JP4817661B2 - プロテインキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリダジン - Google Patents
プロテインキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリダジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP4817661B2 JP4817661B2 JP2004563592A JP2004563592A JP4817661B2 JP 4817661 B2 JP4817661 B2 JP 4817661B2 JP 2004563592 A JP2004563592 A JP 2004563592A JP 2004563592 A JP2004563592 A JP 2004563592A JP 4817661 B2 JP4817661 B2 JP 4817661B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- optionally substituted
- compounds
- disease
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/503—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Description
本出願は、2002年12月18日に出願された米国仮特許出願番号60/435,124、表題「Compositions Useful as Inhibitors of Protein Kinases」(その内容の全体が本明細書中で参考として援用される)に対して優先権を主張する。
(発明の技術分野)
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターに関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物および種々の障害の処置においてその組成物を使用する方法を提供する。
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造をよりよく理解することにより、大いに助けられている。多くの研究の対象となっている1つの重要な分類の酵素は、プロテインキナーゼである。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、PIM−1、CDK−2、SRCおよびGSK−3プロテインキナーゼのインヒビターとして有効であることが示された。特定の他の実施形態において、これらの化合物は、PIM−1プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は一般式I:
(発明の詳細な説明)
(I.本発明の化合物の一般的な説明)
本発明の化合物は、式I:
Rの各出現例が、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択され、そしてR’の各出現例が、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか、あるいはRおよびR’が一緒になるか、または同じ置換基または異なる置換基上のR’の2つの出現例が一緒になって、必要に応じて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして、
R2は、−(T)nAr1であって、ここで、TはNRであり;nは0または1であり;Ar1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和な単環式環であるか、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和な2環式環系である。
1)R2が、必要に応じて置換された1,3,5−トリアジンである場合、R1は、N−モルホリノではない;
2)R2が、ニトロ置換ピラゾリル、フリルまたはチオフェンである場合、R1は、NR3R4ではない;
3)R2が、フリルである場合、R2は、NH2でない;
4)R2が、必要に応じて置換されたピリジルまたはフェニルである場合、次いで、R1は、OR3ではなく、ここで、R3は、ハロゲン置換アルキルである;
5)R2が、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されたフェニルである場合、R1はNH(C1〜4アルキル)またはO(CH2)2)N(Me)2ではない;
6)式Iの化合物は、以下を除外する:
a.ブタン酸、2−(ベンジルアミノ)−3[(3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ヒドラゾノ]−メチルエステル;
b.ベンズアミド、N−[2,5−ジヒドロ−3−メチル−5−オキソ−1−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル];および
c.2−プロペン酸、2−(ベンジルアミノ)−3−[3,5−ジメチル−1−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−;
7)R2が、OMe、Me、NO2、Cl、またはCF3の一つ以上の出現例で置換されるフェニルである場合、R1は必要に応じて置換されたモルホリノ、またはピペラジニルではない;
8)R2が、フェニル、またはフルオロ置換フェニルである場合、R1は、−O−CH2−(トリアゾーリル)ではない;
9)R1が、−NH(シクロプロピル)である場合、R2は、パラ位においてCF3の一つの出現例で置換されたフェニルではない;
10)R2が、非置換フェニルである場合、R1は、−SR3ではなく、ここで、R3はメタ位においてCF3で置換されたフェニル、OCH3、(CH2)2OH、−(CH2)COOCH2CH3−のうちの2つの出現例で置換されたフェニル、またはパラ位において一つのClの出現例で置換されたフェニルである;あるいは、
11)R2が、非置換フェニルである場合、R1は、NH(CH)=NOHではない。
本発明の化合物は、一般的に上記のものを含み、さらに本明細書中で開示されるクラス、サブクラスおよび種によって示される。本明細書中で使用される場合、他に指示されない限り、以下の定義が、適用されるべきである。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,第75版に従って同定された。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」(Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999)および「March’s Advanced Organic Chemistry」(第5版,編.:Smith,M.B.およびMarch,J.,John Wiley & Sons,New York:2001)に記載され、これらの全内容は、参考として援用される。
a)同じ原子と結合し、かつその原子と一緒になって環を形成する、ROの2つの独立した出現例(またはR+、R、R’もしくは本明細書中で、定義される任意の他の変数)(例えば、N(RO)2、ここでROの両出現例は、この窒素原子と一緒になってピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルまたはモルホリン−1−イル基を形成する);および
b)異なる原子と結合し、かつこれらの原子の両方と一緒になって環を形成する、ROの2つの独立した出現例(またはR+、R、R’もしくは本明細書中で定義される、任意の他の変数)(例えば、フェニル基は、OROの2つの出現例
