CN108498512A - 一种治疗心力衰竭的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗心力衰竭的药物组合物，所述药物组合物包含具有下列结构的化合物和药学上常用的辅助成分：

Description

一种治疗心力衰竭的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗心力衰竭的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
心力衰竭时心脏功能变化主要表现为心脏收缩功能下降，心室舒张功能及心室顺应性改变，心泵功能降低与泵功能储备下降，出现相应的血流动力学指标异常。lv±dp/dtmax一定程度上反映室壁张力的变化速率，是评价心肌收缩性能的常用指标，对各种变力性干预十分敏感。本发明针对这一指标开发出治疗心力衰竭的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心力衰竭的药物组合物。
本发明的目的还在于提供一种治疗心力衰竭的药物组合物的制备方法和用途。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗心力衰竭的药物组合物，所述药物组合物包含具有下列结构的化合物和药学上常用的辅助成分：
优选地，该化合物在药物组合物中的含量可以为10-25％。
优选地，所述药学上常用的辅助成分在药物组合物中的含量为稀释剂20-40％、矫味剂1-5％、防腐剂1-5％、赋形剂1-5％。
本发明还提供一种治疗心力衰竭的药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
步骤A：0℃下，向3-氯-6-肼基哒嗪的15％醋酸溶液中分批加入亚硝酸钠，加完继续搅拌反应3小时，反应完毕，过滤收集固体得到6-氯四氮唑并[1,5-b]哒嗪；
步骤B：室温下，向6-氯四氮唑并[1,5-b]哒嗪的乙醇中滴加85％水合肼，加完加热回流反应2小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物用异丙醚打浆，过滤收集固体得到6-肼基四氮唑并[1,5-b]哒嗪；
步骤C：室温下，向6-肼基四氮唑并[1,5-b]哒嗪的二氧六环溶液中滴加原碳酸四甲酯，加完加热至100℃反应3小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入异丙醚中，搅拌15分钟，过滤收集固体得到8-甲氧基四氮唑并[1,2-b][1,2,4]三唑并[3,4-f]哒嗪。
本发明还提供化合物在制备治疗心力衰竭的药物中的用途，该化合物具有下列结构：
本发明药物对心脑血管系统的药理作用主要表现在强心、保护心肌细胞、调整血压、调节血管舒缩功能、抗凝血、抗血栓形成、降血脂、抗动脉粥样硬化和改善脑循环等方面；通过增强心肌舒缩功能，降低外周阻力，不断改善心衰程度，从而对心衰起到治疗作用。
具体实施方式
下面通过制作心力衰竭模型，测定使用本发明药物后心肌收缩性能来说明本发明药物的效果。
实验例1本发明药物的合成
路线：
步骤A：6-氯四氮唑并[1,5-b]哒嗪
0℃下，向3-氯-6-肼基哒嗪(5.00g，0.035mol)的15％醋酸溶液(80mL)中分批加入亚硝酸钠(2.86g，0.042mol)。加完继续搅拌反应3小时。反应完毕，过滤收集固体得到产物(4.00g,74％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.85(d,1H),8.60(d,1H)。
步骤B：6-肼基四氮唑并[1,5-b]哒嗪
室温下，向6-氯四氮唑并[1,5-b]哒嗪(4.00g，0.026mol)的乙醇(60mL)中滴加85％水合肼(10mL)。加完加热回流反应2小时。反应完毕，冷却，减压浓缩，余物用异丙醚打浆，过滤收集固体得到产物(3.50g,90％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.43(br,2H),7.15(d,1H),8.20(d,1H),9.02(br,1H)。
步骤C：8-甲氧基四氮唑并[1,2-b][1,2,4]三唑并[3,4-f]哒嗪
室温下，向6-肼基四氮唑并[1,5-b]哒嗪(3.50g，0.023mol)的二氧六环(70mL)溶液中滴加原碳酸四甲酯(4.73g，0.0.35mol)。加完加热至100℃反应3小时。反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入异丙醚中，搅拌15分钟，过滤收集固体得到产物(4.00g,90％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.28(s,3H),7.25(d,1H),8.40(d,1H)。
实验例2本发明药物治疗心力衰竭的效果
分组及给药
新西兰兔分为治疗组、对照组、空白组。治疗组：每天灌服本发明药物2mg/kg，连续3d，第4天进行造模，造模后给予本发明实施例1药物2mg/kg，观察各时段指标的变化。对照组每天灌服蒸馏水2mL/kg，连续3d，第4天进行造模，造模后给予本发明药物2mg/kg，观察各时段指标的变化。空白组：每天灌服蒸馏水2mL/kg，连续3d，第4天进行造模，造模后给予蒸馏水灌胃2mL/kg。观察各组各时段指标的变化。
造模
参考(徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学[M].北京:人民卫生出版社，2002.1079-1095)中所述的方法进行造模。
3％戊巴比妥钠30mg/kg麻醉；分离左侧股动脉，连接压力换能器；分离左颈总动脉，主动脉插管至左心室，连接压力换能器，记录左心室内压峰值(LVSP)，测量左心室内压变化速率最大值(lv±dp/dtmax)；记录Ⅱ导ECG，根据心电R波峰判断心室开始收缩的标志至dp/dtmax的间隔时间T-dp/dtmax；右侧耳缘静脉连接输液管，供持续滴注5％葡萄糖、注入肝素溶液，造模时连接恒速输液泵，输入戊巴比妥钠。
经右侧耳缘静脉留置的输液管，注入肝素注射液1.25万u/kg，然后持续滴注5％葡萄糖(20滴/min)；稳定10min后，记录各项指标的造模前基础值；用输液泵经上述留置的输液管，恒速输入2％戊巴比妥钠，先以0.15mL·kg-1·min-1的滴速，密切观察各指标的变化，当lv±dp/dtmax下降到基础值的20％左右，暂停滴入，稳定观察10min，观察过程若出现lv±dp/dtmax回升者，再以0.1mL·kg-1·min-1速给予维持量。记录造模所用时间和维持量持续时间，分别计算造模所需戊巴妥钠用量和所需维持量。
观察指标
灌胃后测定5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min以下各指标：心室内压变化速率最大值lv±dp/dtmax、心室内压上升速率最大值lv+dp/dtmax、心室内压下降速率最大值lv-dp/dtmax、左室内压峰值(LVSP)、Ⅱ导ECG，根据心电R波峰判断心室开始收缩的标志至dp/dtmax的间隔时间T-dp/dtmax。
数据处理实验数据以表示，有效性检验采用t检验，检验水平α＝0.05。
本发明药物对兔急性心衰模型造模所需时间和戊巴比妥钠用量的影响
如下表所示，治疗组造模所需时间延长，造模所需戊巴比妥钠用量增加，与对照组和空白组比较，差异均有显著性意义(P<0.01)。
组别 造模时间/min 戊巴比妥钠用量/mg·kg-1
治疗组 19.060±3.000 58.167±8.985
对照组 13.670±4.182 41.010±12.540
空白组 12.323±3.978 37.101±11.690
本发明药物对兔急性心衰模型的实验性治疗作用
治疗组和对照组均在造模成功时灌服本发明药物2.0 mg/kg，药后各时点lv±dp/dtmax、lv+dp/dtmax、lv-dp/dtmax、呈逐渐上升趋势，于45min至90 min与空白组比较，差异有显著性意义，P<0.05或P<0.01；治疗组与对照组之间，lv±dp/dtmax、lv+dp/dtmax在药后60min至90 min差异有显著性意义(P<0.05)；治疗组的LVSP呈逐渐上升趋势，于60min至90min，与对照组和空白组比较，差异有显著性意义(P<0.05)；治疗组的T-dp/dtmax呈逐渐缩短趋势，于90 min与对照组和空白组比较，差异有显著性意义(P<0.05)。

Claims (5)

1.一种治疗心力衰竭的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含具有下列结构的化合物和药学上常用的辅助成分：
2.根据权利要求1所述的治疗心力衰竭的药物组合物，其特征在于，该化合物在药物组合物中的含量可以为10-25％。
3.根据权利要求2所述的治疗心力衰竭的药物组合物，其特征在于，所述药学上常用的辅助成分在药物组合物中的含量为稀释剂20-40％、矫味剂1-5％、防腐剂1-5％、赋形剂1-5％。
4.一种治疗心力衰竭的药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
步骤A：0℃下，向3-氯-6-肼基哒嗪的15％醋酸溶液中分批加入亚硝酸钠，加完继续搅拌反应3小时，反应完毕，过滤收集固体得到6-氯四氮唑并[1,5-b]哒嗪；
步骤B：室温下，向6-氯四氮唑并[1,5-b]哒嗪的乙醇中滴加85％水合肼，加完加热回流反应2小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物用异丙醚打浆，过滤收集固体得到6-肼基四氮唑并[1,5-b]哒嗪；
步骤C：室温下，向6-肼基四氮唑并[1,5-b]哒嗪的二氧六环溶液中滴加原碳酸四甲酯，加完加热至100℃反应3小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入异丙醚中，搅拌15分钟，过滤收集固体得到8-甲氧基四氮唑并[1,2-b][1,2,4]三唑并[3,4-f]哒嗪。
5.化合物在制备治疗心力衰竭的药物中的用途，其特征在于，该化合物具有下列结构：
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许庆文等: "干姜提取物对兔急性心衰模型的保护和治疗作用", 《中药新药与临床药理》 *

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