JP2019524738A - ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 - Google Patents
ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019524738A JP2019524738A JP2019501979A JP2019501979A JP2019524738A JP 2019524738 A JP2019524738 A JP 2019524738A JP 2019501979 A JP2019501979 A JP 2019501979A JP 2019501979 A JP2019501979 A JP 2019501979A JP 2019524738 A JP2019524738 A JP 2019524738A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- piperazinyl
- mmol
- mhz
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- CDNWHGBWLGXLSS-UHFFFAOYSA-N COc(c(O)c1)ccc1C(N1)=CC(c(cc2)ccc2Cl)=NC1=O Chemical compound COc(c(O)c1)ccc1C(N1)=CC(c(cc2)ccc2Cl)=NC1=O CDNWHGBWLGXLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQLPAYWDPTOAI-UHFFFAOYSA-N Oc(ccc(C(N1)=CC(c(cc2)ccc2Cl)=NC1=O)c1)c1OC(F)(F)F Chemical compound Oc(ccc(C(N1)=CC(c(cc2)ccc2Cl)=NC1=O)c1)c1OC(F)(F)F YJQLPAYWDPTOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
式中、
Aは、
前記環式または複素環式基は、F、I、ClまたはBrなどのハロゲン;(C1−C10)アルキル;RがH、(C1−C10)アルキル、CF3を表すOR;R’がH、(C1−C6)アルキル−NH2、シクロプロピル(C3H5−)、シクロブチル(C4H7−)、シクロペンチル(C5H9−)、シクロヘキシル(C6H11−)、モルホリニル
Yは、H;(C1−C10)アルキル;(CO)(C1−C10)アルキル;フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデンまたはベンゾイルから選択されるアリールを表し、
Xは、O、NHまたはCOを表し、
・ XがOまたはNHを表す場合、
B1およびB2は各々独立して、H;(C1−C10アルキル);CO(C1−C10)アルキル;CF3;(CH2)mNRaRb;P(O)(OH)2;(CH2)pOCO(C1−C10)アルキル;CO(CH2)pNRaRb;COCH[(CH2)nOH][NRaRb];COCH[(CH2)nNRaRb][NRaRb];COCH[(CH2)nNRaRb][NHCORa];COCH[(C1−C10)アルキル][NRaRb];COCH(Rd)NH(Re);シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、モルホリニル塩、ピペラジニル、ピペラジニル塩、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデン、ベンゾイル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラゾリルから選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基(−CH2−)n;スルホネート;カルボキシレート;リシンまたはセリンなどの1つまたは複数のアミノ酸であり、
ここで、mは2〜5の整数であり、pは1〜5の整数であり、nは0〜5の整数であり、RaおよびRbは各々独立して、H、(C1−C10アルキル)であり、RdおよびReは各々独立して、H、(C1−C10)アルキル、(CH2)nNRaRb、COCH3であり、
・ 少なくとも1つのXがCOを表す場合、
前記COに結合しているB1および/またはB2は独立して、(C1−C10)アルキル;ORc;C6H5;(PO)(OH)2;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、モルホリニル塩、ピペラジニル、ピペラジニル塩、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデン、ベンゾイル、ビフェニル、ナフチル、テトラゾリル、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンから選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している(CH2)n基を表し、
ここで、Rcは、H、(C1−C10)アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデンまたはベンゾイルから選択されるアリールであり、nは以前に定義されている通りであり、
B3、B4、B5は各々独立して、H;F、I、ClまたはBrから選択されるハロゲン;(C1−C10)アルキル;OR;CONHR’;COORa;CN;シクロプロピル(C3H5−)、シクロブチル(C4H7−)、シクロペンチル(C5H9−)、シクロヘキシル(C6H11−)、モルホリニル
ここで、Rは、H、(C1−C10)アルキル、CF3を表し;R’は、H、(C1−C6)アルキル−NH2、シクロプロピル(C3H5−)、シクロブチル(C4H7−)、シクロペンチル(C5H9−)、シクロヘキシル(C6H11−)、モルホリニル
但し、XがOを表す場合、B1およびB2は同時に(C1−C10)アルキルを表さず、かつ、
但し、化合物(I)は、4−(1,2−ジヒドロ−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2−オキソピリミジン−4−イル)−2−メチル安息香酸ではない。
A1、A2、A3、A4、A5は各々独立して、H;F、I、ClまたはBrから選択されるハロゲン;(C1−C10)アルキル;Rが、H、(C1−C10)アルキル、CF3を表すOR;R’=H、(C1−C6)アルキル−NH2、シクロプロピル(C3H5−)、シクロブチル(C4H7−)、シクロペンチル(C5H9−)、シクロヘキシル(C6H11−)、モルホリニル
を有する置換フェニル基である。
A1、A2、A4は、Hを表し、
B4、B5およびYは、Hを表し、
A3、A5およびB3は各々独立して、H;F、IまたはClから選択されるハロゲン;メチル、エチルまたはイソプロピルから選択されるアルキル基;OH、OCH3、OC2H5またはOCF3から選択されるOR基;COOH;CN;シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニル塩またはテトラゾリルから選択される環式または複素環式化合物であり;
・ XがOまたはNHを表す場合、
B1およびB2は各々独立して、H;メチル、エチル;COCH3;COCH(CH3)2;CF3;CH2−CH2−NH2、CH2−CH2−NH3 +Cl−;P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2;CH2OCOCH3;COCH[(CH2)OH][NH3 +Cl−];COCH[(CH2)4NH3 +Cl−][NH3 +Cl−];SO3 −Na+;COCH[(CH2)4NH3 +Cl−][NHCOCH3];COCH[(CH(CH3)2][NH3 +Cl−];
・ 少なくとも1つのXがCOを表す場合、
前記COに結合しているB1および/またはB2は独立して、メチル、エチル;OH、OCH3、OC6H5;C6H5;(PO)(OH)2;
を表す。
A1=A2=A4=B4=B5=Y=Hであり、
・ X=O、A5=B3=H、A3=Cl、B1=CH3、B2=H(1)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=OCH3、B1=CH3、B2=H(2)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=OH、B1=CH3、B2=H(3)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=CH(CH3)2、B1=CH3、B2=H(4)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=F、B1=CH3、B2=H(5)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=I、B1=CH3、B2=H(6)、
・ X=O、A5=Cl、A3=B3=H、B1=CH3、B2=H(7)、
・ X=O、A5=A3=B3=H、B1=CH3、B2=H(8)、
・ X=O、A5=A3=OCH3、B3=H、B1=CH3、B2=H(11)、
・ X=O、A3=OCF3、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(12)、
・ X=O、A3=OCH2CH3、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(13)、
