuOH中、還流下の環化により得ることができる。
の対応する(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−フェニル−メタノンとヒドラジン(H2NNH2)との;例えば、有機溶媒、例えばEtOH/1−BuOH中、還流下の環化により得ることができる。
あるいはR2'がHである式IIIの化合物は、式V
〔式中、R1'は上記で定義の通りである。〕
のブロモ誘導体と、対応するR3'前駆体、例えばR3'が1−ヒドロキシ−4−N−メチルピペリジン−1−イルであるときはN−メチル−4−ピペリドン、R3'が4−N−メチルピペラジン−1−イルであるときはN−メチルピペラジン、またはR3'が3−アミノ−3−メチルブチン−1−イルであるときは3−アミノ−3−メチルブチン−1−イルとのカップリングにより得ることができる。これらのカップリング反応に使用する条件は、実施例において下記に記載する。
のブロモ誘導体と、対応するR3'前駆体、例えばR3'が1−ヒドロキシ−4−N−メチルピペリジン−1−イルであるときはN−メチル−4−ピペリドン、R3'が4−N−メチルピペラジン−1−イルであるときはN−メチルピペラジン、またはR3'が3−アミノ−3−メチルブチン−1−イルであるときは3−アミノ−3−メチルブチン−1−イルとのカップリングにより得ることができる。これらのカップリング反応に使用する条件は、実施例において下記に記載する。
R3'がアルキル置換基、例えば3−アミノ−3−メチルブチン−1−イル置換基のようなアミノ置換アルキルである式IIの化合物は、式IIの対応するアルキン置換された、例えば3−アミノ−3−メチルブチン−1−イル化合物の;例えば実施例において下記の通りの還元により製造できる。
R2'がHであり、そしてR3'が−CH2−NR5R6であり、ここでR5がHであり、そしてR6が低級アルキルであるか、またはR5およびR6が連結して少なくとも3環原子および所望によりO、S、NまたはNR(ここで、RはHまたは低級アルキルである)から選択されるさらなるヘテロ原子を含み得るN−ヘテロシクリルである式IIIの化合物は、式VI
〔式中、R1'は上記で定義の通りである。〕
の3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−ベンズアルデヒド化合物と、低級アルキルアミンまたはN−ヘテロ環式前駆体の;例えば実施例において下記の通りの反応により、製造できる。R2'がHであり、そしてR3'が−CH2−NR5R6であり、ここで、R5がHであり、そしてR6が低級アルキルであるか、またはR5およびR6が連結して少なくとも3環原子および所望によりO、S、NまたはNR(ここで、RはHまたは低級アルキルである)から選択されるさらなるヘテロ原子を含み得るN−ヘテロシクリルである式IIIの化合物を、上記の通り式IIの化合物に変換し得る。
の3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−ベンズアルデヒド化合物と、低級アルキルアミンまたはN−ヘテロ環式前駆体の;例えば実施例において下記の通りの反応により、製造できる。R2'がHであり、そしてR3'が−CH2−NR5R6であり、ここで、R5がHであり、そしてR6が低級アルキルであるか、またはR5およびR6が連結して少なくとも3環原子および所望によりO、S、NまたはNR(ここで、RはHまたは低級アルキルである)から選択されるさらなるヘテロ原子を含み得るN−ヘテロシクリルである式IIIの化合物を、上記の通り式IIの化合物に変換し得る。
式VIの化合物は、式Vのブロモ誘導体とDMFの反応により;例えばnBuLiのようなアルキルリチウム剤での、好ましくは冷却しながらの処理の後に製造できる。
上記で定義の式IVの化合物は式VII
〔式中、R1'、R2'、およびR3'は上記で定義の通りである。〕
の対応するアルコールの酸化により得ることができる。酸化はJones試薬を使用して;例えば実施例において下記の通りに行い得る。
の対応するアルコールの酸化により得ることができる。酸化はJones試薬を使用して;例えば実施例において下記の通りに行い得る。
式VIIのアルコールは、2,6−ジクロロピリジンと式VIII
〔式中、R1'、R2'、およびR3'は上記で定義の通りである。〕
の適当なベンズアルデヒド前駆体のカップリングにより得ることができる。例えば、本カップリング反応は、好ましくはnBuLiで前処理したジイソプロピルアミンを含む溶液中、例えばTHF中、好ましくは冷却しながら行い得る。
の適当なベンズアルデヒド前駆体のカップリングにより得ることができる。例えば、本カップリング反応は、好ましくはnBuLiで前処理したジイソプロピルアミンを含む溶液中、例えばTHF中、好ましくは冷却しながら行い得る。
上記の新規合成工程、特に式IIIの化合物と2,6−ジフルオロアニリンのカップリングは、本発明の範囲内に包含される。
従って本発明は、さらに式II
〔式中、R1'、R2'、およびR3'は上記で定義の通りである。〕
の「本発明の薬剤」の製造法であって、式III
〔式中、R1'、R2'、およびR3'は上記で定義の通りである。〕
の6−クロロ−3−フェニル−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジンと2,4−ジフルオロアニリンをカップリングさせることを含む、方法を提供する。
の「本発明の薬剤」の製造法であって、式III
の6−クロロ−3−フェニル−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジンと2,4−ジフルオロアニリンをカップリングさせることを含む、方法を提供する。
本発明は、式IIの「本発明の薬剤」の製造に関する下記実施例において、説明の目的のみでさらに記載する。
実施例1:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
1a)(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノール
ジイソプロピルアミン(10.3ml;74mmol)のTHF(200ml)溶液を−78℃に冷却し、nBuLi(42ml;ヘキサン中1.6M溶液67.6mmol)で処理する。5分、−78℃、の後2,6−ジクロロピリジン(10g;67.6mmol)のTHF(20ml)を滴下し、50分、−78℃で撹拌する。2−メトキシベンズアルデヒド(8.75g;64.3mmol)のTHF(15ml)溶液を滴下する。10分の−75℃での撹拌後、反応混合物を−30℃に温め、水性20%NaCl溶液(500ml)に注ぎ、TBMEで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2;アセトン/ヘキサン 5/95→3/7)で精製し、表題化合物(16.0g;87%)をわずかに着色した粘性油状物として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.73(s, 3H): 6.07(d, 1H); 6.15(d, 1H); 6.97(m, 2H); 7.29(m, 2H); 7.55(d, 1H); 7.83(d, 1H)。
MS(m/z)ES-: 284(MH-; 30); 282(35); 146(100)。
1a)(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノール
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.73(s, 3H): 6.07(d, 1H); 6.15(d, 1H); 6.97(m, 2H); 7.29(m, 2H); 7.55(d, 1H); 7.83(d, 1H)。
MS(m/z)ES-: 284(MH-; 30); 282(35); 146(100)。
1b)(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン
(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノール(16g;56.3mol)をアセトン(250ml)に溶解し、Jones試薬(24ml;56mmol)で5分処理する。反応混合物をヘキサン(1000ml)で希釈し、SiO2の短ベッドを通して濾過し、表題化合物(14.3g;90%)を、溶媒蒸発後、褐色がかった結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.60(s, 3H); 7.13(t, 1H); 7.18(d, 1H); 7.62-7.75(m, 3H); 7.98(d, 1H);
MS(m/z)EI: 283(M+1, 50); 281(M-1, 70); 246(100); 135(70); 77(50)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.60(s, 3H); 7.13(t, 1H); 7.18(d, 1H); 7.62-7.75(m, 3H); 7.98(d, 1H);
MS(m/z)EI: 283(M+1, 50); 281(M-1, 70); 246(100); 135(70); 77(50)。
1c)6−クロロ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン
EtOH/1−BuOH(66ml 10/1)に溶解した(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン(4g;14.2mmol)をH2NNH2.H2O(24%水溶液)(5ml;37.5mmol)で還流下30分処理する。2回目のH2NNH2.H2O(24%水溶液)(4ml;30mmol)を添加し、さらに30分還流する。1−BuOHを蒸発させ、残存水性相をTBMEで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2;アセトン/ヘキサン 2/8)で精製し、少量のアセトン(800mg;22%)でトリチュレート後、純粋形態の表題化合物を黄色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.82(s, 3H); 7.09(t, 1H); 7.22(d, 1H); 7.27(d, 1H); 7.47(t, 1H); 7.64(dd, 1H); 8.21(d, 1H)。
MS(m/z)EI: 259(M+, 100); 230(40); 194(30); 152(25); 77(25)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.82(s, 3H); 7.09(t, 1H); 7.22(d, 1H); 7.27(d, 1H); 7.47(t, 1H); 7.64(dd, 1H); 8.21(d, 1H)。
MS(m/z)EI: 259(M+, 100); 230(40); 194(30); 152(25); 77(25)。
1d):(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
6−クロロ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(710mg;2.74mmol)を熱ジオキサン(10ml)に溶解し、R−(+)−BINAP(40mg;0.06mmol)、Pd(OAc)2(40mg;0.17mmol)、2,4−ジフルオロアニリン(1.1ml;10.9mmol)およびNaOtBu(1.05g;10.9mmol)を連続的に添加し、反応混合物を3時間還流する。次いでそれを直接シリカゲルカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(TBME/ヘキサン 4/6>8/2、次いでアセトン/ヘキサン 1/1)で精製し、アセトン/ヘキサンからの再結晶後、表題化合物をオフホワイト色結晶として得る(675mg;69%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.85(s, 3H); 6.81(d, 1H); 7.07(t, 1H); 7.12(t, 1H); 7.20(1H); 7.35(t, 1H); 7.43(t, 1H); 7.60(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.20(m, 1H); 8.98(s, 1H); 13.1(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 351(MH-, 100); 331(20)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.85(s, 3H); 6.81(d, 1H); 7.07(t, 1H); 7.12(t, 1H); 7.20(1H); 7.35(t, 1H); 7.43(t, 1H); 7.60(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.20(m, 1H); 8.98(s, 1H); 13.1(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 351(MH-, 100); 331(20)。
実施例2、3、4および5の化合物を、実施例1と同様にして市販のアルデヒドから製造する:
実施例2:[3−(6−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 6.15(s, 2H); 6.82(d, 1H); 7.08(s, 1H); 7.12(dt, 1H); 7.23(s, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.78(d, 1H); 8.13(m, 1H); 9.04(s, 1H), 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 401(MH+, 100); 259(35); 213(40); 179(60); 169(70); 141(80); 131(100)。
MS(m/z)Cm: 401(MH+, 100); 259(35); 213(40); 179(60); 169(70); 141(80); 131(100)。
実施例3:[3−(2−クロロ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 6.84(d, 1H); 7.13(bt, 1H); 7.33(bt, 1H); 7.48(m, 2H); 7.62(m, 2H); 7.81(d, 1H); 8.14(m, 1H); 9.05(s, 1H), 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 355(MH-, 100); 335(15)。
MS(m/z)ES: 355(MH-, 100); 335(15)。
実施例4:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 6.82(d, 1H); 7.11(bt, 1H); 7.33(bt, 1H); 7.63(d, 1H); 7.71(t, 2H); 7.80(t, 1H); 7.92(d, 1H); 8.12(m, 1H); 9.05(s, 1H), 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 389(MH-, 100); 369(30)。
MS(m/z)ES: 389(MH-, 100); 369(30)。
実施例5:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.82(s, 3H); 3.84(s, 3H); 6.64(dd, 1H); 6.72(d, 1H); 6.78(d, 1H); 7.10(bt, 1H); 7.32(bt, 1H); 7.50(d, 1H); 7.83(d, 1H); 8.18(m, 1H); 8.94(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 381(MH-, 100); 361(50)。
MS(m/z)ES: 381(MH-, 100); 361(50)。
アルデヒド1の製造:L.L.Miller et al J.Org.Chem 1978, 43(8), 1580-6に従う。
2−クロロ−4−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズアルデヒドの製造(2)
a)2−クロロ−4−メトキシ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド
2−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(Kaiser, C. et al in J.Org.Chem. 1974, 17(10), 1071-5)(5.7g;33.1mmol)、MeI(2.0ml;33.1mmol)およびK2CO3(4.6g;33.1mmol)をアセトン(250ml)中、1.5時間還流する。アセトンを蒸発させ、残渣をTBMEに取り込み、TBMEで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(アセトン/ヘキサン 15/85)による精製により、第一のフラクション中に2−クロロ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド(1.4g;23%)、続いて表題化合物2−クロロ−4−メトキシ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.45g;40%;無色結晶)、2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド(0.23g;3.8%)および2−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(2.11g;37%未反応出発物質)。
1H-NMR(400MHz; CHCl3): 3.90(s, 3H); 5.52(s, 1H); 6.81(s, 1H); 7.37(s, 1H); 10.22(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 187(30); 185(MH-, 100)。
