JP4385620B2 - 含窒素複素環化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、骨芽細胞における骨形成を促進させる作用を有する含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
正常な骨代謝は、破骨細胞による骨吸収量と骨芽細胞による骨形成量が平衡状態にあり、恒常性が維持されている。この骨吸収と骨形成のバランスに破綻が生じた場合代謝性骨疾患になると考えられている。この疾患には、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病などが含まれる。特に骨粗鬆症は、閉経後の女性や老人に多く、症状としては、腰痛等の疼痛及び骨折などがあり、特に老人の骨折は全身の衰弱や痴呆を起こすため重篤である。このような骨疾患の治療及び予防には、カルシウム製剤、活性型ビタミンＤ3 製剤、カルシトニン製剤及びエストロゲン製剤等が用いられている。
しかしながら、これらの治療剤の多くは、骨吸収を抑制する作用等は報告されているものの、骨形成を促進する作用を明確に示したものはない。特に老人性骨粗鬆症は骨代謝回転の低下による骨形成能の低下が主たる要因となっていることが報告されており（New Eng. J. Med. 314, P1976, (1986)）、骨形成を促進させる薬剤が切望されている。
【０００３】
最近になって、アルカリフォスファターゼ誘導活性を有するベンゾチエピン誘導体（例えば、特許文献１参照）や、N-キノリルアントラニル酸誘導体（例えば、特許文献２参照）が、骨形成促進や代謝性骨疾患の治療に有用であることが報告されている。しかし、その臨床上の有用性は不明である。
【０００４】
一方、トリアゾロピリダジン誘導体に関する以下の報告がある（文中の記号は、後記本発明一般式（I)における記号を示す）。しかしながら、これらの文献並びに特許には、骨形成促進作用の開示も示唆も無い。
（１）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となってピペリジノを形成し、Ｒ3とＲ4が共にＨ、Ｅが単結合である化合物であって、Ｒ2がピペリジノである抗菌化合物（特許文献３参照）；Ｒ2が未置換フェニルである化合物の合成（非特許文献１参照）；Ｒ2がp-(トリフルオロメチル)フェニル又はp-クロロフェニルである化合物（非特許文献２参照）；並びにＲ2がo-ニトロフェニルである化合物（非特許文献３参照）がそれぞれ開示されている。
（２）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となってピペリジノを形成し、Ｒ3がＨ，Ｒ4がメチル、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル、m-メチルフェニル、p-クロロフェニル、m-メトキシフェニル又はp-ニトロフェニルである気管支拡張作用を有するトリアゾロピリダジン誘導体が開示されている（特許文献４並びに５参照）。
（３）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となって、4-メチル-1-ピペラジニルを形成し、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル、p-メチルフェニル、m-メチルフェニル、p-メトキシフェニル、m-クロロフェニル、p-クロロフェニル又はm-ニトロフェニルであるである気管支拡張作用を有するトリアゾロピリダジン誘導体が開示されている（特許文献４及び５参照）。
【０００５】
（４）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、Ｒ2が置換基を有していてもよいイミダゾリルである抗菌化合物（特許文献６，７及び８参照）；並びに、Ｒ2が5-ニトロ-2-フリル又は5-ニトロ-2-チエニルである抗菌化合物（特許文献９，１０及び１１参照）が開示されている。
（５）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となって、置換基を有していてもよい1-ピラゾリルを形成し、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニルである化合物の合成（非特許文献４及び５参照）；またＲ2がモルホリノである化合物（非特許文献６参照）が既知である。
（６）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａがＨ、Ｒｂがシクロプロピル、Ｅが単結合、かつＲ2がp-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物が既知である（非特許文献７参照）。
（７）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、Ｒａがメチル、Ｒｂが2-ヒドロキシ-プロピル、Ｅ が単結合、かつＲ2が３−ピリジルである高血圧作用を有する化合物が既知である （非特許文献８参照）。
【０００６】
また、Ｒ1及び−Ｅ−Ｒ2が共に未置換若しくは置換フェニル基であるトリアゾロ ピリダジン誘導体が、ベンゾジアゼピンレセプターリガンドとして（非特許文献９ 及び１０参照）；高血圧作用及び殺菌作用を有する化合物として（非特許文献１１ 参照）；更に、抗不安薬として（非特許文献１２及び特許文献１２参照）報告され ている。この種の化合物の合成の報告もある（例えば、非特許文献１３，１４，１ ５及び１６参照）。Ｒ1が未置換若しくは置換フェニル基で−Ｅ−Ｒ2がピリジル基 であるトリアゾロピリダジン誘導体の合成或いは抗高血圧作用が報告されている（ 例えば、非特許文献１７及び１８参照）。しかしながら、これらの文献に骨形成促 進作用の開示は無い。また、−Ｅ−Ｒ2が、ｍ位に置換基を有するフェニル又は６ 位に置換基を有する2-ピリジル基であるトリアゾロピリダジン誘導体の開示も無い 。
【０００７】
【特許文献１】
特開平8-231569号公報
【特許文献２】
特開平9-188665号公報
【特許文献３】
米国特許3,957,766号公報
【非特許文献１】
Tetrahedron, 22(7), 2073-9 (1966)
【非特許文献２】
CAS Registry File RN=289651-67-8及び202820-26-6
【非特許文献３】
試薬カタログ（オランダ SPECS社） Refcode：AG-690/3073051
【特許文献４】
ドイツ特許2,444,322号公報
【特許文献５】
特開昭50-58092号公報
【特許文献６】
ドイツ公開特許2,261,693号公報
【特許文献７】
ドイツ公開特許2,254,873号公報
【特許文献８】
ドイツ公開特許2,215,999号公報
【特許文献９】
ドイツ公開特許2,161,586号公報
【特許文献１０】
ドイツ公開特許2,161,587号公報
【特許文献１１】
ドイツ公開特許2,113,438号公報
【非特許文献４】
Tetrahedron, 55(1),271-278,(1999)
【非特許文献５】
J. Heterocycl. Chem. 35(6),1281-4,(1998)
【非特許文献６】
CAS Registry File RN=325706-90-9
【非特許文献７】
CAS Registry File RN=289651-68-9
【非特許文献８】
Farmaco. Ed. Sci., 34(4), 299-310, (1979)
【非特許文献９】
Acta. Pol. Pharm. 56(1), 61-68, (1999)
【非特許文献１０】
Bioorg. Med. Chem., 2(8),773-9, (1994)
【非特許文献１１】
Rev. Med. -Chir. 81(3), 469-74, (1977)
【非特許文献１２】
J. Med. Chem., 24(5),592-600, (1981)
【特許文献１２】
特開昭59-184179号公報
【非特許文献１３】
Egypt. J. Chem., 43(1), 17-29, (2000)
【非特許文献１４】
J. Heterocycle. Chem. 22(4), 1045-8, (1985)
【非特許文献１５】
Indian J. Chem. Sect.B, 16B(2), 163-5, (1978)
【非特許文献１６】
Rev. Roumaine Chim., 10(7), 641-7, (1965)
【非特許文献１７】
ケミカルアブストラクトCA61:3103b
【非特許文献１８】
ケミカルアブストラクトCA52:18424f
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
骨粗鬆症等の代謝性骨疾患における腰痛等の疼痛及び骨折の危険を減少させるためには、骨量及び骨強度を増加させることが必要であり、より効果が確実と考えられる骨芽細胞による骨形成を促進させる作用を持つ、臨床的に有用な骨形成促進剤の開発が強く求められている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、骨芽細胞の機能を促進させることによる骨形成促進作用を有する治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、以下に示す含窒素複素環化合物が骨芽細胞による強い骨形成促進作用を示し、優れた代謝性骨疾患の予防若しくは治療薬になり得ることを見出し本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【化２】
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｘ1及びＸ2：同一又は異なって、Ｎ、又はＣＲ5、少なくとも一方はＮ、
Ｙ：Ｎ、又はＸ1及びＸ2が共にＮのとき、ＹはＣＲ6であってもよい、
点線：単結合又は二重結合、
Ｒ1：−ＮＲａＲｂ、但し、基−Ｅ−Ｒ2がｍ位に置換基を有するフェニル又は６位に置換基を有する２−ピリジルであるとき、Ｒ1は、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−Ｏ−(置換基を有していてもよいアリール)、−Ｓ−(置換基を有していてもよいアリール)、−Ｏ−Ｃ1-2アルキレン−(置換基を有していてもよいアリール)、−Ｏ−Ｃ1-2アルキレン−(置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環)又は−Ｏ−Ｃ1-2アルキレン−ＯＲ’であってもよい、
Ｒａ及びＲｂ：同一又は異なって、Ｈ；ＣＯ−低級アルキル；ＳＯ2−低級アルキル；置換基を有していてもよいシクロアルキル；置換基を有していてもよいアリール；又は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、ＣＯ−低級アルキル、ＳＯ2−低級アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、ＮＲ'Ｒ"、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、及びＣＯＯＲ'からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい低級アルキル；但し、Ｒａ及びＲｂの少なくとも一方はＨ以外の基を示す、
又は、ＲａとＲｂは隣接するＮ原子と一体となって、ヘテロ原子としてＮ原子を１〜２個含有する４乃至８員飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、ベンゼン環若しくはシクロアルキル環と縮合していてもよく、架橋を有していてもよく又はスピロ環を形成してもよい、更に、該ヘテロ環は１〜５個の置換基を有していてもよい、
Ｅ：単結合、Ｃ1-3アルキレン、ビニレン(−Ｃ＝Ｃ−)、エチニレン(−Ｃ≡Ｃ−)、ＣＯ、ＮＲ7、ＣＨ2−Ｊ、ＣＯＮＲ8又はＮＲ9ＣＯ、
Ｊ：Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2、
Ｒ2：置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、−Ｏ−Ｒ'又は−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ')2
Ｒ3〜Ｒ10、Ｒ'及びＲ"：同一又は異なって、Ｈ又は低級アルキル
【００１１】
但し、以下の化合物を除く。
(１)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となってピペリジノを形成し、Ｒ3とＲ4が共にＨ、Ｅが単結合、且つＲ2がピペリジノ、未置換フェニル，p-(トリフルオロメチル)フェニル、p-クロロフェニル又はo-ニトロフェニルである化合物、
(２)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となってピペリジノを形成し、Ｒ3がＨ，Ｒ4がメチル、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル、m-メチルフェニル、p-クロロフェニル、m-メトキシフェニル又はp-ニトロフェニルである化合物、
(３)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となって、4-メチル-1-ピペラジニルを形成し、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル、p-メチルフェニル、m-メチルフェニル、p-メトキシフェニル、m-クロロフェニル、p-クロロフェニル又はm-ニトロフェニルである化合物、
(４)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、Ｒ2が置換基を有していてもよいイミダゾリル、5-ニトロ-2-フリル又は5-ニトロ-2-チエニルである化合物、
(５)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となって、置換基を有していてもよい1-ピラゾリルを形成し、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル又はモルホリノである化合物、
(６)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａがＨ、Ｒｂがシクロプロピル、Ｅが単結合、かつＲ2がp-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、及び
(７)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、Ｒａがメチル、Ｒｂが2-ヒドロキシ-プロピル、Ｅが単結合、かつＲ2が3-ピリジルである化合物。以下同様。）
【００１２】
また、本願には、上記一般式（Ｉ）で示される含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬、殊に骨形成促進剤に関する発明が開示される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中「低級」とは、特に断らない限り、炭素数１乃至６個を有する直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。「低級アルキル」としては特にメチル、エチル及びプロピル基が好ましい。なお、本願明細書中において、「低級アルキル」を「Ａｌｋ」と略記する。「Ｃ1-2アルキレン」としては、好ましくはメチレン及びエチレン基である。
「アリール」は、好ましくはＣ6-14単環乃至３環式アリール基である。より好ましくは、フェニル及びナフチル基であり、更に好ましくは、フェニル基である。また、フェニル基にＣ5-8シクロアルキル環が縮環し、例えば、インダニル又はテトラヒドロナフチル基等を形成していてもよい。「シクロアルキル」は、好ましくはＣ3-14シクロアルキル基であり、架橋を有していてもよい。より好ましくはＣ3-10シクロアルキル基であり、更に好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基である。「シクロアルケニル」は、上記「シクロアルキル」の環に、１又は２個の二重結合を有する基である。
「４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環」は、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する４乃至８員単環飽和複素環であり、架橋を有していてもよく、一部不飽和結合を有していてもよい。好ましくは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、ホモピぺリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル及びモルホリニル基である。
【００１４】
「ヘテロアリール」としては、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール基、並びにこれらがベンゼン環若しくは５乃至６員単環ヘテロアリールと縮合した２乃至３環式ヘテロアリール基であり、部分的に飽和されていてもよい。ここに、５乃至６員単環ヘテロアリールとしては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニル基が好ましく、２乃至３環式ヘテロアリールとしては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、ピラジノピリジル、トリアゾロピリジル、ナフチリジニル及びイミダゾピリジル基が好ましい。部分飽和ヘテロアリールとしては、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。Ｒ2におけるヘテロアリールとして、更に好ましい基としては、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イミダゾピリジル及びナフチリジニル基であり、特に好ましくは、ピリジル基である。
【００１５】
「置換基を有していてもよいアリール」及び「置換基を有していてもよいヘテロアリール」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」、「置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環」における置換基としては、好ましくは、下記Ｂ群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基であり、より好ましくは、Ａｌｋ、ハロゲノＡｌｋ、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ'、−Ｏ−ハロゲノＡｌｋ、ＳＲ'、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＳＯ2Ａｌｋ、４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、フェニル及びフェノキシから選択される基、特に好ましくは、ハロゲン、ＯＡｌｋ及びＳＡｌｋである。