・ X=O、A5=OCH3、A3=B3=H、B1=CH3、B2=H(14)、
・ X=O、A3=CN、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(15)、
・ X=O、A3=シクロヘキシル、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(16)、
・ X=O、A3=Cl、A5=H、B3=OCH3、B1=CH3、B2=H(17)、
・ X=O、A3=テトラゾリル、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(18)、
・ X=O、A3=モルホリニル、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(19)、
・ X=O、A3=ピペラジニル塩
・ X=O、A3=COOH、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(22)、
・ X=O、A3=メチル−ピペラジニル
およびそれらの混合物である。
A1=A2=A5=B3=B4=B5=Y=Hであり、
・ X=O、A4=CH3、A3=OH、B1=CH3、B2=H(59)
である、式(I)の化合物である。
X=O、B3=B4=B5=Y=H、B1=CH3、B2=Hであり、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
およびこれらの混合物である。
A1=A2=A4=B4=B5=Y=Hであり、
・ X=O、A5=B3=H、A3=Cl、B1=CF3、B2=H(9)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=Cl、B1=H、B2=CH3(10)、
・ X=O、A3=Cl、A5=B3=H、B1=CH3、B2=PO(ONa)2(20)、
・ X=O、A3=Cl、A5=B3=H、B1=CH2CH2NH3 +Cl−、B2=H(23)、
・ X=O、A3=Cl、A5=B3=H、B1=
・ B1に結合しているXはOを表し、B2に結合しているXはNHを表し、A3=Cl、A5=B3=H、B1=CH3、B2=COCH3(26)、
・ B1に結合しているXはOを表し、B2に結合しているXはCOを表し、A3=Cl、A5=B3=H、B1=CH3、B2=OH(27)、
およびこれらの混合物である。
− 気管支拡張剤:
→ 限定されないが、以下を含むβ2受容体アゴニスト:SABA(短時間作用型β2アゴニスト):アルブテロール、レバルブテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、クリンブテロール(clinbuterol)、フェノテロール、メタプロテレノール、メシル酸ビトルテロール、リトドリン、イソプレナリン、LABA(長時間作用型β2アゴニスト)、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、バンブテロール、オロダテロール、ビランテロール、アルフォルモテロールなど、
→ ムスカリンアンタゴニスト:イプラトロピウム、ジフェンヒドラミン、アクリジニウム臭化物、限定されないが、チオトロピウム臭化物、アクリジニウム含むLAMA(長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト)などのような抗コリン作動薬、
− 限定されないが、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾンなど、またはコルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾンのような経口などを含む、抗炎症性コルチコステロイド(経口、吸入、局所)、
− 限定されないが、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ケトチフェン、オロパタジン、セチリジン、レボセチリジン、エバスチン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ミゾラスチンなどを含む、抗ヒスタミン剤(経口または局所)、
− 限定されないが、タクロリムス、ピメクロリムス、エベロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、シクロホスファミドなどを含む、免疫調節剤、
− 限定されないが、オマリズマブおよび抗IgE抗体、メポリズマブおよび抗IL−5抗体、デュピルマブおよび抗IL−4および抗IL−13治療剤、ベリムマブおよび抗BLyS剤などを含む、生物活性剤、
− 限定されないが、ネドクロミルナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、ロドキサミドなどを含む、肥満細胞安定剤、
− 限定されないが、イマチニブ、マサチニブ(masatinib)などを含むキナーゼ阻害剤、
− 限定されないが、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ナブメトン、セレコキシブなどを含む、非ステロイド性抗炎症薬、
− 限定されないが、ロフルミラスト、テオフィリンおよび誘導体(アミノフィリン)などを含む、ホスホジエステラーゼ阻害剤、
− 限定されないが、エポプロステノール、ボセンタン、マシテンタン、イロプロスト、シルデナフィル、トレプロスチニルなどを含む、肺高血圧に対する活性剤、
− 限定されないが、ヒドロキシクロロキン、クロロキンなどの抗マラリア剤、プレドニゾンなどのコルチコステロイド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸などの免疫抑制剤を含む、ループスに対する活性剤、
− 限定されないが、選択的セロトニン再取り込み阻害剤または三環系抗鬱剤、ガバペンチン、プレガバリン、NMDAアンタゴニスト、トラマドールなどの非定型オピオイドなどの薬物を含む、痛覚過敏および疼痛に対する活性剤。
− 皮疹、じんま疹、花粉アレルギー、イエダニアレルギー、毒物アレルギー、化粧品アレルギー、ラテックスアレルギー、化学アレルギー、薬物アレルギー、昆虫咬傷アレルギー、動物の鱗屑アレルギー、刺痛性植物アレルギー、ツタ毒アレルギー、アレルギー性鼻炎、食物アレルギーなどを含む、アレルギー性疾患、
− 慢性肺疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、鼻炎、肺動脈高血圧症(PAH)、過好酸球増加症を伴う奇病(好酸球増加症候群、好酸球性細気管支炎、チャーグ・ストラウス症候群または好酸球性多発血管炎性肉芽腫症など)、閉塞性細気管支炎および慢性移植肺機能不全などを含む、呼吸器系疾患、
− 中枢または末梢神経系疾患、
− 神経障害性または神経学的疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、片頭痛、頭痛炎症性疼痛、術後疼痛、多発性硬化症に起因する疼痛、パーキンソン病または他の神経学的もしくは自己免疫障害、ストレスまたはオピオイドによって誘発される痛覚過敏などを含む、疼痛関連障害、
− 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症または結節性多発動脈炎喘息、過敏性肺炎、間質性肺疾患、サルコイドーシス、特発性肺線維症、ループス、シェーグレン病、急性糸球体腎炎としての抗体媒介性糸球体症、全身性エリテマトーデスを伴う腎炎、他の全身性疾患を伴う腎炎を含む自己免疫腎疾患の非限定的な例、クローン病、潰瘍性結腸炎、セリアック病、ウィップル病を含む自己免疫胃腸疾患の非限定的な例、自己免疫性肝炎、アルコール性肝炎を含む自己免疫肝胆汁性疾患の非限定的な例、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性皮膚疾患、全身性進行性硬化症(強皮症)、剥脱性皮膚炎、尋常性天疱瘡、多発性硬化症などを含む自己免疫皮膚疾患の非限定的な例を含む、自己免疫疾患。
一般的方法
試薬は商業的供給源から得、さらなる精製をせずに使用した。薄層クロマトグラフィーはシリカゲル60F254プレート上で実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Armen Instrument製のSpot II Ultimate装置を使用してシリカゲルカートリッジ(SiliaSep(商標)Flashカートリッジシリカ、40〜63μm)またはRP18充填カラム(PuriFlash(登録商標)30μm、Interchim)上で実施した。半分取RP−HPLCは、以下のカラムのうちの1つで実施した:他に指定しない限り、MeCN−0.1%TFA/水−0.1%TFA勾配(流速:15mL/分)を使用してGilson(登録商標)製のPLC2020上で、SunFire(商標)C18 OBD(商標)(5μm、19×150mm、Waters(登録商標))またはSymmetryShield(商標)RP18(7μm、19×300mm、Waters(登録商標))。
塩基性条件下でのカルコン合成 − 一般手順A
EtOH(5mL)中の所望の置換ベンズアルデヒド(2.00mmol、1当量)およびアセトフェノン(2.00mmol、1当量)誘導体の溶液に、Ba(OH)2.H2O(4.000mmol、2当量)を加えた。反応物を室温(rt)にて撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、混合物をEtOAcまたはCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を無水ナトリウムNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムまたは半分取HPLCで精製して、所望の生成物を得た。