ROの2つの独立した出現例(またはR+、R、R’もしくは本明細書中で、定義される任意の他の変数)が、各変数が結合する原子と一緒になる場合、種々の他の環が、形成され得ること、そして上に詳述された例が、限定することを意図しないことが、理解される。他に規定されない場合、本明細書中で示される構造はまた、その構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性体、立体異性体、幾何異性体(または構造異性体))形態をも意味する;例えば、各不斉中心に対するR構造およびS構造、(Z)二重結合異性体および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)構造異性体および(E)構造異性体が挙げられる。それゆえに、本化合物の鏡像異性体、立体異性体および幾何(または構造)異性体の混合物と同様に単一の立体化学的異性体は、本発明の範囲内にある。他に規定されない場合、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にある。さらに、他に規定されない場合、本明細書中で示される構造はまた、一つ以上の同位体に濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換もしくは13C−または14C−で濃縮された炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツール、または生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
一般的に、上に記載されるように、特定の実施形態において、R1は、NR3R4、OR3またはSR3であり、そして化合物は、以下の一般式II、III、またはIV、
ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子は、必要に応じて置換され、ここでyは0〜5であり、Zは結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であって、ここでQの非隣接のメチレン単位の2つまでは、必要に応じてCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRNCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR,NRSO2NR、O、Sまたは必要に応じてNRによって置換され;およびRYの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択される。
ここで、xは、0〜5であり、Qは結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であって、ここで、Qの非隣接メチレン単位の2つまでは、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR,SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRによって必要に応じて置換され;そしてRXの各出現例は、必要に応じてR’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2,NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択される。
a.R4は、水素またはC1〜4アルキルである;
b.nが1である場合、TはNRであり、Rは水素またはC1〜4アルキルである。
ここで、Qの非隣接メチレン単位の2つまでは、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRによって必要に応じて置換され、そしてRYの各出現例は、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択される;および、
d.xは0〜3であり、Qは結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であって、ここで、Qの非隣接メチレン単位の2つまでは、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRによって必要に応じて置換され、そしてRXの各出現例は、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択される。
a.R4は、水素またはC1〜4アルキルである;
b.nが1である場合、TはNRであり、Rは水素またはC1〜4アルキルである;
c.yは0〜3であり、Zは結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であって、ここで、Qの非隣接メチレン単位の2つまでは、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRによって必要に応じて置換され;そしてRYの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択される;および、
d.xは0〜3であり、Qは結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であって、ここで、Qの非隣接メチレン単位の2つまでは、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRNCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRによって必要に応じて置換され;そしてRXの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択される;
のように定義される。
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的なスキームによって示されるようにアナログ化合物に関する当業者に公知の方法および次の調製実施例によって調製され得る。
以下のスキーム3は、特定の例示化合物の合成を示し、ここで、R2はフェニルであり、かつR1は、NHR3であって、ここで、R3は、(CH2)(C=O)OHであり、この化合物はまた、上記の一般手順に従って調製される。
以下のスキーム4は、特定の例示化合物の合成を示し、ここで、R2は(T)nAr1であり、かつnは1であり、TはNHであり、そしてAr1は、必要に応じて置換されたフェニルであり、この化合物はまた、上記の一般手順に従って調製される。
特定の例示的実施形態が、図示され、上記および本明細書中に記載されるが、本発明の化合物は、適切な出発物質を使用して上に一般的に記載される方法に従って調製され得る。
(薬学的に受容可能な組成物)
上で議論されるように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、従って、本化合物は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫学的媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害が挙げられるがこれに限定されない疾患、障害および状態の処置に有用である。好ましい実施形態において、この化合物は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、Lou Gehrig疾患)、多発性硬化症(MS)、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、禿頭症、癌、肝腫大、心肥大を含む心血管疾患、嚢包性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化、血管収縮(大脳血管収縮、冠動脈血管収縮)、網膜症、勃起性機能性障害(ED)、AIDS、骨粗鬆症、クローン病、および大腸炎、神経突起伸長、およびレイノー病の処置に有用である。好ましい実施形態において、疾患、状態または障害は、動脈硬化、高血圧、勃起性機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)または血管収縮(大脳血管収縮、冠動脈血管収縮)である。