Ｂ群：Ｅ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいＡｌｋ、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'ＣＯ−Ａｌｋ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ'、−Ｏ−(Ｅ群から選択される置換基を１〜４個有するＡｌｋ)、ＳＲ'、−Ｓ−ハロゲノＡｌｋ、−Ｏ−ＣＯＡｌｋ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＲ'、ＣＯＮＲ'Ｒ"、ＳＯＡｌｋ、ＳＯ2Ａｌｋ、ＳＯ2ＮＲ'Ｒ"、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ')2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいアリール、Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいヘテロアリール、−Ｏ−(Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいアリール)、Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、シクロアルキル及び−Ｏ−シクロアルキル。ここに、Ｒ'及びＲ"は前記の通り；「Ｄ群」は、Ａｌｋ、ハロゲン、ハロゲノＡｌｋ、ＮＲ'Ｒ"、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ'及びＳＲ'；「Ｅ群」は、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ"、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいアリール及びＤ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいヘテロアリール；「ハロゲン」は、Ｉ，Ｂｒ、Ｆ及びＣｌ；及び、「ハロゲノＡｌｋ」は、１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル（特に好ましくはＣＦ3）を、それぞれ示す。
【００１６】
ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となって形成する、「ヘテロ原子としてＮ原子を１〜２個含有する４乃至８員飽和若しくは不飽和ヘテロ環」としては、環原子としてＮ原子を１〜２個有する、５員若しくは７員の単環芳香族ヘテロ環又は４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環基である。該ヘテロ環は、ベンゼン環若しくはＣ5-8シクロアルキル環と縮合環を形成してもよく、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ピロリジニル、ピペリジル、ホモピぺリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ホモピペラジニル、ペルヒドロアゾシニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、1,2-ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、3-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、イソキヌクリジニル、3-アザビシクロ[3.3.2]デカニル、3-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.4]ノニル及び8-アザスピロ[4.5]デカニル基等が挙げられる。更に好ましくは、架橋を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環であり、中でも、ピロリジニル、ピペリジル、ホモピぺリジニル、ペルヒドロアゾシニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノニル及び3-アザビシクロ[3.3.1]ノニル基が好ましく、ピペリジル基が特に好ましい。
また、該ヘテロ環は、置換基を有していてもよく、この置換基としては前記Ｂ群から選択される１〜５個の置換基が好ましい。更に好ましくは、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ”、ＣＮ、（ＣＯＯＲ'、ＯＲ'又はフェニルで置換されていてもよいＡｌｋ）、Ｏ−（ＣＯＯＲ'又はＯＲ'で置換されたＡｌｋ）、ＣＯＯＲ'、ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”及びフェニルから選択される１〜５個の置換基、特に好ましくは、Ａｌｋ、ハロゲン、ＯＲ'及びＣＯＯＲ'から選択される１〜２個の置換基である。
【００１７】
以下、本発明化合物（Ｉ）における好ましい化合物を説明する。
(1)Ｒ1が−ＮＲａＲｂである化合物
(2)点線が二重結合である化合物、
(3)Ｒ3及びＲ4が共にＨである化合物、
(4)Ｘ1がＮ，Ｘ2がＮ又はＣＨ及びＹがＮである化合物、より好ましくは、Ｘ1，Ｘ2及びＹが全てＮである化合物。
(5)Ｒ1が−ＮＲａＲｂとして、ベンゼン環若しくはシクロアルキル環と縮合していてもよく、架橋を有していてもよく又はスピロ環を形成してもよく、Ｂ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい、環ヘテロ原子としてＮ原子を１〜２個含有する４乃至８員飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環を形成し；Ｅが、単結合、Ｃ1-3アルキレン、ビニレン、エチニレン、ＮＨＣＯ、ＣＨ2ＮＨ、ＣＨ2Ｏ又はＣＨ2Ｓであり；Ｒ2が、Ｂ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアリール又はＢ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいヘテロアリールである化合物。
(6)Ｅが単結合、Ｃ1-3アルキレン、ビニレン又はエチニレンであり；Ｒ2が、Ａｌｋ、ハロゲノＡｌｋ、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ'、−Ｏ−ハロゲノＡｌｋ、ＳＲ'、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＳＯ2Ａｌｋ、４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、フェニル及びフェノキシから選択される群から選択される１〜５個の置換基を有するアリール、又は、Ａｌｋ、ハロゲノＡｌｋ、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ'、−Ｏ−ハロゲノＡｌｋ、ＳＲ'、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＳＯ2Ａｌｋ、４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、フェニル及びフェノキシから選択される群から選択される１〜５個の置換基を有するヘテロアリールである化合物。
(7)Ｒ1が−ＮＲａＲｂとして、環ヘテロ原子としてＮ原子を１個有し架橋を有していてもよく、Ａｌｋ、ハロゲン、ＯＲ'及びＣＯＯＲ'から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環であり；Ｅが単結合であり；Ｒ2が、ｍ位にハロゲン、ＯＡｌｋ及びＳＡｌｋから選択される置換基を有するフェニル、又は６位にハロゲン、ＯＡｌｋ及びＳＡｌｋから選択される置換基を有するピリジルである化合物。
【００１８】
本発明において特に好ましい化合物は以下以下の含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
6-アゾカン-1-イル-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-アゼパン-1-イル-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、3-(3-メトキシフェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、3-（3-ブロモフェニル）-6-(ピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-アゼパン-1-イル-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-アゾカン-1-イル-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、及び6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン。
【００１９】
本発明の置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。また、本発明化合物は，不斉炭素原子を有する場合があり，これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
【００２０】
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに，本発明は，本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００２１】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し，種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００２２】
以下に本発明化合物の代表的な製造法について説明する。
第１製法
【化３】
（式中、Ｌはハロゲン原子又は有機スルホネート等の常用の脱離基を示す。以下同様。）
本発明化合物(Ia)は、常法のN-アルキル化、例えば、アミン誘導体(III)と、ハロゲン原子又は有機スルホネート等の常用の脱離基を有する化合物(II)とを、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、又は非存在下で、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル等の不活性溶媒中、又は無溶媒で、冷却下乃至還流下で反応させることによって行うことができる。
【００２３】
第２製法
【化４】
（式中、ＺはＯ又はＳを、Ｒｃは、置換基を有していてもよいアリール、−Ｃ1-2アルキレン−(置換基を有していてもよいアリール)、−Ｃ1-2アルキレン−(置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環)又は−Ｃ1-2アルキレン−ＯＲ’を示す。）
本発明化合物(Ib)は、常法のエーテル化若しくはチオエーテル化、例えば、アルコール若しくはチオール誘導体(IV)と、ハロゲン原子又は有機スルホネート等の常用の脱離基を有する化合物(II)とを、炭酸カリウム、tert-ブチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、又は非存在下で、DMF、トルエン、THF、アセトニトリル等の不活性溶媒中、又は無溶媒で、冷却下乃至還流下で反応させることによって行うことができる。
【００２４】
第３製法
【化５】
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル又は置換基を有していてもよいシクロアルケニルを示す。）
本発明化合物(Ic)は、ヒドラジン誘導体(VI)と、ハロゲン原子又は有機スルホネート等の常用の脱離基を有する化合物(V)とを、酢酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸等の酸の存在下、又は非存在下で、メタノール、エタノール、エチレングリコール等の溶媒中、或いは無溶媒で反応させることにより行うことができる。この反応は、室温乃至加熱還流下で行うことができる。
その他の製法
前記第１製法で得られた化合物を、更に、常法の置換基の修飾反応、例えばニトロ基のアミノ基への還元反応、アミド化、スルホンアミド化、N-アルキル化、エステル化、エステルの加水分解、水酸基のエーテル化、チオエーテルのスルホン化、ハロゲン化、オレフィン化等に付して、所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。これらの反応は例えば、ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS Second Edition（Sandler, Karo著）等に記載の方法に準じて容易に行うことができる。
【００２５】
（原料化合物の製法）
製法ａ
【化６】
本願の原料化合物(IIa)は、ヒドラジン化合物(IV)とカルボン酸化合物(V)とを脱水縮合反応に付しヒドラジド化合物(VI)とした後、環化することによって製造することができる。
【００２６】
第１工程の脱水縮合反応は常法により行うことができ、例えば、遊離カルボン酸と、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSCD)等の縮合剤あるいは1,1'-カルボニルジイミダゾール等のカルボン酸の活性化剤を用いて、又は、カルボン酸の反応性誘導体（例えば、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、置換していてもよいフェノール、N-ヒドロキシスクシンイミド等を用いて調製できる活性エステル；対称酸無水物；アルキル炭酸、p-トルエンスルホン酸等との混合酸無水物等）を用いて容易に行うことができる。
反応は等モルあるいは一方を過剰量用いて、反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、THF、塩化メチレン、DMF、アセトニトリル等の溶媒中にて行われる。反応温度は反応性誘導体の種類によって適宜選択される。反応性誘導体の種類によっては、4-ジメチルアミノピリジン等の塩基を添加することが、反応を促進させる上で有利な場合がある。
第２工程の環化反応は、酢酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸等の酸の存在下、又は非存在下で、キシレン、エチレングリコール等の溶媒中、或いは無溶媒で反応させることにより行うことができる。この反応は、室温乃至加熱還流下で行うことができる。
【００２７】
製法ｂ
【化７】
本願の原料化合物(XIV)は、化合物(X)と(XI)を酢酸等の酸性溶媒中で反応させ化合物(XII)とし、これにオキシ塩化リン等を加え環化反応に付し化合物(XIII)とし、更に、アルコール溶媒中、パラジウム炭素を触媒としてニトロ基を接触還元することにより製造することができる。反応はいずれも常法により室温乃至加熱還流下で行うことができる。
【００２８】
製法ｃ
【化８】
本願の原料化合物(IIb)は、化合物(XV)をアルコール溶媒中ヒドラジン一水和物と反応させ、化合物(XVI)を得た後、酢酸等の酸性溶媒中、臭素を用いた酸化反応により化合物(XVII)を得、これにオキシ塩化リン等を加えて環化することにより製造することができる。反応は、いずれも常法により、室温乃至加熱還流下で行うことができる。
【００２９】
製法ｄ
【化９】
本願の原料化合物(IIc)は、化合物(XVIII)と化合物(XIX)とをトリエチルアミン等の塩基の存在下、1,4-ジオキサン等の反応に不活性な溶媒中反応させ、化合物(XX)を得た後、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で三酸化硫黄ピリジン錯体等の酸化剤を反応させ、化合物(XXI)を得、これにトリフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸を加えて環化することにより製造することができる。反応はいずれも常法により、氷冷下乃至加熱還流下で行うことができる。
【００３０】
製法ｅ
【化１０】
本願の原料化合物(IId)は、化合物(XXII)と化合物(XXIII)とをDMF等の反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱還流下で反応させ、環化することにより製造することができる。
【００３１】
製法ｆ
【化１１】
本願の原料化合物(IIe)は、化合物(VII)とイソシアネート化合物(XXIV)とをアセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中で縮合させ化合物(XXV)を得た後、トリエチルアミン等の塩基の存在下、1,2-ジブロモ−1,1,2,2−テトラクロロエタン及びトリフェニルフォスフィンを加えて環化することにより製造することができる。反応は、常法により、室温乃至加熱還流下で適宜実施できる。
【００３２】
上記各製法により得られた反応生成物は，遊離化合物，その塩、水和物あるいは各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離，精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より合成することもできる。
【００３３】
【発明の効果】
本発明化合物は、骨芽細胞による骨形成を促進させ骨形成を促進する作用を有しており、骨吸収能に比して骨形成能が低下したことに伴う代謝性骨疾患の予防若しくは治療に有用である。このような代謝性骨疾患としては、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病が挙げられる。特に骨形成能が低下した老人性骨粗鬆症に有用である。
また、本発明の骨形成促進剤は、整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定等にも応用が期待できる。
【００３４】
骨芽細胞の表現形質としては、アルカリホスファターゼ(ALP)活性、骨基質蛋白質（コラーゲン、オステオカルシン、オステオネクチン、オステオポンチン等）の産生、活性型ビタミンＤ3 レセプター、副甲状腺ホルモンレセプター、エストロゲンレセプター、アンドロゲンレセプターの存在が挙げられる（モレキュラー・メディシン、30巻、10号、1232 (1993))。そして、ALPは骨芽細胞の機能発現初期より上昇する（ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロジー、143巻、420 (1990))。骨芽細胞による骨形成に対するALPの役割は、骨形成部局所のリン酸イオン濃度を押し上げること及び石灰化阻害物質であるピロリン酸を分解することであるとされている（細胞工学、13巻、12号、1062 (1994))。またALPとコラーゲンシートを共有結合させたものをラットの皮下に移植すると石灰化が起こることが示されている（J. Clin. Invest., 89, 1974 (1992))。従って、骨芽細胞のALP活性上昇は骨形成促進の指標として評価できる。
【００３５】
以下、本発明化合物の薬理作用を証明するための試験及び結果を示す。
試験例１：マウス骨芽細胞株におけるアルカリフォスファターゼ (ALP) 活性測定マウス由来骨芽細胞株MC3T3-E1を５％ウシ胎仔血清(FBS:fetal bovine serum)含有α−最小必須培地(MEM:minimum essential medium)中で96穴プレートに3000 cells/wellの濃度で播種し、4〜6時間培養した。接着した細胞に、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を添加し(DMSO終濃度0.5%)、さらに3日間培養した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄後、基質を添加し、37℃で10-15分間インキュベートした。0.5Mの水酸化ナトリウムを加えて反応を停止させ、405nm(参照波長492nm)の吸光度を測定し、対照群を100％として、これに対する％値として、ALP活性を算出した。なお、上記測定法はLowryらの方法(Journal of Biological Chemistry、207巻、19頁(1954年))を参考にして行った。本発明の実施例3,9,18,30,33,34,39,40,47,48,51,57,58,62,65,66,71,76,83,103,108,115,118,119,126,131,132,133,134,143,144,145,146, 147,155,162,169,179,183,184,185,201,204,207及び209の化合物は、300ｎＭの濃度において対照群に対して300％以上のALP活性を有していた。