EtOH中のカルコン(1当量)の溶液に、ジオキサン中の尿素(10当量)およびHCl 4Mを加えた。混合物を2時間還流した。次いで反応物を濃縮し、残渣をCH2Cl2中の0〜10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムで精製して、凍結乾燥後に粉末を得た。
ワンポット4,6−ジアリールピリミジン−2(1H)−オン合成 − 一般手順C
密封した管に、EtOH中のアセトフェノン(1当量)、尿素(1.5当量)、バニリン(1当量)およびポリリン酸エステル(0.3当量)を加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を、CH2Cl2中の0〜10%のMeOHで溶出するシリカゲルカラム、またはH2O中の5〜95%のCH3CNで溶出する逆相カラムのいずれかで精製して、凍結乾燥後に粉末を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=8.6Hz,2H),7.66(d,J=15.5Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),7.25(d,J=15.5Hz,1H),7.21(dd,J=8.2Hz,J=1.9Hz,1H),7.17(d,J=1.9Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),5.89(s,1H),3.95(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.5,148.7,147.0,145.9,139.1,137.0,130.0,129.0,127.5,123.8,119.4,115.1,110.3,56.2;HRMS(ESI−TOF):C16H14ClO3[M+H]+についての計算値:289.0632,実測値:289.0636。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.98(brs,1H),8.18(d,J=8.7Hz,2H),7.73(d,J=6.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.51(brs,1H),6.93(d,J=6.2Hz,1H),3.90(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ163.7,163.2,160.6,152.8,148.2,137.8,131.1,130.4,129.2,123.8,121.6,116.0,112.1,δ99.8,56.1;HRMS(ESI−TOF):C17H13ClN2O3[M+H]+についての計算値:329.0693,実測値:329.0688。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.66(s,1H),8.16(d,J=9.0Hz,2H),7.72(ABq,ΔδAB=0.102,JAB=15.3Hz,2H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.28(dd,J=8.3Hz,2.01Hz,1H),7.08(d,J=9.0Hz,2H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ187.8,163.5,150.0,148.5,144.5,131.3,131.2,126.9,124.4,119.2,116.1,114.4,112.2,56.3,56.0;RT:4.53min。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.34(s,1H),9.62(s,1H),8.06(d,J=7.9Hz,2H),7.67(ABq,ΔδAB=0.032,JAB=15.5Hz,2H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),6.89(d,J=4.8Hz,2H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),3.87(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ187.0,161.8,149.3,147.9,143.5,130.9,129.4,126.4,123.7,118.7,115.5,115.2,111.5,55.8;RT:3.67min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(m,2H),7.64(d,J=15Hz,1H),7.28(d,J=15Hz,1H),7.23(m,J=6Hz,2H),7.09(dd,J=8,2Hz,1H),7.02(d,J=2Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,1H),6.24(bs,1H),3.81(s,3H),2.87(sp,J=7Hz,1H),1.18(d,J=7Hz,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.9,128.7,126.7,123.3,119.8,115.0,110.2,56.0,34.3,23.7;RT:5.55min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98−7.94(m,2H),7.67(d,J=15Hz,1H),7.26(d,J=15Hz,1H),7.18−7.04(m,4H),6.87(d,J=8Hz,1H),5.98(s,1H),3.87(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.5,130.9,119.3,115.8,115.6,114.9,110.1,56.0;RT:4.73min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79−7.77(m,2H),7.69−7.63(m,3H),7.22(d,J=15Hz,1H),7.13(dd,J=8,2Hz,1H),7.04(d,J=2Hz,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),3.88(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.8,137.9,129.9,123.5,119.2,114.9,110.1,56.1;RT:5.45min。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.78(s,1H),7.59−7.46(m,4H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.18(ABq,ΔδAB=0.066,JAB=16.1Hz,2H),7.16(dd,J=8.4Hz,1.9Hz,1H),6.80(d,J=8.3Hz,1H),3.81(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ193.2,150.1,148.0,147.4,139.1,131.3,129.9,129.7,128.9,127.2,125.5,123.9,123.3,115.6,111.8,55.7;RT:4.66min。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),8.16−8.12(m,2H),7.72(ABq,ΔδAB=0.017,JAB=17.6Hz,2H),7.67−7.63(m,1H),7.59−7.54(m,2H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.28(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),3.87(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ189.0,149.7,148.0,144.9,138.0,132.7,128.6,128.3,126.2,124.1,118.7,115.6,111.7,55.8;RT:4.56min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(m,2H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.41(m,2H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),7.27(d,J=15.6Hz,1H),7.01(m,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.1,129.9,129.6,129.0,128.7,121.7,120.6,118.0;RT:5.80min。