なお別の局面において、増殖障害、心臓病、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症障害、免疫媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害の重症度を処置または軽減するための、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能な有効量の組成物をそれを必要とする被検体に投与する工程を包含する方法が提供される。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、増殖障害、心臓病、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症障害、免疫媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害の重症度を処置または軽減するのに有効な量である。本発明の方法に従って、この化合物および組成物は、増殖障害、心臓病、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症障害、免疫媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害の重症度を処置または軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被検体の種、年齢、および全身状態感染症の重症度、特定の薬剤、その投与形態などに依存して、被検体ごとに変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性および投薬の均一性のための投薬単位形態において処方される。本明細書中で使用される場合、表現「投薬単位形態」は、処置される患者に適切な、薬剤の物理的に分離した単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量は、正常な医療診断の範囲内で、主治医によって決定される。任意の特定の患者または器官についての特定の有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、全身体の健康、性別および食事;投与の時間、投与の経路、および使用する特定の化合物の排泄速度;処置の持続時間;使用する特定の化合物と組み合せてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子、を含む種々の因子に依存する。本明細書中に使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
スキーム2において一般に示されるような特定の例示化合物を、以下の一般的手順に従って調製した。
(VII):出発物質(IIA)をN−メチルピロリドンの1M溶液に溶解し、次に(VI)を添加して100℃で一晩加熱した。この反応液をHPLCおよびMS+により点検し、反応を完了させ、乾燥するまで濃縮した。この産物を逆相分離HPLCによって精製した。
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,(1998)Protein Sci 7,2249)を使用して、そのPIM−1阻害能について評価した。この反応を、pH7.5の100mM HEPES、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、20μg/ml BSA、および1.5% DMSO中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、ATPが120μM(Sigma chemicals)およびペプチドが200μM(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイを、30℃、および50nM PIM−1で実施した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルビン酸が2.5mM、NADHが350μM、ピルビン酸キナーゼが30μg/ml、およびラクテートデヒドロゲナーゼが10μg/mlであった。
化合物を、標準的な共役酵素系(Foxら,(1998)Protein Sci. 7,2249)を使用して、そのGSK−3β(AA1−420)活性阻害能についてスクリーニングした。この反応を、pH7.5の100mM HEPES、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT、および1.5% DMSOを含む溶液中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、ATPが20μM(Sigma Chemicals,St Louis,MO)およびペプチドが300μM(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。この反応を、30℃、および20nM GSK−3βを使用して開始した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルビン酸が2.5mM、NADHが300μM、ピルビン酸キナーゼが30μg/ml、およびラクテートデヒドロゲナーゼが10μg/mlであった。
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,(1998)Protein Sci 7,2249)を使用して、そのCDK−2/サイクリンA阻害能についてスクリーニングした。反応を、pH7.5の100mM HEPES、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、および1.5% DMSO中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、ATPが100μM(Sigma Chemicals)およびペプチドが100μM(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。このアッセイを、30℃で、25nM CDK−2/サイクリンAを使用して実施した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルビン酸が2.5mM、NADHが350μM、ピルビン酸キナーゼが30μg/ml、およびラクテートデヒドロゲナーゼが10μg/mlであった。
化合物を、放射活性に基づくアッセイまたは分光光度的なアッセイのどちらかを使用して、ヒトSrcキナーゼのインヒビターとして評価した。
本化合物を、バキュロウイルス細胞から発現し、精製された全長組換えヒトSrcキナーゼ(Upstate Biotechnology,cat.no.14−117)のインヒビターとしてアッセイする。Srcキナーゼ活性を、ATPからの組成Glu:Tyr=4:1(Sigma,cat.no.P−0275)の無作為なポリGlu−Tyrポリマー基質のチロシンへの33Pの組み込みを追跡することによりモニターする。以下は、このアッセイ成分の最終濃度である:pH7.6の0.05M HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、0.25mg/ml BSA、10μM ATP(1反応ごとに1−2μCi 33P−ATP)、5mg/mlポリGlu−Tyr、および1−2ユニットの組換えヒトSrcキナーゼ。代表的なアッセイにおいて、ATPを除いた全ての反応成分を前もって混合し、アッセイプレートウェルへ分配する。DMSOに溶解したインヒビターを、このウェルへ添加し、DMSOの最終濃度2.5%を与える。このアッセイプレートを、30℃で10分間インキュベートし、その後、33P−ATPを使用して反応を開始する。反応20分後、反応を、20mMのNa3PO4を含む150μlの10%トリクロロ酢酸(TCA)を使用してクエンチする。次いで、クエンチしたサンプルを、濾過プレート減圧マニフォルドを導入した96ウェルの濾過プレート(Whatman,UNI−Filter GF/F Glass Fiber Filter,cat no.7730−3310)へ移す。濾過プレートを、20mMのNa3PO4を含む10% TCAを使用して、4回洗浄し、次いで、4回メタノールで洗浄する。次いで、200μlのシンチレーション流体を各ウェルに添加する。このプレートを、密閉し、フィルターに関連する放射活性量をTopCountシンチレーションカウンターで定量する。取り込まれた放射活性をインヒビター濃度の関数としてプロットする。このデータは、競合阻害反応速度論モデルに一致し、この化合物についてのKiを得る。
ポリGlu−Tyr基質のヒト組換えSrcキナーゼ触媒リン酸化によりATPから産生されるADPを、共役酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci 7,2249)を使用して定量する。このアッセイにおいて、NADHの1分子は、酸化され、キナーゼ反応において産生されるADPの各分子についてのNADを得る。このNADHの消失は、都合よく340nmで追跡される。
Claims (21)
- 式(I)の化合物:
ここで、yは0であり、R2は、−(T)nAr1であって、ここで、Tは、NRであり;nは、0または1であり;Ar1は、以下の必要に応じて置換される基:
Rの各出現は、水素であり;
ここで、QRXは独立してハロゲン、CN、CF3、または必要に応じて置換されたC1−4アルコキシであり、
但し:
1)R 1が、−NH(シクロプロピル)である場合、R2は、パラ位においてCF3の一つの出現で置換されたフェニルではない、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、nは1であり、TはNRであり、R2は−NRAr1であり、該化合物が式IIA:
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、nは0であり、およびR2は−Ar1であり、該化合物が式IIB:
- R3が非置換である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここでxは、0〜3であり、R2は、QRXの0〜3の出現で置換される、化合物。
- xは1または2である、請求項1に記載の化合物。
- xは0であり、およびR2は非置換である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、QRXの各出現が、独立して、ハロゲン、またはCNである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、QRXの各出現が、独立して、Cl、Br、F、CN、CF3であるか、または必要に応じて置換されたC1〜4アルコキシ基である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R3は、フェニルであり;そしてR2は、−NRAr1であり、該化合物は、以下の式:
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R2は、−Ar1であり、該化合物は以下の式;
ここで、yは、0である、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R2はNRAr1であって、およびAr1は必要に応じて置換されたフェニルであり、該化合物は、式:
ここで、xは、0〜5であり、ここで、QRXは独立してハロゲン、CN、CF3、または必要に応じて置換されるC1−4アルコキシである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R2は−Ar1であって、ここでAr1は、必要に応じて置換されたフェニルであり、および該化合物は、式:
ここで、xは、0〜5であり、ここで、QRXは独立してハロゲン、CN、CF3、または必要に応じて置換されるC1−4アルコキシである、化合物。 - 請求項12に記載の化合物であって、ここで:
(a)R4は水素である;
(b)nは1であり、かつTはNRである場合、Rは水素である;
(c)R3は以下の基:
(d)ここで、xは0〜3であり、ここで、QRXは独立してハロゲン、CN、CF3、または必要に応じて置換されるC1−4アルコキシである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R3は、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはシクロプロピルから選択される基であり、および、R2は、NRAr1であって、ここで、Rは水素であり、およびAr1は必要に応じて置換されたフェニルであり、化合物は、以下の式:
ここで、xは0〜5であり、ここで、QRXは独立してハロゲン、CN、CF3、または必要に応じて置換されるC1−4アルコキシであり;および、
ここで、yは0である、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここでR3は、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはシクロプロピルから選択される基であり、およびR2はAr1であって、ここで、Ar1は、必要に応じて置換されたフェニルであり、および化合物は下の式:
ここで、xは、0〜5であり、ここで、QRXは独立してハロゲン、CN、CF3、または必要に応じて置換されるC1−4アルコキシであり;および、
ここで、yは0である、化合物。 - 請求項16に記載の化合物であって、ここで、xは、0〜1であり、そしてR2はQRXの0〜1の出現で置換される、化合物。
- 請求項16に記載の化合物であって、ここで、xは0、1または2である、化合物。
- 請求項16に記載の化合物であって、ここで、xは0、1または2である、化合物。
- 請求項16に記載の化合物であって、ここで、xは、0である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、以下の構造:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43512402P | 2002-12-18 | 2002-12-18 | |
US60/435,124 | 2002-12-18 | ||
PCT/US2003/039990 WO2004058769A2 (en) | 2002-12-18 | 2003-12-17 | Triazolopyridazines as protein kinases inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006513208A JP2006513208A (ja) | 2006-04-20 |
JP2006513208A5 JP2006513208A5 (ja) | 2007-01-25 |
JP4817661B2 true JP4817661B2 (ja) | 2011-11-16 |
Family
ID=32682164
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004563592A Expired - Fee Related JP4817661B2 (ja) | 2002-12-18 | 2003-12-17 | プロテインキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリダジン |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7268136B2 (ja) |
EP (1) | EP1575959B1 (ja) |
JP (1) | JP4817661B2 (ja) |
KR (1) | KR101075812B1 (ja) |
CN (1) | CN100567296C (ja) |
AT (1) | ATE473980T1 (ja) |
AU (1) | AU2003297161B8 (ja) |
CA (1) | CA2510534C (ja) |
DE (1) | DE60333387D1 (ja) |
HK (1) | HK1087700A1 (ja) |
MX (1) | MXPA05006478A (ja) |
NO (1) | NO20053470L (ja) |
NZ (1) | NZ541151A (ja) |
RU (1) | RU2005122484A (ja) |
WO (1) | WO2004058769A2 (ja) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040171062A1 (en) * | 2002-02-28 | 2004-09-02 | Plexxikon, Inc. | Methods for the design of molecular scaffolds and ligands |
US20040142864A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-07-22 | Plexxikon, Inc. | Crystal structure of PIM-1 kinase |
CN100567502C (zh) * | 2003-04-03 | 2009-12-09 | 株式会社康福来 | 药学制剂 |
FR2876584B1 (fr) * | 2004-10-15 | 2007-04-13 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Utilisation de la kenpaullone pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules |
DE102005042742A1 (de) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
CA2623759A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Exelixis, Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of pim 1 and/or pim-3 |