【００３６】
試験例２：ラット局所投与における骨形成促進試験
本発明の実施例33の化合物(1、10、又は100μg)を，鉱物油0.1mlに分散し、エーテル麻酔下10週齢雄性Wistar ラット(n=6)右側頭部皮下に25G注射針を装着した1 mlシリンジを用いて１日１回、10日間連日投与した。対照としては、鉱物油0.1mlのみを１日１回、10日間連日投与したラットを用いた。投与開始11日目からは休薬し、同18日目にラットを屠殺し頭蓋冠を取り出した。屠殺に先立ち、投与開始10日目にテトラサイクリン(25mg/kg)を、また投与開始16日目にカルセイン(20mg/kg)を背部皮下に投与し、骨標識を施した。取り出した頭蓋冠を70％エタノールで固定した後に、常法に則り前顎断の切片を作製し、骨形態計測を行った。本発明化合物投与群並びに対照群の類骨幅を図１に示す。
本発明化合物の投与により、有意な類骨幅及び石灰化速度の増大が観察され、本発明化合物の優れた骨形成促進活性が確認された。
【００３７】
本発明化合物（Ｉ）又はこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬は，一般式（Ｉ）又はこれらの製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤，その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤、吸入剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射剤，坐剤経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００３８】
本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，ひとつ又はそれ以上の活性物質が，少なくともひとつの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００３９】
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を含有する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート80（商品名）等がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤，溶解補助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は，体重当たり約0.001から10mg/kg、好ましくは0.01〜5mg/kgが適当であり，これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は，体重当たり約0.0001から1mg/kgが適当で、１日１回乃至複数に分けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００４０】
【実施例】
以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。原料化合物の製造法を参考例に示す。なお、文中の略号は、Dat：物理化学的性状、F：FAB-MS (M+H)+を示し、その他の略号は前記の通りである。
【００４１】
参考例１：（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン、４−ニトロ安息香酸、ＷＳＣＤ塩酸塩及びＴＨＦの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−ニトロベンゾヒドラジドを得た。これに酢酸を加え、１１０℃で２時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、６−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。Dat(F:276)
参考例２：（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジンとトリエチルアミンのＴＨＦ溶液に、氷冷下で３−シアノベンゾイルクロリドを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、N’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３−シアノベンゾヒドラジドを得た。これに酢酸を加え、１１０℃で２時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、３−（６−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルを得た。Dat(F:256)
【００４２】
参考例３：（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン、３−ジメチルアミノ安息香酸、ＷＳＣＤ塩酸塩及びＴＨＦの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿物を濾取し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、N’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３−ジメチルアミノベンゾヒドラジドを得た。これにエチレングリコールを加え、１６０℃で４時間攪拌した。室温にまで放冷した後、常法により精製して、６−クロロ−３−（３−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。Dat(F:274)
参考例４：３−メトキシフェニルイソシアネートと３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンのアセトニトリル溶液を室温で３０分間攪拌した後、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタンを加え、更に室温で２時間攪拌した。この反応溶液に氷冷下トリエチルアミンとトリフェニルホスフィンを加え、室温で３日間攪拌した後、反応溶液を減圧下濃縮し、常法により精製して、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミンを得た。Dat(F:276)
参考例５：３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン、ヒドラジン１水和物、トリエチルアミン及び１，４−ジオキサンの混合物を１００℃で８時間攪拌した後、常法により精製し、３−クロロ−６−ヒドラジノ−４−メチルピリダジン及び６−クロロ−３−ヒドラジノ−４−メチルピリダジンの混合物を得た。これに３−メトキシ安息香酸、ＷＳＣＤ塩酸塩及び塩化メチレンを加え、室温で５時間攪拌した後、常法により精製し、Ｎ’−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）−３−メトキシベンゾヒドラジドとＮ’−（６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イル）−３−メトキシベンゾヒドラジドの混合物を得た。これに酢酸を加え、１００℃で１０時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した後、常法により精製し、６−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−７−メチル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジンを得た。Dat(F:275)
【００４３】
参考例６：２−クロロ−５−ニトロピリジン、３−メトキシベンゾヒドラジド及び酢酸の混合物を加熱還流下１８時間攪拌した後、常法により精製して、３−メトキシ−Ｎ'−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾヒドラジドを得た。これにオキシ塩化リンを加え，１００℃で７時間攪拌した後、常法により精製して、３−(３−メトキシフェニル)−６−ニトロ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジンを得た。これにエタノール及び１０％パラジウム−炭素を加え，水素雰囲気下常温常圧で５時間攪拌した後、常法により精製して、３−(３−メトキシフェニル)−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−アミンを得た。Dat(F:240)
参考例７：２−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン及びＴＨＦの混合物に、氷冷下４−クロロ−４−オキソ酪酸エチルのＴＨＦ溶液を加え，氷冷から室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を加え、加熱還流下３時間攪拌した後、常法により精製して、５−[（３−メトキシベンゾイル）アミノ]−４−オキソペンタン酸エチルを得た。これにヒドラジン１水和物及びエタノールを加え，加熱還流下１時間攪拌した後，常法により精製して、３−メトキシ−Ｎ−[（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）メチル]ベンズアミドを得た。これに酢酸を加え，臭素を徐々に滴下した後，５０℃で２時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を常法により精製して、３−メトキシ−Ｎ−[（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル]ベンズアミドを得た。これにオキシ塩化リンを加えて，１００℃で２時間攪拌した後、常法により精製して、２−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ[１，５−ｂ]ピリダジンを得た。Dat(F:260)
参考例８：N'−（６−クロロピリダジン−３イル）−N,N−ジメチルホルムアミジンのＤＭＦ溶液に３’−メトキシフェナシルブロミドを加え、加熱還流下で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、常法により精製し、（６−クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン−３−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンを得た。Dat(F:288)
【００４４】
参考例９：６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドのメタノール溶液に、ニトロメタン及びナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸で中和後、常法により精製し、１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロエタノールを得た。これをジエチルエーテルに溶解し、室温で水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル懸濁液に滴下した。室温で１時間攪拌した後、常法により精製し、２−アミノ−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを得た。これに１，４−ジオキサン、トリエチルアミン及び２，６−ジクロロピリダジンを加え、加熱還流下で２１時間攪拌した後、常法により精製し、２−［（６−クロロピリダジン−３−イル）アミノ］−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを得た。これを塩化メチレンに溶解し、氷冷下ＤＭＳＯ、トリエチルアミン及び三酸化硫黄ピリジン錯塩を加え、室温で２時間攪拌した後、常法により精製し、２−［（６−クロロピリダジン−３−イル）アミノ］−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノンを得た。これにトリフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸を加え、室温で１３時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を常法により精製し、６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た。Dat(F:261)
参考例１と同様にして、後記表１〜４に示される参考例１０〜８８の化合物を、参考例８と同様にして参考例８９の化合物を、参考例９と同様にして参考例９０及び９１の化合物をそれぞれ得た。
【００４５】
実施例１：３−（６−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ）及びピペリジン（５ｍｌ）の混合物を、加熱還流下２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル（４３５ｍｇ）を微黄色結晶として得た。
実施例２：６０％水素化ナトリウム（３０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下ピラゾール（５０ｍｇ）を加えて２０分間攪拌した後、６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１４０ｍｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−（１H−ピラゾール−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３９ｍｇ）を微黄色結晶として得た。
実施例３：Ｎ−シクロペンチル−３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−６−アミン（３００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に氷冷下６０％水素化ナトリウム（４４ｍｇ）を加え、氷冷から室温で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（６８μｌ）を加え，さらに２時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した後、酢酸エチルから再結晶し、Ｎ−シクロペンチル−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−６−アミン（１４５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
【００４６】
実施例４：水酸化カリウム（９８ｍｇ）とＤＭＳＯ（５ｍｌ）の混合物に６−アゼパン−１−イル−３−（１H−インドール−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン（５０１ｍｇ）を加え、室温にて３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（０．１５ｍｌ）を加え、さらに２時間室温にて攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、水−メタノール混合溶媒で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、６−アゼパン−１−イル−３−（１−メチルインドール−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン（４０ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例５：３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］アニリン（１８０ｍｇ）と無水酢酸（３ｍｌ）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄することにより、３’−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］アセトアニリド（１９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例６：６−ピペリジン−１−イル−３−ピペリジン−３−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６７０ｍｇ）、トリエチルアミン（３６０ｍｇ）及び塩化メチレン（１５ｍｌ）の混合溶液にメタンスルホニルクロリド（３２０ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２３０ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００４７】
実施例７：６−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８８０ｍｇ）、フェノール（３５０ｍｇ）、炭酸カリウム（７００ｍｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−（３−メトキシフェニル）−６−フェノキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８００ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例８：２−ピペリジン−１−イルエタノール（０．１３ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下６０％水素化ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した後、６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．２２ｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール溶液（１０ｍｌ）に４M塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、減圧下濃縮し、得られた粗結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン・２塩酸塩（０．１２ｇ）を無色結晶として得た。
実施例９：６−アゾカン−１−イル−３−（６−クロロピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３６０ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（５７０ｍｇ）及びトルエン（２０ｍｌ）の混合物を加熱還流下３時間攪拌した。室温にまで放冷後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、６−アゾカン−１−イル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２９０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
【００４８】