a)2−クロロ−4−メトキシ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド
1H-NMR(400MHz; CHCl3): 3.90(s, 3H); 5.52(s, 1H); 6.81(s, 1H); 7.37(s, 1H); 10.22(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 187(30); 185(MH-, 100)。
b)2−クロロ−4−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズアルデヒド(2)
2−クロロ−4−メトキシ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg;2.7mmol)、N−(2−クロロエチル)モルホリン.HCl(510mg;2.7mmol)およびK2CO3(830mg;6mmol)をアセトニトリル(3ml)中、3時間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン(100ml)に取り込み、濾過し、表題化合物がわずかに黄色の結晶として分離するまで濃縮する(487mg;60%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.50(bt, 4H); 2.72(t, 2H); 3.58(bt, 4H); 3.92(s, 3H); 4.15(t, 2H); 7.20(s, 1H); 7.40(s, 1H); 10.21(s, 1H)。位置化学はROESYで確認。
MS(m/z)EI: 299(M+, 60); 100(100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.50(bt, 4H); 2.72(t, 2H); 3.58(bt, 4H); 3.92(s, 3H); 4.15(t, 2H); 7.20(s, 1H); 7.40(s, 1H); 10.21(s, 1H)。位置化学はROESYで確認。
MS(m/z)EI: 299(M+, 60); 100(100)。
2−クロロ−5−メトキシ−4−(2−N−モルホリニルエチルオキシ)ベンズアルデヒドの製造(3)
a)2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−(2−N−モルホリニルエチルオキシ)ベンズアルデヒド
2−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(Kaiser, C. et al in J.Org.Chem. 1974, 17(10), 1071-5)(500mg;2.9mmol)、N−(2−クロロエチル)モルホリン.HCl(540mg;2.9mmol)、K2CO3(880mg;6.4mmol)をアセトニトリル(3ml)中、3時間還流し、冷却し、1N HClに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。水性相をNaHCO3の飽和溶液の添加により塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物をわずかに着色した結晶として得る(208mg;25%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.50(bt, 4H); 2.73(bt, 2H); 3.59(bt, 4H); 4.25(t, 2H); 7.22(s, 1H); 7.27(s, 1H); 10.17(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 286(MH+, 100)。
a)2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−(2−N−モルホリニルエチルオキシ)ベンズアルデヒド
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.50(bt, 4H); 2.73(bt, 2H); 3.59(bt, 4H); 4.25(t, 2H); 7.22(s, 1H); 7.27(s, 1H); 10.17(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 286(MH+, 100)。
b)2−クロロ−5−メトキシ−4−(2−N−モルホリニルエチルオキシ)ベンズアルデヒド(3)
2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−(2−N−モルホリニルエチルオキシ)ベンズアルデヒド(2.54g:8.9mmol)のアセトン(60ml)溶液を、1時間、MeI(0.56ml;8.9mml)およびK2CO3(1.2g;8.9mmol)と還流する。反応混合物を水(100ml)および2N NaOH(20ml)で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(SiO2;アセトン/ヘキサン 4/6>1/1)で精製して、表題化合物黄色結晶として得る(850mg;32%)
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.50(m, 4H); 2.73(t, 2H); 3.58(t, 4H); 3.83(s, 3H); 4.23(t, 2H); 7.26(s, 1H); 7.35(s, 1H); 10.20(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 286(MH+, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.50(m, 4H); 2.73(t, 2H); 3.58(t, 4H); 3.83(s, 3H); 4.23(t, 2H); 7.26(s, 1H); 7.35(s, 1H); 10.20(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 286(MH+, 100)。
2−メトキシ−5−N−モルホリニルベンズアルデヒドの製造(4)
a)2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−N−モルホリニルアニソール
2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−ブロモアニソール(Hall C. et al: J.Organomet.Chem. 1998, 561(1-2), 209-219)(2.6g;10mmol)、モルホリン(2.1g;24mmol)、NaOtBu(2.7g;28mmol)、Pd2(dba)3(46mg;0.05mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(61mg;0.2mmol)をジオキサン(40ml)中1時間還流し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(SiO2;シクロヘキサン/アセトン85/15)で精製して、表題化合物黄色結晶として得る(500mg;19%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.00(bt, 4H); 3.77(s, 3H); 3.78(bt, 4H); 3.92(m, 2H); 4.06(m, 2H); 5.95(s, 1H); 6.96(s, 2H); 7.03(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 265(M+, 100); 250(5); 207(25); 135(50)。
a)2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−N−モルホリニルアニソール
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.00(bt, 4H); 3.77(s, 3H); 3.78(bt, 4H); 3.92(m, 2H); 4.06(m, 2H); 5.95(s, 1H); 6.96(s, 2H); 7.03(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 265(M+, 100); 250(5); 207(25); 135(50)。
b)2−メトキシ−5−N−モルホリニルベンズアルデヒド(4)
2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−N−モルホリニルアニソール(265mg;1mmol)をアセトン/H2SO4(10ml/215mg)で10分、室温で処理する。反応混合物を2N Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(SiO2;シクロヘキサン/アセトン85/15)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る(200mg;90%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.08(bt, 4H); 3.76(bt, 4H); 3.88(s, 3H); 7.19(d, 1H); 7.20(s, 1H); 7.47(dd, 1H); 10.35(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 221(M+; 100); 206(25); 163(80); 148(20); 134(20); 117(15)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.08(bt, 4H); 3.76(bt, 4H); 3.88(s, 3H); 7.19(d, 1H); 7.20(s, 1H); 7.47(dd, 1H); 10.35(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 221(M+; 100); 206(25); 163(80); 148(20); 134(20); 117(15)。
2−メトキシ−5−(4−ピリジニル)ベンズアルデヒドの製造(5)
a)2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−(4−ピリジニル)アニソール
キシレン(10ml)に溶解した2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−ブロモアニソール(Hall C. et al: J.Organomet.Chem. 1998, 561(1-2), 209-219)(500mg;0.19mmol)を4−トリメチルスタンニルピリジン(560mg;0.23mmol)およびPdCl2(PPh3)2(140mg;0.019mmol)と合わせ、15分還流する。反応混合物をトルエンで希釈し、デカントし、クロマトグラフィー(SiO2;アセトン/ヘキサン 2/8>4/6)で精製して、表題化合物(346mg;70%)を粘性油状物として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.87(s, 3H); 3.95(m, 2H); 4.10(m, 2H); 6.03(s, 1H); 7.20(d, 1H); 7.67(d, 2H); 7.82(d, 1H); 7.85(d, 1H); 8.58(d, 2H)。
MS(m/z)EI: 257(M+, 100)。
a)2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−(4−ピリジニル)アニソール
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.87(s, 3H); 3.95(m, 2H); 4.10(m, 2H); 6.03(s, 1H); 7.20(d, 1H); 7.67(d, 2H); 7.82(d, 1H); 7.85(d, 1H); 8.58(d, 2H)。
MS(m/z)EI: 257(M+, 100)。
b)2−メトキシ−5−(4−ピリジニル)ベンズアルデヒド(5)
2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−(4−ピリジニル)アニソール(100mg;0.39mmol)をアセトン/濃H2SO4(6ml/90mg;0.8mmol)と10分還流する。反応混合物を2N Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を黄色油状物として得る(79mg;95%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 4.02(s, 3H); 7.43(d, 1H); 7.75(d, 2H); 8.10(d, 1H); 8.17(dd, 1H); 8.63(d, 2H); 10.42(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 213(M+, 100); 196(30); 167(25); 115(15)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 4.02(s, 3H); 7.43(d, 1H); 7.75(d, 2H); 8.10(d, 1H); 8.17(dd, 1H); 8.63(d, 2H); 10.42(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 213(M+, 100); 196(30); 167(25); 115(15)。
5−(1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(8)
a)4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−メトキシ−フェニル)−1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾール
1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾール(4.8g、50mmol)、2−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−[1,3]ジオキソランe(6.5g、25mmol)、Pd(OAc)2(140mg、0.625mmol)、PPh3(327mg、1.25mmol)およびCs2CO3(8.15g;25mmol)をDMF(50ml)に溶解し、145℃で5時間アルゴン下加熱する。反応混合物を飽和NaCl溶液に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(SiO2、アセトン/EtOH 9/1)で精製して、表題化合物を透明油状物として得る(4.0g;58%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 2.33(s, 3H); 3.46(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.92(m, 2H); 4.05(m, 2H); 6.02(s, 1H); 6.78(s, 1H); 7.12(d, 1H); 7.40(m, 2H)。
MS(m/z)ES+: 275(MH+, 100)。
a)4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−メトキシ−フェニル)−1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾール
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 2.33(s, 3H); 3.46(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.92(m, 2H); 4.05(m, 2H); 6.02(s, 1H); 6.78(s, 1H); 7.12(d, 1H); 7.40(m, 2H)。
MS(m/z)ES+: 275(MH+, 100)。
b)5−(1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシ−ベンズアルデヒド
4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−メトキシ−フェニル)−1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾール(4.0g、14.5mmol)をアセトン/濃H2SO4(264ml/3.2g)に溶解し、3時間、室温で撹拌する。アセトンを一部蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、2N Na2CO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固する。粗生成物をTBME/ヘキサンから再結晶し、表題化合物を無色結晶として得る(2.8g、83%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 2.34(s, 3H); 3.49(s, 3H); 3.96(s, 3H); 6.85(s, 1H); 7.34(d, 1H); 7.66(d, 1H); 7.73(dd, 1H); 10.38(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 230(M+, 100), 215(10); 187(40)。
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 2.34(s, 3H); 3.49(s, 3H); 3.96(s, 3H); 6.85(s, 1H); 7.34(d, 1H); 7.66(d, 1H); 7.73(dd, 1H); 10.38(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 230(M+, 100), 215(10); 187(40)。