KR101412675B1 (ko) | 2005-12-21 | 2014-07-03 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 티로신 키나제 모듈레이터로서의 트리아졸로피리다진 |
CA2651979A1 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Pfizer Products Inc. | Triazolopyridazine derivatives |
TW200817410A (en) | 2006-08-07 | 2008-04-16 | Incyte Corp | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
CN101796056A (zh) * | 2006-09-18 | 2010-08-04 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | c-MET的杂环抑制剂及其用途 |
DK2084162T3 (da) * | 2006-10-23 | 2012-10-01 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Bicykliske triazoler som proteinkinasemodulatorer |
AU2007316417B2 (en) | 2006-11-06 | 2013-08-22 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
ME02372B (me) | 2006-11-22 | 2016-06-20 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze |
CA2685106A1 (en) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Exelixis, Inc. | 6-phenylpyrimidinones as pim modulators |
US8188083B2 (en) | 2007-06-28 | 2012-05-29 | Abbott Laboratories | Triazolopyridazines |
KR20090031122A (ko) * | 2007-09-21 | 2009-03-25 | 주식회사 중외제약 | 인다졸 골격을 함유하는 화합물, 이의 제조방법 및 상기화합물을 함유하는 약제학적 조성물 |
CN101878219B (zh) | 2007-09-27 | 2014-04-02 | 西班牙国家癌症研究中心 | 用于作为蛋白激酶抑制剂使用的咪唑并噻二唑类 |
TWI472529B (zh) | 2008-05-21 | 2015-02-11 | Incyte Corp | 2-氟-N-甲基-4-〔7-(喹啉-6-基-甲基)-咪唑并〔1,2-b〕〔1,2,4〕三-2-基〕苯甲醯胺之鹽類及其相關製備方法 |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
US8895550B2 (en) | 2008-08-19 | 2014-11-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
US8987251B2 (en) | 2008-08-19 | 2015-03-24 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
WO2010022081A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors |
FR2940284B1 (fr) * | 2008-12-19 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique |
PE20120110A1 (es) * | 2009-02-13 | 2012-02-20 | Fovea Pharmaceuticals | [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinas como inhibidores de cinasa |
NZ595674A (en) | 2009-04-02 | 2012-12-21 | Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio | Imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives |
CN102791715B (zh) * | 2009-12-31 | 2016-04-27 | 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 | 用作激酶抑制剂的三环化合物 |
EP2531509B1 (en) | 2010-02-03 | 2016-10-05 | Incyte Holdings Corporation | Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-met inhibitors |
WO2012075456A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Constellation Pharmaceuticals | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
WO2012098387A1 (en) * | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
MX339899B (es) | 2011-02-25 | 2016-06-16 | Array Biopharma Inc | Compuestos de triazolopiridina como inhibidores de pim cinasa. |
WO2012125667A1 (en) * | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
EP2702063A1 (en) * | 2011-04-29 | 2014-03-05 | Amgen Inc. | Bicyclic pyridazine compounds as pim inhibitors |
US9422292B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-08-23 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
WO2012174487A2 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
WO2013001310A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors |
WO2013004984A1 (en) * | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
ES2671748T3 (es) | 2011-07-21 | 2018-06-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas |
CA2848518C (en) * | 2011-09-27 | 2019-06-18 | Genfit | Derivatives of 6-substituted triazolopyridazines as rev-erb agonists |
US9187484B2 (en) * | 2012-05-02 | 2015-11-17 | Southern Research Institute | Triazolopyridazine compounds, use as inhibitors of the kinase LRRK2, and methods for preparation thereof |
WO2013184878A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