実施例１０：３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール（３００ｍｇ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（４９ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した後、氷冷下でヨウ化エチル（０．１０ｍｌ）を加え、再び３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製した後、エタノールから再結晶し、３−（３−エトキシフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１８７ｍｇ）を褐色結晶として得た。
実施例１１：６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．２２ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍｌ）、エチレングリコール（２ｍｌ）の混合物を１００℃にて終夜攪拌した。これを室温まで冷却し、析出した固体を濾取し、エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄後、乾燥することにより、２−｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシエタノール（７５ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例１２：３−（３−ニトロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５６０ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（６０ｍｇ）及びエタノール（４０ｍｌ）の混合物に、室温で蟻酸アンモニウム（８７０ｍｇ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。室温にまで放冷後、触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノール−水（９：１）から再結晶し、３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］アニリン（２８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００４９】
実施例１３：３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸メチル（８０３ｍｇ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）の混合物を１００℃で３０分間攪拌した。反応液に氷冷下で１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（５６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例１４：３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（４３０ｍｇ）、触媒量のＤＭＦ及びＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下で塩化オキザリル（０．４４ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した後、氷冷下でアンモニアガスを１５分間通じた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム−メタノール（１０：１）を加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド（２４２ｍｇ）を微褐色結晶として得た。
【００５０】
実施例１５：３−クロロ−６−フェニルピリダジン（２．２９ｇ）、３−メトキシベンゾイルヒドラジン（１．６６ｇ）及び酢酸（２０ｍｌ）の混合物を１１０℃で１日攪拌した。室温にまで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．１８ｇ）を無色結晶として得た。
実施例１６：３−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５５０ｍｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、室温で３−クロロ過安息香酸（１．２５ｇ）を加えて１３時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで希釈した。有機層を水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製した後、エタノールで洗浄し、３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００５１】
実施例１７：濃硫酸（１．５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合液を−５℃に冷却し、４−（６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（０．９０ｇ）、硫酸銅（ＩＩ）（１．５０ｇ）臭化ナトリウム（０．６２ｇ）を順次加え０℃にて５分間攪拌した後、亜硝酸ナトリウム（０．２５ｇ）の水溶液（１．６ｍｌ）を滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応液に水、クロロホルム及び２−プロパノールを加え、不溶物を濾去した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、得られた粗結晶をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより、３−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）−６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
実施例１８：６−（６−アゼパン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−オール（７００ｍｇ）及び三臭化リン（７ｍｌ）の混合物を１３０℃で６時間攪拌した。室温にまで放冷し、氷水を加え、飽和炭酸カリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製した後、エタノールから再結晶し、６−アゼパン−１−イル−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン（２４０ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００５２】
実施例１９：ジエチル [（６−アゼパン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−３−イル）メチル]ホスホネート（３６７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下カリウム tert-ブトキシド（１２７ｍｇ）を加え、室温にて４０分間攪拌した。得られた赤色溶液に２−ブロモベンズアルデヒド（０．１２８ｍｌ）を加え、室温にて更に１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた白色固体をメタノールから再結晶し、６−アゼパン−１−イル−３−[（Ｅ）−２−（２−ブロモフェニル）ビニル]−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン（１５２ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例２０：エチル ６−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（３．００ｇ）及びヘキサメチレンイミン（１０ｍｌ）の混合物を１００℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、得られた粗結晶をエタノール及びジエチルエーテルから再結晶することにより、３−（アゼパン−１−イルカルボニル）−６−アゼパン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．２３ｇ）を無色結晶として得た。
【００５３】
実施例２１： １−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピペリジン−６−イル］ピペリジン−３−オール（０．９４ｇ）のクロロホルム溶液（１２ｍｌ）にピリジン（３ｍｌ）及び４−トルエンスルホニルクロリド（１．１４ｇ）を加え、室温で３晩攪拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝３０：１）により精製し、１−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−３−イル ４−トルエンスルホナート（１．０２ｇ）を得た。本化合物（０．３４ｇ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、１００℃で一晩攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、６−（３−アジドピペリジン−１−イル）１−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．２２ｇ）を得た。Dat(F:352)。この化合物（０．２１ｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水（１ｍｌ）を加え、６０℃にて６時間攪拌した後、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム及び２−プロパノールの混合溶媒にて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％アンモニア水＝３０：１：０．１）で精製し、ジエチルエーテル−酢酸エチルにて洗浄することにより、１−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−３−アミン（９０ｍｇ）を無色非晶性物質として得た。
実施例２２： １−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（２．４４ｇ）、３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン（１．３４ｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（２．１３ｇ）及び塩化メチレン（６０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸（８０ｍｌ）を加え、１１０℃で２日間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、ピペリジン（１０ｍｌ）中、加熱還流下で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製した。得られた無色固体にエタノール（４０ｍｌ）と１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６時間攪拌した後、触媒を濾去した。得られた濾液を減圧下濃縮することにより、６−ピペリジン−１−イル−３−ピペリジン−３−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．１８ｇ）を無色非晶性物質として得た。
【００５４】
実施例２３： エチル ２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（４．５６ｇ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）を加え、濃縮した後、得られた残渣をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、これに６−クロロピリダジン−３−イルヒドラジン（３．８３ｇ）及びＷＳＣＤ塩酸塩（６．０９ｇ）を加え、室温にて攪拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、これに酢酸（３０ｍｌ）を加え、加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。これにピペリジン（１０ｍｌ）を加え、１００℃で加熱し、反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝３０：１）により精製し、３−（２’−アミノチアゾール−４−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．９２ｇ）を黄色固体として得た。
実施例２４： ６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリダジン−３−アミン（１．１４ｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に６−クロロピコリン酸（０．８３ｇ）及びＷＳＣＤ塩酸塩（１．２２ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）により精製し、６−クロロ−Ｎ’−｛６−［メチル（フェニル）アミノ］ピリダジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボヒドラジド（０．５７ｇ）を得た。本化合物（０．５６ｇ）をキシレン（２０ｍｌ）中、１５０℃で終夜攪拌し、反応液を濃縮し、3−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（０．５４ｇ）を無色固体として得た。
【００５５】
実施例２５： ６−クロロ−３−（６−クロロピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６２０ｍｇ）、ヘプタメチレンイミン（１．３２ｇ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を１００℃で９時間攪拌した。室温にまで放冷後、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、６−アゾカン−１−イル−３−（６−クロロピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３７０ｍｇ）を灰白色結晶として得た。
実施例２６： ６−（６−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−オール（９６０ｍｇ）とピペリジン（１０ｍｌ）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。室温にまで放冷後、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた結晶性残渣をエタノールで再結晶することにより、６−（６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−オール（８２０ｍｇ）を灰白色結晶として得た。
【００５６】
実施例２７：６−アミノ−３−(３−メトキシフェニル)−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン（４１０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、−５〜０℃で５０％グルタルアルデヒド水溶液（０．３３ｍｌ）、水（０．３３ｍｌ）３Ｍ硫酸２．２ｍｌ、メタノール（３．８ｍｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）の混合物及び水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた粗結晶をアセトニトリルから再結晶し、３−(３−メトキシフェニル)−６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン・２塩酸塩（２１ｍｇ）を褐色固体として得た。
実施例２８：６−アゼパン−１−イル−３−[（Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）ビニル]−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン（８３０ｍｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素（８００ｍｇ）を加えた後、水素ガス（１気圧）雰囲気下室温にて４０時間攪拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、析出した沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、６−アゼパン−１−イル−３−[２−（２−メトキシフェニル）エチル]−７，８−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン・塩酸塩（７４ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００５７】
実施例1と同様に処理し、所望により4M塩化水素-酢酸エチルを用いた常法の造塩反応に付して、後記表7〜17に示される実施例29〜169及び表20に示される実施例201〜209の化合物を得た。また、実施例2と同様にして表17に示される実施例170の化合物を、実施例3と同様にして実施例171の化合物を、実施例4と同様にして実施例172及び173の化合物を、実施例5と同様にして実施例174及び175の化合物を、実施例6と同様にして実施例176の化合物を、実施例9と同様にして表18に示される実施例177〜179の化合物を、実施例13と同様にして実施例180及び181の化合物を、実施例16と同様にして実施例182の化合物を、実施例18と同様にして実施例183〜185の化合物を、実施例19と同様にして表18〜19に示される実施例186〜197の化合物を、実施例25と同様にして表19に示される実施例198の化合物を、及び実施例26と同様にして実施例199〜200の化合物を、それぞれ得た。
【００５８】
後記表１〜５に参考例化合物の構造式と物理化学的性状を、表６〜２０に実施例化合物の構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。また、表２１において、それぞれNo.1〜20に示すR1基を有する式(I-1)〜(I-4）で示される化合物は，適当な原料化合物を用いて、前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして，又は，それらに当業者に自明の若干の変法を適用して，容易に製造される。表中の略号は、Rex：参考例番号； Ex：実施例番号； Str：構造式； Dat：物理化学的性状（F：FAB-MS (M+H)+； M：融点[℃]； (d)：分解； N1：NMR(DMSO-d6，TMS内部標準)の特徴的ピークδppm)；Sal：塩（ 空欄：フリー体； HCl：塩酸塩； 2HCl：二塩酸塩）； Me：メチル； Et：エチル；及び Ac：アセチルを、それぞれ示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】
【表６】
【００６５】
【表７】
【００６６】
【表８】
【００６７】
【表９】
【００６８】
【表１０】
【００６９】
【表１１】
【００７０】
【表１２】
【００７１】
【表１３】
【００７２】
【表１４】
【００７３】
【表１５】
【００７４】
【表１６】
【００７５】
【表１７】
【００７６】
【表１８】
【００７７】
【表１９】
【００７８】
【表２０】
【００７９】
【表２１】
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例２における本発明化合物投与群並びに対照群の類骨幅を示す。