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.14(d,J=8.8Hz,2H),7.66(d,J=4.0Hz,2H),7.61(d,J=7.7Hz,2H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.99(d,J=8.5Hz,1H)3.84(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ187.9,150.4,146.6,145.0,137.7,136.5,130.2,128.8,127.5,122.2,119.1,114.9,111.9,55.7;RT:5.17min。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.81(brs,2H),8.16(brd,J=8.3Hz,2H),7.77(brd,J=8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.47(s,1H),7.14(brd,J=8.0Hz,2H),6.99(brd,J=8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ163.3,163.0,162.8,158.4,158.1,152.3,148.0,130.5,123.8,123.4,121.8,115.9,114.5,111.8,98.2,56.0,55.7;MS(ESI−TOF):m/z=325.0[M+H]+;RT:3.05min;mp:271.2−273.2℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.10(brs,1H),10.70(brs,1H),8.13(d,J=8.1Hz,2H),7.83(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.75(d,J=2.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.09−7.03(m,3H),3.92(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ163.8,162.4,162.4,153.6,150.1,148.1,131.6,124.4,119.8,119.7,116.3,116.1,112.4,98.1,56.1;MS(ESI−TOF):m/z=309.0[M−H]−;RT:2.63min;mp:264.5−266.5℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.80(bs,1H),9.77(bs,1H),8.05(m,2H),7.70(m,2H),7.42(m,3H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.99(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ128.1,127.1,121.9,116.0,111.5,56.3,33.8,23.9;MS(ESI−TOF):m/z=337.0[M+H]+;RT:3.80min;mp:261.8−263.0℃。
1H RMN(400MHz,DMSO−d6)δ8.23(t,J=5.5Hz,2H),7.70(m,2H),7.46(s,1H),7.38(t,J=8.5Hz,2H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),3.90(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ128.8,128.7,120.3,114.2,114.0,109.7,97.1,54.2;MS(ESI−TOF):m/z=313.0[M+H]+;RT:3.05min;mp:294.7−295.8℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.95(m,4H),7.69(m,2H),7.48(s,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ138.1,130.0,122.2,116.1,111.7,56.4;MS(ESI−TOF):m/z=420.0[M+H]+;RT:3.68min;mp:302.8−303.4℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.01(brs,1H),9.83(s,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.67−7.59(m,3H),7.57−7.47(m,2H),7.12(s,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),3.86(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ150.5,147.8,131.4,131.2,130.9,129.8,127.4,121.6,115.5,111.1,55.7;MS(ESI−TOF):m/z=329.0[M+H]+;RT:3.16min;mp:254.2−256.2℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.07(brs,1H),8.13(d,J=7.5Hz,2H),7.76−7.71(m,2H),7.65−7.55(m,3H),7.48(s,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),5.52(brs,1H),3.90(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ151.8,148.4,132.5,129.4,128.4,122.9,116.2,111.9,99.4,56.4;MS(ESI−TOF):m/z=295.0[M+H]+;RT:2.89min;mp:238.0−240.0℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.00(bs,1H),11.00(bs,1H),8.21−8.12(m,4H),7.63(m,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ129.8,129.3,128.7,123.0,118.2;MS(ESI−TOF):m/z=483.0[M+H]+;RT:4.28min;mp:283.5−285.2℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.69(brs,2H),8.14(brd,J=8.5Hz,2H),7.77−7.72(m,1H),7.67(brd,J=8.0Hz,3H),7.50(s,1H),7.13(brd,J=8.5Hz,1H),3.89(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ164.4,162.8,161.7,153.1,147.0,138.2,130.6,130.1,129.1,122.8,122.0,115.6,112.1,100.4,56.1;MS(ESI−TOF):m/z=329.0[M+H]+;RT:3.46min;mp:287.2−289.2℃。
単離収率75%。Tr:4.39min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.52(d,J=15.5Hz,1H),7.26(d,J=15.5Hz,2H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.48(dd,J=8.5,1.26Hz,1H),6.43(s,1H),5.95(s,1H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.79(s,3H)13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm190.8,163.9,160.2,147.8,146.7,142.7,132.6,128.0,125.0,122.8,122.5,114.8,114.4,110.2,105.1,98.7,55.9,55.7,55.5。
単離収率:21%。rt:3.21min。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm7.66−7.76(m,3H),7.33(s,1H),6.98(d,J=9.04Hz,1H),6.73−6.80(m,2H),3.92(m,3H),3.89(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δppm:132.9,123.9,116.40,112.3,106.8,101.4,100.0,99.4,56.7,56.4,56.4.LC/HRMS:C19H19N2O5[M+H]+についての計算値:355,実測値355.1.mp:202.3℃.
単離収率:56%。rt:5.42min。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δppm7.92−7.98(m,2H),7.66(d,J=15.5Hz,1H),7.18−7.27(m,3H),7.07−7.13(m,1H),7.02(s,1H),6.86(d,J=8.03Hz,1H),3.84(brs,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3−d)δppm146.0,130.4,123.6,120.4,119.0,115.0,110.2,56.0.