CN102938491B (zh) * | 2012-09-28 | 2014-12-10 | 华为终端有限公司 | 天线、组合天线和移动终端 |
AU2014223990A1 (en) * | 2013-02-28 | 2015-09-10 | Washington University | Methods of treatment of human cytomegalovirus infection and diseases with bromodomain inhibitors |
GB201321745D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
WO2015155738A2 (en) | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Christopher Rudd | Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity |
CA2952830C (en) | 2014-06-20 | 2022-11-01 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide |
CN109651253B (zh) * | 2017-10-12 | 2022-03-25 | 上海医药工业研究院 | 苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用 |
CN108498512A (zh) * | 2018-04-22 | 2018-09-07 | 于志国 | 一种治疗心力衰竭的药物组合物及其制备方法和用途 |
CN109045036B (zh) * | 2018-07-19 | 2020-10-02 | 中山大学 | [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
KR20210146290A (ko) | 2019-02-12 | 2021-12-03 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4852769A (ja) * | 1971-10-29 | 1973-07-24 | ||
JPS4913197A (ja) * | 1972-04-01 | 1974-02-05 | ||
DE2254783A1 (de) * | 1972-04-01 | 1974-05-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2261735A1 (de) * | 1972-04-01 | 1974-06-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2261693A1 (de) * | 1972-04-01 | 1974-06-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE10038019A1 (de) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Substituierte Triazolopyrid(az)ine |
JP2002514169A (ja) * | 1996-07-25 | 2002-05-14 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | Gaba受容体に対するリガンドとしての置換トリアゾローピリダジン誘導体 |
JP2002518501A (ja) * | 1998-06-24 | 2002-06-25 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | 置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体、該誘導体から製造される医薬組成物 |
WO2002083675A2 (en) * | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck Sharp & Dohme Limited | Inhibitors of akt activity |
WO2002083139A1 (en) * | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
JP2004002318A (ja) * | 2002-03-01 | 2004-01-08 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 含窒素複素環化合物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2215999B2 (de) | 1972-04-01 | 1977-10-20 | Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mannheim | 3-(5-nitro-2-imidazolyl)-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
DE2418435A1 (de) * | 1974-04-17 | 1975-10-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
FR2668151A1 (fr) * | 1990-10-23 | 1992-04-24 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant. |
GB9828640D0 (en) | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
WO2003074525A1 (fr) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose heterocyclique azote |
-
2003
- 2003-12-17 KR KR1020057011467A patent/KR101075812B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 EP EP03814020A patent/EP1575959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-17 AU AU2003297161A patent/AU2003297161B8/en not_active Ceased
- 2003-12-17 NZ NZ541151A patent/NZ541151A/en unknown
- 2003-12-17 DE DE60333387T patent/DE60333387D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-17 CA CA2510534A patent/CA2510534C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-17 US US10/738,956 patent/US7268136B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-17 AT AT03814020T patent/ATE473980T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 MX MXPA05006478A patent/MXPA05006478A/es active IP Right Grant
- 2003-12-17 JP JP2004563592A patent/JP4817661B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-17 WO PCT/US2003/039990 patent/WO2004058769A2/en active Application Filing