アルデヒド1−6を、実施例6−11の化合物に、実施例1に記載の一般法を使用して、スキーム1に従い変換する。
実施例6:[3−(2−クロロ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.80(s, 3H); 3.87(s, 3H); 6.83(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.19(s, 1H); 7.35(bt, 1H); 7.84(d, 1H); 8.17(m, 1H); 9.03(s, 1H); 13.20(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 415(MH-, 100); 367(50); 322(40); 255(15); 209(80)。
MS(m/z)Cm: 415(MH-, 100); 367(50); 322(40); 255(15); 209(80)。
実施例7:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.03(m, 4H); 3.78(m, 7H); 6.80(d, 1H); 7.03(dd, 1H); 7.10(m, 2H); 7.18(d, 1H); 7.33(m, 1H); 7.87(d, 1H); 8.18(m, 1H); 8.97(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 438(M+, 100); 330(20)。
MS(m/z)ES: 438(M+, 100); 330(20)。
実施例8:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.93(s, 3H); 6.82(d, 1H); 7.12(m, 1H); 7.33(m, 2H); 7.75(d, 2H); 7.91(m, 2H); 8.00(d 1H); 8.20(m, 1H); 8.62(d, 2H); 9.01(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 430(MH+, 100); 317(10)。
MS(m/z)ES: 430(MH+, 100); 317(10)。
実施例9:{3−[2−クロロ−5−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.53(bs, 4H); 2.75(t, 2H); 3.62(t, 4H); 3.82(s, 3H); 4.20(t, 2H); 6.84(d, 1H); 7.10(s, 1H); 7.13(bd, 1H); 7.24(s, 1H); 7.35(dt, 1H); 7.84(d, 1H); 8.17(m, 1H); 9.05(s, 1H); 13.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 516(MH+, 100)。
MS(m/z)ES+: 516(MH+, 100)。
実施例10:{3−[2−クロロ−4−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.47(t, 4H); 2.70(t, 2H); 3.58(t, 4H); 3.88(s, 3H); 4.13(t, 2H); 6.83(d, 1H); 7.12(bd, 1H); 7.16(s, 1H); 7.19(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.84(d, 1H); 8.18(m, 1H); 9.05(s, 1H); 13.20(2, 1H)。
MS(m/z)ES+: 516(MH+, 100)。
MS(m/z)ES+: 516(MH+, 100)。
実施例11:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.33(s, 3H); 3.52(s, 3H); 3.87(s, 3H); 6.78(d, 1H); 6.82(s, 1H); 7.09(bt, 1H); 7.26(d, 1H); 7.34(dt, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.57(d, 1H); 7.87(d, 1H); 8.18(m, 1H); 8.98(s, 1H, NH); 13.12(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 447(MH+, 100)。
MS(m/z)ES+: 447(MH+, 100)。
実施例12−22(スキーム3)における化合物のための共通前駆体はブロマイド6であり、それはスキーム1に従い、市販の5−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒドおよび2,6−ジクロロピリジンから、実施例1cに記載の一般法に従い3工程で製造する。スキーム3に従い、化合物6をアルデヒド7に変換し、これは実施例13−18のアミンの前駆体として働く。化合物6を、実施例22のピペラジン類似体ならびに実施例20および21の1級アミンにさらに変換する。
化合物6:3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン
市販の5−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒドから、6−クロロ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(1c)について記載の一般的方法に従い、スキーム1に従う3工程で製造。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.87(s, 3H); 7.21(d, 1H); 7.29(d, 1H); 7.63(dd, 1H); 7.78(d, 1H); 8.25(d, 1H)。
MS(m/z)Cm: 338(MH-, 100); 255(20); 173(25); 155(50)。
市販の5−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒドから、6−クロロ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(1c)について記載の一般的方法に従い、スキーム1に従う3工程で製造。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.87(s, 3H); 7.21(d, 1H); 7.29(d, 1H); 7.63(dd, 1H); 7.78(d, 1H); 8.25(d, 1H)。
MS(m/z)Cm: 338(MH-, 100); 255(20); 173(25); 155(50)。
実施例12:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−1−メチル−ピペリジン−4−オール
a)4−[3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−1−メチル−ピペリジン−4−オール
nBuLi(1.46ml;ヘキサン中1.6M溶液2.33mmol)を−78℃で、3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(化合物6)(400mg;1.2mmol)のTHF(10ml)溶液にゆっくり添加する。黄色溶液を−78℃で10分撹拌し、次いでN−メチル−4−ピペリドン(0.272ml;2.4mmol)のTHF(0.5ml)溶液を急速に添加する。さらに10分、−78℃で撹拌後、反応混合物を水性NaCl溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を黄色泡状物として得て、それはエーテルに取り込むと結晶化する(280mg;62%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.63(bd, 2H); 1.97(dt, 2H); 2.22(s, 3H); 2.37(bt, 2H); 2.53(bt, 2H); 3.83(s, 3H); 4.77(s, 1H, OH); 7.15(d, 1H); 7.20(bd, 1H); 7.51(dd, 1H); 7.78(d, 1H); 8.19(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 373(MH+; 100)。
a)4−[3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−1−メチル−ピペリジン−4−オール
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.63(bd, 2H); 1.97(dt, 2H); 2.22(s, 3H); 2.37(bt, 2H); 2.53(bt, 2H); 3.83(s, 3H); 4.77(s, 1H, OH); 7.15(d, 1H); 7.20(bd, 1H); 7.51(dd, 1H); 7.78(d, 1H); 8.19(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 373(MH+; 100)。
b)4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−1−メチル−ピペリジン−4−オール
4−[3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−1−メチル−ピペリジン−4−オール(280mg;0.75mmol)および2,4−ジフルオロアニリン(3ml;29mmol)を熱ジオキサンに溶解し、NaOtBu(280mg;2.9mmol)、Pd(OAc)2(25mg;0.11mol)およびR−(+)−BINAP(25mg;0.04mmol)と合わせ、30分還流する。反応混合物を水/NaClに注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(SiO2;TBME/MeOH/濃NH3 80/20/2)で精製して、表題化合物を褐色がかった結晶として得る(180mg;52%)
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.64(bd, 2H); 1.96(dt, 2H); 2.22(s, 3H); 2.37(bt, 2H); 2.53(bt, 2H); 3.83(s, 3H); 4.73(s, 1H); 6.80(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.33(dt, 1H); 7.48(dd, 1H); 7.72(d, 1H); 7.87(d, 1H); 8.20(m, 1H); 8.97(s, 1H); 13.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 466(MH+, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.64(bd, 2H); 1.96(dt, 2H); 2.22(s, 3H); 2.37(bt, 2H); 2.53(bt, 2H); 3.83(s, 3H); 4.73(s, 1H); 6.80(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.33(dt, 1H); 7.48(dd, 1H); 7.72(d, 1H); 7.87(d, 1H); 8.20(m, 1H); 8.97(s, 1H); 13.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 466(MH+, 100)。
実施例13:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
a)3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−ベンズアルデヒド
3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(化合物6)(1g;2.9mmol)のTHF(50ml)溶液を−78℃に冷却し、nBuLi(3.7ml;ヘキサン中1.6M溶液5.9mml)で処理する。10分、−78℃の後、DMF(0.455ml;6.6mmol)を入れ、撹拌を10分続ける。反応混合物を−30℃に温め、水/NaClに注ぎ、TBMEで3回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(SiO2;アセトン/ヘキサン 1/9>2/8)で精製して、所望のアルデヒド(270mg;31%)を無色結晶としておよび脱臭素化出発物質(330mg)を得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 4.00(s, 3H); 7.31(d, 1H); 7.46(d, 1H); 8.06(dd, 1H); 8.21(s, 1H); 8.27(d, 1H); 10.00(s, 1H); 14.10(s, 1H, NH)。
MS(m/z)EI: 287(M+, 100); 271(15); 258(25)。
a)3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−ベンズアルデヒド
1H-NMR(400MHz; DMSO): 4.00(s, 3H); 7.31(d, 1H); 7.46(d, 1H); 8.06(dd, 1H); 8.21(s, 1H); 8.27(d, 1H); 10.00(s, 1H); 14.10(s, 1H, NH)。
MS(m/z)EI: 287(M+, 100); 271(15); 258(25)。
b)[3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−ベンジル]−メチル−アミン
3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(270mg;0.94mmol)をEtOH(75ml)に溶解し、40℃に温め、EtOH中MeNH2の10%溶液(4.5ml)と合わせる。40℃で2分撹拌後、NaBH4(54mg;1.4mmol)のEtOH(2ml)溶液を添加し、撹拌を5分続ける。反応混合物を水/NaClに注ぎ、TBMEで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(SiO2;TBME/MeOH/濃NH3 80/18/2)で精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(140mg;49%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.31(s, 3H); 3.68(s, 2H); 3.85(s, 3H); 7.18(bt, 1H); 7.25(s, 1H); 7.43(bs, 1H); 7.60(s, 1H); 8.22(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 302(M+, 40); 272(50); 139(40)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.31(s, 3H); 3.68(s, 2H); 3.85(s, 3H); 7.18(bt, 1H); 7.25(s, 1H); 7.43(bs, 1H); 7.60(s, 1H); 8.22(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 302(M+, 40); 272(50); 139(40)。
c)(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
Buchwald反応を実施例12b)に準じて行い、所望の化合物を10%収率で無色泡状物として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.28(s, 3H); 3.63(s, 2H); 3.82(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.32(m, 2H); 7.54(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.20(m, 1H); 8.98(s, 1H); 13.05(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 396(MH+, 20); 365(100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.28(s, 3H); 3.63(s, 2H); 3.82(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.32(m, 2H); 7.54(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.20(m, 1H); 8.98(s, 1H); 13.05(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 396(MH+, 20); 365(100)。
実施例14−18の化合物を、実施例13に準じて、3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(実施例13a)から、還元的アミノ化、続いてBuchwald反応により製造する:
実施例14:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.17(s, 3H); 2.24-2.48(m, 8H); 3.43(s, 2H); 3.82(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.29-7.38(m, 2H); 7.53(s, 1H); 7.88(d, 1H); 8.18(m, 1H); 8.98(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 465(MH+, 100); 365(20)。