単離収率:11%。Rt:3.85min。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.30(d,J=8.8Hz,2H),7.77−7.65(m,2H),7.58−7.34(m,3H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),3.91(s,3H)13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δppm214.0,150.1,130.4,128.6,121.6,116.1,111.7,56.8 LC/HRMS:pour C18H14F3N2O4[M+H]+:379.0、実測値379.0.Mp:281.4℃。
単離収率:51%。Rt:3.37min。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δppm8.05−7.82(m,2H),7.65(brd,J=15.6Hz,1H),7.30(brd,J=15.6Hz,1H),7.10(brd,J=7.8Hz,1H),7.02(brs,1H),6.94−6.82(m,3H),6.14(brs,1H),4.11−3.91(m,2H),3.84(brs,3H),1.47−1.25(m,3H)13C NMR(101MHz,CDCl3−d)δppm144.4,130.8,123.2,119.5,114.9,114.3,110.2,63.8,56.0,14.7。
単離収率:41%。Rt:3.37min。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.70(brs,1H),8.20(brd,J=8.8Hz,2H),7.84(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.80−7.72(m,1H),7.56(s,1H),7.17(brd,J=8.8Hz,2H),7.08(d,J=8.Hz,1H),4.19(q,J=6.9Hz,2H),3.93(s,3H),1.38(t,J=6.9Hz,3H)13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δppm131.6,124.7,116.5,115.5,112.7,98.9,64.4,56.6,14.9.LC/HRMS:pour C19H19N2O4[M+H]+:339.0、実測値339.1。Mp:245,0℃。
単離収率:11%。Rt:3.13min。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm7.97−7.89(m,2H),7.66−7.49(m,5H),6.92(d,J=8.28Hz,1H),3.85(s,3H),3.20(s,3H),2.55(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δppm133.3,130.7,129.7,129.5,129.0,128.8,123.5,115.8,113.4,60.9,56.1。LC/HRMS:pour C18H17N2O4[M+H]+:324.3、実測値324.0。Mp:261,5℃。
単離収率:97%。Rt:4.49min。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm9.79(brs,1H),8.33−8.17(m,2H),8.16−7.94(m,2H),7.75(brs,2H),7.54(brs,1H),7.43−7.26(m,1H),6.86(brd,J=6.78Hz,1H),3.89(brs,3H)13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δppm146.9,133.2,129.4,129.2,125.1,118.8,116.1,112.4,56.3。
単離収率:76%。Rt:3.10min。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.35(d,J=8.5Hz,2H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.81−7.68(m,2H),7.62(s,1H),6.94(d,J=9.0Hz,1H),3.91(s,3H)13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δppm151.3,148.4,133.2,128.9,122.4,118.9,116.1,114.1,111.8,56.4。LC/HRMS:pour C18H14N3O3[M+H]+:318.0、実測値318.0。Mp:317.4℃。
単離収率:34%。Rt:4.51min。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:11.8(brs,1H),9.8(brs,1H),8.0(brd,J=7.8Hz,2H),7.73−7.65(m,2H),7.44−7.35(m,3H),6.9(d,J=8.3Hz,1H),3.9(s,3H),2.6(brt,J=10.9Hz,1H),1.85−1.77(m,4H),1.7(brd,J=12.5Hz,1H),1.51−1.23(m,5H)13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δppm:128.1,127.6,121.9,116.0,111.6,56.3,44.1,34.2,26.7。LC/HRMS:pour C23H25N2O3[M+H]+:376.5、実測値376.1。Mp:339.6℃。
単離収率:12%。Rt:3.49min。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.23(brd,J=8.56Hz,1H),7.63(d,J=8.56Hz,1H),7.46(s,2H),3.90(s,3H),3.18(s,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δppm129.9,129.3,105.9,56.8,56.7,49.1。LC/HRMS:pour C18H16ClN2O4[M+H]+:358.8、実測値358.1。Mp:314.4℃。
単離収率:27%。Rt:2.74分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.17−8.54(m,4H),7.53−7.87(m,3H),6.94(brd,J=7.8Hz,1H),3.92(brs,3H)13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δppm128.90,127.50,122.05,116.06,111.62,56.35。LC/HRMS pour C18H15N6O3[M+H]+:362.3、実測値363.1。Mp:328.2℃。
単離収率:49%。Rt:4.24min。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δppm8.00(d,J=9.0Hz,2H),7.73(d,J=15.6Hz,1H),7.40(d,J=15.56Hz,1H),7.22(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),6.93(dd,J=11.3,8.5Hz,3H),5.92(s,1H),3.96(s,3H),3.90−3.85(m,4H),3.36−3.30(m,4H)。
単離収率:34%;Rt:3.10min。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.17(m,J=9.3Hz,2H),7.78(dd,J=8.5,2.26Hz,1H),7.70(d,J=2.26Hz,1H),7.49(s,1H),7.12(m,J=9.3Hz,2H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.77−3.74(t,4H,J=4.0Hz),3.49−3.43(t,4H,J=4.0Hz)。13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δppm129.3,122.0,114.3,111.7,110.3,95.6,54.4。LC/HRMS pour C21H22N3O4[M+H]+:379.4、実測値379.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89−7.87(m,2H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.42−7.39(m,2H),7.39−7.27(m,2H),7.20−7.10(m,2H),4.21−4.17(m,4H),3.86(s,3H),4.32−4.28(td,J=7.5Hz,J=0.8Hz,6H);13C RMN(101MHz,CDCl3)δ144.6,129.9,129.0,121.7,121.6,121.5,121.5,112.3,64.8,64.7,56.1,16.1,16.0;RT:5.78min。
HPLC純度=97%、tr=3.04min;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.24(brs,2H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.74(d,J=15.6Hz,1H),7.60(d,J=15.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.55−3.64(brt,J=5.2Hz,4H),3.22(brs,4H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ186.7,152.8,149.4,147.9,143.4,130.4,128.6,126.5,123.6,118.7,115.6,113.9,111.7,55.8,43.8,42.2;MS(ESI+):m/z=339[M+H]+。