【産業上の利用分野】
本発明は、骨芽細胞における骨形成を促進させる作用を有する含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
正常な骨代謝は、破骨細胞による骨吸収量と骨芽細胞による骨形成量が平衡状態にあり、恒常性が維持されている。この骨吸収と骨形成のバランスに破綻が生じた場合代謝性骨疾患になると考えられている。この疾患には、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病などが含まれる。特に骨粗鬆症は、閉経後の女性や老人に多く、症状としては、腰痛等の疼痛及び骨折などがあり、特に老人の骨折は全身の衰弱や痴呆を起こすため重篤である。このような骨疾患の治療及び予防には、カルシウム製剤、活性型ビタミンＤ3 製剤、カルシトニン製剤及びエストロゲン製剤等が用いられている。
しかしながら、これらの治療剤の多くは、骨吸収を抑制する作用等は報告されているものの、骨形成を促進する作用を明確に示したものはない。特に老人性骨粗鬆症は骨代謝回転の低下による骨形成能の低下が主たる要因となっていることが報告されており（New Eng. J. Med. 314, P1976, (1986)）、骨形成を促進させる薬剤が切望されている。
【０００３】
最近になって、アルカリフォスファターゼ誘導活性を有するベンゾチエピン誘導体（例えば、特許文献１参照）や、N-キノリルアントラニル酸誘導体（例えば、特許文献２参照）が、骨形成促進や代謝性骨疾患の治療に有用であることが報告されている。しかし、その臨床上の有用性は不明である。
【０００４】
一方、トリアゾロピリダジン誘導体に関する以下の報告がある（文中の記号は、後記本発明一般式（I)における記号を示す）。しかしながら、これらの文献並びに特許には、骨形成促進作用の開示も示唆も無い。
（１）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となってピペリジノを形成し、Ｒ3とＲ4が共にＨ、Ｅが単結合である化合物であって、Ｒ2がピペリジノである抗菌化合物（特許文献３参照）；Ｒ2が未置換フェニルである化合物の合成（非特許文献１参照）；Ｒ2がp-(トリフルオロメチル)フェニル又はp-クロロフェニルである化合物（非特許文献２参照）；並びにＲ2がo-ニトロフェニルである化合物（非特許文献３参照）がそれぞれ開示されている。
（２）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となってピペリジノを形成し、Ｒ3がＨ，Ｒ4がメチル、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル、m-メチルフェニル、p-クロロフェニル、m-メトキシフェニル又はp-ニトロフェニルである気管支拡張作用を有するトリアゾロピリダジン誘導体が開示されている（特許文献４並びに５参照）。
（３）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となって、4-メチル-1-ピペラジニルを形成し、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル、p-メチルフェニル、m-メチルフェニル、p-メトキシフェニル、m-クロロフェニル、p-クロロフェニル又はm-ニトロフェニルであるである気管支拡張作用を有するトリアゾロピリダジン誘導体が開示されている（特許文献４及び５参照）。
【０００５】
（４）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、Ｒ2が置換基を有していてもよいイミダゾリルである抗菌化合物（特許文献６，７及び８参照）；並びに、Ｒ2が5-ニトロ-2-フリル又は5-ニトロ-2-チエニルである抗菌化合物（特許文献９，１０及び１１参照）が開示されている。
（５）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となって、置換基を有していてもよい1-ピラゾリルを形成し、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニルである化合物の合成（非特許文献４及び５参照）；またＲ2がモルホリノである化合物（非特許文献６参照）が既知である。
（６）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａがＨ、Ｒｂがシクロプロピル、Ｅが単結合、かつＲ2がp-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物が既知である（非特許文献７参照）。
（７）Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、Ｒａがメチル、Ｒｂが2-ヒドロキシ-プロピル、Ｅ が単結合、かつＲ2が３−ピリジルである高血圧作用を有する化合物が既知である （非特許文献８参照）。
【０００６】
また、Ｒ1及び−Ｅ−Ｒ2が共に未置換若しくは置換フェニル基であるトリアゾロ ピリダジン誘導体が、ベンゾジアゼピンレセプターリガンドとして（非特許文献９ 及び１０参照）；高血圧作用及び殺菌作用を有する化合物として（非特許文献１１ 参照）；更に、抗不安薬として（非特許文献１２及び特許文献１２参照）報告され ている。この種の化合物の合成の報告もある（例えば、非特許文献１３，１４，１ ５及び１６参照）。Ｒ1が未置換若しくは置換フェニル基で−Ｅ−Ｒ2がピリジル基 であるトリアゾロピリダジン誘導体の合成或いは抗高血圧作用が報告されている（ 例えば、非特許文献１７及び１８参照）。しかしながら、これらの文献に骨形成促 進作用の開示は無い。また、−Ｅ−Ｒ2が、ｍ位に置換基を有するフェニル又は６ 位に置換基を有する2-ピリジル基であるトリアゾロピリダジン誘導体の開示も無い 。
【０００７】
【特許文献１】
特開平8-231569号公報
【特許文献２】
特開平9-188665号公報
【特許文献３】
米国特許3,957,766号公報
【非特許文献１】
Tetrahedron, 22(7), 2073-9 (1966)
【非特許文献２】
CAS Registry File RN=289651-67-8及び202820-26-6
【非特許文献３】
試薬カタログ（オランダ SPECS社） Refcode：AG-690/3073051
【特許文献４】
ドイツ特許2,444,322号公報
【特許文献５】
特開昭50-58092号公報
【特許文献６】
ドイツ公開特許2,261,693号公報
【特許文献７】
ドイツ公開特許2,254,873号公報
【特許文献８】
ドイツ公開特許2,215,999号公報
【特許文献９】
ドイツ公開特許2,161,586号公報
【特許文献１０】
ドイツ公開特許2,161,587号公報
【特許文献１１】
ドイツ公開特許2,113,438号公報
【非特許文献４】
Tetrahedron, 55(1),271-278,(1999)
【非特許文献５】
J. Heterocycl. Chem. 35(6),1281-4,(1998)
【非特許文献６】
CAS Registry File RN=325706-90-9
【非特許文献７】
CAS Registry File RN=289651-68-9
【非特許文献８】
Farmaco. Ed. Sci., 34(4), 299-310, (1979)
【非特許文献９】
Acta. Pol. Pharm. 56(1), 61-68, (1999)
【非特許文献１０】
Bioorg. Med. Chem., 2(8),773-9, (1994)
【非特許文献１１】
Rev. Med. -Chir. 81(3), 469-74, (1977)
【非特許文献１２】
J. Med. Chem., 24(5),592-600, (1981)
【特許文献１２】
特開昭59-184179号公報
【非特許文献１３】
Egypt. J. Chem., 43(1), 17-29, (2000)
【非特許文献１４】
J. Heterocycle. Chem. 22(4), 1045-8, (1985)
【非特許文献１５】
Indian J. Chem. Sect.B, 16B(2), 163-5, (1978)
【非特許文献１６】
Rev. Roumaine Chim., 10(7), 641-7, (1965)
【非特許文献１７】
ケミカルアブストラクトCA61:3103b
【非特許文献１８】
ケミカルアブストラクトCA52:18424f
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
骨粗鬆症等の代謝性骨疾患における腰痛等の疼痛及び骨折の危険を減少させるためには、骨量及び骨強度を増加させることが必要であり、より効果が確実と考えられる骨芽細胞による骨形成を促進させる作用を持つ、臨床的に有用な骨形成促進剤の開発が強く求められている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、骨芽細胞の機能を促進させることによる骨形成促進作用を有する治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、以下に示す含窒素複素環化合物が骨芽細胞による強い骨形成促進作用を示し、優れた代謝性骨疾患の予防若しくは治療薬になり得ることを見出し本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【化２】
Ｘ1及びＸ2：同一又は異なって、Ｎ、又はＣＲ5、少なくとも一方はＮ、
Ｙ：Ｎ、又はＸ1及びＸ2が共にＮのとき、ＹはＣＲ6であってもよい、
点線：単結合又は二重結合、
Ｒ1：−ＮＲａＲｂ、但し、基−Ｅ−Ｒ2がｍ位に置換基を有するフェニル又は６位に置換基を有する２−ピリジルであるとき、Ｒ1は、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−Ｏ−(置換基を有していてもよいアリール)、−Ｓ−(置換基を有していてもよいアリール)、−Ｏ−Ｃ1-2アルキレン−(置換基を有していてもよいアリール)、−Ｏ−Ｃ1-2アルキレン−(置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環)又は−Ｏ−Ｃ1-2アルキレン−ＯＲ’であってもよい、
Ｒａ及びＲｂ：同一又は異なって、Ｈ；ＣＯ−低級アルキル；ＳＯ2−低級アルキル；置換基を有していてもよいシクロアルキル；置換基を有していてもよいアリール；又は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、ＣＯ−低級アルキル、ＳＯ2−低級アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、ＮＲ'Ｒ"、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、及びＣＯＯＲ'からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい低級アルキル；但し、Ｒａ及びＲｂの少なくとも一方はＨ以外の基を示す、
又は、ＲａとＲｂは隣接するＮ原子と一体となって、ヘテロ原子としてＮ原子を１〜２個含有する４乃至８員飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、ベンゼン環若しくはシクロアルキル環と縮合していてもよく、架橋を有していてもよく又はスピロ環を形成してもよい、更に、該ヘテロ環は１〜５個の置換基を有していてもよい、
Ｅ：単結合、Ｃ1-3アルキレン、ビニレン(−Ｃ＝Ｃ−)、エチニレン(−Ｃ≡Ｃ−)、ＣＯ、ＮＲ7、ＣＨ2−Ｊ、ＣＯＮＲ8又はＮＲ9ＣＯ、
Ｊ：Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2、
Ｒ2：置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、−Ｏ−Ｒ'又は−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ')2
Ｒ3〜Ｒ10、Ｒ'及びＲ"：同一又は異なって、Ｈ又は低級アルキル
【００１１】
但し、以下の化合物を除く。
(１)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となってピペリジノを形成し、Ｒ3とＲ4が共にＨ、Ｅが単結合、且つＲ2がピペリジノ、未置換フェニル，p-(トリフルオロメチル)フェニル、p-クロロフェニル又はo-ニトロフェニルである化合物、
(２)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となってピペリジノを形成し、Ｒ3がＨ，Ｒ4がメチル、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル、m-メチルフェニル、p-クロロフェニル、m-メトキシフェニル又はp-ニトロフェニルである化合物、
(３)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となって、4-メチル-1-ピペラジニルを形成し、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル、p-メチルフェニル、m-メチルフェニル、p-メトキシフェニル、m-クロロフェニル、p-クロロフェニル又はm-ニトロフェニルである化合物、
(４)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、Ｒ2が置換基を有していてもよいイミダゾリル、5-ニトロ-2-フリル又は5-ニトロ-2-チエニルである化合物、
(５)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となって、置換基を有していてもよい1-ピラゾリルを形成し、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル又はモルホリノである化合物、
(６)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、ＲａがＨ、Ｒｂがシクロプロピル、Ｅが単結合、かつＲ2がp-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、及び
(７)Ｘ1，Ｘ2及びＹがＮ、Ｒａがメチル、Ｒｂが2-ヒドロキシ-プロピル、Ｅが単結合、かつＲ2が3-ピリジルである化合物。以下同様。）
【００１２】
また、本願には、上記一般式（Ｉ）で示される含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬、殊に骨形成促進剤に関する発明が開示される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中「低級」とは、特に断らない限り、炭素数１乃至６個を有する直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。「低級アルキル」としては特にメチル、エチル及びプロピル基が好ましい。なお、本願明細書中において、「低級アルキル」を「Ａｌｋ」と略記する。「Ｃ1-2アルキレン」としては、好ましくはメチレン及びエチレン基である。
「アリール」は、好ましくはＣ6-14単環乃至３環式アリール基である。より好ましくは、フェニル及びナフチル基であり、更に好ましくは、フェニル基である。また、フェニル基にＣ5-8シクロアルキル環が縮環し、例えば、インダニル又はテトラヒドロナフチル基等を形成していてもよい。「シクロアルキル」は、好ましくはＣ3-14シクロアルキル基であり、架橋を有していてもよい。より好ましくはＣ3-10シクロアルキル基であり、更に好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基である。「シクロアルケニル」は、上記「シクロアルキル」の環に、１又は２個の二重結合を有する基である。
「４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環」は、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する４乃至８員単環飽和複素環であり、架橋を有していてもよく、一部不飽和結合を有していてもよい。好ましくは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、ホモピぺリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル及びモルホリニル基である。
【００１４】
「ヘテロアリール」としては、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール基、並びにこれらがベンゼン環若しくは５乃至６員単環ヘテロアリールと縮合した２乃至３環式ヘテロアリール基であり、部分的に飽和されていてもよい。ここに、５乃至６員単環ヘテロアリールとしては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニル基が好ましく、２乃至３環式ヘテロアリールとしては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、ピラジノピリジル、トリアゾロピリジル、ナフチリジニル及びイミダゾピリジル基が好ましい。部分飽和ヘテロアリールとしては、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。Ｒ2におけるヘテロアリールとして、更に好ましい基としては、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イミダゾピリジル及びナフチリジニル基であり、特に好ましくは、ピリジル基である。
【００１５】
「置換基を有していてもよいアリール」及び「置換基を有していてもよいヘテロアリール」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」、「置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環」における置換基としては、好ましくは、下記Ｂ群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基であり、より好ましくは、Ａｌｋ、ハロゲノＡｌｋ、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ'、−Ｏ−ハロゲノＡｌｋ、ＳＲ'、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＳＯ2Ａｌｋ、４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、フェニル及びフェノキシから選択される基、特に好ましくは、ハロゲン、ＯＡｌｋ及びＳＡｌｋである。
