RU2005122484A - Композиции, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназ - Google Patents

Композиции, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназ Download PDF

Info

Publication number
RU2005122484A
RU2005122484A RU2005122484/04A RU2005122484A RU2005122484A RU 2005122484 A RU2005122484 A RU 2005122484A RU 2005122484/04 A RU2005122484/04 A RU 2005122484/04A RU 2005122484 A RU2005122484 A RU 2005122484A RU 2005122484 A RU2005122484 A RU 2005122484A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
nrco
compound according
nrso
independently selected
Prior art date
Application number
RU2005122484/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Джереми ГРИН (US)
Джереми ГРИН
Рональд Мл. ГРЕЙ (US)
Рональд Мл. ГРЕЙ
Альберт К. ПИРС (US)
Альберт К. ПИРС
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us)
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us), Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us)
Publication of RU2005122484A publication Critical patent/RU2005122484A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/503—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Claims (50)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой OR3, SR3 или NR3R4, причем каждый из R3 и R4 независимо представляет собой (U)mR', где U представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OC(O)-, NRCO2, -O-, NRCONR-, -OC(O)NR-, -NRNR-, -NRCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -SO2NR- или -NRSO2-; m представляет собой 0 или 1; или в которых R3 и R4 вместе с азотом образуют необязательно замещенное 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6 алифатической группы, и каждый из R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-8 алифатической группы, C6-10 арила, гетероарильного кольца, содержащего 5-10 кольцевых атомов, или гетероцикла, содержащего 3-10 кольцевых атомов, или где R и R' вместе, или два R' на одном заместителе или на разных заместителях, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
R2 представляет собой -(T)nAr1, где T представляет собой NR, n равно 0 или 1, Ar1 представляет собой 3-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
при условии, что
1) когда R2 представляет собой необязательно замещенный 1,3,5-триазин, тогда R1 не является N-морфолино группой;
2) когда R2 представляет собой замещенный нитрогруппой пиразолил, фурил или тиофен, тогда R1 не является NR3R4;
3) когда R2 представляет собой фурил, тогда R1 не является NH2;
4) когда R2 представляет собой необязательно замещенный пиридил или фенил, тогда R1 не является OR3, где R3 представляет собой алкил, замещенный галогеном;
5) когда R2 представляет собой фенил, замещенный галогеналкилом или галогеналкокси, тогда R1 не является NH(C1-4алкил) или O(CH2)2N(Me)2;
6) соединения формулы I не включают
a. Бутановую кислоту, 2-(бензиламино)-3[(3-фенил-1,2,4-триазоло [4,3-b]пиридазин-6-ил)гидразоно]-метиловый эфир;
b. Бензамид, N-[2,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1-(3-фенил-1,2,4-триазоло)[4,3-b]пиридазин-6-ил)-1H-пиразол-4-ил]; и
c. 2-Пропеновую кислоту, 2-(бензиламино)-3-[3,5-диметил-1-(3-фенил-1,2,4-триазоло)[4,3-b]пиридазин-6-ил)-1H-пиразол-4-ил]-;
7) когда R2 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями OMe, Me, NO2, Cl или CF3, тогда R1 не является необязательно замещенным морфолино или пиперазинилом;
8) когда R2 представляет собой фенил или фенил, замещенный фтором, тогда R1 не является группой -O-CH2-(триазолил);
9) когда R1 представляет собой -NH(циклопропил), тогда R2 не является фенилом, замещенным одной группой CF3 в пара-положении;
10) когда R2 представляет собой незамещенный фенил, то R1 не является -SR3, где R3 представляет собой фенил, замещенный группой CF3 в мета-положении, фенил, замещенный двумя группами из числа -OCH3, (CH2)2OH, -(CH2)COOCH2CH3 или фенил, замещенный Cl в пара-положении; или
11) Если R2 представляет собой незамещенный фенил, тогда R1 не является NH(CH)=NOH.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой NR3R4, OR3 или SR3 и соединения имеют одну из следующих общих формул II, III или IV
Figure 00000002
3. Соединение по п.1, где n представляет собой 1, T представляет собой NR, R2 представляет собой -NRAr1, и соединения имеют одну из общих формул IIA, IIIA или IVA
Figure 00000003
4. Соединение по п.1, где m представляет собой 0, R2 представляет собой -Ar1, и соединения имеют одну из общих формул IIB, IIIB или IVB
Figure 00000004
5. Соединение по п.1, где R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-4алкил, и R3 представляет собой необязательно замещенный арил, гетероарил, циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу.
6. Соединение по п.1, где R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-4алкил, и R3 представляет собой необязательно замещенную 5- или 6- членную арильную или гетероарильную группу.
7. Соединение по п.1, где R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-4алкил, и R3 представляет собой необязательно замещенную 3-7-членную циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу.
8. Соединение по п.1, где R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-4алкил, и R3 представляет собой необязательно замещенную циклическую группу, выбранную из
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000006
Figure 00000007
где любой атом углерода или азота, который может быть замещен, является необязательно замещенным, и где y представляет собой 0-5, Z представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев U необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RY независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R'.
9. Соединение по п.1, где R1 представляет собой NR3R4, и R3 и R4 вместе с атомом азота образуют группу, выбранную из
Figure 00000008
10. Соединение по п.8, где один из R3 выбран из числа следующих групп:
Figure 00000009
11. Соединение по п.8, где y представляет собой 0-3, и, следовательно, R3 замещен 0-3 группами ZRY.
12. Соединение по п.8, где y представляет собой 1 или 2.
13. Соединение по п.8, где y представляет собой 0 и R3 является незамещенным.
14. Соединение по п.8, где каждый ZRY независимо представляет собой галоген, CN, NO2 или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкила, арила, аралкила, -N(R')2, CH2N(R')2, -OR', CH2OR', -SR', CH2SR', COOR' или -S(O)2N(R')2.
15. Соединение по п.8, где каждый ZRY независимо представляет собой Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH2OH или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкокси, C1-4алкила, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
16. Соединение по п.1, где R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-4алкил, и R3 представляет собой (U)mR', где m представляет собой 1, U представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OC(O)-, -NRCO2-, -O-, -NRCONR-, -OC(O)NR'-, -NRNR-, NRCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -SO2NR- или -NRSO2-.
17. Соединение по п.16, где U представляет собой необязательно замещенную C1-4 алкилиденовую цепь, в которой одно метиленовое звено необязательно заменено на -C(O)-, -CONR-, -CO2-, -OC(O)-, O или -NRCO-.
18. Соединение по п.16, где U представляет собой -CH2(C=O)NH-, -CH2(C=O)O-, -(CH2)2O- или -CH=NO-, где каждый из R' независимо представляет собой C1-4алкил.
19. Соединение по п.1, где R2 представляет собой (T)nAr1, где n представляет собой 0 или 1, T представляет собой NR, и Ar1 представляет собой необязательно замещенную циклическую группу, выбранную из
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000011
Figure 00000012
где любой из атомов углерода или азота, который может быть замещенным, является необязательно замещенным, и где x представляет собой 0-5, Q представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RX независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R'.
20. Соединение по п.19, где x представляет собой 0-3, и группа R2 замещена 0-3 заместителями QRX.
21. Соединение по п.19, где x представляет собой 1 или 2.
22. Соединение по п.19, где x представляет собой 0 и группа R2 является незамещенной.
23. Соединение по п.19, где каждый QRX независимо представляет собой галоген, CN, NO2 или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкила, арила, аралкила, -N(R')2, CH2N(R')2, -OR', CH2OR', -SR', CH2SR', COOR' или -S(O)2N(R')2.
24. Соединение по п.19, где каждый QRX независимо представляет собой Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH2OH или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкокси, C1-4алкила, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
25. Соединение по п.1, где R4 представляет собой водород или C1-4алкил, R3 является необязательно замещенным фенилом, R2 представляет собой -NRAr1, и соединения имеют одну из следующих формул:
Figure 00000013
Figure 00000013
где y представляет собой 0-5, Z представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RY независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R'.
26. Соединение по п.1, где R2 представляет собой -Ar1, и соединения имеют одну из следующих общих формул:
Figure 00000014
Figure 00000014
Figure 00000015
где y представляет собой 0-5, Z представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RY независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R'.
27. Соединение по п.1, где R2 представляет собой NRAr1, причем Ar1 является необязательно замещенным фенилом, и соединения имеют одну из следующих формул:
Figure 00000016
где x представляет собой 0-5, Q представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RX независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R'.
28. Соединение по п.1, где R2 представляет собой -Ar1, причем Ar1 является необязательно замещенным фенилом, и соединения имеют одну из следующих формул:
Figure 00000017
где x представляет собой 0-5, Q представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RX независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R'.
29. Соединение по п.27 или 28, где
a. R4 представляет собой водород или C1-4алкил;
b. когда n равно 1 и T представляет собой NR, тогда R представляет собой водород или C1-4алкил;
c. R3 является группой, выбранной из
Figure 00000018
где y представляет собой 0-3, Z представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RY независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R'; и
d. x представляет собой 0-3, Q представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RX независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R'.
30. Соединение по п.29, где y представляет собой 0-3, R3 замещен 0-3 группами ZRY, x представляет собой 0-3, и R2 замещен 0-3 группами QRX.
31. Соединение по п.29, где y представляет собой 0, 1 или 2, и x представляет собой 0, 1 или 2.
32. Соединение по п.29, где y представляет собой 0, и x представляет собой 0, 1 или 2.
33. Соединение по п.29, где x представляет собой 0, и y представляет собой 0, 1 или 2.
34. Соединение по п.29, где каждый ZRY независимо представляет собой галоген, CN, NO2 или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкила, арила, аралкила, -N(R')2, CH2N(R')2, -OR', CH2OR', -SR', CH2SR', COOR' или -S(O)2N(R')2, и каждый из QRX независимо представляет собой галоген, CN, NO2 или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкила, арила, аралкила, -N(R')2, CH2N(R')2, -OR', CH2OR', -SR', CH2SR', COOR' или -S(O)2N(R')2.
35. Соединение по п.29, где каждый ZRY независимо представляет собой Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH2OH или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкокси, C1-4алкила, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси, и каждый из QRX независимо представляет собой Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH2OH или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкокси, C1-4алкила, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
36. Соединение по п.1, где R3 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, циклогексила, циклобутила или циклопропила, R2 представляет собой NRAr1, где R представляет собой водород или C1-4алкил, Ar1 является необязательно замещенным фенилом, и соединения имеют одну из следующих формул:
Figure 00000019
Figure 00000019
Figure 00000020
где x представляет собой 0-5, Q представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RX независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R', и где y представляет собой 0-5, Z представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RY независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R'.
37. Соединение по п.1, где R3 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, циклогексила, циклобутила или циклопропила, R2 представляет собой Ar1, где Ar1 является необязательно замещенным фенилом, и соединения имеют одну из следующих формул:
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000022
где x представляет собой 0-5, Q представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RX независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R', и где y представляет собой 0-5, Z представляет собой связь или C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух не являющихся соседними метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR, и каждый RY независимо выбран из R', галогена, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' или C(O)CH2C(O)R'.
38. Соединение по п.36 или 37, где y представляет собой 0-3, R3 замещен 0-3 группами ZRY, x представляет собой 0-3, и R2 замещен 0-3 группами QRX.
39. Соединение по п.36 или 37, где y представляет собой 0, 1 или 2, и x представляет собой 0, 1 или 2.
40. Соединение по п.36 или 37, где y представляет собой 0, и x представляет собой 0, 1 или 2.
41. Соединение по п.36 или 37, где x представляет собой 0, и y представляет собой 0, 1 или 2.
42. Соединение по п.36 или 37, где каждый ZRY независимо представляет собой галоген, CN, NO2 или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкила, арила, аралкила, -N(R')2, CH2N(R')2, -OR', CH2OR', -SR, CH2SR', COOR' или -S(O)2N(R')2, и каждый из QRX независимо представляет собой галоген, CN, NO2 или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкила, арила, аралкила, -N(R')2, CH2N(R')2, -OR', CH2OR', -SR', CH2SR', COOR' или -S(O)2N(R')2.
43. Соединение по п.36 или 37, где каждый ZRY независимо представляет собой Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH2OH или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкокси, C1-4алкила, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси, и каждый из QRX независимо представляет собой Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH2OH или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4алкокси, C1-4алкила, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
44. Соединение по п.1, имеющее одну из структур
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000028
Figure 00000029
45. Композиция, содержащая соединение формулы
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемую соль,
где R1 представляет собой OR3, SR3 или NR3R4, причем каждый из R3 и R4 независимо представляет собой (U)mR', где U представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OC(O)-, NRCO2, -O-, NRCONR-, -OC(O)NR-, -NRNR-, -NRCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -SO2NR- или -NRSO2-, m представляет собой 0 или 1, или в которых R3 и R4 вместе с азотом образуют необязательно замещенное 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6 алифатической группы, и каждый из R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-8 алифатического заместителя, C6-10 арила, гетероарильного кольца, содержащего 5-10 кольцевых атомов, или гетероцикла, включающего 3-10 кольцевых атомов, или где R и R' вместе, или два R' на одном заместителе или на разных заместителях, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
R2 представляет собой -(T)nAr1, где T представляет собой NR; n представляет собой 0 или 1, Ar1 представляет собой 3-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы,
и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
46. Композиция по п.45, дополнительно содержащая терапевтическое средство, выбранное из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего или иммунодепрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения деструктивных костных заболеваний, средства для лечения болезней печени, противовирусного средства, средства для лечения заболеваний крови, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных расстройств.
47. Способ ингибирования активности киназ PIM-1, GSK-3, CDK-2 или SRC
(a) у пациента; или
(b) в биологическом образце;
включающий введение указанному пациенту или приведение упомянутого биологического образца в контакт с
a) композицией по п.45; или
b) соединением, имеющим структуру
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой солью,
где R1 представляет собой OR3, SR3 или NR3R4, причем каждый из R3 и R4 независимо представляет собой (U)mR', где U представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OC(O)-, NRCO2, -O-, NRCONR-, -OC(O)NR-, -NRNR-, -NRCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -SO2NR- или -NRSO2-, m представляет собой 0 или 1, или в которых R3 и R4 вместе с азотом образуют необязательно замещенное 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6 алифатической группы, и каждый из R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-8 алифатического заместителя, C6-10 арила, гетероарильного кольца, содержащего 5-10 кольцевых атомов, или гетероцикла, содержащего 3-10 кольцевых атомов, или где R и R' вместе, или два R' на одном заместителе или на разных заместителях, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
R2 представляет собой -(T)nAr1, где T представляет собой NR; n представляет собой 0 или 1, Ar1 представляет собой 3-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или же 8-10-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
48. Способ по п.47, включающий ингибирование активности PIM-1.
49. Способ лечения или ослабления тяжести заболеваний или состояний, выбранных из пролиферативных расстройств, сердечных расстройств, нейродегенеративных расстройств, аутоиммунных расстройств, состояний, связанных с трансплантатами органов, воспалительных расстройств, иммунологически опосредованных расстройств, вирусных заболеваний или костных заболеваний, включающий стадию введения упомянутому пациенту
a) композиции по п.45; или
b) соединения, имеющего структуру
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где R1 представляет собой OR3, SR3 или NR3R4; причем каждый из R3 и R4 независимо представляет собой (U)mR', где U представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OC(O)-, NRCO2, -O-, NRCONR-, -OC(O)NR-, -NRNR-, -NRCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -SO2NR- или -NRSO2-, m представляет собой 0 или 1, или в которых R3 и R4, вместе с азотом образуют необязательно замещенное 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6 алифатической группы, и каждый R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-8 алифатического заместителя, C6-10 арила, гетероарильного кольца, содержащего 5-10 кольцевых атомов, или гетероцикла, содержащего 3-10 кольцевых атомов, или где R и R' вместе, или два R' на одном заместителе или на разных заместителях, вместе образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
R2 представляет собой -(T)nAr1, где T представляет собой NR; n представляет собой 0 или 1, Ar1 представляет собой 3-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
50. Способ по п.49, включающий дополнительную стадию введения указанному пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего или иммунодепрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения деструктивных костных заболеваний, средства для лечения болезней печени, противовирусного средства, средства для лечения заболеваний крови, средства для лечения диабетов или средства для лечения иммунодефицитных расстройств, причем указанное дополнительное терапевтическое средство соответствует болезни, подвергаемой лечению; и указанное дополнительное терапевтическое средство вводится вместе с указанной композицией в виде единой стандартной лекарственной формы или отдельно от указанной композиции в качестве части составной лекарственной формы.
RU2005122484/04A 2002-12-18 2003-12-17 Композиции, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназ RU2005122484A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43512402P 2002-12-18 2002-12-18
US60/435,124 2002-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2005122484A true RU2005122484A (ru) 2006-01-20

Family

ID=32682164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005122484/04A RU2005122484A (ru) 2002-12-18 2003-12-17 Композиции, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназ

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7268136B2 (ru)
EP (1) EP1575959B1 (ru)
JP (1) JP4817661B2 (ru)
KR (1) KR101075812B1 (ru)
CN (1) CN100567296C (ru)
AT (1) ATE473980T1 (ru)
AU (1) AU2003297161B8 (ru)
CA (1) CA2510534C (ru)
DE (1) DE60333387D1 (ru)
HK (1) HK1087700A1 (ru)
MX (1) MXPA05006478A (ru)
NO (1) NO20053470L (ru)
NZ (1) NZ541151A (ru)
RU (1) RU2005122484A (ru)
WO (1) WO2004058769A2 (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040171062A1 (en) * 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
WO2004024895A2 (en) * 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
WO2004090158A1 (ja) * 2003-04-03 2004-10-21 Oncorex, Inc. 医薬品
FR2876584B1 (fr) * 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de la kenpaullone pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US8053454B2 (en) 2005-10-06 2011-11-08 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of PIM-1 and/or PIM-3
ME02736B (me) 2005-12-21 2017-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze
JP2009538899A (ja) * 2006-05-30 2009-11-12 ファイザー・プロダクツ・インク トリアゾロピリダジン誘導体
CA2660836A1 (en) 2006-08-07 2008-02-21 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
AU2007297754B2 (en) * 2006-09-18 2012-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of c-MET and uses thereof
EP2084162B1 (en) * 2006-10-23 2012-09-12 SGX Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic triazoles as protein kinase modulators
MX2009004700A (es) * 2006-11-06 2009-05-15 Supergen Inc Derivados de imidazo[1,2-b]piridazin y pirazolo[1,5-a] pirimidina y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
EA026126B1 (ru) 2006-11-22 2017-03-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы
JP2010525062A (ja) 2007-04-25 2010-07-22 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｐｉｍモジュレーターとしてのピリミジノン類
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
KR20090031122A (ko) * 2007-09-21 2009-03-25 주식회사 중외제약 인다졸 골격을 함유하는 화합물, 이의 제조방법 및 상기화합물을 함유하는 약제학적 조성물
DK2193133T3 (en) 2007-09-27 2015-10-05 Fundacion Ct Nac Investigaciones Oncologicas Carlos Iii IMIDAZOLOTHIADIAZOLES USED AS PROTEINKINASE INHIBITORS
WO2009143211A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
US8987251B2 (en) 2008-08-19 2015-03-24 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
US8895550B2 (en) 2008-08-19 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) * 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
FR2940284B1 (fr) * 2008-12-19 2011-02-18 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010092041A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Fovea Pharmaceuticals Sa [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pyridines as kinase inhibitors
JP5615902B2 (ja) 2009-04-02 2014-10-29 セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ）Ｃｅｎｔｒｏ Ｎａｃｉｏｎａｌ Ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｅｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｓ（Ｃｎｉｏ） イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール誘導体
SG182297A1 (en) 2009-12-31 2012-08-30 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
BR112012019302B1 (pt) 2010-02-03 2022-06-21 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazinas como inibidores de c-met, composição que as compreende e métodos in vitro de inibir a atividade de c-met cinase, de inibir a via de sinalização da hgf/c-met cinase em uma célula e de inibir a atividade proliferativa de uma célula
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012098387A1 (en) * 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
SG192944A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Array Biopharma Inc Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
WO2012125667A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US9187486B2 (en) 2011-04-29 2015-11-17 Amgen Inc. Bicyclic pyridazine compounds as Pim inhibitors
EP2705039B1 (en) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2721031B1 (en) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
WO2013004984A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
JP6042438B2 (ja) 2011-09-27 2016-12-14 ジェンフィットＧｅｎｆｉｔ Ｒｅｖ−ｅｒｂアゴニストとしての６−置換トリアゾロピリダジン類の誘導体
WO2013166276A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Southern Research Institute Triazolopyridazine compounds, use as inhibitors of the kinase lrrk2, and methods for preparation thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
WO2013184878A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
CN102938491B (zh) * 2012-09-28 2014-12-10 华为终端有限公司 天线、组合天线和移动终端
EP2961411A4 (en) * 2013-02-28 2016-11-23 Univ Washington METHOD FOR TREATING INFECTIONS WITH HUMAN CYTOMAL GALOVIRUS AND DISEASES WITH BROMDOMAIN DISEASES
GB201321745D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
DK3157928T3 (da) 2014-06-20 2019-05-20 Constellation Pharmaceuticals Inc Krystallinske former af 2-((4s)-6-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamid
CN109651253B (zh) * 2017-10-12 2022-03-25 上海医药工业研究院 苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用
CN108498512A (zh) * 2018-04-22 2018-09-07 于志国 一种治疗心力衰竭的药物组合物及其制备方法和用途
CN109045036B (zh) * 2018-07-19 2020-10-02 中山大学 [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2153902A1 (de) * 1971-10-29 1973-05-03 Boehringer Mannheim Gmbh Antimikrobiell wirksame nitrofuranderivate und verfahren zur herstellung derselben
DE2261735A1 (de) 1972-04-01 1974-06-20 Boehringer Mannheim Gmbh Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2254783A1 (de) 1972-04-01 1974-05-16 Boehringer Mannheim Gmbh Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
PL91799B1 (ru) * 1972-04-01 1977-03-31
DE2261693A1 (de) 1972-04-01 1974-06-20 Boehringer Mannheim Gmbh Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2215999B2 (de) 1972-04-01 1977-10-20 Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mannheim 3-(5-nitro-2-imidazolyl)-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2418435A1 (de) * 1974-04-17 1975-10-30 Boehringer Mannheim Gmbh Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
FR2668151A1 (fr) * 1990-10-23 1992-04-24 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant.
ATE236904T1 (de) * 1996-07-25 2003-04-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte triazolo-pyridazin-derivate als liganden von gaba-rezeptoren
GB9813576D0 (en) * 1998-06-24 1998-08-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
WO2002083139A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2002083675A2 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck Sharp & Dohme Limited Inhibitors of akt activity
JP4385620B2 (ja) * 2002-03-01 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 含窒素複素環化合物
CN1281606C (zh) 2002-03-01 2006-10-25 安斯泰来制药有限公司 含氮杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20040192696A1 (en) 2004-09-30
JP4817661B2 (ja) 2011-11-16
CA2510534C (en) 2011-09-20
CN100567296C (zh) 2009-12-09
KR101075812B1 (ko) 2011-10-25
WO2004058769A3 (en) 2004-09-30
NO20053470L (no) 2005-09-02
KR20050084428A (ko) 2005-08-26
DE60333387D1 (de) 2010-08-26
AU2003297161B2 (en) 2011-03-10
JP2006513208A (ja) 2006-04-20
WO2004058769A2 (en) 2004-07-15
AU2003297161B8 (en) 2011-03-31
US7268136B2 (en) 2007-09-11
HK1087700A1 (en) 2006-10-20
MXPA05006478A (es) 2005-09-08
CA2510534A1 (en) 2004-07-15
NZ541151A (en) 2008-09-26
EP1575959B1 (en) 2010-07-14
EP1575959A2 (en) 2005-09-21
ATE473980T1 (de) 2010-07-15
AU2003297161A1 (en) 2004-07-22
CN1742012A (zh) 2006-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2005122484A (ru) Композиции, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназ
RU2375363C2 (ru) Пирролотриазиновые производные анилина, полезные в качестве ингибиторов киназы
US10772891B2 (en) Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
JP2006513208A5 (ru)
US8940760B2 (en) Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
JP5750372B2 (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体
US20040242596A1 (en) Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
RU2008125196A (ru) Новые производные тиофена
RU2008144584A (ru) 4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-f]птеридины в качестве ингибиторов протеинкиназы plk1 для лечения пролиферативных заболеваний
JP6427599B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としての置換エチニルヘテロ二環式化合物
JP6648137B2 (ja) ヘテロ環式誘導体およびその使用
WO2003091256A1 (fr) Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive
JP2016520117A (ja) ピラゾロピロリジン誘導体および疾患の処置におけるその使用
RU2003103291A (ru) Ингибиторы медьсодержащих аминооксидаз
RU2005115842A (ru) Производные метиленмочевины
BR112015030399B1 (pt) Derivados heterocíclicos, uso dos referidos derivados e composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com a ativação da proteína stat3
JPH0558894A (ja) 抗腫瘍剤
EP3705480A1 (en) Class of amino-substituted nitrogen-containing fused ring compounds, preparation method therefor, and use thereof
RU2007120691A (ru) Никотинамидопиридинмочевины в качестве ингибиторов киназы рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста (vegf)
RU2012138162A (ru) Производные пиридазина для использования в качестве агонистов каннабинода-2
RU2002105518A (ru) Гетероциклические соединения, ингибирующие ангиогенез
RU2005131735A (ru) Химические соединения
EP4289833A1 (en) Tyk2 inhibitor compound containing bicyclic ring
JP2022548869A (ja) 新規な置換スルホキシミン誘導体
ES2965684T3 (es) Derivados de 6-hidroxi-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida para inducir condrogénesis para el tratamiento del daño articular

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20070123