橙色の固体(22mg、0.0581mmol、3%)。HPLC純度=95%;tr=2.34min;mp117−124℃;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.99(brs,1H),8.83(brs,1H),8.13(d,J=9.0Hz,2H),7.72−7.65(m,2H),7.36(brs,1H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.59(brs,4H),3.25(brs,4H);13C NMR(126MHz,DMSO−d6)δ157.9,157.6,147.8,129.5,115.6,114.5,111.3,55.9,44.1,42.5;HRMS(ESI−TOF):C21H23N4O3[M+H]+についての計算値:379.1770、実測値379.1773。
HPLC純度=94%;tr=3.70min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=8.0Hz,2H),8.02(d,J=8.0Hz,2H),3.96(s,3H),2.65(s,3H);MS(ESI+):m/z=179[M+H]+。
HPLC純度=83%;tr=5.05min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12−8.22(d,J=8.6Hz,2H),8.01−8.07(m,J=8.6Hz,2H),7.76(d,J=15.8Hz,1H),7.35(d,J=15.8Hz,1H),7.24(dd,J=1.4,8.2Hz,1H),7.14(d,J=1.4Hz,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),3.98(s,3H),1.43(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ189.6,165.2,148.4,146.6,146.1,141.9,133.4,129.7,128.2,126.9,123.6,119.7,114.9,110.1,61.4,56.1,31.9,14.3。MS(ESI+):m/z=327[M+H]+。
茶色の固体(25mg、0.068mmol、21%)。HPLC純度=100%;tr=3.55min;mp254−258℃;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.0(brs,1H),9.84(brs,1H),8.30(d,J=7.5Hz,2H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.72−7.69(m,2H),7.56(s,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.90(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(126MHz,DMSO−d6)165.8,150.9,148.3,132.4,129.9,128.4,122.1,116.1,111.6,61.5,56.3,14.6;HRMS(ESI−TOF):C20H19N2O5[M+H]+についての計算値:367.1294、実測値367.1287。
HPLC純度=100%;tr=2.68min;mp 320−325℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.94(brs,1H),8.27(d,J=8.5Hz,2H),8.08(d,J=8.5Hz,2H),7.73−7.72(m,2H),7.57(brs,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),3.90(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ166.7,163.6,151.6,148.0,137.9,133.5,129.6,128.2,123.2,122.6,115.8,111.6,56.0;HRMS(ESI−TOF):C18H15N2O5[M+H]+についての計算値:339.0981、実測値339.0972。
HPLC純度=87%;tr=4.64min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),4.15−4.20(t,J=5.2Hz,2H),3.49(t,J=5.2Hz,2H)。MS(ESI+):m/z=264[M+Na]+。
HPLC純度=98%;tr=3.24min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),7.48(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),7.44(d,J=1.7Hz,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.27(brs,1H),4.33(d,J=4.8Hz,2H),3.72(d,J=4.8Hz,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.6,151.9,145.8,129.9,128.2,115.2,110.4,68.3,50.1;MS(ESI+):m/z=208[M+H]+。
HPLC純度=98%;tr=4.07min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),7.30−7.26(m,2H),7.10−7.08(m,1H),5.13(s,2H),4.09(t,J=4.8Hz,2H),3.5(t,J=4.8Hz,2H),3.34(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.7,152.5,149.0,131.0,127.0,115.4,111.6,95.0,68.1,56.5,50.1;MS(ESI+):m/z=274[M+Na]+。
橙色の固体(8mg、0.0224mmol、2%)。HPLC純度=100%;tr=2.95min;mp272−276℃;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.16(brs,1H),8.54(brs,3H),8.17(d,J=8.2Hz,2H),7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.64(s,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),4.35(brs,2H),3.29(brs,2H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ163.5,162.9,152.4,146.2,137.9,130.7,130.4,129.1,127.4,124.6,116.3,112.6,99.8,65.2,38.3;HRMS(ESI−TOF):C18H17ClN3O3[M+H]+についての計算値:358.0958、実測値358.0948。
HPLC純度=98%;tr=1.93min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=9.2Hz,2H),6.87(d,J=9.2Hz,2H),3.50−3.41(m,4H),2.65−2.55(m,4H),2.52(s,3H),2.45(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.5,153.8,130.4,128.1,113.7,54.4,46.9,45.6,26.1;MS(ESI+):m/z=219[M+H]+。
白色の固体(24mg、0.061mmol、3%)。HPLC純度=95%;tr=2.34min;mp300−303℃;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.6(brs,1H),9.76(brs,1H),8.03(brs,2H),7.66(brs,2H),7.27(brs,1H),7.03(brd,J=6.0Hz,2H),6.90(brs,1H),3.89(s,3H),3.33(brs,H2O+4H),2.31−2.25(m,DMSO−d6+4H),2.23(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO−d6)δ159.5,153.0,150.1,147.7,128.8,121.3,115.5,113.9,111.0,55.8,54.3,46.8,45.7;HRMS(ESI−TOF):C22H25N4O3[M+H]+についての計算値:393.1927、実測値393.1912。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.41(dd,J=8.0および2.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),5.33(s,2H),3.54(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.1,149.4,146.6,131.7,124.1,115.0,114.3,95.4,56.7。
HPLC純度=90%;tr=2.37min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),7.41−7.52(m,2H),7.22−7.26(m,1H),5.30(s,2H),4.42(brs,2H),3.91(brs,4H),3.52(s,3H),3.12(brs,2H),2.93(brs,4H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.6,152.4,131.1,126.9,115.2,95.0,65.7,56.9,56.6,53.5.MS(ESI+):m/z=296[M+H]+。