MS(m/z)ES+: 465(MH+, 100); 365(20)。
実施例15:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.38(bs, 4H); 3.47(s, 2H); 3.59(bs, 4H); 3.84(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.12(m, 2H); 7.33(m, 2H); 7.56(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.19(m, 1H); 8.97(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 452(MH+, 100); 365(50); 330(10); 289(10)。
MS(m/z)ES+: 452(MH+, 100); 365(50); 330(10); 289(10)。
実施例16:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.31(m, 4H); 2.67(m, 4H); 3.41(s, 2H); 3.83(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.28-7.37(m, 2H); 7.52(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.18(m, 1H); 8.97(s, 1H); 13.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 451(MH+, 100); 365(20)。
MS(m/z)ES+: 451(MH+, 100); 365(20)。
実施例17:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 0.88(t, 3H); 1.44(q, 2H); 2.47(t, 2H); 3.69(s, 2H); 3.83(s, 3H); 6.82(d, 1H); 7.12(m, 2H); 7.35(m, 2H); 7.56(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.21(m, 1H); 8.98(s, 1H, NH); 13.09(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 422(MH+, 100)。
MS(m/z)ES+: 422(MH+, 100)。
実施例18:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル)−アミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.22-1.47(m, 2H); 1.82(bd, 2H); 2.63(m, 1H); 3.30(m, 2H); 3.75(bs, 2H); 3.87(m, 2H); 3.83(s, 3H); 6.81(d, 1H); 7.12(m, 2H); 7.31-7.40(m, 2H); 7.58(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.13-8.23(m, 1H); 8.98(s, 1H, NH); 13.09(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 466(MH+, 100)。
MS(m/z)ES+: 466(MH+, 100)。
実施例19:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}を、5−(1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(化合物8)および2,6−ジクロロピリジンから、実施例1a)−1d)に記載の通り4工程で製造する。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.33(s, 3H); 3.52(s, 3H); 3.87(s, 3H); 6.78(d, 1H); 6.82(s, 1H); 7.08(bt, 1H); 7.26(d, 1H); 7.33(dt, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.57(5, 1H); 7.87(d, 1H); 8.13(m, 1H); 8.98(s, 1H, NH); 13.12(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 447(MH+, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.33(s, 3H); 3.52(s, 3H); 3.87(s, 3H); 6.78(d, 1H); 6.82(s, 1H); 7.08(bt, 1H); 7.26(d, 1H); 7.33(dt, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.57(5, 1H); 7.87(d, 1H); 8.13(m, 1H); 8.98(s, 1H, NH); 13.12(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 447(MH+, 100)。
実施例20(スキーム3)を、3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(化合物6)から、3−アミノ−3−メチル−1−ブチンとのSonogashiraカップリング、続いてBuchwald反応により2工程で製造する。三重結合の水素化により、実施例21の化合物を得る:
実施例20:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
a)3−[3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−1,1−ジメチル−プロプ−2−イニルアミン
3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(化合物6)(1g;2.94mmol)、3−アミノ−3−メチル−1−ブチン(0.35ml;3.3mmol)、PdCl2(PPh3)2(210mg;0.29mmol)およびCuI(172mg;0.29mmol)を、トリエチルアミン(140ml)およびジオキサン(30ml)中、3時間還流する。反応混合物を濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(SiO2;TBME/MeOH/濃NH3 90/9/1)で精製して、表題化合物を黄色泡状物として得る(218mg;20%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.40(s, 6H); 3.88(s, 3H); 7.20(d, 1H); 7.28(d, 1H); 7.47(dd, 1H); 7.63(d, 1H); 8.23(d, 1H);
MS(m/z)EI: 340(M+, 10); 325(100), 277(20)。
a)3−[3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−1,1−ジメチル−プロプ−2−イニルアミン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.40(s, 6H); 3.88(s, 3H); 7.20(d, 1H); 7.28(d, 1H); 7.47(dd, 1H); 7.63(d, 1H); 8.23(d, 1H);
MS(m/z)EI: 340(M+, 10); 325(100), 277(20)。
b){3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
3−[3−(6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−1,1−ジメチル−プロプ−2−イニルアミン(350mg;1.02mmol)のジオキサン(7ml)溶液を、2,4−ジフルオロアニリン(3ml;19.3mmol)、NaOtBu(350mg;3.6mmol)、Pd(OAc)2(70mg;0.308mol)およびR−(+)−BINAP(70mg;0.112mmol)と合わせ、1時間還流する。反応混合物を2N HClに注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を2N NaOHで塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固する。残渣を熱トルエンに溶解し、冷却後に形成した暗色沈殿を濾取することにより、さらに精製する。トルエンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物をオフホワイト色結晶として得る(20mg;6%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.39(s, 6H); 2.06(bs, 2H); 3.80(s, 3H); 6.81(d, 1H); 7.11(bd, 1H); 7.15(d, 1H); 7.34(dt, 1H); 7.40(d, 1H); 7.59(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.18(m, 1H); 9.00(s, 1H); 13.17(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 434(MH+, 70); 417(100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.39(s, 6H); 2.06(bs, 2H); 3.80(s, 3H); 6.81(d, 1H); 7.11(bd, 1H); 7.15(d, 1H); 7.34(dt, 1H); 7.40(d, 1H); 7.59(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.18(m, 1H); 9.00(s, 1H); 13.17(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 434(MH+, 70); 417(100)。
実施例21:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブチル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン(50mg;0.11mmol)をEtOH(100ml)に溶解し、10%Pd/C(100mg)で1時間水素化する。反応混合物を濾過し、蒸発させ、エーテル/ヘキサンから再結晶後、表題化合物を無色結晶として得る(30mg;60%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.08(s, 6H); 1.53-1.60(m, 4H); 2.58-2.63(m, 2H); 3.81(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.03-7.14(m, 2H); 7.22(d, 1H); 7.32(bt, 1H); 7.43(s, 1H); 7.87(d, 1H); 8.19(m, 1H); 8.90(s, 1H); 13.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 438(MH+, 100); 421(20); 192(10); 180(50)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.08(s, 6H); 1.53-1.60(m, 4H); 2.58-2.63(m, 2H); 3.81(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.03-7.14(m, 2H); 7.22(d, 1H); 7.32(bt, 1H); 7.43(s, 1H); 7.87(d, 1H); 8.19(m, 1H); 8.90(s, 1H); 13.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 438(MH+, 100); 421(20); 192(10); 180(50)。
実施例22:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
a)6−クロロ−3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン
3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(化合物6)(200mg;0.588mmol)NaOtBu(224mg;2.3mmol)、Pd(OAc)2(20mg;0.08mol)およびR−(+)−BINAP(20mg;0.03mmol)およびN−メチルピペラジン(0.1ml;1mmol)を、ジオキサン(4ml)中、3時間還流する。TBME(20ml)を反応混合物に添加し、沈殿から濾過し、クロマトグラフィー(SiO2;TBME/MeOH/濃NH3 90/10/1)で精製して、エーテル/ヘキサンから再結晶後、表題化合物(40mg;19%)を得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.24(s, 3H); 2.48(bt, 4H); 3.10(bt, 4H); 3.78(s, 3H); 7.05-7.11(m, 2H); 7.20(d, 1H); 7.28(d, 1H); 8.20(d, 1H); 13.90(bs, 1H)。
MS(m/z)Cm: 358(MH+, 100); 324(10)。
a)6−クロロ−3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.24(s, 3H); 2.48(bt, 4H); 3.10(bt, 4H); 3.78(s, 3H); 7.05-7.11(m, 2H); 7.20(d, 1H); 7.28(d, 1H); 8.20(d, 1H); 13.90(bs, 1H)。
MS(m/z)Cm: 358(MH+, 100); 324(10)。
b)(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン(実施例8)
6−クロロ−3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(186mg;0.52mmol)のジオキサン(4ml)溶液を2,4−ジフルオロアニリン(3ml;19.3mmol)、NaOtBu(186mg;1.9mmol)、Pd(OAc)2(40mg;0.175mol)およびR−(+)−BINAP(40mg;0.063mmol)と合わせ、1時間還流する。反応混合物を2N HClに取り込み、酢酸エチルで2回洗浄する。水性層を2N NaOHで塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、暗色残渣を得て、それを熱トルエンから2回結晶化し、表題化合物をわずかに着色した結晶として得る(45mg;20%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.23(s, 3H); 2.45(m, 4H); 3.07(m, 4H); 3.77(s, 3H); 6.79(d, 1H); 7.01(dd, 1H); 7.05-7.14(m, 2H); 7.18(d, 1H); 7.33(m, 1H); 7.85(d, 1H); 8.19(m, 1H); 8.96(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 451(MH+, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.23(s, 3H); 2.45(m, 4H); 3.07(m, 4H); 3.77(s, 3H); 6.79(d, 1H); 7.01(dd, 1H); 7.05-7.14(m, 2H); 7.18(d, 1H); 7.33(m, 1H); 7.85(d, 1H); 8.19(m, 1H); 8.96(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 451(MH+, 100)。
実施例23:3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−.N.−ピリジン−2−イル−ベンズアミド
a)3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン
3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(6.8g;20mmol)をTHF(240ml)に溶解し、−78℃でKN(TMS)2(5.25g;25mmol)で処理する。15分、−78℃で撹拌後、(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(4.47ml;25mmol)を添加し、撹拌を15分、−78℃で続ける。反応混合物を0℃に温め、水/NaClに注ぎ、TBMEで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(SiO2;TBME/シクロヘキサン10/90)での精製により、その異性体3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(3.2g;34%)より先に溶出する表題化合物を無色泡状物として得る(6.0g;64%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): -0.08(s, 9H); 0.88(t, 2H); 3.68(t, 2H); 3.88(s, 3H); 5.81(s, 2H); 7.23(d, 1H); 7.40(d, 1H); 7.68(dd, 1H); 7.76(d, 1H); 8.28(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 470(MH+; 100)。
a)3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン
1H-NMR(400MHz; DMSO): -0.08(s, 9H); 0.88(t, 2H); 3.68(t, 2H); 3.88(s, 3H); 5.81(s, 2H); 7.23(d, 1H); 7.40(d, 1H); 7.68(dd, 1H); 7.76(d, 1H); 8.28(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 470(MH+; 100)。
b)3−[6−クロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−安息香酸
3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン(3g;6.38mmol)のTHF(90ml)溶液を−78℃に冷却し、nBuLi(4.4ml;ヘキサン中1.6M溶液7.02mmol)で処理する。撹拌を10分続け、次いでCO2ガスを5分間注入する。反応混合物を10分、−78℃で撹拌し、次いで0.1M HCl溶液に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(SiO2、アセトン/ヘキサン/HOAc 20/80/1)による精製により、表題化合物(3.2g;58%)を無色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): -0.08(s, 9H); 0.88(t, 2H); 3.68(t, 2H); 3.95(s, 3H); 5.82(s, 2H); 7.33(d, 1H); 7.38(d, 1H); 8.09(dd, 1H); 8.22(d, 1H); 8.30(d, 1H)。
MS(m/z)ES-: 432(MH-; 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): -0.08(s, 9H); 0.88(t, 2H); 3.68(t, 2H); 3.95(s, 3H); 5.82(s, 2H); 7.33(d, 1H); 7.38(d, 1H); 8.09(dd, 1H); 8.22(d, 1H); 8.30(d, 1H)。
MS(m/z)ES-: 432(MH-; 100)。
c)3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−安息香酸
3−[6−クロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−安息香酸(3.2g;7.39mmol)、R−(+)−BINAP(229mg;0.369mmol)、Pd(OAc)2(248mg;1.1mmol)、PPh3(503mg;1.9mmol)、2,4−ジフルオロアニリン(18.7ml;184mmol)およびNaOtBu(1.77g;18.47mmol)をジオキサン(50ml)に溶解し、130℃で15分加熱する。反応混合物を塩水に注ぎ、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機相を0.1N HClおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固する。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、アセトン/シクロヘキサン/HOAc 20/80/1)で精製して、表題化合物を黄色がかった結晶として得た(3.4g;87%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): -0.08(s, 9H); 0.85(t, 2H); 3.62(t, 2H); 3.93(s, 3H); 5.68(s, 2H); 6.90(d, 1H); 7.11(dt, 1H); 7.28-7.38(m, 2H); 7.92(d, 1H); 8.03(dd, 1H); 8.23(d, 1H); 8.35-8.45(m, 1H); 9.20(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 525(MH-; 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): -0.08(s, 9H); 0.85(t, 2H); 3.62(t, 2H); 3.93(s, 3H); 5.68(s, 2H); 6.90(d, 1H); 7.11(dt, 1H); 7.28-7.38(m, 2H); 7.92(d, 1H); 8.03(dd, 1H); 8.23(d, 1H); 8.35-8.45(m, 1H); 9.20(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 525(MH-; 100)。
d)3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−.N.−ピリジン−2−イル−ベンズアミド
3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−安息香酸(1.1g;2.08mmol)および1,1'−カルボニルジイミダゾール(674mg;4.16mmol)をTHF(7ml)に溶解し、5分、ガス発生が止むまで還流する。反応混合物を35℃に冷却し、2−アミノピリジン(1.17g;12.48mmol)を添加する。80℃で5分加熱後、反応混合物を蒸発させ、130℃で30分放置する。クロマトグラフィー(SiO2、アセトン/ヘキサン 25/75)での精製により、粗表題化合物を無色結晶として得て(1.0g)、それを次工程に使用する。
e)3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−.N.−ピリジン−2−イル−ベンズアミド
3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−.N.−ピリジン−2−イル−ベンズアミド(1.0g;1.66mol)のEtOH/濃HCl(100ml;1:1)溶液を、室温で15分放置し、Na2CO3の飽和溶液(300ml)に注ぎ、EtOAc/THF(10:1)で抽出する。合わせた有機相を飽和Na2CO3および塩水で洗浄し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(SiO2、アセトン/ヘキサン 30/70>100/0)で精製して、表題化合物を白色結晶として得る(680mg;86%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.95(s, 3H); 6.82(d, 1H); 7.08-7.18(m, 2H); 7.29(d, 1H); 7.35(dt, 1H); 7.84(dt, 1H); 7.91(d, 1H); 8.13-8.23(m, 3H); 8.30(d, 1H); 8.40(d, 1H); 9.01(s, 1H, NH); 10.75(s, 1H, NH); 13.20(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 473(MH+, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.95(s, 3H); 6.82(d, 1H); 7.08-7.18(m, 2H); 7.29(d, 1H); 7.35(dt, 1H); 7.84(dt, 1H); 7.91(d, 1H); 8.13-8.23(m, 3H); 8.30(d, 1H); 8.40(d, 1H); 9.01(s, 1H, NH); 10.75(s, 1H, NH); 13.20(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 473(MH+, 100)。
実施例24:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
a)(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−(2,4−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−メタノール
nBuLi(31.25ml;ヘキサン中1.6M溶液50mmol;50mmol)を、−50℃で、ジイソプロピルアミン(7.7ml;50mmol)のTHF/イソペンタン(75ml/20ml)に添加し、10分、−50℃で撹拌し、次いで−100℃に冷却する。2,4−ジクロロピリミジン(3.72g;25mmol)のTHF(45ml)溶液を添加し、−100℃で15分撹拌する。5−ブロモ−o−アニスアルデヒド(3.22g;15mmol)のTHF(15ml)溶液を、−100℃で黒色反応混合物に注ぎ、10分、−78℃で撹拌し、塩水に注ぎ、TBMEで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/TBME 7/3)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得て(2.2g;40%)、それを次工程に使用する。
a)(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−(2,4−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−メタノール
b)(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−(2,4−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−メタノン
(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−(2,4−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−メタノール(2.2g;6mmol)をアセトン(190ml)に溶解し、3回分のMnO2(3×2.1g)を15分間隔で添加する。混合物を濾過し、蒸発させ、TBME/ヘキサンから再結晶して、表題化合物を黄色結晶として得た(1.5g;68%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.70(s, 3H); 7.23(d, 1H); 7.90(m, 2H); 8.93(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 362(M+, 100); 327(25); 215(75); 213(80)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.70(s, 3H); 7.23(d, 1H); 7.90(m, 2H); 8.93(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 362(M+, 100); 327(25); 215(75); 213(80)。
c)3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン
(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−(2,4−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−メタノン(3.0g;8.2mmol)を温EtOH(240ml)に溶解し、30℃に冷却する。H2NNH2.H2O(3.26ml;24%水溶液18.2mmol)の2N HCl(10.8ml;21.75mmol)溶液を、30℃で撹拌下添加する。NaHCO3(49.4ml;57.2mmol;飽和溶液)を添加し、得られた沈殿を15分撹拌し、反応混合物を水に注ぎ、TBMEで2回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を固体として得て、それをTBMEから再結晶して精製する(2.2g;75%)
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.92(s, 3H); 7.25(d, 1H); 7.68(dd, 1H); 7.88(d, 1H); 9.28(s, 1H); 14.50(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 339(MH-, 100); 249(50)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.92(s, 3H); 7.25(d, 1H); 7.68(dd, 1H); 7.88(d, 1H); 9.28(s, 1H); 14.50(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 339(MH-, 100); 249(50)。
d)[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン(8.6g;25mmol)および2,4−ジフルオロアニリン(25ml)を150℃に加熱する。5分後、沈殿が形成される;加熱をさらに10分続ける。反応混合物を冷却し、ヘキサン(800ml)で希釈し、濾過し、固体を洗浄し、水でトリチュレートする。緑がかった生成物を1.5リットルの熱EtOAc/THF/EtOH(1:1:1)に溶解し、〜100mlの容量まで濃縮する。得られる沈殿をTBME/ヘキサン(100ml/200ml)で希釈し、濾過し、表題化合物を緑がかった結晶として得る(9.7g;89%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.91(s, 3H); 7.12(bt, 1H); 7.20(d, 1H); 7.35(bt, 1H); 7.63(dd, 1H); 7.73(m, 1H); 7.81(d, 1H); 8.97(s, 1H); 9.38(s, 1H, NH); 13.50(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 432, 430(MH-; 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.91(s, 3H); 7.12(bt, 1H); 7.20(d, 1H); 7.35(bt, 1H); 7.63(dd, 1H); 7.73(m, 1H); 7.81(d, 1H); 8.97(s, 1H); 9.38(s, 1H, NH); 13.50(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 432, 430(MH-; 100)。
e){3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン(648mg;1.5mmol)および1,1−ジメチル−プロプ−2−イニルアミン(1.5ml;15mmol)、PdCl2(PPh3)2(105mg;0.15mmol)、CuI(114mg;0.6mmol)、Cs2CO3(487mg;1.5mmol)をHuenigs塩基(150ml)に溶解し、130℃で1時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、TBME/EtOHに取り込み、濾過し、濾液をクロマトグラフィー(SiO2、TBME/MeOH 95/5>TBME/MeOH/濃NH3 90/9/1)により精製して、表題化合物を黄色−褐色結晶として得る(100mg;15%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.40(s, 6H); 2.14(bs, 2H, NH2); 3.90(s, 3H); 7.11(bt, 1H); 7.19(d, 1H); 7.33(bt, 1H); 7.42(d, 1H); 7.66(s, 1H); 7.72(m, 1H); 8.94(s, 1H); 9.23(s, 1H); 13.45(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 433(M-H; 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.40(s, 6H); 2.14(bs, 2H, NH2); 3.90(s, 3H); 7.11(bt, 1H); 7.19(d, 1H); 7.33(bt, 1H); 7.42(d, 1H); 7.66(s, 1H); 7.72(m, 1H); 8.94(s, 1H); 9.23(s, 1H); 13.45(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 433(M-H; 100)。
実施例25:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール
[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン(3.04g;7mmol)、2−メチル−ブト−3−イン−2−オール(2.83ml;28mmol)、Et3N(16ml)、DMF(28ml)、PdCl2(PPh3)2(981mg;40mmol)およびCuI(266mg;1.4mmol)を100℃で1時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、トルエン(100ml)に取り込み、濾過し、濾液をクロマトグラフィー(SiO2、トルエン/TBME 70/30>トルエン/TBME 50/50)で精製し、表題化合物を黄色固体として得て、それをトルエン/ヘキサン/TBMEから再結晶する(1.6g;52%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.49(s, 6H); 3.93(s, 3H); 5.43(s, 1H, OH); 7.12(dt, 1H); 7.21(d, 1H); 7.35(dt, 1H); 7.49(dd, 1H); 7.71(d, 1H); 7.72-7.78(m, 1H); 8.97(s, 1H); 9.23(s, 1H, NH); 13.35(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 436(MH+; 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.49(s, 6H); 3.93(s, 3H); 5.43(s, 1H, OH); 7.12(dt, 1H); 7.21(d, 1H); 7.35(dt, 1H); 7.49(dd, 1H); 7.71(d, 1H); 7.72-7.78(m, 1H); 8.97(s, 1H); 9.23(s, 1H, NH); 13.35(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 436(MH+; 100)。
実施例26:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブタン−2−オール
4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール(1.0g;2.3mmol)をEtOH(150ml)に溶解し、常圧下、Pd/C(10%;400mg)上で4時間水素化する。反応物を濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(SiO2、アセトン/ヘキサン 2/8)で精製して、表題化合物を白色固体として得て、それをアセトン/TBMEから結晶化する(700mg;70%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.17(s, 6H); 1.62-1.70(m, 2H); 2.61-2.68(m, 2H); 3.86(s, 3H); 4.25(s, 1H, OH), 7.10-7.15(m, 2H); 7.28(dd, 1H); 7.33(dt, 1H); 7.52(d, 1H); 7.71-7.78(m, 1H); 8.93(s, 1H); 9.20(s, 1H, NH); 13.30(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 440(MH+; 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.17(s, 6H); 1.62-1.70(m, 2H); 2.61-2.68(m, 2H); 3.86(s, 3H); 4.25(s, 1H, OH), 7.10-7.15(m, 2H); 7.28(dd, 1H); 7.33(dt, 1H); 7.52(d, 1H); 7.71-7.78(m, 1H); 8.93(s, 1H); 9.20(s, 1H, NH); 13.30(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 440(MH+; 100)。
実施例27:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン(1g;2.3mmol)、R−BINAP(100mg;1.6mmol)、CuI(75mg;0.39mmol)、Pd(OAc)2(100mg;0.44mmol)、PPh3(175mg;0.66mmol)、NaOtBu(444mg;4.6mmol)およびジメチル−プロプ−2−イニル−アミン(5.3ml;46mmol)をジエチレングリコールジメチルエーテル(100ml)に溶解し、オートクレーブ中、135℃で1時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、2N HClに溶解し、EtOAcで洗浄し、水性相を濃Na2CO3でアルカリ性にし、濾過し、EtOAcで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(SiO2、アセトン/ヘキサン 4/6>100/0>TBME/MeOH/濃NH3 90/10/1)で精製して、塩化メチレンから再結晶後、純粋表題化合物を得る(447mg;45%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.24(s, 6H); 3.44(s, 2H); 3.90(s, 3H); 7.10(dt, 1H); 7.21(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.70(d, 1H); 7.50(dd, 1H); 7.74(m, 1H); 8.92(s, 1H); 9.21(s, 1H, NH); 13.45(bs, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 435(MH+, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.24(s, 6H); 3.44(s, 2H); 3.90(s, 3H); 7.10(dt, 1H); 7.21(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.70(d, 1H); 7.50(dd, 1H); 7.74(m, 1H); 8.92(s, 1H); 9.21(s, 1H, NH); 13.45(bs, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 435(MH+, 100)。
実施例28:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(3−モルホリン−4−イル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
表題化合物を、[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミンおよび4−プロプ−2−イニル−モルホリンから、実施例27に準じて70%収率で無色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.53(bt, 4H); 3.50(s, 2H); 3.61(bt, 4H); 3.91(s, 3H); 7.11(dt, 1H); 7.22(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.51(dd, 1H); 7.71(dd, 2H); 8.93(s, 1H); 9.23(s, 1H, NH); 13.45(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 477(MH+, 40), 390(100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.53(bt, 4H); 3.50(s, 2H); 3.61(bt, 4H); 3.91(s, 3H); 7.11(dt, 1H); 7.22(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.51(dd, 1H); 7.71(dd, 2H); 8.93(s, 1H); 9.23(s, 1H, NH); 13.45(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 477(MH+, 40), 390(100)。
実施例29:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル)−アミン
表題化合物を、[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミンおよび1−メチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジンから、実施例27に準じて、75%収率で無色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.15(s, 3H); 2.34(bs, 4H); 2.53(bs, 4H); 3.51(s, 2H); 3.90(s, 3H); 7.10(dt, 1H); 7.21(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.49(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 7.72(m, 1H); 8.93(s, 1H, NH); 9.22(s, 1H, NH); 13.45(bs, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 490(MH+, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.15(s, 3H); 2.34(bs, 4H); 2.53(bs, 4H); 3.51(s, 2H); 3.90(s, 3H); 7.10(dt, 1H); 7.21(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.49(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 7.72(m, 1H); 8.93(s, 1H, NH); 9.22(s, 1H, NH); 13.45(bs, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 490(MH+, 100)。
実施例30:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニルエチニル}−1−メチル−ピペリジン−4−オール
[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン(1.38g;3.2mmol)、4−エチニル−1−メチル−ピペリジン−4−オール(0.9g;6.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.43g;0.6mmol)、Cs2CO3(2.7g;8.3mmol)およびCuI(133mg;0.7mmol)をジエチレングリコールジメチルエーテル(32ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16ml)に溶解し、140℃で15分加熱する。反応混合物を濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/MeOH/濃NH3 95/4.5/0.5>90/9/1)で精製して、表題化合物を得て、それをEtOH/TBMEから結晶化する(900mg;54%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.72(m, 2H); 1.83(m, 2H); 2.16(s, 3H); 2.26(m, 2H); 2.54(m, 2H); 3.91(s, 3H); 5.50(s, 1H, OH); 7.11(dt, 1H); 7.22(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.48(dd, 1H); 7.69(d, 1H); 7.72(m, 1H); 8.93(s, 1H); 9.24(s, 1H, NH); 13.44(bs, 1H, NH)
MS(m/z)ES+: 491(MH+, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.72(m, 2H); 1.83(m, 2H); 2.16(s, 3H); 2.26(m, 2H); 2.54(m, 2H); 3.91(s, 3H); 5.50(s, 1H, OH); 7.11(dt, 1H); 7.22(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.48(dd, 1H); 7.69(d, 1H); 7.72(m, 1H); 8.93(s, 1H); 9.24(s, 1H, NH); 13.44(bs, 1H, NH)
MS(m/z)ES+: 491(MH+, 100)。
実施例31:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−((E)−3−ジメチルアミノ−プロペニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
ジメチル−((E)−3−トリブチルスタンナニル(stannanyl)−アリル)−アミン(312mg、0.83mmol)および[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン(200mg、0.69mmol)を、Pd(OAc)2(15mg、0.07mmol)およびPPh3(75mg、0.2mmol)のジエチレングリコールジメチルエーテル(16ml)溶液に添加し、アルゴン下130℃で40分加熱する。反応混合物を蒸発乾固し、最初にクロマトグラフィー(SiO2、アセトン/ヘキサン 6/4>9/1>アセトン/MeOH 9/1)、続いて2回目のクロマトグラフィー(SiO2、TBME/MeOH/濃NH3 95/5/0.5>90/10/1)で精製して、表題化合物を薄黄色結晶として得る(60mg;20%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.16(s, 6H); 3.01(bd, 2H); 3.88(s, 3H); 6.19(dt, 1H); 6.52(d, 1H); 7.10(bt, 1H); 7.17(d, 1H); 7.32(bt, 1H); 7.52(bd, 1H); 7.71-7.80(m, 2H); 8.91(s, 1H); 9.20(bs, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 424(MH+, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.16(s, 6H); 3.01(bd, 2H); 3.88(s, 3H); 6.19(dt, 1H); 6.52(d, 1H); 7.10(bt, 1H); 7.17(d, 1H); 7.32(bt, 1H); 7.52(bd, 1H); 7.71-7.80(m, 2H); 8.91(s, 1H); 9.20(bs, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 424(MH+, 100)。
実施例32:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−((E)−3−モルホリン−4−イル−プロペニル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
表題化合物を、4−((E)−3−トリブチルスタンナニル−アリル)−モルホリンおよび[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミンから、実施例30に準じて、47%収率で無色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.39(bs, 4H); 3.07(bd, 2H); 3.58(bt, 4H); 3.88(s, 3H); 6.21(dt, 1H); 6.54(d, 1H); 7.11(dt, 1H); 7.17(d, 1H); 7.33(dt, 1H); 7.55(dd, 1H); 7.71(m, 2H); 8.91(s, 1H); 9.21(s, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 479(MH+, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.39(bs, 4H); 3.07(bd, 2H); 3.58(bt, 4H); 3.88(s, 3H); 6.21(dt, 1H); 6.54(d, 1H); 7.11(dt, 1H); 7.17(d, 1H); 7.33(dt, 1H); 7.55(dd, 1H); 7.71(m, 2H); 8.91(s, 1H); 9.21(s, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 479(MH+, 100)。
実施例33:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[(E)−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル)−アミン
表題化合物を、1−メチル−4−((E)−3−トリブチルスタンナニル−アリル)−ピペラジンおよび[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミンから、実施例31に準じて、10%収率で無色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO: 2.14(s, 3H); 2.25-2.50(m, 8H); 3.07(d, 2H); 3.87(s, 3H); 6.18(dt, 1H); 6.52(d, 1H); 7.11(dt, 1H); 7.17(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.52(dd, 1H); 7.70-7.78(m, 2H); 8.91(s, 1H); 9.22(s, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 492(MH+, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO: 2.14(s, 3H); 2.25-2.50(m, 8H); 3.07(d, 2H); 3.87(s, 3H); 6.18(dt, 1H); 6.52(d, 1H); 7.11(dt, 1H); 7.17(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.52(dd, 1H); 7.70-7.78(m, 2H); 8.91(s, 1H); 9.22(s, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 492(MH+, 100)。
実施例34:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール
a)(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−メタノール
テトラメチルピペリジン(5.25ml;30.75mmol)のTHF(450ml)溶液を、−15℃に冷却し、nBuLi(18.7ml;ヘキサン中1.6M溶液30mmol)で10分処理し、次いで−90℃に冷却する。2,6−ジクロロ−ピラジン(3.34g;22.5mmol)のTHF(45ml)溶液を1分以内に添加し、赤色−褐色反応混合物を30秒、−90℃から−100℃で撹拌する。5−ブロモ−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(3.2g;15mmol)のTHF(45ml)溶液を、−90℃で1分以内に添加し、反応物を−78℃で10分撹拌する。黒色反応混合物を塩水に注ぎ、TBMEで2回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(SiO2、トルエン)での精製により、表題化合物を無色結晶として得る(3g;55%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO: 3.62(s, 3H); 6.25(s, 1H); 6.90(d, 1H); 7.45(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 8.71(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 364(M+, 90); 333(65); 215(100)。
a)(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−メタノール
1H-NMR(400MHz; DMSO: 3.62(s, 3H); 6.25(s, 1H); 6.90(d, 1H); 7.45(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 8.71(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 364(M+, 90); 333(65); 215(100)。
b)(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−メタノン
(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−メタノール(9g;24.7mmol)のアセトン(800ml)溶液を、15分、室温でJones試薬(53ml;2.33mol溶液123mmol)で処理する。アセトン(〜700ml)を留去し、残渣を飽和Na2CO3に注ぎ、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を白色結晶として得る(7.9g;88%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.62(s, 3H); 6.71(d, 1H); 7.83-7.93(m, 2H); 8.90(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 362(M+, 30); 331(30); 213(100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.62(s, 3H); 6.71(d, 1H); 7.83-7.93(m, 2H); 8.90(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 362(M+, 30); 331(30); 213(100)。
c)3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン
(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−メタノン(7.9g;21.8mmol)を、温(50℃)MeOH(790ml)に溶解し、H2NNH2.H2O(2.37ml;98%水溶液48mmol)で処理する。1時間、50℃の後、2回目のH2NNH2.H2O(1.2ml;98%水溶液24mmol)を添加し、撹拌を30分続ける。黄色固体の濾過により、表題化合物(2.66g;36%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.83(s, 3H); 6.70(d, 1H); 7.65(dd, 1H); 7.95(bs, 1H); 8.75(s, 1H)。
MS(m/z)ES- 339(MH-; 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.83(s, 3H); 6.70(d, 1H); 7.65(dd, 1H); 7.95(bs, 1H); 8.75(s, 1H)。
MS(m/z)ES- 339(MH-; 100)。
d)[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−6−クロロ−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン(2.8g;8.27mmol)および2,4−ジフルオロアニリン(16.5ml)を175℃で1時間加熱する。反応混合物 − 元々懸濁液 − が溶液となり、次いで再び沈殿する。ヘキサン(500ml)を冷却した反応物に添加し、沈殿を濾取し、EtOAc/THF(500ml 4:1)に溶解し、水(400ml)で洗浄する。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を得て、それをEtOAc/TBMEから結晶化する(3.3g;91%)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.81(s, 3H); 7.13-7.22(m, 2H); 7.41(dt, 1H); 7.62(dd, 1H); 7.85(s, 1H); 8.08-8.18(m, 1H); 8.47(s, 1H); 9.61(bs, 1H, NH); 13.50(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 432(M+, 100); 430(100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.81(s, 3H); 7.13-7.22(m, 2H); 7.41(dt, 1H); 7.62(dd, 1H); 7.85(s, 1H); 8.08-8.18(m, 1H); 8.47(s, 1H); 9.61(bs, 1H, NH); 13.50(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 432(M+, 100); 430(100)。
d)4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール
表題化合物を、[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミンおよび2−メチル−ブト−3−イン−2−オールから、実施例25に準じて42%収率で得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.48(s, 6H); 3.84(bs, 3H); 5.43(s, 1H, OH); 7.11-7.19(m, 2H); 7.38(dt, 1H); 7.45(d, 1H); 7.70-7.85(bs, 1H); 8.17(bs, 1H); 8.37(s, 1H); 9.55(bs, 1H, NH); 13.30(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 434(MH-; 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.48(s, 6H); 3.84(bs, 3H); 5.43(s, 1H, OH); 7.11-7.19(m, 2H); 7.38(dt, 1H); 7.45(d, 1H); 7.70-7.85(bs, 1H); 8.17(bs, 1H); 8.37(s, 1H); 9.55(bs, 1H, NH); 13.30(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 434(MH-; 100)。
実施例35:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−6−イル}−アミン
表題化合物を、[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミンおよびジメチル−プロプ−2−イニル−アミンから、実施例27に準じて20%収率で得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.27(s, 6H); 3.47(s, 2H); 3.82(s, 3H); 7.19(bd, 2H); 7.41(t, 1H); 7.52(d, 1H); 7.74(bs, 1H); 7.78(bs, 1H); 8.18(bs, 1H); 9.60(s, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 433(MH-, 100)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.27(s, 6H); 3.47(s, 2H); 3.82(s, 3H); 7.19(bd, 2H); 7.41(t, 1H); 7.52(d, 1H); 7.74(bs, 1H); 7.78(bs, 1H); 8.18(bs, 1H); 9.60(s, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 433(MH-, 100)。
上記で定義の、遊離形態または薬学的に許容される酸付加塩形態の、例えば、式I、IIおよびVの、特に例示した、「本発明の薬剤」は、薬理学的活性を示し、例えば治療のための医薬として、下記の疾患および状態の処置において有用である。
特に「本発明の薬剤」は、p38MAPキナーゼ(マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ)阻害活性を有する。故に「本発明の薬剤」は、TNFおよびIL−1のような炎症性サイトカインの産生の阻害に、そしてまたおそらくサイトカインのそれらの標的細胞上の効果を遮断するために作用する。「本発明の薬剤」のこれらおよび他の薬理学的活性は、例えば、下記の標準試験法において証明できる:
p38MAPキナーゼアッセイ
基質(GST−ATF−2;大腸菌での発現により得たATF−2のアミノ酸1−109およびGSTタンパク質を含む融合タンパク質)を、マイクロタイタープレート(50μl/ウェル;PBS/0.02%Naアジド中1μg/ml)のウェルに、一晩、4℃でコーティングする。翌日、マイクロタイタープレートを4回PBS/0.5%Tween 20/0.02%Naアジドで洗浄し、PBS/2%BSA/0.02%Naアジドで1時間、37℃でブロックする。プレートを再び4回PBS/0.5%Tween 20/0.02%Naアジドで洗浄する。キナーゼカスケード反応を、次いで下記反応体を、最終反応容量50μlまで10μlアリコートで添加することにより開始させる。
基質(GST−ATF−2;大腸菌での発現により得たATF−2のアミノ酸1−109およびGSTタンパク質を含む融合タンパク質)を、マイクロタイタープレート(50μl/ウェル;PBS/0.02%Naアジド中1μg/ml)のウェルに、一晩、4℃でコーティングする。翌日、マイクロタイタープレートを4回PBS/0.5%Tween 20/0.02%Naアジドで洗浄し、PBS/2%BSA/0.02%Naアジドで1時間、37℃でブロックする。プレートを再び4回PBS/0.5%Tween 20/0.02%Naアジドで洗浄する。キナーゼカスケード反応を、次いで下記反応体を、最終反応容量50μlまで10μlアリコートで添加することにより開始させる。
1. 10から0.001μMまで10倍希釈した力価の「本発明の薬剤」または溶媒(DMSO)またもしくはH2O。
2. キナーゼ緩衝液(5×);pH7.4;125mM Hepes(1Mでストック;Gibco #15630-056)、125mM β−グリセロホスフェート(Sigma #G-6251):125mM MgCl2(Merck #5833);0.5mM オルトバナジン酸ナトリウム(Sigma #5-6508)、10mM DTT(Boehringer Mannheim #708992)。本(5×)キナーゼ緩衝液は、アッセイの日に、RTに維持した5×貯蔵溶液から新たに調製すべきである。DTTは−20℃に維持し、最後の試薬として添加する。
3. His−p38MAPキナーゼ(10ng/ウェル;Novartis − 完全長マウスp38MAPキナーゼおよびHisタグを含む融合タンパク質、大腸菌中の発現により得る)
4. 冷ATP(最終濃度120μM;Sigma #A-9187)
5. 水
2. キナーゼ緩衝液(5×);pH7.4;125mM Hepes(1Mでストック;Gibco #15630-056)、125mM β−グリセロホスフェート(Sigma #G-6251):125mM MgCl2(Merck #5833);0.5mM オルトバナジン酸ナトリウム(Sigma #5-6508)、10mM DTT(Boehringer Mannheim #708992)。本(5×)キナーゼ緩衝液は、アッセイの日に、RTに維持した5×貯蔵溶液から新たに調製すべきである。DTTは−20℃に維持し、最後の試薬として添加する。
3. His−p38MAPキナーゼ(10ng/ウェル;Novartis − 完全長マウスp38MAPキナーゼおよびHisタグを含む融合タンパク質、大腸菌中の発現により得る)
4. 冷ATP(最終濃度120μM;Sigma #A-9187)
5. 水
1時間、37℃の後、先に記載の通りプレートを4回洗浄することにより、キナーゼ反応を終了させる。リン酸化GST−ATF−2を、次いで下記の添加により検出する:
1. PhosphoPlus ATF−2(Thr71)抗体(50μl/ウェル;PBS/2%BSA/0.02%Naアジド中、1/1000最終希釈;New England Biolabs #9221L)、90分、RT。
2. ビオチン標識ヤギ抗ウサギIgG(50μl/ウェル;PBS/2%BSA/0.02%Naアジド中、1/3000最終希釈;Sigma #B-9642)、90分、RT。
3. ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ(50μl/ウェル;PBS/2%BSA/0.02%Naアジド中、1/5000希釈;Jackson Immunoresearch #016-050-084)、30分、RT。
4. 基質(100μl/ウェル;Sigma 104ホスファターゼ基質錠、5mg/錠;#104−105;基質緩衝液中1mg/ml、ジエタノールアミン(97ml/l;Merck #803116)+MgCl2・6H20(100mg/l;Merck #5833)+Naアジド(0.2g/l)+pH9.8までHCl 1M)、30分、RT。
1. PhosphoPlus ATF−2(Thr71)抗体(50μl/ウェル;PBS/2%BSA/0.02%Naアジド中、1/1000最終希釈;New England Biolabs #9221L)、90分、RT。
2. ビオチン標識ヤギ抗ウサギIgG(50μl/ウェル;PBS/2%BSA/0.02%Naアジド中、1/3000最終希釈;Sigma #B-9642)、90分、RT。
3. ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ(50μl/ウェル;PBS/2%BSA/0.02%Naアジド中、1/5000希釈;Jackson Immunoresearch #016-050-084)、30分、RT。
4. 基質(100μl/ウェル;Sigma 104ホスファターゼ基質錠、5mg/錠;#104−105;基質緩衝液中1mg/ml、ジエタノールアミン(97ml/l;Merck #803116)+MgCl2・6H20(100mg/l;Merck #5833)+Naアジド(0.2g/l)+pH9.8までHCl 1M)、30分、RT。
工程1、2および3の後、マイクロタイタープレートをPBS/0.5%Tween 20/0.02%Naアジドで4回洗浄する。工程4の後、プレートをBio−Radマイクロプレートリーダーで、2重波長モード(測定フィルター405nmおよび参照フィルター490nm)。バックグラウンド値(ATPなし)を減算し、IC50値をOriginコンピュータープログラム(4パラメータロジスティック関数)を使用して計算する。
「本発明の薬剤」は、上記アッセイで試験したとき、典型的にp38MAPキナーゼ阻害について、約100nMから約10nMまたはそれ未満のIC50を有する。
hPBMCから放出されるTNF−αの阻害についてのアッセイ
ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)を、健常ボランティアの末梢血から、Hansell et al., J. Imm. Methods(1991)145: 105の方法に従ったficoll-hypaque密度分離により調製し、RPMI1640+10%FCS中、105細胞/ウェルの濃度で使用する。細胞を連続希釈した試験化合物と30分、37℃でインキュベートし、その後IFNg(100U/ml)およびLPS(5mg/ml)を添加し、その後さらに3時間インキュベートする。インキュベーションを、1400RPMで10分遠心分離することにより停止する。上清中のTNF−αを、市販ELISA(Innotest hTNFa、Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Belgiumから入手可能)を使用して、測定する。「本発明の薬剤」を0〜10mMの濃度で試験する。例示的「本発明の薬剤」は、典型的に、本アッセイで、このアッセイで試験したとき、約10mM〜約100nMまたはそれ未満のIC50でTNF放出を抑制する。
ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)を、健常ボランティアの末梢血から、Hansell et al., J. Imm. Methods(1991)145: 105の方法に従ったficoll-hypaque密度分離により調製し、RPMI1640+10%FCS中、105細胞/ウェルの濃度で使用する。細胞を連続希釈した試験化合物と30分、37℃でインキュベートし、その後IFNg(100U/ml)およびLPS(5mg/ml)を添加し、その後さらに3時間インキュベートする。インキュベーションを、1400RPMで10分遠心分離することにより停止する。上清中のTNF−αを、市販ELISA(Innotest hTNFa、Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Belgiumから入手可能)を使用して、測定する。「本発明の薬剤」を0〜10mMの濃度で試験する。例示的「本発明の薬剤」は、典型的に、本アッセイで、このアッセイで試験したとき、約10mM〜約100nMまたはそれ未満のIC50でTNF放出を抑制する。
LPS刺激マウスにおけるTNF−α産生阻害についてのアッセイ
リポポリサッカライド(LPS)の注射は、可溶性腫瘍壊死因子(TNF−α)の末梢への急速な放出を誘発する。このモデルは、インビボでのTNF放出の予測的ブロッカーの分析に使用される。
リポポリサッカライド(LPS)の注射は、可溶性腫瘍壊死因子(TNF−α)の末梢への急速な放出を誘発する。このモデルは、インビボでのTNF放出の予測的ブロッカーの分析に使用される。
LPS(20mg/kg)を、OF1マウス(雌、8週齢)にi.v.で注射する。一(1)時間後、動物から採血し、TNFレベルを、血漿中で、TNF−αに対する抗体を使用したELISA法を使用して分析する。20mg/kgのLPSを使用して、15ngのTNF−α/血漿mlまでのレベルが通常誘発される。評価すべき化合物を、経口またはs.c.のいずれかで、LPS注射1〜4時間前に与える。LPS誘発TNF放出の阻害を、読み出しとして取る。
「本発明の薬剤」は、典型的に、上記アッセイで10mg/kg p.o.で投与したとき、TNF産生を約50%またはそれ以上、および30mg/kg p.o.で投与したとき、約98%またはそれ以上阻害する。
上記アッセイで示される通り、「本発明の薬剤」は、TNF−α放出の強力な阻害剤である。従って、新規化合物は、下記の通り薬学的有用性を有する:
「本発明の薬剤」は、TNFαおよびIL−1のようなサイトカインが介在する疾患または病理学的状態、例えば、炎症性状態、自己免疫性疾患、重症感染、および臓器または組織移植片拒絶反応の予防および処置に、例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの処置に、および骨髄移植後のような移植片対宿主病の予防に有用である。
「本発明の薬剤」は、特に自己免疫性疾患および炎症性状態、特に関節炎(例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ性疾患のような自己免疫性要素を伴う炎症性状態の処置、予防、または改善に有用である。「本発明の薬剤」を用い得る具体的自己免疫疾患は、自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(I型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含むネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む。
「本発明の薬剤」は、また喘息、気管支炎、塵肺、肺気腫、および気道の他の閉塞性または炎症性疾患の処置、予防、または改善にも有用である。
「本発明の薬剤」は、TNF、とりわけTNFαが介在する望ましくない急性および超急性炎症性反応、例えば、急性感染、例えば敗血症性ショック(例えば、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群)、髄膜炎、肺炎;および重篤な熱傷の処置に;および感染、癌、または臓器不全、とりわけAIDS関連カヘキシーの結果としての、病的TNF放出が関連する、例えば、HIV感染が関連するまたはその結果としてのカヘキシーまたは消耗性症候群の処置に有用である。
「本発明の薬剤」はまた、アルツハイマー病、急性脳炎、脳傷害、多発性硬化症における脱髄およびオリゴデンドロサイト損失を含む多発性硬化症のような神経変性疾患、ならびに神経炎症(neuroinflammatory)および卒中のような炎症性神経系疾患の処置にも有用である。
「本発明の薬剤」は、骨関節症、骨粗鬆症および他の炎症性関節炎を含む骨代謝の疾患の処置に特に有用である。
上記の適応症のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる具体的「本発明の薬剤」、処置すべき対象、投与の形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、約1〜約10mg/kg/日 p.o.の一日量で、動物において満足な結果が得られる。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される1日量は、約50〜約750mgの「本発明の薬剤」の範囲であり、1日1回、またはより適当には2〜4回/日の分割量で経口投与する。
「本発明の薬剤」は、任意の慣用の経路で、例えば経口で、例えば飲用液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与し得る。通常、全身投与のために、経口投与形態が好ましいが、いくつかの適応症のために、「本発明の薬剤」は局所的にまたは皮膚に、例えば皮膚用クリームまたはジェルまたは同様の製剤の形で、眼への適応の目的で、眼用クリーム、ジェルまたは点眼剤の形で投与でき;または、例えば、喘息の処置のために、吸入により投与できる。経口投与用の適当な単位投与形態は、例えば単位投与量あたり、25〜250mgの「本発明の薬剤」を含む。
前記に従い、本発明はまた、さらなる一連の態様を提供する:
A. 処置を必要とする対象(すなわち、哺乳動物、とりわけヒト)における可溶性TNF、とりわけTNFαの産生を阻害する、または炎症を低下させる方法であって、該対象に有効量の「本発明の薬剤」を投与することを含む方法、または上記の状態のいずれかを処置する方法、特に炎症性または自己免疫性疾患または状態、例えばリウマチ性関節炎を処置する方法、または上記の状態のいずれかの1個以上の症状を軽減させる方法。
A. 処置を必要とする対象(すなわち、哺乳動物、とりわけヒト)における可溶性TNF、とりわけTNFαの産生を阻害する、または炎症を低下させる方法であって、該対象に有効量の「本発明の薬剤」を投与することを含む方法、または上記の状態のいずれかを処置する方法、特に炎症性または自己免疫性疾患または状態、例えばリウマチ性関節炎を処置する方法、または上記の状態のいずれかの1個以上の症状を軽減させる方法。
B. 医薬として使用するための、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患または状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患または状態の、予防、改善または処置において使用するための「本発明の薬剤」。
C. 「本発明の薬剤」を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患または状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患または状態の、予防、改善または処置において使用するための、医薬組成物。
D. 免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患または状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患または状態の、予防、改善または処置において使用するための医薬の製造における、「本発明の薬剤」の使用。
Claims (10)
- 式I
XおよびYは独立して炭素または窒素であり、
R1はH、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはハロ置換低級アルキルであり;
R2はH、または所望により置換されている(ヘテロシクリル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ)であり;
R3はH、または所望により置換されている(ヘテロシクリル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ)であるか;または
R2およびR3は互いに連結して、O、S、NまたはNRから選択される1個以上のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロ環式環を形成し、ここでRはHまたは低級アルキルであり;
R4は1個、2個または3個の同一または異なり得るハロゲン置換基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。 - 式II
XおよびYは独立して炭素または窒素であり、
R1'はハロ、C1−C4低級アルキル、C1−C4低級アルコキシまたはハロ置換C1−C4低級アルキルであり;
R2'およびR3'は、互いに独立して、Hまたは所望により置換されている(C1−C4低級アルキル、C1−C4低級アルコキシ、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキニル、C5−C7N−ヘテロシクリル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルコキシ、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルキル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルケニル、C5−C7ヘテロシクリルC1−C4低級アルキニル)であり、ここで、C5−C7ヘテロシクリルは所望により第二のヘテロ原子ならびにC1−C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−N−C1−4アルキル置換されているアミノから独立して選択される1または2個の置換基を含む、所望の置換を含んでよいか、または
R2'およびR3'はメチレンジオキシリンカーにより架橋されているか、所望によりC1−4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−N−C1−4アルキル置換されているアミノから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているイミダゾール環内で連結されている。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。 - 実施例1:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例2:[3−(6−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例3:[3−(2−クロロ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例4:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例5:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例6:[3−(2−クロロ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例7:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例22:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
実施例8:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例13:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例14:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
実施例12:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−1−メチル−ピペリジン−4−オール
実施例15:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例16:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例20:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例21:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブチル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例9:{3−[2−クロロ−5−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例10:{3−[2−クロロ−4−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例17:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル]−アミン
実施例18:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル)−アミン
実施例11および19:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(1,2−ジメチル−1.H.−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−6−イル}−アミン
実施例23:3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−.N.−ピリジン−2−イル−ベンズアミド
実施例24:{3−[5−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例25:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール
実施例26:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブタン−2−オール
実施例27:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例28:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−(3−モルホリン−4−イル−プロプ−1−イニル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例29:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル)−アミン
実施例30:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニルエチニル}−1−メチル−ピペリジン−4−オール
実施例31:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−((E)−3−ジメチルアミノ−プロペニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例32:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[2−メトキシ−5−((E)−3−モルホリン−4−イル−プロペニル)−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル}−アミン
実施例33:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(3−{2−メトキシ−5−[(E)−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−フェニル}−1.H.−ピラゾロ[3,4−.d.]ピリミジン−6−イル)−アミン
実施例34:4−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール
実施例35:(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{3−[5−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−2−メトキシ−フェニル]−1.H.−ピラゾロ[3,4−.b.]ピラジン−6−イル}−アミン
から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。 - 処置を必要とする対象における可溶性TNF、とりわけTNFαの産生を阻害する、または炎症を低下させる方法であって、該対象に有効量の「本発明の薬剤」を投与することを含む、方法。
- 医薬として使用するための、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、「本発明の薬剤」。
- 「本発明の薬剤」を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、医薬組成物。
- 免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための医薬の製造における、「本発明の薬剤」の使用。
- 実質的に、明細書中の実施例を特に言及して開示されている、全ての新規化合物、工程、方法および使用。
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