Ｂ群：Ｅ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいＡｌｋ、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'ＣＯ−Ａｌｋ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ'、−Ｏ−(Ｅ群から選択される置換基を１〜４個有するＡｌｋ)、ＳＲ'、−Ｓ−ハロゲノＡｌｋ、−Ｏ−ＣＯＡｌｋ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＲ'、ＣＯＮＲ'Ｒ"、ＳＯＡｌｋ、ＳＯ2Ａｌｋ、ＳＯ2ＮＲ'Ｒ"、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ')2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいアリール、Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいヘテロアリール、−Ｏ−(Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいアリール)、Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、シクロアルキル及び−Ｏ−シクロアルキル。ここに、Ｒ'及びＲ"は前記の通り；「Ｄ群」は、Ａｌｋ、ハロゲン、ハロゲノＡｌｋ、ＮＲ'Ｒ"、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ'及びＳＲ'；「Ｅ群」は、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ"、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、Ｄ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいアリール及びＤ群から選択される置換基を１〜４個有していてもよいヘテロアリール；「ハロゲン」は、Ｉ，Ｂｒ、Ｆ及びＣｌ；及び、「ハロゲノＡｌｋ」は、１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル（特に好ましくはＣＦ3）を、それぞれ示す。
【００１６】
ＲａとＲｂが隣接するＮ原子と一体となって形成する、「ヘテロ原子としてＮ原子を１〜２個含有する４乃至８員飽和若しくは不飽和ヘテロ環」としては、環原子としてＮ原子を１〜２個有する、５員若しくは７員の単環芳香族ヘテロ環又は４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環基である。該ヘテロ環は、ベンゼン環若しくはＣ5-8シクロアルキル環と縮合環を形成してもよく、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ピロリジニル、ピペリジル、ホモピぺリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ホモピペラジニル、ペルヒドロアゾシニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、1,2-ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、3-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、イソキヌクリジニル、3-アザビシクロ[3.3.2]デカニル、3-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.4]ノニル及び8-アザスピロ[4.5]デカニル基等が挙げられる。更に好ましくは、架橋を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環であり、中でも、ピロリジニル、ピペリジル、ホモピぺリジニル、ペルヒドロアゾシニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノニル及び3-アザビシクロ[3.3.1]ノニル基が好ましく、ピペリジル基が特に好ましい。
また、該ヘテロ環は、置換基を有していてもよく、この置換基としては前記Ｂ群から選択される１〜５個の置換基が好ましい。更に好ましくは、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ”、ＣＮ、（ＣＯＯＲ'、ＯＲ'又はフェニルで置換されていてもよいＡｌｋ）、Ｏ−（ＣＯＯＲ'又はＯＲ'で置換されたＡｌｋ）、ＣＯＯＲ'、ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”及びフェニルから選択される１〜５個の置換基、特に好ましくは、Ａｌｋ、ハロゲン、ＯＲ'及びＣＯＯＲ'から選択される１〜２個の置換基である。
【００１７】
以下、本発明化合物（Ｉ）における好ましい化合物を説明する。
(1)Ｒ1が−ＮＲａＲｂである化合物
(2)点線が二重結合である化合物、
(3)Ｒ3及びＲ4が共にＨである化合物、
(4)Ｘ1がＮ，Ｘ2がＮ又はＣＨ及びＹがＮである化合物、より好ましくは、Ｘ1，Ｘ2及びＹが全てＮである化合物。
(5)Ｒ1が−ＮＲａＲｂとして、ベンゼン環若しくはシクロアルキル環と縮合していてもよく、架橋を有していてもよく又はスピロ環を形成してもよく、Ｂ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい、環ヘテロ原子としてＮ原子を１〜２個含有する４乃至８員飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環を形成し；Ｅが、単結合、Ｃ1-3アルキレン、ビニレン、エチニレン、ＮＨＣＯ、ＣＨ2ＮＨ、ＣＨ2Ｏ又はＣＨ2Ｓであり；Ｒ2が、Ｂ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアリール又はＢ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいヘテロアリールである化合物。
(6)Ｅが単結合、Ｃ1-3アルキレン、ビニレン又はエチニレンであり；Ｒ2が、Ａｌｋ、ハロゲノＡｌｋ、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ'、−Ｏ−ハロゲノＡｌｋ、ＳＲ'、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＳＯ2Ａｌｋ、４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、フェニル及びフェノキシから選択される群から選択される１〜５個の置換基を有するアリール、又は、Ａｌｋ、ハロゲノＡｌｋ、ハロゲン、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ'、−Ｏ−ハロゲノＡｌｋ、ＳＲ'、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＳＯ2Ａｌｋ、４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、フェニル及びフェノキシから選択される群から選択される１〜５個の置換基を有するヘテロアリールである化合物。
(7)Ｒ1が−ＮＲａＲｂとして、環ヘテロ原子としてＮ原子を１個有し架橋を有していてもよく、Ａｌｋ、ハロゲン、ＯＲ'及びＣＯＯＲ'から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環であり；Ｅが単結合であり；Ｒ2が、ｍ位にハロゲン、ＯＡｌｋ及びＳＡｌｋから選択される置換基を有するフェニル、又は６位にハロゲン、ＯＡｌｋ及びＳＡｌｋから選択される置換基を有するピリジルである化合物。
【００１８】
本発明において特に好ましい化合物は以下以下の含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
6-アゾカン-1-イル-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-アゼパン-1-イル-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、3-(3-メトキシフェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、3-（3-ブロモフェニル）-6-(ピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-アゼパン-1-イル-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-アゾカン-1-イル-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、及び6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン。
【００１９】
本発明の置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。また、本発明化合物は，不斉炭素原子を有する場合があり，これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
【００２０】
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに，本発明は，本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００２１】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し，種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００２２】
以下に本発明化合物の代表的な製造法について説明する。
第１製法
【化３】
本発明化合物(Ia)は、常法のN-アルキル化、例えば、アミン誘導体(III)と、ハロゲン原子又は有機スルホネート等の常用の脱離基を有する化合物(II)とを、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、又は非存在下で、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル等の不活性溶媒中、又は無溶媒で、冷却下乃至還流下で反応させることによって行うことができる。
【００２３】
第２製法
【化４】
本発明化合物(Ib)は、常法のエーテル化若しくはチオエーテル化、例えば、アルコール若しくはチオール誘導体(IV)と、ハロゲン原子又は有機スルホネート等の常用の脱離基を有する化合物(II)とを、炭酸カリウム、tert-ブチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、又は非存在下で、DMF、トルエン、THF、アセトニトリル等の不活性溶媒中、又は無溶媒で、冷却下乃至還流下で反応させることによって行うことができる。
【００２４】
第３製法
【化５】
本発明化合物(Ic)は、ヒドラジン誘導体(VI)と、ハロゲン原子又は有機スルホネート等の常用の脱離基を有する化合物(V)とを、酢酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸等の酸の存在下、又は非存在下で、メタノール、エタノール、エチレングリコール等の溶媒中、或いは無溶媒で反応させることにより行うことができる。この反応は、室温乃至加熱還流下で行うことができる。
その他の製法
前記第１製法で得られた化合物を、更に、常法の置換基の修飾反応、例えばニトロ基のアミノ基への還元反応、アミド化、スルホンアミド化、N-アルキル化、エステル化、エステルの加水分解、水酸基のエーテル化、チオエーテルのスルホン化、ハロゲン化、オレフィン化等に付して、所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。これらの反応は例えば、ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS Second Edition（Sandler, Karo著）等に記載の方法に準じて容易に行うことができる。
【００２５】
（原料化合物の製法）
製法ａ
【化６】
【００２６】
第１工程の脱水縮合反応は常法により行うことができ、例えば、遊離カルボン酸と、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSCD)等の縮合剤あるいは1,1'-カルボニルジイミダゾール等のカルボン酸の活性化剤を用いて、又は、カルボン酸の反応性誘導体（例えば、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、置換していてもよいフェノール、N-ヒドロキシスクシンイミド等を用いて調製できる活性エステル；対称酸無水物；アルキル炭酸、p-トルエンスルホン酸等との混合酸無水物等）を用いて容易に行うことができる。
反応は等モルあるいは一方を過剰量用いて、反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、THF、塩化メチレン、DMF、アセトニトリル等の溶媒中にて行われる。反応温度は反応性誘導体の種類によって適宜選択される。反応性誘導体の種類によっては、4-ジメチルアミノピリジン等の塩基を添加することが、反応を促進させる上で有利な場合がある。
第２工程の環化反応は、酢酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸等の酸の存在下、又は非存在下で、キシレン、エチレングリコール等の溶媒中、或いは無溶媒で反応させることにより行うことができる。この反応は、室温乃至加熱還流下で行うことができる。
【００２７】
製法ｂ
【化７】
【００２８】
製法ｃ
【化８】
【００２９】
製法ｄ
【化９】
【００３０】
製法ｅ
【化１０】
【００３１】
製法ｆ
【化１１】
【００３２】
上記各製法により得られた反応生成物は，遊離化合物，その塩、水和物あるいは各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離，精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より合成することもできる。
【００３３】
【発明の効果】
本発明化合物は、骨芽細胞による骨形成を促進させ骨形成を促進する作用を有しており、骨吸収能に比して骨形成能が低下したことに伴う代謝性骨疾患の予防若しくは治療に有用である。このような代謝性骨疾患としては、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病が挙げられる。特に骨形成能が低下した老人性骨粗鬆症に有用である。
また、本発明の骨形成促進剤は、整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定等にも応用が期待できる。
【００３４】
骨芽細胞の表現形質としては、アルカリホスファターゼ(ALP)活性、骨基質蛋白質（コラーゲン、オステオカルシン、オステオネクチン、オステオポンチン等）の産生、活性型ビタミンＤ3 レセプター、副甲状腺ホルモンレセプター、エストロゲンレセプター、アンドロゲンレセプターの存在が挙げられる（モレキュラー・メディシン、30巻、10号、1232 (1993))。そして、ALPは骨芽細胞の機能発現初期より上昇する（ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロジー、143巻、420 (1990))。骨芽細胞による骨形成に対するALPの役割は、骨形成部局所のリン酸イオン濃度を押し上げること及び石灰化阻害物質であるピロリン酸を分解することであるとされている（細胞工学、13巻、12号、1062 (1994))。またALPとコラーゲンシートを共有結合させたものをラットの皮下に移植すると石灰化が起こることが示されている（J. Clin. Invest., 89, 1974 (1992))。従って、骨芽細胞のALP活性上昇は骨形成促進の指標として評価できる。
【００３５】
以下、本発明化合物の薬理作用を証明するための試験及び結果を示す。
試験例１：マウス骨芽細胞株におけるアルカリフォスファターゼ (ALP) 活性測定マウス由来骨芽細胞株MC3T3-E1を５％ウシ胎仔血清(FBS:fetal bovine serum)含有α−最小必須培地(MEM:minimum essential medium)中で96穴プレートに3000 cells/wellの濃度で播種し、4〜6時間培養した。接着した細胞に、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を添加し(DMSO終濃度0.5%)、さらに3日間培養した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄後、基質を添加し、37℃で10-15分間インキュベートした。0.5Mの水酸化ナトリウムを加えて反応を停止させ、405nm(参照波長492nm)の吸光度を測定し、対照群を100％として、これに対する％値として、ALP活性を算出した。なお、上記測定法はLowryらの方法(Journal of Biological Chemistry、207巻、19頁(1954年))を参考にして行った。本発明の実施例3,9,18,30,33,34,39,40,47,48,51,57,58,62,65,66,71,76,83,103,108,115,118,119,126,131,132,133,134,143,144,145,146, 147,155,162,169,179,183,184,185,201,204,207及び209の化合物は、300ｎＭの濃度において対照群に対して300％以上のALP活性を有していた。
【００３６】
試験例２：ラット局所投与における骨形成促進試験
本発明の実施例33の化合物(1、10、又は100μg)を，鉱物油0.1mlに分散し、エーテル麻酔下10週齢雄性Wistar ラット(n=6)右側頭部皮下に25G注射針を装着した1 mlシリンジを用いて１日１回、10日間連日投与した。対照としては、鉱物油0.1mlのみを１日１回、10日間連日投与したラットを用いた。投与開始11日目からは休薬し、同18日目にラットを屠殺し頭蓋冠を取り出した。屠殺に先立ち、投与開始10日目にテトラサイクリン(25mg/kg)を、また投与開始16日目にカルセイン(20mg/kg)を背部皮下に投与し、骨標識を施した。取り出した頭蓋冠を70％エタノールで固定した後に、常法に則り前顎断の切片を作製し、骨形態計測を行った。本発明化合物投与群並びに対照群の類骨幅を図１に示す。
本発明化合物の投与により、有意な類骨幅及び石灰化速度の増大が観察され、本発明化合物の優れた骨形成促進活性が確認された。
【００３７】
本発明化合物（Ｉ）又はこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬は，一般式（Ｉ）又はこれらの製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤，その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤、吸入剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射剤，坐剤経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００３８】
本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，ひとつ又はそれ以上の活性物質が，少なくともひとつの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００３９】
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を含有する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート80（商品名）等がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤，溶解補助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は，体重当たり約0.001から10mg/kg、好ましくは0.01〜5mg/kgが適当であり，これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は，体重当たり約0.0001から1mg/kgが適当で、１日１回乃至複数に分けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００４０】
【実施例】
以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。原料化合物の製造法を参考例に示す。なお、文中の略号は、Dat：物理化学的性状、F：FAB-MS (M+H)+を示し、その他の略号は前記の通りである。
【００４１】
参考例１：（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン、４−ニトロ安息香酸、ＷＳＣＤ塩酸塩及びＴＨＦの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−ニトロベンゾヒドラジドを得た。これに酢酸を加え、１１０℃で２時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、６−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。Dat(F:276)
参考例２：（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジンとトリエチルアミンのＴＨＦ溶液に、氷冷下で３−シアノベンゾイルクロリドを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、N’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３−シアノベンゾヒドラジドを得た。これに酢酸を加え、１１０℃で２時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、３−（６−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルを得た。Dat(F:256)
【００４２】
参考例３：（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン、３−ジメチルアミノ安息香酸、ＷＳＣＤ塩酸塩及びＴＨＦの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿物を濾取し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、N’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３−ジメチルアミノベンゾヒドラジドを得た。これにエチレングリコールを加え、１６０℃で４時間攪拌した。室温にまで放冷した後、常法により精製して、６−クロロ−３−（３−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。Dat(F:274)
参考例４：３−メトキシフェニルイソシアネートと３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンのアセトニトリル溶液を室温で３０分間攪拌した後、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタンを加え、更に室温で２時間攪拌した。この反応溶液に氷冷下トリエチルアミンとトリフェニルホスフィンを加え、室温で３日間攪拌した後、反応溶液を減圧下濃縮し、常法により精製して、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミンを得た。Dat(F:276)
参考例５：３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン、ヒドラジン１水和物、トリエチルアミン及び１，４−ジオキサンの混合物を１００℃で８時間攪拌した後、常法により精製し、３−クロロ−６−ヒドラジノ−４−メチルピリダジン及び６−クロロ−３−ヒドラジノ−４−メチルピリダジンの混合物を得た。これに３−メトキシ安息香酸、ＷＳＣＤ塩酸塩及び塩化メチレンを加え、室温で５時間攪拌した後、常法により精製し、Ｎ’−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）−３−メトキシベンゾヒドラジドとＮ’−（６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イル）−３−メトキシベンゾヒドラジドの混合物を得た。これに酢酸を加え、１００℃で１０時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した後、常法により精製し、６−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−７−メチル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジンを得た。Dat(F:275)
【００４３】
参考例６：２−クロロ−５−ニトロピリジン、３−メトキシベンゾヒドラジド及び酢酸の混合物を加熱還流下１８時間攪拌した後、常法により精製して、３−メトキシ−Ｎ'−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾヒドラジドを得た。これにオキシ塩化リンを加え，１００℃で７時間攪拌した後、常法により精製して、３−(３−メトキシフェニル)−６−ニトロ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジンを得た。これにエタノール及び１０％パラジウム−炭素を加え，水素雰囲気下常温常圧で５時間攪拌した後、常法により精製して、３−(３−メトキシフェニル)−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−アミンを得た。Dat(F:240)
参考例７：２−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン及びＴＨＦの混合物に、氷冷下４−クロロ−４−オキソ酪酸エチルのＴＨＦ溶液を加え，氷冷から室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を加え、加熱還流下３時間攪拌した後、常法により精製して、５−[（３−メトキシベンゾイル）アミノ]−４−オキソペンタン酸エチルを得た。これにヒドラジン１水和物及びエタノールを加え，加熱還流下１時間攪拌した後，常法により精製して、３−メトキシ−Ｎ−[（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）メチル]ベンズアミドを得た。これに酢酸を加え，臭素を徐々に滴下した後，５０℃で２時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を常法により精製して、３−メトキシ−Ｎ−[（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル]ベンズアミドを得た。これにオキシ塩化リンを加えて，１００℃で２時間攪拌した後、常法により精製して、２−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ[１，５−ｂ]ピリダジンを得た。Dat(F:260)
参考例８：N'−（６−クロロピリダジン−３イル）−N,N−ジメチルホルムアミジンのＤＭＦ溶液に３’−メトキシフェナシルブロミドを加え、加熱還流下で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、常法により精製し、（６−クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン−３−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンを得た。Dat(F:288)
【００４４】
参考例９：６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドのメタノール溶液に、ニトロメタン及びナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸で中和後、常法により精製し、１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロエタノールを得た。これをジエチルエーテルに溶解し、室温で水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル懸濁液に滴下した。室温で１時間攪拌した後、常法により精製し、２−アミノ−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを得た。これに１，４−ジオキサン、トリエチルアミン及び２，６−ジクロロピリダジンを加え、加熱還流下で２１時間攪拌した後、常法により精製し、２−［（６−クロロピリダジン−３−イル）アミノ］−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを得た。これを塩化メチレンに溶解し、氷冷下ＤＭＳＯ、トリエチルアミン及び三酸化硫黄ピリジン錯塩を加え、室温で２時間攪拌した後、常法により精製し、２−［（６−クロロピリダジン−３−イル）アミノ］−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノンを得た。これにトリフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸を加え、室温で１３時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を常法により精製し、６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た。Dat(F:261)
参考例１と同様にして、後記表１〜４に示される参考例１０〜８８の化合物を、参考例８と同様にして参考例８９の化合物を、参考例９と同様にして参考例９０及び９１の化合物をそれぞれ得た。
【００４５】
実施例１：３−（６−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ）及びピペリジン（５ｍｌ）の混合物を、加熱還流下２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル（４３５ｍｇ）を微黄色結晶として得た。
実施例２：６０％水素化ナトリウム（３０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下ピラゾール（５０ｍｇ）を加えて２０分間攪拌した後、６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１４０ｍｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−（１H−ピラゾール−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３９ｍｇ）を微黄色結晶として得た。
実施例３：Ｎ−シクロペンチル−３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−６−アミン（３００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に氷冷下６０％水素化ナトリウム（４４ｍｇ）を加え、氷冷から室温で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（６８μｌ）を加え，さらに２時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した後、酢酸エチルから再結晶し、Ｎ−シクロペンチル−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−６−アミン（１４５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
【００４６】
実施例４：水酸化カリウム（９８ｍｇ）とＤＭＳＯ（５ｍｌ）の混合物に６−アゼパン−１−イル−３−（１H−インドール−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン（５０１ｍｇ）を加え、室温にて３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（０．１５ｍｌ）を加え、さらに２時間室温にて攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、水−メタノール混合溶媒で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、６−アゼパン−１−イル−３−（１−メチルインドール−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン（４０ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例５：３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］アニリン（１８０ｍｇ）と無水酢酸（３ｍｌ）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄することにより、３’−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］アセトアニリド（１９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例６：６−ピペリジン−１−イル−３−ピペリジン−３−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６７０ｍｇ）、トリエチルアミン（３６０ｍｇ）及び塩化メチレン（１５ｍｌ）の混合溶液にメタンスルホニルクロリド（３２０ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２３０ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００４７】
実施例７：６−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８８０ｍｇ）、フェノール（３５０ｍｇ）、炭酸カリウム（７００ｍｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−（３−メトキシフェニル）−６−フェノキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８００ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例８：２−ピペリジン−１−イルエタノール（０．１３ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下６０％水素化ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した後、６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．２２ｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール溶液（１０ｍｌ）に４M塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、減圧下濃縮し、得られた粗結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン・２塩酸塩（０．１２ｇ）を無色結晶として得た。
実施例９：６−アゾカン−１−イル−３−（６−クロロピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３６０ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（５７０ｍｇ）及びトルエン（２０ｍｌ）の混合物を加熱還流下３時間攪拌した。室温にまで放冷後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、６−アゾカン−１−イル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２９０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
【００４８】
実施例１０：３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール（３００ｍｇ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（４９ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した後、氷冷下でヨウ化エチル（０．１０ｍｌ）を加え、再び３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製した後、エタノールから再結晶し、３−（３−エトキシフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１８７ｍｇ）を褐色結晶として得た。
実施例１１：６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．２２ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍｌ）、エチレングリコール（２ｍｌ）の混合物を１００℃にて終夜攪拌した。これを室温まで冷却し、析出した固体を濾取し、エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄後、乾燥することにより、２−｛［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシエタノール（７５ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例１２：３−（３−ニトロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５６０ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（６０ｍｇ）及びエタノール（４０ｍｌ）の混合物に、室温で蟻酸アンモニウム（８７０ｍｇ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。室温にまで放冷後、触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノール−水（９：１）から再結晶し、３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］アニリン（２８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００４９】
実施例１３：３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸メチル（８０３ｍｇ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）の混合物を１００℃で３０分間攪拌した。反応液に氷冷下で１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（５６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例１４：３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸（４３０ｍｇ）、触媒量のＤＭＦ及びＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下で塩化オキザリル（０．４４ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した後、氷冷下でアンモニアガスを１５分間通じた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム−メタノール（１０：１）を加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−［６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド（２４２ｍｇ）を微褐色結晶として得た。
【００５０】
実施例１５：３−クロロ−６−フェニルピリダジン（２．２９ｇ）、３−メトキシベンゾイルヒドラジン（１．６６ｇ）及び酢酸（２０ｍｌ）の混合物を１１０℃で１日攪拌した。室温にまで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、３−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．１８ｇ）を無色結晶として得た。
実施例１６：３−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５５０ｍｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、室温で３−クロロ過安息香酸（１．２５ｇ）を加えて１３時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで希釈した。有機層を水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製した後、エタノールで洗浄し、３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００５１】
実施例１７：濃硫酸（１．５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合液を−５℃に冷却し、４−（６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（０．９０ｇ）、硫酸銅（ＩＩ）（１．５０ｇ）臭化ナトリウム（０．６２ｇ）を順次加え０℃にて５分間攪拌した後、亜硝酸ナトリウム（０．２５ｇ）の水溶液（１．６ｍｌ）を滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応液に水、クロロホルム及び２−プロパノールを加え、不溶物を濾去した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、得られた粗結晶をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより、３−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）−６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
実施例１８：６−（６−アゼパン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−オール（７００ｍｇ）及び三臭化リン（７ｍｌ）の混合物を１３０℃で６時間攪拌した。室温にまで放冷し、氷水を加え、飽和炭酸カリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製した後、エタノールから再結晶し、６−アゼパン−１−イル−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン（２４０ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００５２】
実施例１９：ジエチル [（６−アゼパン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン−３−イル）メチル]ホスホネート（３６７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下カリウム tert-ブトキシド（１２７ｍｇ）を加え、室温にて４０分間攪拌した。得られた赤色溶液に２−ブロモベンズアルデヒド（０．１２８ｍｌ）を加え、室温にて更に１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた白色固体をメタノールから再結晶し、６−アゼパン−１−イル−３−[（Ｅ）−２−（２−ブロモフェニル）ビニル]−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン（１５２ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例２０：エチル ６−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（３．００ｇ）及びヘキサメチレンイミン（１０ｍｌ）の混合物を１００℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、得られた粗結晶をエタノール及びジエチルエーテルから再結晶することにより、３−（アゼパン−１−イルカルボニル）−６−アゼパン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．２３ｇ）を無色結晶として得た。
【００５３】
実施例２１： １−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピペリジン−６−イル］ピペリジン−３−オール（０．９４ｇ）のクロロホルム溶液（１２ｍｌ）にピリジン（３ｍｌ）及び４−トルエンスルホニルクロリド（１．１４ｇ）を加え、室温で３晩攪拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝３０：１）により精製し、１−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−３−イル ４−トルエンスルホナート（１．０２ｇ）を得た。本化合物（０．３４ｇ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、１００℃で一晩攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、６−（３−アジドピペリジン−１−イル）１−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．２２ｇ）を得た。Dat(F:352)。この化合物（０．２１ｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水（１ｍｌ）を加え、６０℃にて６時間攪拌した後、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム及び２−プロパノールの混合溶媒にて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％アンモニア水＝３０：１：０．１）で精製し、ジエチルエーテル−酢酸エチルにて洗浄することにより、１−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−３−アミン（９０ｍｇ）を無色非晶性物質として得た。
実施例２２： １−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（２．４４ｇ）、３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン（１．３４ｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（２．１３ｇ）及び塩化メチレン（６０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸（８０ｍｌ）を加え、１１０℃で２日間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、ピペリジン（１０ｍｌ）中、加熱還流下で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製した。得られた無色固体にエタノール（４０ｍｌ）と１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６時間攪拌した後、触媒を濾去した。得られた濾液を減圧下濃縮することにより、６−ピペリジン−１−イル−３−ピペリジン−３−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．１８ｇ）を無色非晶性物質として得た。
【００５４】
実施例２３： エチル ２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（４．５６ｇ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）を加え、濃縮した後、得られた残渣をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、これに６−クロロピリダジン−３−イルヒドラジン（３．８３ｇ）及びＷＳＣＤ塩酸塩（６．０９ｇ）を加え、室温にて攪拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、これに酢酸（３０ｍｌ）を加え、加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。これにピペリジン（１０ｍｌ）を加え、１００℃で加熱し、反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝３０：１）により精製し、３−（２’−アミノチアゾール−４−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．９２ｇ）を黄色固体として得た。
実施例２４： ６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリダジン−３−アミン（１．１４ｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に６−クロロピコリン酸（０．８３ｇ）及びＷＳＣＤ塩酸塩（１．２２ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）により精製し、６−クロロ−Ｎ’−｛６−［メチル（フェニル）アミノ］ピリダジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボヒドラジド（０．５７ｇ）を得た。本化合物（０．５６ｇ）をキシレン（２０ｍｌ）中、１５０℃で終夜攪拌し、反応液を濃縮し、3−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（０．５４ｇ）を無色固体として得た。
【００５５】
実施例２５： ６−クロロ−３−（６−クロロピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６２０ｍｇ）、ヘプタメチレンイミン（１．３２ｇ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を１００℃で９時間攪拌した。室温にまで放冷後、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、６−アゾカン−１−イル−３−（６−クロロピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３７０ｍｇ）を灰白色結晶として得た。
実施例２６： ６−（６−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−オール（９６０ｍｇ）とピペリジン（１０ｍｌ）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。室温にまで放冷後、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた結晶性残渣をエタノールで再結晶することにより、６−（６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−オール（８２０ｍｇ）を灰白色結晶として得た。
【００５６】
実施例２７：６−アミノ−３−(３−メトキシフェニル)−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン（４１０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、−５〜０℃で５０％グルタルアルデヒド水溶液（０．３３ｍｌ）、水（０．３３ｍｌ）３Ｍ硫酸２．２ｍｌ、メタノール（３．８ｍｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）の混合物及び水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた粗結晶をアセトニトリルから再結晶し、３−(３−メトキシフェニル)−６−ピペリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン・２塩酸塩（２１ｍｇ）を褐色固体として得た。
実施例２８：６−アゼパン−１−イル−３−[（Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）ビニル]−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン（８３０ｍｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素（８００ｍｇ）を加えた後、水素ガス（１気圧）雰囲気下室温にて４０時間攪拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、析出した沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、６−アゼパン−１−イル−３−[２−（２−メトキシフェニル）エチル]−７，８−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ｂ]ピリダジン・塩酸塩（７４ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００５７】
実施例1と同様に処理し、所望により4M塩化水素-酢酸エチルを用いた常法の造塩反応に付して、後記表7〜17に示される実施例29〜169及び表20に示される実施例201〜209の化合物を得た。また、実施例2と同様にして表17に示される実施例170の化合物を、実施例3と同様にして実施例171の化合物を、実施例4と同様にして実施例172及び173の化合物を、実施例5と同様にして実施例174及び175の化合物を、実施例6と同様にして実施例176の化合物を、実施例9と同様にして表18に示される実施例177〜179の化合物を、実施例13と同様にして実施例180及び181の化合物を、実施例16と同様にして実施例182の化合物を、実施例18と同様にして実施例183〜185の化合物を、実施例19と同様にして表18〜19に示される実施例186〜197の化合物を、実施例25と同様にして表19に示される実施例198の化合物を、及び実施例26と同様にして実施例199〜200の化合物を、それぞれ得た。
【００５８】
後記表１〜５に参考例化合物の構造式と物理化学的性状を、表６〜２０に実施例化合物の構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。また、表２１において、それぞれNo.1〜20に示すR1基を有する式(I-1)〜(I-4）で示される化合物は，適当な原料化合物を用いて、前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして，又は，それらに当業者に自明の若干の変法を適用して，容易に製造される。表中の略号は、Rex：参考例番号； Ex：実施例番号； Str：構造式； Dat：物理化学的性状（F：FAB-MS (M+H)+； M：融点[℃]； (d)：分解； N1：NMR(DMSO-d6，TMS内部標準)の特徴的ピークδppm)；Sal：塩（ 空欄：フリー体； HCl：塩酸塩； 2HCl：二塩酸塩）； Me：メチル； Et：エチル；及び Ac：アセチルを、それぞれ示す。
【００５９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例２における本発明化合物投与群並びに対照群の類骨幅を示す。
Claims (4)
- 下記一般式（Ｉ）で示される含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｘ1及びＸ2：Ｎ、
Ｙ：Ｎ、
点線：二重結合、
Ｒ1：−ＮＲａＲｂ、ここにＲａとＲｂは隣接するＮ原子と一体となって、ヘテロ原子としてＮ原子を１〜２個含有する４乃至８員飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、ベンゼン環若しくはシクロアルキル環と縮合していてもよく、架橋を有していてもよく又はスピロ環を形成してもよい、更に、該ヘテロ環は１〜５個の置換基を有していてもよい、
Ｅ：単結合、Ｃ1-3アルキレン、ビニレン、エチニレン、ＣＯ、ＮＲ7、ＣＨ2−Ｊ、ＣＯＮＲ8又はＮＲ9ＣＯ、
Ｊ：Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2、
Ｒ2：置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、又は置換基を有していてもよい４乃至８員の単環飽和若しくは一部不飽和ヘテロ環、
Ｒ3及びＲ4：Ｈ、
Ｒ7〜Ｒ10：同一又は異なって、Ｈ又は低級アルキル
但し、以下の化合物を除く。
(１) Ｒ1がピペリジノ、Ｅが単結合、且つＲ2がピペリジノ、未置換フェニル，p-(トリフルオロメチル)フェニル、p-クロロフェニル又はo-ニトロフェニルである化合物、
(２) Ｒ1が4-メチル-1-ピペラジニル、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル、p-メチルフェニル、m-メチルフェニル、p-メトキシフェニル、m-クロロフェニル、p-クロロフェニル又はm-ニトロフェニルである化合物、
(３)Ｒ2が置換基を有していてもよいイミダゾリル、5-ニトロ-2-フリル又は5-ニトロ-2-チエニルである化合物、及び
(４) Ｒ1が置換基を有していてもよい1-ピラゾリル、Ｅが単結合、かつＲ2が未置換フェニル又はモルホリノである化合物。) - 6-アゾカン-1-イル-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-アゼパン-1-イル-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、3-(3-メトキシフェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、3-（3-ブロモフェニル）-6-(ピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-アゼパン-1-イル-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、6-アゾカン-1-イル-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、及び6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンから選択される請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- 請求項１に記載される含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
- 骨形成促進剤である請求項３記載の医薬。
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