- 2003-12-17 CN CNB2003801091296A patent/CN100567296C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-17 RU RU2005122484/04A patent/RU2005122484A/ru not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-07-15 NO NO20053470A patent/NO20053470L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-07-14 HK HK06107864.2A patent/HK1087700A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4852769A (ja) * | 1971-10-29 | 1973-07-24 | ||
JPS4913197A (ja) * | 1972-04-01 | 1974-02-05 | ||
DE2254783A1 (de) * | 1972-04-01 | 1974-05-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2261735A1 (de) * | 1972-04-01 | 1974-06-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2261693A1 (de) * | 1972-04-01 | 1974-06-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
JP2002514169A (ja) * | 1996-07-25 | 2002-05-14 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | Gaba受容体に対するリガンドとしての置換トリアゾローピリダジン誘導体 |
JP2002518501A (ja) * | 1998-06-24 | 2002-06-25 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | 置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体、該誘導体から製造される医薬組成物 |
DE10038019A1 (de) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Substituierte Triazolopyrid(az)ine |
WO2002083675A2 (en) * | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck Sharp & Dohme Limited | Inhibitors of akt activity |
WO2002083139A1 (en) * | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
JP2004002318A (ja) * | 2002-03-01 | 2004-01-08 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 含窒素複素環化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2006513208A (ja) | 2006-04-20 |
KR101075812B1 (ko) | 2011-10-25 |
NO20053470L (no) | 2005-09-02 |
CA2510534A1 (en) | 2004-07-15 |
CN100567296C (zh) | 2009-12-09 |
US7268136B2 (en) | 2007-09-11 |
ATE473980T1 (de) | 2010-07-15 |
RU2005122484A (ru) | 2006-01-20 |
HK1087700A1 (en) | 2006-10-20 |
WO2004058769A3 (en) | 2004-09-30 |
WO2004058769A2 (en) | 2004-07-15 |
AU2003297161A1 (en) | 2004-07-22 |
EP1575959B1 (en) | 2010-07-14 |
AU2003297161B2 (en) | 2011-03-10 |
DE60333387D1 (de) | 2010-08-26 |
AU2003297161B8 (en) | 2011-03-31 |
EP1575959A2 (en) | 2005-09-21 |
MXPA05006478A (es) | 2005-09-08 |
KR20050084428A (ko) | 2005-08-26 |
US20040192696A1 (en) | 2004-09-30 |
CA2510534C (en) | 2011-09-20 |
CN1742012A (zh) | 2006-03-01 |
NZ541151A (en) | 2008-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4817661B2 (ja) | プロテインキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリダジン | |
EP1485376B1 (en) | Compositions useful as inhibitors of protein kinases | |
EP1485381B1 (en) | Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases | |
EP1485380B1 (en) | Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases | |
EP1485100B1 (en) | Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases | |
US7122552B2 (en) | Inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases | |
US20040186115A1 (en) | Compositions useful as inhibitors of protein kinases | |
US20110086856A1 (en) | Compositions useful as inhibitors of protein kinases | |
EP1603886B1 (en) | 4-substituted-5-cyano-1h-pyrimidin-6-(thi)ones as gsk-3 inhibitors | |
EP2243781A1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061128 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061128 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100324 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100331 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100629 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100706 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100728 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100831 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101217 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110523 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110726 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110816 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110830 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140909 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |