JP2010525062A - Pimモジュレーターとしてのピリミジノン類 - Google Patents
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Abstract
[式中、X、Z、R1、R2、R11およびR12は明細書で定義された通りである]
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩;その医薬組成物;およびその使用方法。本発明の別の態様は、式IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、PIMの阻害が望まれる細胞を、式IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、細胞においてPIMを阻害する方法に関する。
Description
XはOまたはSであり;
ZはC(H)またはNであり;
R1は−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン、−C(O)NH2で所望により置換されたチオフェニル、メチルイソオキサゾリル、またはイソオキサゾリルであり、ここで、−(C6〜C10)アリールまたは−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキルの各々は−NHR8、−NR8R9、−OR10、−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E1)(C1〜C6)アルキル−R6、−C(O)N(E7)(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E8)(C1〜C6)アルキル、−C(O)−N(E9)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)−N(E10)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E11)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−C(O)−N(E12)(C1〜C6)アルキル−CN、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−OH、および−C(O)−OHから独立して選択される1、2または3の基で置換されており、ここで、1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンまたはイソオキサゾリルの各々は−NHR8、−NR8R9、−OR10、−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E1)(C1〜C6)アルキル−R6、−C(O)N(E7)(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E8)(C1〜C6)アルキル、−C(O)−N(E9)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)−N(E10)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E11)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−C(O)−N(E12)(C1〜C6)アルキル−CN、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−OH、および−C(O)−OHから独立して選択される1、2または3の基で置換されており;
R2は水素、ハロ、−OH、および−(C1〜C6)アルキルから選択される1、2または3の置換基で所望により置換されたフェニルであり;
R3は−(C3〜C10)シクロアルキルまたは−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R4は−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(5〜10員)ヘテロアリール、または−(C3〜C10)シクロアルキルであり;
R5はHまたはNH2であり;
R6は−オキソ、−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C3〜C10)シクロアルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2または−(C6〜C10)アリールで所望により置換された(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R7はオキソ、−(5〜10員)ヘテロアリールまたは−(C3〜C10)シクロアルキルで所望により置換された−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R8は−(C1〜C6)アルキル−N(H)(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH2、−(C1〜C6)アルキル−(5〜6員)ヘテロアリール、または−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R9は−(C1〜C3)アルキルであり;
R10は−(C1〜C6)アルキル−C(O)−R3、−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E14)R4、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E2)(C1〜C6)アルキル−R5、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E3)(C1〜C6)アルキル−N(C1〜C6)アルキル]2、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)N(E4)(C1〜C6)アルキル−R7、
ハロおよび−O−(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1または2の基でアリール基において置換された−(C1〜C6)アルキル−C(O)N(E4)(C1〜C6)アルキル−アリール、
−(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E5)(C1〜C6)アルキル−(C1〜C6)アルコキシ、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E6)(C1〜C6)アルキル−CN、または−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N[(C1〜C6)アルキル]2であり;
ここで、R1、R3、R4、R6またはR7の各々内の該−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C3〜C10)シクロアルキル、および−(C6〜C10)アリールの各々は置換されていないか、または−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−(C1〜C3)アルキルで所望により置換された−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−(C〜C6)アルキル−NH2、−(C1〜C6)アルキル−(C1〜C6)アルコキシ、−N(E13)C(O)−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C3)アルコキシで所望により置換された−(C6〜C10)アリール、ハロ、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−OH、−OH、−C(O)O−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C3)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルコキシ、および−(5〜10員)ヘテロアリールから独立して選択される1、2または3の置換基でいずれかの環位置において独立して置換されており、ここで、−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C3〜C10)シクロアルキル、および−(C6〜C10)アリールの各々についての置換基はR1、R3、R4、R6またはR7のいずれか1つについて同一または異なり得;
R11はハロ、−OH、−(C1〜C6)アルキル、および−O−(C1〜C6)アルキルで独立して選択された1または2の置換基で置換されたフェニルであり;
R12はハロ、−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−NH2、および−N(H)(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2の置換基で置換されたフェニルであり;
同一または異なり得るE1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13およびE14の各々は水素または−(C1〜C3)アルキルである]
の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
XはOまたはSであり;
ZはC(H)またはNであり;
R1は−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン、−C(O)NH2で所望により置換されたチオフェニル、メチルイソオキサゾリル、またはイソオキサゾリルであり、ここで、該−(C6〜C10)アリールまたは−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキルの各々は−NHR8、−NR8R9、−OR10、−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E1)(C1〜C6)アルキル−R6、−C(O)N(E7)(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E9)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)−N(E10)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E11)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−C(O)−N(E12)(C1〜C6)アルキル−CN、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−OH、および−C(O)−OHから独立して選択される1、2または3の基で置換されており、ここで、1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンまたはイソオキサゾリルの各々は−NHR8、−NR8R9、−OR10、−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E1)(C1〜C6)アルキル−R6、−C(O)N(E7)(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E8)(C1〜C6)アルキル、−C(O)−N(E9)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)−N(E10)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E11)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−C(O)−N(E12)(C1〜C6)アルキル−CN、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−OH、および−C(O)−OHから独立して選択される1、2または3の基で置換されており;
R2は水素、ハロ、−OH、および−(C1〜C6)アルキルから選択される1、2または3の置換基で所望により置換されたフェニルであり;
R3は−(C3〜C10)シクロアルキルまたは−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R4は−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(5〜10員)ヘテロアリール、または−(C3〜C10)シクロアルキルであり;
R5はHまたはNH2であり;
R6は−オキソ、−(5〜10員)ヘテロアリール、または−(C3〜C10)シクロアルキルで所望により置換された(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R7はオキソ、−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C3〜C10)シクロアルキル、または(C6〜C10)アリールで所望により置換された−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R8は−(C1〜C6)アルキル−N(H)(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH2、−(C1〜C6)アルキル−(5〜6員)ヘテロアリール、または−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R9は−(C1〜C3)アルキルであり;
R10は−(C1〜C6)アルキル−C(O)−R3、−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E14)R4、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E2)(C1〜C6)アルキル−R5、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E3)(C1〜C6)アルキル−N(C1〜C6)アルキル]2、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)N(E4)(C1〜C6)アルキル−R7、
ハロまたは−O−(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1または2の基でアリール基において置換された−(C1〜C6)アルキル−C(O)N(E4)(C1〜C6)アルキル−アリール;
−(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E5)(C1〜C6)アルキル−(C1〜C6)アルコキシ、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E6)(C1〜C6)アルキル−CN、または−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N[(C1〜C6)アルキル]2であり;
ここで、R1、R3、R4、R6またはR7の各々内の該−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C3〜C10)シクロアルキル、および−(C6〜C10)アリールの各々は置換されていないか、または−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−(C1〜C3)アルキルで所望により置換された−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−(C1〜C6)アルキル−NH2、−(C1〜C6)アルキル−(C1〜C6)アルコキシ、−N(E13)C(O)−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C3)アルコキシで所望により置換された−(C6〜C10)アリール、ハロ、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−OH、−OH、−C(O)O−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C3)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルコキシ、および−(5〜10員)ヘテロアリールから独立して選択される1、2または3の置換基でいずれかの環位置において独立して置換されており、ここで、−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C3〜C10)シクロアルキル、および−(C6〜C10)アリールの各々についての置換基はR1、R3、R4、R6またはR7のいずれか1つについて同一または異なり得;
R11はハロ、−OH、−(C1〜C6)アルキル、および−O−(C1〜C6)アルキルから独立して選択された1または2の置換基で置換されたフェニルであり;
R12はハロ、−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−NH2、および−N(H)(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2の置換基で置換されたフェニルであり;
同一または異なり得るE1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13およびE14の各々は水素または−(C1〜C3)アルキルである。
−(C1〜C3)アルキル−OH、−OH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C3)アルキル−フェニル、−(C1〜C3)アルコキシ、および−(5〜6員)ヘテロアリールから独立して選択される1、2または3の置換基でいずれかの環位置において置換されていないか、または独立して置換され得、−(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、−(5〜6員)ヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、およびフェニルの各々についての置換基はR1、R3、R4、6またはR7のいずれか1つについて同一または異なり得る。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R2は、
XはOである。
R1は−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(H)(C1〜C6)アルキル−N(H)(C1〜C6)アルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり;
R2は、
XはOである。
R1は−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(H)(C1〜C6)アルキル−N[(C1〜C6)アルキル]2で置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり;
R2は
XはOである。
略語および定義
以下の略語および用語は、明細書全体を通じて示された意味を有する:
本明細書中で用いるように、以下の単語およびフレーズは、一般的には、それらが示される文脈がそうでないことを示し、あるいはそれらが異なる何かを意味すると明示的に定義されている範囲を除いて、以下に記載する意味を有することを意図する。
一般的投与
別の態様において、本発明は、本発明によるPIMの阻害剤および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態において、投与は好ましくは経口経路によることができる。純粋な形態の、または適当な医薬組成物における、本発明の化合物、またはそのような医薬上許容される塩の投与は、投与の許容される形態、または同様の有用性を発揮する剤のいずれかを介して行うことができる。かくして、投与は、例えば、錠剤、座薬、丸剤、軟弾性ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾル等の固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態の投与にて、好ましくは、正確な用量の単純な投与に適した単位投与形態にて、経口、鼻内、非経口(静脈内、筋肉内、または皮下)、局所、経皮、膣内、嚢内、槽内、または直腸であり得る。
スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性
例えば、PIMに結合する候補剤についてスクリーニングする方法において本発明の化合物を使用するためには、蛋白質を支持体に結合させ、本発明の化合物をアッセイに加える。別法として、本発明の化合物を支持体に結合させ、蛋白質を加える。新規な結合剤を求めることができるものの中の候補化合物のクラスは、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合剤、ペプチドアナログ等を含む。特に興味深いのは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補剤についてのスクリーニングアッセイである。標識インビトロ蛋白質−蛋白質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、蛋白質結合についてのイムノアッセイ、機能的アッセイ(リン酸化アッセイ)等を含めた、広く種々のアッセイをこの目的で用いることができる。
概して、以下に列挙する化合物を、LC−MSによって同定し、および/または単離し、1H−NMR(最も典型的には400MHz)によって特徴付けた。液体クロマトグラフィー−マススペクトル(LC−MS)分析は、Hewlett−Packard Series 1100 MSD、Agilent1100 Series LC/MSD(Agilent Technologies Deutschland GmbH、Waldbronn、ドイツ国より入手可能)、またはWaters8−Channel MUX System(Waters Corporation、Milford、Massachusettsより入手可能)の少なくとも1つを用いて行った。化合物を、それらの観察された質量[M+1]もしくは[M+Na]イオン(陽性モード)または[M−1]イオン(陰性モード)に従って同定した。化合物についての1H−NMRデータはVarian AS400分光計(400MHz、Varian GmbH、Darmstadt、ドイツ国より入手可能)で取った。
4,6−ジアリールピリミジン−2(1H)−オンのクラスのものである本発明の化合物は、スキーム1に概説された合成経路によって合成することができる。市販の4−ヒドロキシ−3−メチル−ベンズアルデヒド(1)を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基の存在下で混合物を加熱することによって適切に置換された4−アセタミドアセトフェノンと縮合させ、アニリンの同時脱アシル化を伴ってエノン(2)を与える。加熱しつつの酸性条件下での尿素との反応により、ピリミジン−2(1H)−オン(3)を得、次いで、これを適当なアルデヒドとの還元的アルキル化を通じてさらに誘導体化して、4,6−ジアリールピリミジン−2(1H)−オンのクラス(4)を得ることができる(すなわち、還元的アルキル化を介するHC(O)−R’→−R8)。
p−アニリン(4)がアリールエーテルである4,6−ジアリールピリミジン−2(1H)−オンのクラスのものである本発明の化合物は、スキーム3に概説された適当に置換された臭化アルキルまたはアリールのフェノールアルキル化を通じて合成することができる。市販の適当に置換された4−ヒドロキシ−アセトフェノン(10)を、DMF、およびK2CO3等の塩基の存在下で適当な臭化アルキルまたはアリール(BrR10)と一緒に加熱して、対応する置換エーテル(11)を与える。次いで、該エーテルを、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基の存在下で混合物を加熱することによって4−アセトアミド2−メチルアセトフェノンと縮合させ、エノン(12)を与えることができる。加熱しつつの酸性条件下での尿素との反応により、ピリミジン−2(1H)−オン(13)を得る。
実施例1
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}−ピリミジン−2(1H)−オン
工程1
(E)−1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(2)
丸底フラスコに、EtOH(30mL)および水酸化カリウム(6.0g、109.5ミリモル)を加えた。混合物を均一となるまで攪拌し、その後、市販の4−(4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(3.0g、21.9ミリモル)および市販の4−アセトアミド2−メチルアセトフェノン(4.2g、21.9ミリモル)を加えた。反応を一晩で80℃まで加熱し、室温まで冷却し、回転蒸発によって濃縮した。固体をH2Oに溶解させ、1N HClでpH=7まで中和した。水性混合物をEtOAcで5回抽出した。合わせたEtOAc層を濃縮し、シリカゲル(1:1 EtOAc:ヘキサン)でカラムを精製して、(E)−1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(2)(3.1g、55%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 7.64(dd,2H),7.37(s,2H),6.81(d,1H),6.42(m,2H),5.87(d,2H),2.38(d,4H),2.15(s,2H);MS(EI) for C17H17NO2:268.2(MH+)。
6−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン(3)
密閉圧力容器に、(E)−1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(2)(1.5g、5.6ミリモル)、EtOH(10mL)、ジオキサン中の4N HCl(20mL、80ミリモル)、および尿素(1.74g、29.1ミリモル)を加えた。圧力容器を密閉し、一晩で110℃まで加熱した。さらに1gの尿素を加え、さらに5時間加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、回転蒸発によって濃縮し、カラムをシリカゲル(10:90〜20:80MeOH:EtOAc)で精製して、6−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン(3)(1.1g、64%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 11.21(br s,1H),8.01(d,1H),7.91(dd,1H),7.49(s,2H),7.41(d,1H),7.36(s,2H),7.23(br s,2H),7.17(s,1H),7.11(d,1H),6.67(br s,2H),2.42(s,3H),2.19(s,3H);MS (EI) for C18H17N3O2: 308.2(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン
丸底フラスコ中に、6−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン(3)(30mg、0.10ミリモル)、1.2−ジクロロエタン(2.0mL)、酢酸(0.1mL)、および市販のN−Boc−4−ホルミルピペリジン(29uL、0.14ミリモル)を加えた。反応を室温で15分間攪拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.14ミリモル)を加えた。攪拌を室温で一晩継続した。次いで、反応を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。次いで、得られた油を4N HCl/ジオキサン(1.0mL)に溶解させ、室温で30分間、あるいはBoc脱保護が完了するまで放置した。4N HCl/ジオキサンをデカントし、残存する固体生成物をEtOAcで4回濯いだ。次いで、得られたオレンジ色固体をMeOHに溶解させ、分取用HPLC(AmAc/ACNの5〜85%グラジエント、15分)によって精製して、生成物4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(ピペリジン−3−イルメチル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オンを凍結乾燥後に酢酸塩(24mg、59%収率)として得た。
1H NMR (400MHz,d6-DMSO)δ 7.91(s,1H),7.82(dd,1H),7.20(d,1H),6.84(d,1H),6.79(s,1H),6.50(m,2H),6.19(br t,1H),2.99(m,4H),2.48(m,2H),2.33(s,3H),2.20(s,3H),1.82(s,3H),1.73(m,4H),1.10(m,1H);MS(EI) for C24H28N4O2: 405.4(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(ピペリジン−3−イルメチル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(ピペリジン−3−イルメチル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オンを実施例1と同様な手法で合成し、ここで、N−Boc−4−ホルミルピペリジンをArchCorpから市販されているN−Boc−3−ホルミルピペリジンで置き換えた。分取用HPLCによる精製の結果、12mg(30%収率)の4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(ピペリジン−3−イルメチル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オンを酢酸塩として得た。
1H NMR (400MHz,d6-DMSO) δ 7.91(s,1H),7.82(dd,1H),7.20(d,1H),6.84(d,1H),6.79(s,1H),6.50(m,2H),6.19(br t,1H),2.90(m,4H),2.48(m,1H),2.33(s,3H),2.24(m,1H),2.20(s,3H),1.89(s,1H),1.83(m,1H),1.75(m,1H),1.59(m,1H),1.23(m,1H),1.13(m,1H); MS (EI) for C24H28N4O2: 405.2(MH+)。
6−{4−[(3−アミノプロピル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−{4−[(3−アミノプロピル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例1と同様な手法で合成し、ここで、N−Boc−4−ホルミルピペリジンはOakwoodから市販されている3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−プロピオンアルデヒドで置き換えた。次いで、フタラミド保護生成物をヒドラジン一水和物(過剰)で脱保護した。分取用HPLCによる精製の結果、6.0mg(16%収率)の6−{4−[(3−アミノプロピル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを酢酸塩として得た。
1H NMR (400MHz,d6-DMSO) δ 7.91(s,1H),7.82(dd,1H),7.22(d,1H),6.84(d,1H),6.79(s,1H),6.49(m,2H),6.15(br t,1H),3.18(m,2H),2.72(t,2H),2.38(s,3H),2.20(s,3H),1.89(s,3H),1.68(q,2H); MS (EI) for C21H24N4O2: 365.4(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(2−メチル−4−{[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(2−メチル−4−{[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例1と同様な手法で合成し、ここで、N−Boc−4−ホルミルピペリジンはMaybridgeから市販されている4−ホルミル−2−メチルイミダゾールで置き換えた。分取用HPLCによる精製の結果、11.0mg(27%収率)の4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(2−メチル−4−{[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}フェニル)ピリミジン−2(1H−)オンを酢酸塩として得た。
1H NMR (400MHz,d6-DMSO) δ 7.91(s,1H),7.82(d,1H),7.21(br d,1H),6.89(d,1H),6.80(m,2H),6.55(m,2H),6.30(br t,1H),4.10(br s,2H),2.32(s,3H),2.21(s,3H),2.18(s,3H),1.90(s,3H); MS(EI) for C23H23N5O2: 402.4(MH+)。
6−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例1と同様な手法で合成し、ここに、N−Boc−4−ホルミルピペリジンはAldrichから市販されているN−Boc−2−アミノアセトアルデヒドで置き換えた。分取用HPLCによる精製の結果、5.0mg(18%収率)の6−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを酢酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.21(d,1H),6.85(d,1H),6.79(s,1H),6.50(m,2H),6.10(br t,1H),3.15(m,2H),2.73(t,2H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.81(s,3H); MS (EI) for C20H22N4O2: 351.2(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(1H−イミダゾール−4−イルメチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリミジン−2−(1H)−オン
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(1H−イミダゾール−4−イルメチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリミジン−2−(1H)−オンを実施例1と同様な手法で合成し、ここで、N−Boc−4−ホルミルピペリジンは、Aldrichから市販されている4−(5)−イミダゾールカルボキシアルデヒドで置き換えた。分取用HPLCによる精製の結果、13.0mg(33%収率)の4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(1H−イミダゾール−4−イルメチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリミジン−2−(1H)−オンを酢酸塩として得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.60(s,1H),7.21(br s,1H),7.00(br s,1H),6.89(d,1H),6.79(s,1H),6.58(m,2H),6.37(br t,1H),4.20(br s,2H),2.38(s,3H),2.20(s,3H),1.81(s,2H);MS (EI) for C22H21N5O2:388.2(MH+)。
6−{4−[(1−エチルピペリジン−4−イル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−{4−[(1−エチルピペリジン−4−イル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例1と同様な手法で合成し、ここで、N−Boc−4−ホルミルピペリジンはAcrosから市販されている1−エチル−4−ピペリドンで置き換えた。分取用HPLCによる精製の結果、11.0mg(26%収率)の6−{4−[(1−エチルピペリジン−4−イル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを酢酸塩として得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 7.91(s,1H),7.82(dd,1H),7.20(d,1H),6.84(d,1H),6.79(s,1H),6.50(m,2H),5.98(d,1H),3.35(m,1H),2.82(br d,2H),2.38(m,5H),2.20(s,3H),2.09(t,2H),1.89(m,5H),1.40(q,2H),1.00(t,3H);MS(EI) for C25H30N4O2:419.4(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(2−メチル−4−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]アミノ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(2−メチル−4−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]アミノ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例1と同様な手法で合成し、ここで、N−Boc−4−ホルミルピペリジンはAldrichから市販されている1−メチル−2−イミダゾールカルボキシアルデヒドで置き換えた。分取用HPLCによる精製の結果、32.0mg(70%収率)の4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(2−メチル−4−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]アミノ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを酢酸塩として得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 7.91(s,1H),7.82(dd,1H),7.21(br d,1H),7.10(s,1H),6.84(d,1H),6.79(m,2H),6.50(m,2H),6.59(br t,1H),4.38(d,2H),3.62(s,3H),2.57(s,3H),2.20(s,3H),1.89(m,2H); MS (EI) for C23H23N5O2:402.4(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オンを実施例1と同様な手法で合成し、ここで、N−Boc−4−ホルミルピペリジンはApollo Chemから市販されているテトラヒドロピラジル−4−カルボキシアルデヒドで置き換えた。分取用HPLCによる精製の結果、12.0mg(18%収率)の4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オンを酢酸塩として得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 7.91(s,1H),7.82(d,1H),7.23(br d,1H),6.90(d,1H),6.80(s,1H),6.50(m,2H),6.21(br t,1H),3.91(dd,2H),3.02(t,2H),2.36(s,3H),2.20(s,3H),1.89(s,1H),1.80(m,2H),1.72(d,2H),1.32(q,2H);MS(EI) for C24H27N3O3:406.2(MH+)。
6−[4−({2−[(1−エチルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−1−メチルフェニル]4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−[4−({2−[(1−エチルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−1−メチルフェニル]4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例1と同様な手法で合成し、ここで、N−Boc−4−ホルミルピペリジンはAldrichから市販されているN−Boc−2−アミノアセトアルデヒドで置き換えた。次いで、得られた脱Boc生成物(50mg、0.143ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(2.0mL)、酢酸(0.1mL)、1−エチル−4−ピペリジン(18ul、0.143ミリモル)およびNaBH(OAC)3(45mg、0.214ミリモル)で溶解させた。反応を室温で一晩攪拌し、濃縮し、NaHCO3(飽和)で抽出し、メタノールに溶解させた。分取用HPLCによる精製の結果、24.0mg(36%収率)の6−[4−({2−[(1−エチルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−1−メチルフェニル]4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを酢酸塩として得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 7.93(s,1H),7.81(d,1H),7.21(br d,1H),6.88(d,1H),6.80(s,1H),6.51(m,2H),6.05(br t,1H),3.18(m,6H),2.80(m,6H),2.30(m,3H),2.20(s,3H),1.89(s,3H),1.80(m,2H),1.21(q,2H),1.00(t,3H);MS(EI) for C27H35N5O2:462.5(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン
工程1
4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル
丸底フラスコにMeOH(25mL)および市販の4−ブロモ−2−メチル安息香酸(7.0g、32.8ミリモル)を加えた。次いで、4N HCL/ジオキサン(25mL)を不溶性混合物に加えて還流下で3時間攪拌した。反応を濃縮した。EtOAcおよびH2Oをスラリーに加え、分配した。EtOAc層をNaHCO3(飽和)で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチルを明るい茶色油(6.7g、89%収率)として得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 7.64(dd,2H),7.37(s,2H),6.81(d,1H),6.42(m,2H),5.87(d,2H),2.38(d,4H),2.15(s,2H);MS(EI) for C17H17NO2:268.2(MH+)。
2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸メチル
圧力容器中に、4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(500mg、2.18ミリモル)、ジオキサン(5.0mL)、Cs2CO3(1.4g、4.36ミリモル)、およびXantphos(92.0mg、0.16ミリモル)を加えた。混合物を攪拌し、窒素を反応物に5分間通気し、その後、酢酸パラジウム(II)(58mg、0.08ミリモル)および市販のN−メチルピペラジン(0.26mL、2.62ミリモル)に加えた。次いで、容器を密閉し、一晩で100℃まで加熱した。反応物を冷却し、セライトを通して濾過した。次いで、上清を濃縮し、カラム精製して(5:95 EtOAc:ヘキサン)、2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸(480mg、89%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 7.78(d,1H),6.81(m,2H),3.79(s,3H),3.30(t,4H),2.40(t,4H),2.21(s,3H);MS(EI) for C23H26N4O2:249.2(MH+)。
1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2−メチル−4−)4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)プロパン−1,3−ジオン
圧力容器中に、NaH(175mg、4.4ミリモル)およびDME(5.0mL)を加えた。2mLのDME中の2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾエート(420mg、1.69ミリモル)および市販の4−ヒドロキシ−3−メチルアセトフェノン(254mg、1.69ミリモル)の混合物をNaH/DME溶液に滴加した。反応系を密閉し、3日間で115℃まで加熱した。反応を冷却し、水でクエンチし、黄色沈澱が形成されるまで4N HClで酸性化した(pH=9〜10)。黄色沈澱をEtOAcに抽出し、ブラインで洗浄しNa2SO4で乾燥し、濃縮して、1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2−メチル−4−)4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)プロパン−1,3−ジオンを黄色固体(356mg、57%収率)として得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 10.3(br s,1δH),7.70(m,3H),6.80(m,3H),3.30(m,4H),2.50(m,8H),2.21(m,4H);MS(EI) for C22H26N2O3:367.2(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
密閉された圧力容器に1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)プロパン−1,3−ジオン(500mg、0.41ミリモル)、ジオキサン中の4N HCl(2.0mL)、および尿素(491mg、8.2ミリモル)を加えた。圧力容器を密閉し、一晩で110℃まで加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、デカントしてジオキサンを除去し、沈殿が形成される(pH=7)までNaHCO3で中和した。沈殿を収集し、分取用HPLC(5〜80%TFA)を介して精製して、4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル(ピリミジン−2(1H)−オンをTFA塩として得た。TFA塩をHCl塩(38.0mg、7%収率)に変換した。
1H NMR(400MHz,MeOD) δ 7.88(br s,1H),7.81(dd,1H),7.52(d,1H),7.10(s,1H),7.05(m,2H),6.97(d,1H),4.12(br s,2H),3.61(br s,3H),3.21(m,3H),3.00(s,1H),2.53(s,3H),2.28(s,3H);MS(EI) for C23H26N4O2:390.2(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(ピペリジン−4−イルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン
工程1
4−((4−アセチル−3−メチルフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
丸底フラスコに市販の4−ヒドロキシ−2−メチルアセトフェノン(500mg、3.3ミリモル)、DMF(5mL)、市販の4−ブロモメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(900mg、3.3ミリモル)およびK2CO3(500mg、3.63ミリモル)を加えた。反応を9時間、または反応が完了するまで70℃に加熱した。沈殿を濾去し、上清を濃縮し、20:80 EtOAc:ヘキサンを用いてシリカゲル上でカラムを精製して、4−((4−アセチル−3−メチルフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(636mg、55%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.79(d,1H),6.71(s,2H),4.20(br s,2H),3.82(d,2H),2.77(m,2H),2.59(d,6H),1.95(m,1H),1.82(br d,2H),1.42(s,9H),1.22(m,2H);MS(EI) for C20H29NO4:248.2(MH+-Boc)。
4−((4−(3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)アクリロイル)−3−メチルフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸(E)−tert−ブチル
丸底フラスコに、EtOH(10mL)および水酸化カリウム(507mg、9.05ミリモル)を加えた。混合物を均一になるまで攪拌し、その後、市販の4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(247mg、1.81ミリモル)および4−((4−アセチル−3−メチルフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(630mg、1.81ミリモル)を加えた。反応を5時間で80℃まで加熱し、室温まで冷却し、回転蒸発によって濃縮した。生成物をシリカゲルカラムで乾燥負荷し、フラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン)を介して精製して、4−((4−(3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)アクリロイル)−3−メチルフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸(E)−tert−ブチル(400mg、47%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 7.82(d,1H),6.82(m,2H),3.98(m,1H),3.90(d,1H),2.70(br s,2H),2.42(s,3H),1.95(m,1H),1.77(br d,2H),1.40(s,9H);MS(EI) for C28H35NO5:464.3(M-H)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
密閉圧力容器に、4−((4−(3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)アクリロイル)−3−メチルフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸(E)−tert−ブチル(100mg、0.215ミリモル)、ジオキサン中の4N HCl(2.9mL)、および尿素(64mg、1.07ミリモル)を加えた。反応容器を密閉し、一晩で110℃まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、回転蒸発によって濃縮し、分取用HPLC(5〜85%AmAc)を介して精製して、4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン(6.0mg、7%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 7.96(br s,1H),7.81(d,1H),7.38(dd,1H),6.91(m,4H),3.85(d,2H),2.98(d,4H),2.35(s,3H),2.19(s,3H),1.88(s,3H),1.75(d,4H),1.20(br q,3H);MS(EI) for C24H27N3O3:406.4(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−2(1H)−オン
工程1
(E)−1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン
10mLの無水EtOH中の市販の4’−ヒドロキシ−3’−メチルアセトフェノンフェニル(700mg、4.66ミリモル)およびNaOH(365mg、9.1ミリモル)の混合物に、市販の5−メチルイソオキサゾール−3−カルボアルデヒド(518mg、4.66ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。5mLの水を加え、反応混合物を濃塩酸でpH5〜6に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、(E)−1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)プロパ−2−エン−1−オンを得た。
MS(EI) C14H13NO3として:244(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−2(1H)−オン
4M HCl/ジオキサン(5mL)中の(E)−(1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン(200mg、0.8ミリモル)および尿素(56mg、4.0ミリモル)の混合物を密閉容器中1晩で120℃まで加熱した。冷却の後、粗反応混合物を逆相HPLCによって精製して、9mgの生成物を得た。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 7.89(s,1H),7.79(d,1H),7.38(s,1H),6.92(d,1H),6.82(s,1H),2.20(s,3H),1.88(s,3H)。MS(EI) for C15H13N3O3:284(MH+)。
5−[6−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキシアミド
工程1
(E)−5−(3−(2−クロロフェニル)アクリロイル)チオフェン−2−カルボン酸:
市販の5−アセチルチオフェン−2−カルボン酸(1.0g、5.9ミリモル)および市販の2−クロロベンズアルデヒド(670uL、5.9ミリモル)を30mLのメタノールに溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、固体水酸化ナトリウム(940mg、23.5ミリモル)を加えた。冷浴を取り除き、反応を室温にて2時間攪拌した。次いで、反応をさらに2時間で50℃にて加熱した。濃塩酸を加えて、pHを3まで低下させた。反応を濾過し、水で洗浄し、風乾して、1.5gの生成物を得た。
MS (EI) C14H9ClO3Sとして:292(MH+)。
5−[6−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボン酸
(E)−5−(3−(2−クロロフェニル)アクリロイル)チオフェン−2−カルボン酸(1.0g、3.4ミリモル)、尿素(1.0g、16.6ミリモル)およびナトリウムt−ブトキシド(1.6g、16.6ミリモル)を17mLの1,4−ジオキサンに懸濁させた。反応混合物を80℃にて一晩攪拌した。冷却の後、懸濁液を1M HClの添加によって中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾して740mgの生成物を得た。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):7.89(s,1H),7.63(m,2H),7.6(t,1H),7.50(t,1H),7.24(d,1H),7.07(s,1H);MS(EI) for C15H9ClN2O3S:332(MH+)。
5−[6−(2−クロロフェニル)2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキシアミド
5−[6−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボン酸(100mg、0.30ミリモル)を1mLのホルムアミドに懸濁させた。反応混合物を200℃にて30分間攪拌した。冷却の後、沈殿を濾過し、1mLのジメチルホルムアミドに溶解させ、逆相HPLCにて精製した。30mgの生成物を単離した。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):12.22(s,1H),8.14(s,1H),8.08(d,1H),7.78(d,1H),7.65(m,3H),7.59(t,1H),7.52(t,1H),7.17(br s,1H);MS (EI) for C15H10ClN3O2S:331(MH+)。
6−[6−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
工程1
2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルボロン酸:
−78℃にて、窒素下で、乾燥THF(28mL)中の市販の5−ブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(1.0g、4.6ミリモル)の溶液にBuLi(ヘキサン中1.6M、8.8mL)を滴加し、反応混合物を−40℃にて1時間攪拌し、ホウ酸トリメチル(2.13mL)を加えた。反応混合物を室温まで温め一晩攪拌した。1N HCl(50mL)を加え、30分間攪拌し、次いで、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルボロン酸を固体として得、これを乾燥し、次の工程で用いた。
2,4−ジクロロ−6−(2−クロロフェニル)ピリミジン
THF(40mL)中の市販の2,4,6−トリクロロピリジン((5.16g、28.2ミリモル)の溶液に市販の2−クロロフェニルボロン酸(2.20g、14.1ミリモル)、Pd(OAc)2(282mg)、PPh3(660mg)、続いて、Na2CO3(28.2mL、1M)を加えた。反応を3時間で60℃まで加熱し、完了させた。混合物をEtOAcおよび水の間で)分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、2,4−ジクロロ−4−(2−クロロフェニル)ピリミジン(2.72g、75%)を白色固体として得た。
6−[6−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
丸底フラスコに2,4−ジクロロ−6−(2−クロロフェニル)ピリミジン(150mg)、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルボロン酸(104mg)、Pd(dppf)Cl2(15mg)、1M NaHCO3(0.5mL)、およびTHF(5mL)を投入した。反応混合物を70℃にて2時間攪拌し、4mLの濃塩酸を加えた。反応を5時間で90℃まで加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、分取用HPLCによって精製して、生成物を得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 11.00(s,br,2H),7.81-7.75(m,2H),7.62-7.43(m,3H),7.12-7.00(m,3H)。MS(EI) for C17H10ClN3O3:339(MH+)。
4−(6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル)安息香酸
工程1
(E)−4−(3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−オキソプロパ−1−エニル)安息香酸
市販の4−ホルミル安息香酸(15.0g、0.1モル)および市販の4’−ヒドロキシ−3’−メチルアセトフェノン(15.0g、0.1モル)を150mLのメタノールおよび50mLの水に溶解させた。溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム(28.0g、0.5モル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を600mLの氷水に注ぎ、1M HClでpH=4〜5まで酸性化し、濾過し、水(200mL)で洗浄し、空気中で乾燥した。25g(87%)の黄色みがかった固体を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 10.20(br,1H),10.11(s,1H),8.00-8.15(m,3H),7.78(m,2H),6.65(m,4H),2.40(s,3H)。MS(EI) for C17H14O4:283 (MH+)。
4−(6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル)安息香酸
(E)−4−(3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−オキソプロパ−1−エニル)安息香酸(14.7g、52.1ミリモル)および尿素(15.6g、0.26モル)を200mLのジオキサン中4N HCl溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を真空中で濃縮してジオキサンを除去した。残渣を20mLのメタノールに懸濁させ、濾過し、50mLの水で洗浄し、空気中で乾燥した。8.3g(51%)の黄色みがかった粉末を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 10.25(s,1H),8.28(m,2H),7.92-8.05(m,4H),7.58(s,1H),6.95(m,1H),2.18(s,3H)。MS(EI) for C18H14N2O4:323(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ベンゾアミド
4−(6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル安息香酸(化合物265、15.5mg、48uモル)および3−モルホリノプロパン−1−アミン(5.8mg、40uモル)をジクロロエタン(1.25mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.79mL)に溶解させた。この溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.8mg、50uモル)、続いて、1−[3−(ジメチルアミド)プロピル]−3−エチルカルボジイミドメチオダイド(17.8mg、60uモル)を加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、真空中で濃縮した。反応混合物を逆相HPLCによって精製して、5mgの生成物を得た。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.64-8.69(m,1H),8.19-8.27(m,3H),7.94-8.01(m,3H),7.86-7.91(d,1H),7.50(s,1H),6.88-6.95(d,1H),3.54-3.60(m,4H),3.27-3.36(m,4H),2.29-2.41(m,4H),2.21(s,3H),1.65-1.77(m,2H)。MS(EI):449.5(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ベンズアミド
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ベンズアミドを実施例17と同様の手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.74(m,1H),8.21-8.29(m,3H),7.97-8.01(m,2H),7.85-7.91(d,1H),7.51(s,1H),6.89-6.95(d,1H),2.20(s,3H),1.66-1.79(m,8H)。MS(EI):433.5(MH+)。
6−[4−(1,4’−ビペリジン−1’−イルカルボニル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−[4−(1,4’−ビペリジン−1’−イルカルボニル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例17と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の1,4’−ビピペリジンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.25(s,1H),8.16-8.21(d,1H),7.98(s,1H),7.84-7.90(d,1H),7.51-7.57(d,2H),7.46(s,1H),6.88-6.94(d,1H),4.47-4.59(d,2H),2.96-3.11(m,2H),2.68-2.85(m,2H),2.43-2.50(m,1H),2.21(s,3H),1.76-1.89(m,1H),1.61-1.73(m,1H),1.32-1.53(m,8H)。MS(EI):473.6(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]ベンズアミドを実施例17と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エタナミンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ 8.65-8.73(m,1H),8.20-8.27(m,2H),7.94-8.01(m,2H),7.86-7.92(d,1H),7.50(s,1H),6.88-6.94(d,1H),3.28-3.36(m,2H),2.96-3.03(m,2H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),2.06-2.19(m,2H),1.85-2.04(m,2H),1.60-1.73(m,2H),1.40-1.55(m,2H)。MS(EI):433.5(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンズアミド
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンズアミドを実施例17と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−(ピロリジン−1−イル)エタナミンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ 8.64-8.70(m,1H),8.20-8.29(m,3H),7.95-8.02(m,3H),7.85-7.91(d,1H),7.50(s,1H),6.89-6.94(d,1H),3.38-3.48(m,4H),2.60-2.67(m,2H),2.52-2.58(m,2H),2.21(s,3H),1.68-1.73(m,4H)。MS(EI):419.5(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミド
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミドを実施例17と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−(ピペリジン−1−イル)エタナミンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ 8.56-8.63(m,1H),8.19-8.27(m,3H),7.93-8.00(m,3H),7.85-7.91(d,1H),7.50(s,1H),6.88-6.94(d,1H),3.36-3.45(m,4H),2.34-2.48(m,3H),2.20(s,3H),146-1.55(m,4H),1.34-1.43(m,3H)。MS(EI):433.5(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミド
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミドを実施例17と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN,1−ジメチルピロリジン−3−アミンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.15-8.26(m,3H),7.98(s,1H),7.84-7.91(d,1H),7.42-7.54(m,2H),6.86-6.94(d,1H),4.16(s,1H),2.63-3.03(m,4H),2.27-2.45(m,4H),2.20(s,3H),1.76-2.02(m,3H)。MS(EI):419.5(MH+)。
N−アゼチジン−3−イル−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド
N−アゼチジン−3−イル−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミドを実施例17と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の3−アミノアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.39(s,1H),8.25(d,2H),8.03-7.98(m,2H),7.88(d,1H),7.50(s,1H),7.03-6.82(m,3H),4.82-4.76(m,1H),3.82-3.73(m,4H),2.20(s,3H)。MS(EI):377(MH+)。
6−(4−{[3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−(4−{[3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例8と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のピペリジン−3−イルメチルカルバミン酸tert−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ 8.39(s,1H),8.20(d,2H),7.97(s,1H),7.87(d,1H),7.52(d,2H),7.46(s,1H),6.91(d,1H),3.12-2.82(m,4H),2.68-2.62(m,2H),2.20(s,3H),1.88-1.24(m,5H)。MS(EI):419(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミドを実施例17と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.68(t,1H),8.43(s,1H),8.23(d,2H),7.98(d,3H),7.87(dd,1H),7.49(s,1H),6.91(d,1H),3.20-3.18(m,2H),3.10-3.06(m,4H),2.64-2.54(m,1H),2.20(s,3H),1.74-1.66(m,2H),1.24-1.14(m,2H)。MS(EI):419(MH+)。
6−{4−[(3−アミノピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):405(MH+)。
N−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド:
MS(EI):433(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]ベンズアミド:
MS(EI):430(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):405(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンズアミド:
MS(EI):435(MH+)。
6−(4−{[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):447(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド:
MS(EI):406(MH+)。
N−(2−シアノエチル)−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド:
MS(EI):375(MH+)。
N−(フラン−2−イルメチル)−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド:
MS(EI):402(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミド:
MS(EI):413(MH+)。
N−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド;
MS(EI):447(MH+)。
N−(シクロプロピルメチル)−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド:
MS(EI):376(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−[(5−メチルフラン−2−イル)メチル]ベンズアミド:
MS(EI):416(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}ベンズアミド:
MS(EI):442(MH+)。
N−(フラン−2−イルメチル)−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]N−メチルベンズアミド:
MS(EI):416(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−チエニルメチル)ベンズアミド:
MS(EI):418(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−ペンチルベンズアミド:
MS(EI):392(MH+)。
6−(4−{[4−(フラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−(1H)−オン:
MS(EI):485(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(フェニルメチル)ベンズアミド:
MS(EI):412(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−[2−(フェニルオキシ)エチル]ベンズアミド:
MS(EI):442(MH+)。
N−シクロペンチル−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド:
MS(EI):390(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}ベンズアミド:
MS(EI):442(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−(1H)−オン
MS(EI):469(MH+)。
N−シクロプロピル−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド:
MS(EI):362(MH+)。
6−{4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
MS(EI):433(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}ベンズアミド:
MS(EI):442(MH+)。
N−[1−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}カルボニル)ピロリジン−3−イル]−N−メチルアセトアミド:
MS(EI):447(MH+)。
6−[4−({4−[2−(エチルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):463(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(4−{[4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):489(MH+)。
N−シクロブチル−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド:
MS(EI):376(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(4−{[4−(フェニルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):481(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[4−({4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):497(MH+)。
N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド:
MS(EI):448(MH+)。
4−[6−(ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンゾアミド:
MS(EI):392(MH+)。
N−シクロヘキシル−4−(6−(4−ヒドロキシ3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル)ベンゾアミド:
MS(EI):404(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ3−メチルフェニル)−6−[4−{(4−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル}フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):404(MH+)。
N−[(3−クロロフェニル)メチル]−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):446(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(2−メチルピロリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2−1H)オン:
MS(EI):390(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン−2−1−オン:
MS(EI):392(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):376 (MH+)。
1−({4−6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル}フェニル−)カルボニル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル:
MS(EI):448(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)オン:
MS(EI):390(MH+)。
N−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−ベンゾアミド:
MS(EI):446(MH+)。
N−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):444(MH+)。
6−[4−(アゼパン−1−イルカルボニル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−(1H)オン:
C24 H25 N3 O3のMS(EI):404(MH+)。
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(メチルシクロヘキシル)ベンゾアミド:
MS(EI):418(MH+)。
N−シクロヘプチル−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):418(MH+)。
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):446(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(3−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2(1H)オン:
MS(EI):404(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[4−({4−[3−(メチルオキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):497(MH+)。
N−(シクロヘキシルメチル)−4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):418(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−({4−[2−メチルオキシ}フェニル]ピリミジン−1−イル}カルボニル−2−(1H)−オン:
MS(EI):497(MH+)。
6−{4[(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
MS(EI):418(MH+)。
スキーム8
3−(6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル)安息香酸
工程1
(E)3−(3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)3−オキソプロパ−1−エニル)安息香酸
市販の3−ホルミル安息香酸(15.0g、0.1モル)および市販の4’−ヒドロキシ−3’−メチルアセトフェノン(15.0g、0.1モル)を150mLのメタノールおよび50mLの水に溶解させた。溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム(28.0g、0.5モル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を600mLの氷水に注ぎ、1N HClでpH=4〜5に酸性化し、濾過し、水(200mL)、メタノール(100mL)で洗浄し、空気中で乾燥した。19g(67%)の黄色みがかった固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.18 (br, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.20 (s, 3H). MS (EI): 283 (MH+)。
3−(6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル)安息香酸
(E)−3−(3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−オキソプロパ−1−エニル)安息香酸(15.0g、53.0ミリモル)および尿素(16.0g、0.27モル)を200mLのジオキサン中4N HCl溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を真空中で濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣を150mLの2−プロパノールに懸濁させ、濾過し、50mLの2−プロパノールで洗浄し、空気中で乾燥した。8.1g(48%)の黄色みがかった粉末を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). MS (EI): 323 (MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−3−イル]−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ベンゾアミド
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]安息香酸(化合物289、15.5mg、48uモル)および市販の3−モルホリノプロパン−1−アミン(5.8mg、40uモル)をジクロロエタン(1.25mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.79mL)に溶解させた。この溶液に市販の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.8mg、50uモル)、続いて、市販の1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドメチオダイド(17.8mg、60uモル)を加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、真空中で濃縮した。反応混合物を逆相HPLCによって精製して、5mgの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.65 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 2H). MS (EI): 450 (MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンゾアミド
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンゾアミドを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−(ピペリジン−1−イル)エタナミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.60 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 4H), 1.54-1.47 (m, 4H), 1.42-1.36 (m, 2H). MS (EI): 434 (MH+)。
6−{3−[(4−アミノピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−{3−[(4−アミノピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のピペリジン−イルカルバミン酸tertブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.15-2.93 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.96-1.73 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H). MS (EI): 405 (MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゾアミド
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゾアミドを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−(ピロリジン−1−イル)エタナミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.66 (t, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.57-2.53 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 4H). MS (EI): 419 (MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ベンゾアミド
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ベンゾアミドを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の(3−ピロリジン1−イル)プロパン−1−アミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.72 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 6H). MS (EI): 434 (MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンゾアミド
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンゾアミドを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−モルホリノエタナミンで置き換えた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.60(t,1H),8.51(s,1H),8.28-8.25(m,2H),8.01(d,1H),7.96(s,1H),7.87(dd,1H),7.64(t,1H),7.46(s,1H),6.92(d,1H),3.58(t,2H),3.46-3.36(m,6H),2.47-2.42(m,4H),2.20(s,3H)。MS(EI):435(MH+)。
6−(3−{[3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−(3−{[3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.39(s,1H),8.23(d,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.88(dd,1H),7.62-7.54(m,2H),7.48(s,1H),6.92(d,1H),3.10-2.98(m,4H),2.69-2.64(m,2H),2.20(s,3H),1.89-1.84(m,1H),1.65-1.58(m,2H),1.48-1.36(m,1H),1.29-1.24(m,1H)。MS(EI):419(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]ベンゾアミド
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]ベンゾアミドを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エタナミンで置き換えた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.69(t,1H),8.51(s,1H),8.28-8.26(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.87(dd,1H),7.64(t,1H),7.46(s,1H),6.93(d,1H),3.36-3.33(m,2H),3.02-2.98(m,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),2.18-2.10(m,2H),2.04-1.89(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.56-1.44(m,2H)。MS(EI):434(MH+)。
N−[(1−エチルピロリジン−1−2−イル)メチル]−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド
N−[(1−エチルピロリジン−1−2−イル)メチル]−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミドを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の(1−エチルピロリジン−2−イル)メタナミンで置き換えた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.64(t,1H),8.51(s,1H),8.29-8.24(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.88(dd,1H),7.64(t,1H),7.46(s,1H),6.92(d,1H),3.18-3.06(m,4H),2.93-2.88(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.20(s,3H),2.19-2.17(m,1H),1.86-1.62(m,4H),1.06(t,3H)。MS(EI):434(MH+)。
6−{3−[(3−アミノピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−{3−[(3−アミノピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のピロリジン−3−イルカルバミン酸tertブチルで置き換え、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.31(s,1H),8.26-8.22(m,2H),7.97(s,1H),7.88(d,1H),7.68-7.59(m,2H),7.48(s,1H),6.92(d,1H),3.68-3.57(m,4H),3.19-3.14(m,1H),2.20(s,3H),2.08-1.98(m,1H),1.78-1.69(m,1H)。MS(EI):391(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンゾアミド
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンゾアミドを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.69(t,1H),8.52(s,1H),8.42(s,1H),8.27(d,1H),8.02(d,1H),7.96(d,1H),7.86(dd,1H),7.63(t,1H),7.45(s,1H),6.92(d,1H),3.20(t,2H),3.11(d,2H),2.63(t,2H),2.20(s,3H),1.78-1.72(m,3H),1.28-1.18(m,2H)。MS(EI):419(MH+)。
N−(4−アミノシクロヘキシル)−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド
N−(4−アミノシクロヘキシル)3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミドを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のシクロヘキサン−1,4−ジアミンで置き換えた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.49-8.40(m,3H),8.25(d,1H),8.00-7.96(m,2H),7.86(dd,1H),7.62(t,1H),7.44(s,1H),6.92(d,1H),3.81-3.73(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.20(s,3H),1.96-1.88(m,4H),1.44-1.28(m,4H)。MS(EI):419(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N[2−(フェニルオキシ)エチル]ベンゾアミド
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−[2−(フェニルオキシ)エチル]ベンゾアミドを実施例81と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−フェノキシエタナミンで置き換えた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.90(t,1H),8.55(s,1H),8.48(s,1H),8.28(d,1H),8.03(d,1H),7.96(s,1H),7.86(dd,1H),7.64(t,1H),7.46(s,1H),7.29-7.27(m,2H),6.99-6.91(m,4H),4.15(t,2H),3.71-3.66(m,2H),2.20(s,3H)。MS(EI):442(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル]プロピル]ベンゾアミド
MS(EI):430(MH+)。
N−(2−シアノエチル)−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):375(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンゾアミド:
MS(EI):406(MH+)。
N−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):444(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(2−チエニルメチル)ベンゾアミド:
MS(EI):418(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]ベンゾアミド:
C26 H31 N5 O3のMS(EI):462(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゾアミド:
MS(EI):413(MH+)。
N−シクロブチル−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):376(MH+)。
N−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):447(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−[(5−メチルフラン−2−イル)メチル]ベンゾアミド:
MS(EI):416(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(4−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2(1H)オン:
MS(EI):404(MH+)。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):421(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[3−(ピペラジン−1−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):391(MH+)。
N−(フラン−2−イルメチル)−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):402(MH+)。
N−(フラン−2−イルメチル)−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチルベンゾアミド:
MS(EI):416(MH+)。
N−シクロプロピル−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):362(MH+)。
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):418(MH+)。
6−{3−[(3−アミノピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−ピリミジン−2(1H)オン:
MS(EI):405(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]ベンゾアミド:
MS(EI):447(MH+)。
N−(シクロプロピルメチル)−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):376(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(4−メチルシクロヘキシル)ベンゾアミド:
MS(EI):418(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)ベンゾアミド:
MS(EI):413(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾアミド:
MS(EI):442(MH+)。
N−シクロペンチル−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):390(MH+)。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチルベンゾアミド:
MS(EI):407(MH+)。
N−ブチル−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):378(MH+)。
N−[(3−クロロフェニル)メチル]−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):446(MH+)。
6−[3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)オン:
MS(EI):473(MH+)。
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチルベンゾアミド:
MS(EI):421(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2(1H)オン:
MS(EI):469(MH+)。
N−シクロヘプチル−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):418(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾアミド:
MS(EI):442(MH+)。
6−(3−{[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):447(MH+)。
N−シクロヘキシル−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンゾアミド:
MS(EI):404(MH+)。
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]3−[6−(−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチルベンゾアミド:
MS(EI):444(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[4−(フェニルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):481(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):420(MH+)。
1−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル:
MS(EI):462(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):475(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):376(MH+)。
6−[3−({4−[2−(エチルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):463(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンズアミド:
MS(EI):392(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N,N−ジプロピル−ベンズアミド:
MS(EI):406(MH+)。
6−[3−(アゼパン−1−イルカルボニル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):404(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[3−({4−[2−(メチルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):449(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):392(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(3−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):404(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):390(MH+)。
6−{3−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):433(MH+)。
N−[1−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}−カルボニル)ピロリジン−3−イル]−N−メチルアセトアミド:
MS(EI):447(MH+)。
1−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル:
MS(EI):448(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):406(MH+)。
6−{3−[(2−エチルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):418(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):405(MH+)。
N−ブチル−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチルベンズアミド:
MS(EI):392(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(2−メチルピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):390(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):489(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[3−({4−[2−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):497(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}ベンズアミド:
MS(EI):442(MH+)。
6−(3−{[4−(フラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):485(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[3−({4−[3−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):497(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[3−({4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):497(MH+)。
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド:
MS(EI):433(MH+)。
スキーム9
({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)酢酸
工程1
(E)−2−(3−(3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−オキソプロパ−1−エニル)フェノキシ)酢酸
2−(3−ホルミルフェノキシ)酢酸エチル(20.8g、0.1モル)および4’−ヒドロキシ−3’−メチルアセトフェノン(15.0g、0.1モル)を150mLのメタノールおよび50mLの水に溶解させた。溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム(21.0g、0.375モル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を600mLの氷水に注ぎ、1N HClでpH=4〜5に酸性化し、酢酸エチルで(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン(各々、200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色油を高真空下で、乾燥し、20g(64%)の黄色みがかった固体を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.95(s,1H),8.40(br,1H),7.80(s,1H),7.65(m,2H),7.22-7.55(m,5H),6.85(d,1H),4.75(s,2H),2.22(s,3H).MS(EI):313(MH+)。
({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)酢酸
(E)−2−(3−(3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソプロパ−1−エニル)フェノキシ)酢酸(15.0g、48.0ミリモル)および尿素(14.4g、0.24ミリモル)を200mLのジオキサン中4N HCl溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を真空中で濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣を150mLの2−プロパノールに懸濁させ、90℃の油浴中で10分間加熱し、次いで、それ自体によって室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、50mLの2−プロパノールで洗浄し、空気中で乾燥した。9.2g(54%)の黄色粉末を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.20 (s, 3H). MS (EI): 353 (MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)アセトアミド
({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)酢酸(化合物222、17mg、48uモル)および3−モルホリノプロパン−1−アミン(5.8mg、40uモル)をジクロロエタン(1.25mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.79mL)に溶解させた。この溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.8mmg、50uモル)、続いて、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドメチオダイド(17.8mg、60uモル)を加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、真空中で濃縮した。反応混合物を逆相HPLCによって精製して、4mgの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.31 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.61 (t, 4H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.63-1.57 (m, 2H). MS (EI): 480 (MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オンを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のピペラジンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.80 (t, 4H), 2.68 (t, 4H), 2.20 (s, 3H). MS (EI): 421 (MH+)。
N−(2−アミノエチル)−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−(2−アミノエチル)−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のエタン−1、2−ジアミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.39 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.20 (s, 3H). MS (EI): 395 (MH+)。
N−(3−アミノプロピル)−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−(3−アミノプロピル)−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のプロパン−1,3−ジアミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ 8.41-8.37 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 2H). MS (EI): 409 (MH+)。
6−(3−{[2−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−(3−{[2−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.07-2.90 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 2H). MS (EI): 435 (MH+)。
N−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の(1−エチルピロリジン−2−イル)メタナミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.27 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.05-2.97 (m, 3H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.72-1.43 (m, 4H), 0.975 (t, 3H). MS (EI): 464 (MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニルオキシ)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.11-3.03 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.62 (d, 3H), 1.20-1.11 (m, 2H). MS (EI): 450 (MH+)。
6−(3−{[2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−(3−{[2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (t, 1H),7.37 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H). MS (EI): 421 (MH+)。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−ジメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−ジメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.31 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MS (EI): 423 (MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチル−N−(2−メチルプロピル)アセトアミド
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチル−N−(2−メチルプロピル)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN,2−ジメチルプロパン−1−アミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.49 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H) 6.90 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 0.92-0.79 (m, 6H). MS (EI): 422 (MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アセトアミド
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−(ピロリジン−1−イル)エタナミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.29 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (1H), 7.47 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.65-1.62 (m, 4H). MS (EI): 450 (MH+)
実施例169
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN1,N1−ジエチルエタン−1,2−ジアミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.31 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.23-3.18 (m, 4H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 0.92 (t, 6H). MS (EI): 452 (MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)アセトアミド
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−(ピペリジン−1−イル)エタナミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.30 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 4H), 1.37-1.31 (m, 2H). MS (EI): 464 (MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)アセトアミド
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−(ピペリジン−1−イル)エタナミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.22-2.16 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 6H). MS (EI): 464 (MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−{2−[(1−メチルエチル)オキシ]エチル}アセトアミド
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−{2−[(1−メチルエチル)オキシ]エチル}アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−イソプロポキシエタナミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.51 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.36-3.23 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.09-1.05 (m, 6H). MS (EI): 438 (MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[2−(1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]アセトアミド
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[2−(1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エタナミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.30 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 3H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H). MS (EI): 464 (MH+)。
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN1,N1−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.30 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.61 (s, 2H) 3.21-3.16 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.61-1.53 (m, 2H). MS (EI): 438 (MH+)。
6−[3−({2−[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}オキシ)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−[3−({2−[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}オキシ)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN,N−ジエチルピロリジン−3−アミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.36 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.82-3.62 (m, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 6H). MS (EI): 478 (MH+)
実施例176
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN,1−ジメチルピロリジン−3−アミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.94 (d, 2H), 4.54-4.98 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.78-2.54 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 1H). MS (EI): 450 (MH+)
実施例177
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の1−メチル−1,4−ジアゼパンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.95 (d, 2H), 3.58-3.47 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H). MS (EI): 450 (MH+)
実施例178
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アセトアミド
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−1−アミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H). MS (EI): 461 (MH+)
実施例179
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミド
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.11 (s, 3H). MS (EI): 438 (MH+)
実施例180
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチル−N−(1−メチルピペラジン4−イル)アセトアミド
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチル−N−(1−メチルピペラジン4−イル)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN,1−ジメチルピペリジン−4−アミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.96 (d, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 2.82 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.47-1.44 (m, 1H). MS (EI): 464 (MH+)
実施例181
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミド
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN1,N1,N3−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.31 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.96 (d, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.27 (t, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H). MS (EI): 452 (MH+)
実施例182
6−(3−{[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−(3−{[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の1−エチルピペラジンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.37 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 0.99 (t, 3H). MS (EI): 450 (MH+)
実施例183
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN1−エチル−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.94 (d, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.21-1.02 (m, 3H). MS (EI): 452 (MH+)
実施例184
6−(3−{[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−(3−{[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の1,4’−ビピペリジンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.01-4.89 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.42-2.38 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.74 (t, 2H), 1.46-1.24 (m, 8H). MS (EI): 504 (MH+)
実施例185
6−[3−({2−[3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}オキシ)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−[3−({2−[3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}オキシ)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のピペリジン−3−イルメチルカルバミン酸tert−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.39 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.74-7.58 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.01-4.91 (m, 2H), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.32 (m, 5H). MS (EI): 450 (MH+)
実施例186
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミド
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の2−モルホリノエタナミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.35 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.52 (t, 4H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 6H), 2.20 (s, 3H). MS (EI): 466 (MH+)。
N−ブチル−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミド
N−ブチル−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のN−メチルブタン−1−アミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.62-1.40 (m, 2H), 1.38-1.16 (m, 2H), 0.94-0.80 (m, 3H). MS (EI): 422 (MH+)。
N−(4−アミノシクロヘキシル)−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−(4−アミノシクロヘキシル)−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販のシクロヘキサン−1,4−ジアミンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.44 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.46-1.37 ( m, 4H). MS (EI): 450 (MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例158と同様な手法で合成し、ここで、3−モルホリノプロパン−1−アミンを市販の1−メチルピペラジンで置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H), 2.38-2.36 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS (EI): 435 (MH+)。
N−(2−シアノエチル)−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):405(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[3−(メチルオキシ)プロピル]アセトアミド:
MS(EI):424(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[(5−メチルフラン−2−イル)メチル]アセトアミド:
MS(EI):446(MH+)。
N−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):477(MH+)。
N−ブチル−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):408(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
MS(EI):434(MH+)。
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミド:
MS(EI):474(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[2−(フェニルオキシ)エチル]アセトアミド:
MS(EI):472(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アセトアミド:
MS(EI):443(MH+)。
N−(シクロプロピルメチル)−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):406(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(2−メチルプロピル)アセトアミド:
MS(EI):408(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−ペンチルアセトアミド:
MS(EI):422(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド:
MS(EI):443(MH+)。
N−シクロペンチル−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):420(MH+)。
N−[(3−クロロフェニル)メチル]−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):476(MH+)。
N−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):474(MH+)。
N−(フラン−2−イルメチル)−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミド:
MS(EI):446(MH+)。
N−(フラン−2−イルメチル)−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):432(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[2−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}−フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):505(MH+)。
N−シクロプロピル−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):392(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−プロピルアセトアミド:
MS(EI):394(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(2−{4−[2−(メチルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):479(MH+)。
1−[({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル:
MS(EI):478(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[3−({2−オキソ−2−[4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]エチル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):519(MH+)。
6−(3−{[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):463(MH+)。
6−{3−[(2−{4−[2−(エチルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):493(MH+)。
N−(シクロヘキシルメチル)−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):448(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アセトアミド:
MS(EI):472(MH+)。
N−シクロブチル−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):406(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):420(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[3−({2−オキソ−2−[4−(フェニルメチル)ピペラジン−1−イル]エチル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):511(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[3−({2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):450(MH+)。
N−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):476(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[2−オキソ−2−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):499(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):434(MH+)。
6−[3−({2−[4−(フラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}オキシ)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):515(MH+)。
N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):478(MH+)。
N−{1−[({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセチル]ピロリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド:
MS(EI):477(MH+)。
1−[({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセチル]ピペリジン−4−カルボン酸エチル:
MS(EI):492(MH+)。
N−シクロヘプチル−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):448(MH+)。
6−{3−[(2−アゼパン−1−イル−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):434(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−4−{3−[(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):420(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アセトアミド:
MS(EI):472(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アセトアミド:
MS(EI):472(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N,N−ジプロピルアセトアミド:
MS(EI):436(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−4−{3−[(2−{4−[3−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):527(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アセトアミド:
MS(EI):436(MH+)。
2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド:
MS(EI):448(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(2−{4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}2−オキソエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):527(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):436(MH+)。
N−シクロヘキシル−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):434(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(3−{[2−(2−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}−フェニル)−ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):434(MH+)。
6−(3−{[2−(2−エチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):448(MH+)。
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):476(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{3−[(2−{4−[2−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):527(MH+)。
スキーム10
({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)酢酸
工程1
(E)−2−(4−[3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−オキソプロパ−1−エニル]フェノキシ)酢酸
市販の2−(4−ホルミルフェノキシ)酢酸エチル(20.0g、0.1モル)および市販の4’−ヒドロキシ−3’−メチルアセトフェノン(15.0g、0.1モル)を200mLのメタノールおよび50mLの水に溶解させた。溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム(22.0g、0.392モル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を600mLの氷水に注ぎ、1N HClでpH=4〜5に酸性化し、酢酸エチル(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン(各々、200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色油を高真空下で乾燥し、10%(33%)の黄色みがかった固体を得た。MS(EI)313(MH+)。
工程2
({4−[6−ヒドロキシ−3−メチルフェニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル}フェニル)オキシ)酢酸
(E)−2−(4−[3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−オキソプロパ−1−エニル]フェノキシ)酢酸(10.0g、32.0ミリモル)および尿素(5.9g、0.10モル)を150mLのジオキサン中4N HCl溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を真空中で濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣を100mLの2−プロパノールに懸濁させ、90℃の油浴中で10分間加熱し、次いで、それをそれ自体によって室温まで冷却させた。懸濁液を濾過し、50mLの2−プロパノールで洗浄し、空気中で乾燥した。4.0g(35%)の黄色粉末を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 10.76(s,1H),8.15(s,1H),8.04(s,1H),7.94(d,1H),7.46(s,1H),7.13(d,2H),7.03(d,1H),7.03(d,1H),4.86(s,2H),2.21(s,3H)。MS(EI):353(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)アセトアミド
({4−[6−ヒドロキシ−3−メチルフェニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル}フェニル)オキシ)酢酸(化合物266、17mg、48uモル)および2−モルホリノエタナミン(5.2mg、40uモル)をジクロロエタン(1.25mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.79mL)に溶解させた。この溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.8mg、50uモル)、続いて、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドメチオダイド(17.8mg、60uモル)を加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、真空中で濃縮した。反応混合物を逆相HPLCによって精製して、5mgの生成物を得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.23(s,1H),8.14(d,2H),8.03(t,1H),7.94(s,1H),7.85(d,1H),7.33(s,1H),7.09(dd,2H),6.90(d,1H),4.59(s,2H),3.27-3.24(m,2H),2.37-2.33(m,6H),2.20(s,3H),1.49-1.44(m,4H),1.38-1.34(m,2H)。MS(EI):464(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−ピペリジン−4−イルアセトアミド
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−ピペリジン−4−イルアセトアミドを実施例246と同様な手法で合成し、ここで、2−モルホリノエタナミンを市販の4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でBoc脱保護した。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.10(d,2H),8.02(d,1H),7.97(s,1H),7.83(dd,1H),7.31(s,1H),7.08(d,2H),6.96(d,1H),4.57(s,2H),3.62(m,2H),2.63(m,4H),2.2(m,4H),1.72(m,2H),1.55(m,2H)。MS(EI):465.2(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミドを実施例246と同様な手法で合成し、ここで、2−モルホリノエタナミンを市販の1−メチルピペラジンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.12(d,2H),8.03(d,1H),7.93(s,1H),7.86(dd,1H),7.35(s,1H),7.09(d,2H),6.90(d,1H),5.0(s,1H),4.57(s,2H),3.57(m,1H),2.62(m,4H),2.20(s,3H),2.02(s,3H),1.75(m,2H),1.59(m,2H)。MS(EI):449.2(MH+)。
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例246と同様な手法で合成し、ここで、2−モルホリノエタナミンを市販の1−エチルピペラジンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.13(d,2H),8.05(d,1H),7.94(s,1H),7.84(dd,1H),7.33(s,1H),7.08(d,2H),6.91(d,1H),4.58(s,2H),2.81(s,2H),2.29(m,2H),2.20(s,2H),1.88(m,6H),1.70(m,2H),1.49(m,2H),0.98(t,2H)。MS(EI):463.2(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン
MS(EI):421(MH+)。
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例246と同様な手法で合成し、ここで、2−モルホリノエタナミンを市販のN1,N1−ジエチル−N2−メチルエタン−1,2−ジアミンで置き換えた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.28(s,1H),8.14(d,2H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.84(d,1H),7.34(s,1H),7.09(dd,2H),6.91(dd,1H),4.59(s,2H),3.28-3.18(m,4H),2.48-2.46(m,4H),2.20(s,3H),0.97-0.93(m,6H)。MS(EI):452(MH+)。
6−[4−({2−[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}オキシ)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−[4−({2−[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}オキシ)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例246と同様な手法で合成し、ここで、2−モルホリノエタナミンを市販のN,N−ジエチルピロリジン−3−アミンで置き換えた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.35(s,1H),8.10(d,2H),7.95(s,1H),7.84(d,1H),7.31(s,1H),7.06(d,2H),6.90(d,1H),4.86(d,2H),3.78-3.68(m,3H),3.04-2.98(m,2H),2.62-2.54(m,4H),2.20(s,3H),2.06-1.98(m,1H),1.68-1.56(m,1H),0.98-0.92(m,6H)。MS(EI):478(MH+)。
6−(4−{[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン
6−(4−{[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オンを実施例246と同様な手法で合成し、ここで、2−モルホリノエタナミンを市販の1,4’−ビピペリジンで置き換えた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.25(s,1H),8.10(d,2H),7.94(s,1H),7.85(d,1H),7.31(s,1H),7.05(d,2H),6.90(d,1H),4.96(d,2H),4.38(d,1H),3.88(d,2H),3.09-3.01(m,2H),2.48-2.42(m,4H),2.20(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.52-1.32(m,8H)。MS(EI):504(MH+)。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例246と同様な手法で合成し、ここで、2−モルホリノエタナミンを市販のN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンで置き換えた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.24(s,1H),8.13(d,2H),8.07(t,1H),7.94(s,1H),7.85(d,1H),7.33(s,1H),7.13-7.08(m,2H),6.90(d,1H),4.61(s,2H),3.26-3.22(m,2H),2.34(t,2H),2.20(s,3H),2.16(s,6H)。MS(EI):423(MH+)。
N−(2−アミノエチル)−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):395(MH+)。
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例246と同様な手法で合成し、ここで、2−モルホリノエタナミンを市販のN1,N1−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンで置き換えた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.28-8.24(m,2H),8.13(d,2H),7.93(s,1H),7.84(d,1H),7.33(s,1H),7.09(d,2H),6.90(d,1H),4.59(s,2H),3.22-3.18(m,2H),2.24(t,2H),2.20(s,3H),2.18(s,6H),1.62-1.56(m,2H)。MS(EI):438(MH+)。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミドを実施例246と同様な手法で合成し、ここで、2−モルホリノエタナミンを市販のN1−エチル−N2,N2−ジメチルエタン−1,3−ジアミンで置き換えた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO): δ 8.30(s,1H),8.10(d,2H),7.94(s,1H),7.84(d,1H),7.31(s,1H),7.06-7.03(m,2H),6.90(d,1H),4.96(d,2H),3.34-3.30(m,2H),2.50-2.32(m,4H),2.22(s,3H),2.20(s,3H),2.18(s,3H),1.20-1.02(m,3H)。MS(EI):452(MH+)。
以下の実施例258〜333を実施例246と同様な手法で行い、ここで、市販の反応体および/または試薬の適切な置換を行って、これらの化合物に到達した。当業者であれば、いずれの反応体および試薬を置き換える必要があるかを容易に解明できるだろう。当業者であれば、これらの化合物を製造するのに必要なこれらの反応体および/または試薬を容易に商業的に得ることができるだろう。
N−(3−アミノプロピル)−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):409(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミド:
MS(EI):465(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド:
MS(EI):463(MH+)。
6−[4−({2−[3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}オキシ)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):449(MH+)。
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミド:
MS(EI):451(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド:
MS(EI):449(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)アセトアミド:
MS(EI):463(MH+)。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミド:
MS(EI):437(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(4−{[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}−フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):449(MH+)。
6−(4−{[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):449(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アセトアミド:
MS(EI):460(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(4−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}−フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):435(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アセトアミド:
MS(EI):436(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[2−(フェニルオキシ)エチル]アセトアミド:
MS(EI):472(MH+)。
6−{4−[(2−{4−[2−(エチルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):493(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[(5−メチルフラン−2−イル)メチル]アセトアミド:
MS(EI):446(MH+)。
N−(シクロヘキシルメチル)−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):448(MH+)。
N−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):477(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[2−(メチルオキシ)エチル]アセトアミド:
MS(EI):410(MH+)。
N−(シクロプロピルメチル)−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):406(MH+)。
N−{1−[({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−アセチル]ピロリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド:
MS(EI):477(MH+)。
6−(4−{[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):463(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(2−{4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):527(MH+)。
6−[4−({2−[4−(フラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}オキシ)フェニル]−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):515(MH+)。
N−(フラン−2−イルメチル)−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):432(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):406(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)アセトアミド:
MS(EI):479(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(4−{[2−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}−フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):505(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[4−({2−オキソ−2−[4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]エチル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):519(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アセトアミド:
MS(EI):472(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(4−{[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):434(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アセトアミド:
MS(EI):443(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(2−{4−[2−(メチルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):479(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−{2−[(1−メチルエチル)オキシ]エチル}アセトアミド:
MS(EI):438(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]アセトアミド:
MS(EI):492(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−ペンチルアセトアミド:
MS(EI):422(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(4−{[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):420(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):422(MH+)。
6−{4−[(2−アゼパン−1−イル−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):434(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(2−チエニルメチル)アセトアミド:
MS(EI):448(MH+)。
N−シクロプロピル−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):392(MH+)。
N−(2−シアノエチル)−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):405(MH+)。
N−[(3−クロロフェニル)メチル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):476(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(2−メチルプロピル)アセトアミド:
MS(EI):408(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(2−{4−[2−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):527(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチル−N−(2−メチルプロピル)アセトアミド:
MS(EI):422(MH+)。
1−[({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル:
MS(EI):478(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(4−{[2−オキソ−2−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)エチル]オキシ}−フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):499(MH+)。
N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):478(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):420(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[4−({2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−オキシ)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):450(MH+)。
N−(フラン−2−イルメチル)−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミド:
MS(EI):446(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アセトアミド:
MS(EI):477(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(4−{[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}−フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):436(MH+)。
1−[({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ−)アセチル]ピペリジン−4−カルボン酸エチル:
MS(EI):492(MH+)。
N−ブチル−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミド:
MS(EI):422(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−[4−({2−オキソ−2−[4−(フェニルメチル)ピペラジン−1−イル]エチル}オキシ)フェニル]ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):511(MH+)。
N−シクロヘキシル−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):434(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アセトアミド:
MS(EI):472(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド:
MS(EI):443(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アセトアミド:
MS(EI):472(MH+)。
N−ブチル−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}−オキシ)アセトアミド:
MS(EI):408(MH+)。
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−メチルアセトアミド:
MS(EI):474(MH+)。
N−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):474(MH+)。
N−シクロブチル−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):406(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N,N−ジプロピルアセトアミド:
MS(EI):436(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−[3−(メチルオキシ)プロピル]アセトアミド:
MS(EI):424(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−プロピルアセトアミド:
MS(EI):394(MH+)。
N−シクロペンチル−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):420(MH+)。
6−(4−{[2−(2−エチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):448(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−(4−{[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):434(MH+)。
N−シクロヘプチル−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):448(MH+)。
6−(4−{[2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]オキシ}フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):448(MH+)。
2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)−N−(4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド:
MS(EI):448(MH+)。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{4−[(2−{4−[3−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン−2(1H)−オン:
MS(EI):527(MH+)。
N−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−({4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]フェニル}オキシ)アセトアミド:
MS(EI):476(MH+)。
スキーム11
6−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン
工程1
1−(5−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)エタノン(15)
無水DMF(80mL)中の水素化ナトリウム(60%油性分散液;1.125g、28ミリモル)のスラリーに、1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(4.67g、21.7ミリモル)を窒素雰囲気下で0℃にて加えた。同一温度で1時間攪拌した後、メチルクロロメチルエーテル(tech、90%;2.35g、26ミリモル)を滴加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、4時間攪拌した。次いで、それを飽和NH4Cl(水性)(100mL)に注ぐことによって、反応混合物をクエンチした。次いで、反応混合物を8:1 Et2O/EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(4×80mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(9:1ヘキサン/EtOAc)による精製の後、標記化合物(15)を無色油(4.44g、79%収率)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.80(d,1H),7.50(dd,1H),7.09(d,1H),5.27(s,2H),3.51(s,3H),2.62(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3) δ 198.5, 155.6,136.2, 133.0, 130.6, 117.0, 114.5, 94.8, 56.7, 31.9。 MS (GC-MS) for C8H7BrO2: 214, 216 (MH+)。
1−(5−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)−4−メトキシブタン−1,3−ジオン(16)
無水THF(70mL)中の水素化ナトリウム(60%油性分散液;1.49g、37ミリモル)および炭酸ジエチル(6.0mL、49ミリモル)のスラリーに、無水THF(30mL)中の1−(5−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)エタノン(15、4.4435g、17.1ミリモル)を室温にて窒素雰囲気下で一度に加えた。混合物を80℃にて5時間攪拌した。反応はLC/MSによると完了したように見えたので、混合物を室温まで冷却し、それを1:1 氷/1N NaHSO4(100mL)に注ぐことによってクエンチした。続いて、Et2O(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(80mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(9:1〜8:2 ヘキサン/EtOAc)による精製の後、標記化合物(16)を無色油(4.403g、78%収率)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 12.7(s,1H,エノール),7.94(m,1H),7.55(dd,1H),7.43(d,1H,エノール),7.12(d,1H),7.09(d,1H,エノール),5.96(s,1H,エノール),5.25(s,2H),4.26(q,2H,エノール),4.18(q,2H),4.11(q,2H,エノール),3.97(s,2H),3.50(s,3H),1.35(t,3H,エノール),1.25(t,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3) δ 192.0, 173.6 (エノール), 167.9, 167.4 (エノール), 156.0, 154.9 (エノール), 137.2, 134.5 (エノール), 133.6, 132.2 (エノール), 128.6 (エノール), 125.2 (エノール), 117.1 (エノール), 116.9, 114.8 (エノール), 114.5 (エノール), 94.9, 61.4, 60.7 (エノール), 60.6, 56.8, 56.6 (エノール), 50.6, 21.3, 14.5 (エノール), 14.4 (エノール), 14.3。MS(LC-MS,ESI) for C13H5BrO5: 330, 332 (MH+)。
6−(5−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)−2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン(17)
100mLの丸底フラスコに1−(5−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)−4−メトキシブタン−1,3−ジオン(16、780mg、2.36ミリモル)、ヒドロ塩化ベンズアミジン(457mg、2.39ミリモル)、炭酸カリウム(705mg、5.10ミリモル)および無水ジオキサン(16mL)を投入した。窒素雰囲気下で、混合物を110℃にて16時間攪拌した。反応はLC−MSによると完了したように見えたので、混合物を室温まで冷却し、1N NaHSO4(50mL)に注いだ。続いて、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(96:4 CH2Cl2/CH3OH)による精製後、標記化合物(17)を無色油(574mg、57%収率)として得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 12.98(br s,1H),8.05(dd,1H),7.56-7.73(m,3H),7.50(dt,1H),7.24(d,1H),7.00(br s,1H),5.35(s,2H),3.42(s,3H);MS(GC-MS) for C18H14BrClN2O3: 420, 422 (MH+)。
6−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン(344)
メタノール(5mL)中の6−(5−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)−2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン(17、158mg、0.37ミリモル)をジオキサン中の溶液4M HClで40℃にて3時間処理した。標記化合物(344)が白色固体(109mg、78%収率)として溶液から沈殿し、これを濾過によって単離し、熱メタノールで濯いだ。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO) δ 11.7(br s,1H),8.13(d,1H),7.73(dd,1H),7.66(d,1H),7.60(dt,1H),7.53(dt,1H),7.47(dd,1H),7.22(s,1H),6.91(d,1H);MS(GC-MS) for C16H10BrClN2O2: 376, 378 (MH+)。
スキーム12
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}−ピリジン−2(1H)−オン
(E)−N−(4−(3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)アクリロイル)−3−メチルフェニル)アセトアミド
25mLの無水EtOH中のN−(4−アセチル−3−メチルフェニル)アセトアミド(1.3g、7.0ミリモル)およびNaOH(1.4g、36ミリモル)の混合物に、4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1.0g、7.3ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。5mLの水を加え、反応混合物を濃塩酸でpH5〜6に酸性化した。水性層をEOAcの25mLの2回分で抽出し、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく次の工程に付した。
(E)−N−(3−メチル−4−(3−(3−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)フェニル)アクリロイル)−フェニル)アセトアミド
DCM中の(E)−N−(4−(3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)アクリロイル)−3−メチルフェニル)アセトアミド(100mg、0.32ミリモル)の溶液に、300mgのH2SO4/SiO2(触媒量)、および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(500mg、5.9ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAC/ヘキサン、10%〜50%グラジエント)によって精製して、その結果、80mg(78%)の標記化合物を得た。
MS (EI) for C24H27NO4: 394 (MH+)。
6−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
丸底フラスコに、(E)−N−(3−メチル−4−(3−(3−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)フェニル)アクリロイル)−フェニル)アセトアミド(100mg、0.25ミリモル)、DMF(2.0mL)、Cs2CO3(200mg)、および2−アセトアミドアセトアミド(180mg、1.55ミリモル)を加えた。反応混合物を1時間で140℃まで加熱し、室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]−フェニル}ピリジン−2(1H)−オン
丸底フラスコ中に、6−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(76mg、0.25ミリモル)、1,2−ジクロロエタン(5.0mL)、酢酸(0.1mL)、およびN−Boc−4−ホルミルピペリジン(0.65mg、0.30ミリモル)を加えた。反応を室温で15分間攪拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(85mg、0.40ミリモル)を加えた。攪拌を室温で10分間継続した。次いで、反応を減圧下で濃縮した。次いで、得られた油を4N HCl/ジオキサン(5.0mL)に溶解させ、45℃にて1時間攪拌した。得られたスラリーを室温まで冷却し、沈殿を濾去した。次いで、得られた固体をMeOHに溶解させ、分取用HPLC(NH4OAC/ACNの15〜40%グラジエント)によって精製して、4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−{2−メチル−4−[(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}−ピリジン−2(1H)−オンを酢酸塩(16mg、2工程にわたって14%収率)として得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 7.47 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.91 (t, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.09 (m, 1H); MS (EI) for C25H29N3O2: 404 (MH+)。
6−(2−クロロフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
6−(2−クロロフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリジン−2(1H)−オンを実施例345と同様な手法によって調製し、ここで、N−(4−アセチル−3−メチルフェニル)アセトアミドを市販の1−(2−クロロフェニル)エタノンに置き換えた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.85 (br s, 1H), 7.60-7.42 (m, 7H), 6.84 (d, 1H), 6.56 (br s, 2H), 2.16 (s, 3H). MS (EI) for C18H14ClNO2: 312 (MH+)。
6−(3−ブロモフェニル)−2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン
6−(3−ブロモフェニル)−2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オンを実施例334同様な手法で合成した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.01 (br.s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.04 (s, 1H). MS (EI): 363 (MH+)。
2−(2−クロロフェニル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン
2−(2−クロロフェニル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ピリミジン−4(3H)−オンを実施例334と同様な手法で合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.9 (m, 2H), 7.8 (dd, 1H), 7.5 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H). MS (EI): 313 (MH+)。
PIMキナーゼ活性は、ルシフェラーゼベースのケミルミネセンスによって残存するATPの定量を介してATPのペプチド基質依存性加水分解をモニターすることによって測定することができる。化合物の評価のために、DMSOに溶解させた0.5ulの化合物を、アッセイ緩衝液(20mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、0.03%Tritonおよび1mM DTT)に溶解させた10ulのPIM−1、PIM−2、および/またはPIM−3に加える。約室温での約30分間のプレインキュベーションの後、アッセイ緩衝液中の10ulのATPおよび基質ペプチドAKRRRLSAを加えることによって反応を開始させる。反応混合物を室温で約20分間インキュベートし、反応の進行は、10ulのキナーゼ−Glo(Promega)を加え、Victorリーダー(Perkin Elmer)にてケミルミネセンスを測定することによって定量することができる。化合物が省略される反応を用いて、最大反応進行を決定する。反応からの化合物および酵素の省略を用いて、ゼロ反応進行を決定することができる。
CK2阻害活性の生化学的測定のために、本発明の化合物を、CK2酵素によってATPの消費を検出するルシフェラーゼ−カップルドケミルミネセンスアッセイでスクリーニングした。該アッセイは、酵素の2つの異なる構築体、CK2ホロ酵素およびCK2アルファサブユニットを用いて行った。アッセイ緩衝液は20mM Tris、pH7.5、10mM MgCl2、0.03% Triton−X−1000、1mM DTTおよび0.1mM NaVO3より構成される。
CK2阻害活性の生化学的測定のために、本発明の化合物を、CK2酵素によってATPの消費を検出するルシフェラーゼ−カップルドケミルミネセンスアッセイでスクリーニングした。該アッセイは、酵素の2つの異なる構築体、CK2ホロ酵素およびCK2アルファサブユニットを用いて行った。アッセイ緩衝液は20mM Tris、pH7.5、10mM MgCl2、0.03% Triton−X−1000、1mM DTTおよび0.1mM NaVO3より構成される。
Claims (15)
- 式IまたはII:
XはOまたはSであり;
ZはC(H)またはNであり;
R1は−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン、−C(O)NH2で所望により置換されたチオフェニル、メチルイソオキサゾリル、またはイソオキサゾリルであり、ここで、−(C6〜C10)アリールまたは−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキルの各々は−NHR8、−NR8R9、−OR10、−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E1)(C1〜C6)アルキル−R6、−C(O)N(E7)(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E9)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)−N(E10)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E11)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−C(O)−N(E12)(C1〜C6)アルキル−CN、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−OH、および−C(O)−OHから独立して選択される1、2または3の基で置換されており、およびここで、1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンまたはイソオキサゾリルの各々は−NHR8、−NR8R9、−OR10、−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E1)(C1〜C6)アルキル−R6、−C(O)N(E7)(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−N(E8)(C1〜C6)アルキル、−C(O)−N(E9)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)−N(E10)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E11)(C1〜C6)アルキル−O−(C6〜C10)アリール、−C(O)−N(E12)(C1〜C6)アルキル−CN、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−OH、および−C(O)−OHから独立して選択される1、2または3の基で置換されており;
R2は水素、ハロ、−OH、および−(C1〜C6)アルキルから選択される1、2または3の置換基で所望により置換されたフェニルであり;
R3は−(C3〜C10)シクロアルキルまたは−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R4は−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(5〜10員)ヘテロアリール、または−(C3〜C10)シクロアルキルであり;
R5はHまたはNH2であり;
R6は−オキソ、−(5〜10員)ヘテロアリール、または−(C3〜C10)シクロアルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2で所望により置換された(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R7はオキソ、−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C3〜C10)シクロアルキル、または−(C6〜C10)アリールで所望により置換された−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R8は−(C1〜C6)アルキル−N(H)(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH2、−(C1〜C6)アルキル−(5〜6員)ヘテロアリール、または−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルであり;
R9は−(C1〜C3)アルキルであり;
R10は−(C1〜C6)アルキル−C(O)−R3、−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E14)R4、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E2)(C1〜C6)アルキル−R5、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E3)(C1〜C6)アルキル−N(C1〜C6)アルキル]2、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)N(E4)(C1〜C6)アルキル−R7、
ハロおよび−O−(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1または2の基でアリール基において置換された−(C1〜C6)アルキル−C(O)N(E4)(C1〜C6)アルキル−アリール、
−(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E5)(C1〜C6)アルキル−(C1〜C6)アルコキシ、
−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(E6)(C1〜C6)アルキル−CN、または−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N[(C1〜C6)アルキル]2であり;
ここで、R1、R3、R4、R6またはR7の各々内の該−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C3〜C10)シクロアルキル、および−(C6〜C10)アリールの各々は置換されていないか、または−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−(C1〜C3)アルキルで所望により置換された−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−(C1〜C6)アルキル−NH2、−(C1〜C6)アルキル−(C1〜C6)アルコキシ、−N(E13)C(O)−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C3)アルコキシで所望により置換された−(C6〜C10)アリール、ハロ、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−OH、−OH、−C(O)O−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C3)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルコキシ、および−(5〜10員)ヘテロアリールから独立して選択される1、2または3の置換基でいずれかの環位置において独立して置換されており、ここで、−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C3〜C10)シクロアルキル、および−(C6〜C10)アリールの各々についての置換基はR1、R3、R4、R6またはR7のいずれか1つについて同一または異なり得;
R11はハロ、−OH、−(C1〜C6)アルキル、および−O−(C1〜C6)アルキルで独立して選択された1または2の置換基で置換されたフェニルであり;
R12はハロ、−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−O−(C1〜C6)アルキル、および−N(H)(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2の置換基で置換されたフェニルであり;および
同一または異なり得るE1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E9、E10、E11、E12、E13およびE14の各々は水素または−(C1〜C3)アルキルである]
の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 該化合物が式Iのものであり;R1がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−(C1〜C3)アルキル、−(C6〜C10)アリール−O−(C1〜C3)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(5〜10員)ヘテロアリール、−C(O)−(5〜10員)ヘテロアリール、−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−OH、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル、−N(H)C(O)−(C1〜C3)アルキル、−C(O)−(C1〜C3)アルキル、1、2または3のハロで所望により置換された−(C1〜C3)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OH、−NH2、および−(C1〜C6)アルキル−NH2から独立して選択される1,2または3の基で−C(O)−(4〜10員)のヘテロシクロアルキルのいずれかの環位置において所望により置換された−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルで置換されており;
R2は、
- 該化合物が式Iのものであり;R1がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−C(O)N(H)(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルで置換されており;
R2は、
- 該化合物が式Iのものであり;R1がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−N(H)C(O)−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(5〜10員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−OH、−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−OH、−(5〜10員)ヘテロアリール、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル、−O−(C1〜C6)アルキルで所望により置換された−(C6〜C10)アリール、および(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1、2または3の基で−(O)−アルキル−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル基のいずれかの環位置において所望により置換された−(O)−アルキル−C(O)−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルで置換されており;
R2は、
- 該化合物が式Iのものであり;R1がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(H)(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリールまたは−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N[(C1〜C6)アルキル]−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリールで置換されており、ここで、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(H)(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリールまたは−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N[(C1〜C6)アルキル]−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール基の(C6〜C10)アリール部分はハロおよび−O−(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1または2の基で所望により置換されており;
R2は、
- 該化合物が式Iのものであり;R1がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(H)(C1〜C6)アルキルで置換されており;
R2は、
- 該化合物が式Iのものであり;R1がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(H)(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルまたは−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N[(C1〜C6)アルキル]−(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルで置換されており、ここで、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(H)(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルまたは−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N[(C1〜C6)アルキル]−(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル基の−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル部分はオキソ、−(C1〜C6)アルキル−フェニル、−O−(C1〜C6)アルキルおよび−(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1、2または3の基で所望により置換されており;
R2は、
- 該化合物が式Iのものであり;R1がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−C(O)−N(H)(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキルで置換されており、ここで、−C(O)−N(H)(C1〜C6)アルキル−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル基の−(4〜10員)ヘテロシクロアルキル部分は1、2または3の−(C1〜C6)アルキル基で所望により置換されており;
R2は、
- 該化合物が式Iのものであり;R1がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(H)(C1〜C6)アルキル−(C3〜C10)シクロアルキルで置換されており;
R2は、
- 該化合物が式Iのものであり;R1は−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)−N(H)(C1〜C6)アルキル−NR13R14で置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、R13およびR14は、各々、Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R2は、
-
- 以下の化合物:
N−ブチル−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチルベンズアミド;
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンズアミド;
3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N,N−ジプロピルベンズアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチルベンズアミド;
4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−ペンチルベンズアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]−N−メチルベンズアミド;および
N−ブチル−3−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル]ベンズアミド;
の1つから選択される化合物。 - 請求項1記載の化合物、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
- 治療を必要とする患者に、請求項1記載の化合物を投与することを含む、PIMに関連する病気または疾患を治療する方法であって、該病気は卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結直腸癌、または膠芽細胞腫である方法。
- さらに、放射線治療またはカンプトテシン、トポテカン、9−ニトロカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、カレニテシン、イリノテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、ラゾキサン、デクスラゾキサン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミン、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、ブスルファン、ジメチル硫酸、クロロエチルニトロソ尿素、BCNU、CCNU、メチル−CCNU、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、プレドニムスチン、エストラムスチン、プロカルバジン、デカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ラパマイシン、マイトマイシンC、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキセート、エダトレキセート、トリメトプリム、ノラトレキセド、ラルチトレキセド、ヒドロキシ尿素、5−フルオロウラシル、フトラフール、カペシタビン、フルツロン、エニルウラシル、ara−C、5−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、アンチセンスDNA、アンチセンスRNA、アンチセンスDNA/RNAハイブリッド、リボザイム、紫外線照射、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、L−アスパラギナーゼ、キナーゼ阻害剤、イマチニブ、ミトタン、アミノグルテチミド、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、インターフェロン−アルファ、およびインターロイキンから選択される1以上の治療剤を投与することを含む請求項14記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011521986A (ja) * | 2008-06-04 | 2011-07-28 | スピアー・セラピューティクス・リミテッド | 癌に対する4,6−ジフェニルピリド−2−オン |
JP2019524738A (ja) * | 2016-07-13 | 2019-09-05 | セントレ ナシオナル デ ラ ルシェルシェ シエンティフィーク | ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 |
Families Citing this family (17)
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---|---|---|---|---|
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CN102408380B (zh) * | 2011-12-22 | 2014-04-16 | 浙江大学 | 5-氨基嘧啶硫酮类化合物及其制备方法 |
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0449279A (ja) * | 1990-06-15 | 1992-02-18 | Nippon Bayeragrochem Kk | 除草性2,4,6―トリ置換芳香族ヘテロ環類 |
US5874440A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives |
JP5376950B2 (ja) * | 2005-10-21 | 2013-12-25 | エクセリクシス, インク. | カゼインキナーゼii(ck2)モジュレーターとしてのピリミジオン類 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0449279A (ja) * | 1990-06-15 | 1992-02-18 | Nippon Bayeragrochem Kk | 除草性2,4,6―トリ置換芳香族ヘテロ環類 |
US5874440A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives |
JP5376950B2 (ja) * | 2005-10-21 | 2013-12-25 | エクセリクシス, インク. | カゼインキナーゼii(ck2)モジュレーターとしてのピリミジオン類 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
JPN6013025113; Naik, S. K.; Behera, R. K.; Nayak, A.: 'Studies on heterocyclic compounds. Part III. 4,6-Disubstituted 5,6-dihydro-2(1H)pyrimidinethiones' Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 21B(12), 1982, 1124-5 * |
JPN6013025115; Grosche, Philipp; Holtzel, Alexandra; Walk, Tilmann B.; Trautwein, Axel W.; Jung, Gunther: 'Pyrazole, pyridine, and pyridone synthesis on solid support' Synthesis (11), 1999, 1961-1970 * |
JPN6013025117; Wang, Shaozhong; Yu, Gang; Lu, Jun; Xiao, Kun; Hu, Yuefei; Hu, Hongwen: 'A regioselective tandem reaction between chalcones and 2-acetamidoacetamide promoted by Cs2CO3 for t' Synthesis (4), 2003, 487-490 * |
JPN6013025119; Katritzky, Alan R.; Belyakov, Sergei A.; Sorochinsky, Alexander E.; Henderson, Scott A.; Chen, Jie: 'Benzotriazole-assisted preparations of 2-(substituted amino)pyridines and 2-pyridones' Journal of Organic Chemistry 62(18), 1997, 6210-6214 * |
JPN6013025121; Tenon, Abodou Jules; Degny, N'dede Ebby et Etchie; Viani, Robert; Bodot, Hubert: '6-Phenyl-4-alpha-thienyl-1H-pyrimidin-2-one' Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications C44(1), 1988, 95-7 * |
JPN6013025122; Cheney, I. Wayne; Yan, Shunqi; Appleby, Todd; Walker, Heli; Vo, Todd; Yao, Nanhua; Hamatake, Robert;: 'Identification and structure-activity relationships of substituted pyridones as inhibitors of Pim-1' Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17(6), 2007, 167& * |
JPN7013001928; STN ON THE WEB, FILE CAPLUS, AN=1971:53707, RN=32676-34-9 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011521986A (ja) * | 2008-06-04 | 2011-07-28 | スピアー・セラピューティクス・リミテッド | 癌に対する4,6−ジフェニルピリド−2−オン |
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