淡黄色の固体(19mg、0.0403mmol、4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.97(brs,1H),8.21(d,J=8.4Hz,2H),7.83−7.68(m,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.55−7.53(m,1H),7.21(d,J=9.2Hz,2H),5.28(s,2H),4.24(t,J=5.8Hz,2H),3.58(t,J=4.8Hz,4H),3.42(s,3H),2.75(d,J=5.8Hz,2H),2.50−2.53(m,DMSO−d6+4H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ159.7,149.5,137.2,136.8,129.9,129.3,121.5,117.0,113.0,95.2,67.0,66.7,57.5,56.3,54.1.MS(ESI+):m/z=472[M+H]+。
HPLC純度=98%;tr=3.09min;mp326−330℃;1H NMR(400MHz,TFA−d1)δ8.08(s,1H),7.92(d,J=7.6Hz,2H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.74(brs,1H),7.63(d,J=7.6Hz,2H),7.58(s,1H),7.23(d,J=8.7Hz,1H),4.66(brs,2H),4.35−4.13(m,4H),4.00−3.74(m,4H),3.43(brs,2H);13C NMR(126MHz,TFA−d1)δ167.8,132.5,131.8,129.0,119.6,114.2,102.5,65.3,63.6,57.9,54.3;HRMS(ESI−TOF):C22H23ClN3O4[M+H]+についての計算値:428.1377、実測値428.1354。
単離収率:25%。Rt:5.23min。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δppm8.64−8.56(m,1H),8.17−8.01(m,3H),7.9(dd,J=15.5,3.2Hz,1H),7.67−7.51(m,3H),7.49−7.40(m,1H),7.3(s,1H),4.1(s,3H),2.4(s,2H)。
単離収率:5%。Rt:3.70min。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm9.4(s,1H),8.2(brd,J=7.5Hz,3H),7.8(brs,2H),7.6(brd,J=8.8Hz,3H),5.8(s,1H),4.0(s,3H),2.2(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δppm169.5,149.4,136.8,129.9,129.3,121.1,120.9,110.2,56.6,24.6。LC/HRMS pour C19H17ClN3O3[M+H]+:369.8、実測値370.0。Mp:275.1℃。
HPLC純度=99%;tr=4.02min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J=8.4Hz,1H),6.80−6.78(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.39(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.6,159.3,144.6,131.8,120.9,116.9,112.8,55.9,51.8,21.9;MS(ESI+):m/z=203[M+Na]+。
HPLC純度=95%;tr=3.30min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),7.91(d,J=8.03Hz,1H),7.49−7.48(m,2H),3.98(s,3H),3.94(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.4,166.0,159.2,139.8,131.9,125.8,122.7,110.7,56.3,52.5;MS(ESI+):m/z=195[M+H]+。
HPLC純度=100%;tr=5.01min;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.79(brs,1H),8.20(d,J=8.5Hz,2H),8.03(d,J=15.6Hz,1H),7.76(d,J=15.6Hz,1H),7.69−7.63(m,4H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),3.91(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ188.6,167.4,158.8,144.0,139.4,138.8,136.5,131.4,131.0,129.4,124.1,123.5,121.3,113.0,56.6;MS(ESI+):m/z=317[M+H]+。
白色の固体(5mg、0.014mmol、2%)。HPLC純度=96%;tr=3.66min;mp257−261℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.17(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=1.3Hz,1H),7.55(dd,J=1.3,7.8Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.13(s,1H),3.81(s,3H);13C NMR(126MHz,DMSO−d6)170.6,163.5,155.5,138.3,135.5,133.7,128.5,128.1,127.6,118.4,109.8,95.9,55.4;HRMS(ESI−TOF):C18H14ClN2O4[M+H]+についての計算値:357.0642、実測値357.0634。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55−7.52(m,2H),7.18(dd,1H,J=8.1,2.5Hz),5.31(s,2H),3.94(s,3H),3.51(s,3H),2.57(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.8,150.8,149.6,131.7,123.0,114.7,114.5,110.6,95.2,95.1,56.4,56.0,26.3。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)9.36(s,1H),8.81(d,1H,J=3.2Hz),8.58(d,1H,J=8.4Hz),7.75−7.73(m,2H),7.68(dd,1H,J=7.5,4.6Hz),7.63(s,1H),6.94(d,1H,J=8.8Hz),3.91(s,3H)。13C NMR(100MHz,(CD3)2SO)δ163.6,163.2,151.2,151.0,148.0,147.9,136.1,131.1,131.0,124.1,122.1,115.6,111.3,99.8,55.9;HRMS(ES+) m/z C16H13N3O3について計算値295.09569、実測値296.09525;RT:2.13min;mp:153−155℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,2H,J=6.1Hz),7.78(dd,2H,J=4.6,1.7Hz),7.61−7.57(m,2H),7.24(d,1H,J=7.9Hz),6.84(s,1H),5.33(s,2H),3.99(s,3H),3.53(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.9,179.2,151.2,150.6,150.0,142.5,129.7,121.7,120.5,115.0,110.6,95.2,93.8,56.6,56.3;MS(ESI−TOF):m/z=316.1[M+H]+;RT:3.54min;mp:97−99℃。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)9.87(s,1H),8.79(d,2H,J=4.7Hz),8.12(d,2H,J=5.8Hz),7.73−7.71(m,2H),7.64(s,1H),6.92(d,1H,J=9.3Hz),3.90(s,3H)。13C NMR(100MHz,(CD3)2SO)δ177.8,150.6,150.2,147.9,121.7,121.5,115.6,111.2,76.8,55.9。HRMS(ES+) m/z C16H13N3O3について計算値295.09569、実測値296.09529;RT:2.06min;mp:330−332℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.14(d,J=3.14Hz,1H),8.07(d,J=3.14Hz,1H),7.62(s,1H),7.49−7.59(m,2H),6.94(d,J=8.41Hz,1H),3.90(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ167.0,166.9,151.1,148.4,145.5,125.9,125.9,125.9,121.8,116.3,111.4,109.3,56.3;MS(ESI−TOF):m/z=302.4[M+H]+;RT:2.86min;mp:303℃−305℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.83(brs,1H),9.18−10.81(m,1H),8.27(s,1H),7.87(s,1H),7.85−7.90(m,1H),7.57−7.66(m,2H),7.50(brs,1H),6.92(d,J=8.16Hz,1H),3.76−4.09(m,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ129.9,127.3,121.8,116.1,111.5,56.4,40.5,40.3;MS(ESI−TOF):m/z=334.9[M+H]+;RT:3.72min;mp:328℃−330℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.13(d,J=4.02Hz,1H),7.54−7.65(m,2H),7.44(brs,1H),7.32(d,J=4.02Hz,1H),6.92(d,J=8.28Hz,1H),3.90(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ150.9,148.3,129.2,121.8,116.1,111.5,56.4;MS(ESI−TOF):m/z=334.9[M+H]+;RT:3.72min;mp:298℃−300℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.07(brs,1H),9.91(s,1H),9.50(s,1H),8.82−8.88(m,2H),7.78(brs,1H),7.68(s,1H),7.62(brd,J=8.03Hz,1H),6.94(d,J=8.28Hz,1H),3.90(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ147.3,144.8,143.7,121.9,116.2,111.3,56.2;MS(ESI−TOF):m/z=297.0[M+H]+;RT:2.54min;mp:340℃−342℃。
1H NMR9.31(s,1H),8.68(brs,1H),7.66(brs,1H),7.51−7.62(m,1H),6.93(brd,J=8.16Hz,1H),3.90(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ156.2,123.4,121.8,116.2,111.3,56.2,40.3;MS(ESI−TOF):m/z=302.9[M+H]+;RT:2.46min。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.91(s,3H),6.93(d,J=8.31Hz,1H),7.27(t,J=4.56Hz,1H),7.42(s,1H),7.53−7.68(m,2H),7.86(d,J=4.89Hz,1H),8.21(d,J=3.42Hz,1H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ132.7,130.7,129.1,121.7,116.1,111.5,56.3;MS(ESI−TOF):m/z=301.9[M+H]+;RT:2.88min;mp:269.4−271.1℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.89(s,3H),6.93(brd,J=7.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.61−7.81(m,3H),7.91(brd,J=4.6Hz,1H),8.60(brs,1H);13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ129.3,128.0,122.0,116.0,111.5,56.3;MS(ESI−TOF):m/z=301.1[M+H]+;RT:2.73min;mp:272.5−273.1℃。
HPLC純度=100%;tr=2.85min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),7.78(d,J=15.3Hz,1H),7.34(d,J=15.3Hz,1H),7.20(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=9.0Hz,1H),6.02(brs,1H),3.98(s,3H),3.31(s,6H)。MS(ESI+):m/z=299[M+H]+。
橙色の固体(60mg、0.177mmol、30%)。HPLC純度=97%;tr=2.42min;mp257−260℃;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.64(brs,1H),9.76(brs,1H),8.94(s,1H),8.24(s,1H),7.66−7.63(m,2H),7.30(s,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.13(s,6H);13C NMR(126MHz,DMSO−d6)δ160.0,159.5,150.1,147.7,135.9,115.5,111.0,105.2,55.8,37.6;HRMS(ESI−TOF):C18H19N4O3[M+H]+についての計算値:339.1457、実測値339.1451。
合成を60aから一般手順Cに従って実施した。残渣をC18カラムでのフラッシュクロマトグラフィー(水中の5〜60%MeCN)によって精製し、真空下で濃縮して、所望の生成物(12mg、0.04mmol、5%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.46(s,1H),10.37(s,1H),7.59−7.73(m,3H),7.54(s,1H),7.43(s,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.44−6.59(m,1H),3.92(s,3H);13C NMR DEPT135(126MHz,DMSO−d6)δppm158.5,158.2,148.5,123.3,123.3,116.5,112,56.5 MS(ESI+):m/z=284.1[M+H]+;RT:2.60min;mp=128−130℃。
CXCR4−CXCL12結合の阻害を、一般式(I)の化合物(1)〜(10)および式(I)に近いが、式(I)に属さない構造を有する(A)〜(C)と名付けた3つの他の化合物を用いて試験した。
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン(化合物(A)):
− Aは、以下の式:
− A1、A2、A4、B3、B4、B5およびYはHを表し、
− XはOを表し、
− A3、A5、B1およびB2は以下の表2に定義される。
CXCR4−CXCL12結合の変化の試験はエネルギー伝達技術によって達成した10、11。
**:化合物(B)において、「O−B1」基および「O−B2」基は存在せず、各々は水素で置換されている。
***:化合物(C)において、「O−B2」基は存在せず、水素で置換されている。
4−(4−クロロフェニル)−6−(4−メトキシ−3−メトキシフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン(D):
結果を以下の表4にまとめる。
これらの比較例から、B環のパラ位におけるヒドロキシル置換基(OH)を除去すると、CXCL12に対する化合物(C)の親和性が失われることが推測できる。
いくつかの化合物が他の化合物より良好であっても、式(I)の全ての化合物(1)〜(10)、(28)、(33)、(59)および(60)は、興味深いCXCL12ケモカイン中和リガンドである。
in vitro試験においてCXCL12中和リガンドとして同定した化合物の中から、化合物(1)をin vivo試験のために選択した。
喘息は最も一般的な慢性炎症性疾患のうちの1つであり、世界中で3億の症例がある重大な健康問題であり、罹患率、生活の質、および医療費において社会にかなりの負担を課している。喘息における慢性炎症の機構の解明には大きな進歩があったが、新たな医薬の開発にはほとんど進歩がなく、吸入グルココルチコイドと気管支弛緩薬β2−アゴニストとの間の関連性は、気管支収縮を伴う気管支炎症を緩和するための持続性喘息の代表的な第一選択療法を形成している。残念ながら、患者にとって、高用量吸入グルココルチコイド療法の長期使用は、発声障害、局所カンジダ症、肺感染症、眼圧および白内障、ならびに高齢者における骨粗鬆症および小児における発育減速を伴う骨格作用を含む全身性副作用を引き起こす可能性がある。つい最近の研究は、ケモカインおよびその受容体が喘息およびアトピー性疾患において標的化され得ることを示唆している。
ピリミジノン(1)(300nmol/kg、鼻腔内経路、n=6)は、喘息において気管支過好酸球増加症を有するアレルゲン感作およびチャレンジマウスのマウスモデルにおける好酸球の動員を阻害する。
化合物(1)のin vivo活性を、以前に記載されているようにアトピー性皮膚炎のマウスモデルにおいて試験した(Zhangら、Proc Nat Acad Si USA 2009、106、1536−41)。簡潔に述べると、Balb/cマウスに、ビタミンD類似体、MC903(2または4nmol/耳)を1日おきに13日間、局所投与した。各化合物(アセトン/オリーブ油50/50中の350μmol/Kg)による処置を、各MC903適用の2時間前に局所適用した。
化合物(1)のin vivo活性を、以前に記載されているようにリポ多糖(LPS)によって誘導される好中球性気道炎症のマウスモデルにおいて試験した(Flacherら、ACS Chem Biol.2015、10:2697−705)14。
化合物(1)(350μmol/kg i.p.、n=6)は、COPDにおける好中球性炎症についての第1のモデルである、LPS(鼻腔内、1μg)によって誘導される多形核好中球の動員を阻害する。
動物モデルおよびアッセイ
最も一般的に研究されている疾患のマウスモデルである、MRL/lprループス傾向(lupus prone)マウスは、Fasをコードする遺伝子において常染色体(autosomic)劣性突然変異を有する15。MRL+/+バックグラウンドは自己免疫腎疾患の発生の原因であり、リンパ増殖(lpr)/Fas突然変異は軽度の腎炎をかなり重度な疾患にし、24週齢で50%の死亡率を有する13。
試験は以前に記載されている通りであった(Schallら、2012;Briandら、2014)。全ての実験プロトコルは、フランスの動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committeeの承認を得て実施した。簡潔に述べると、11〜13週齢のMRL/lprマウス(同じ年齢および性別、雄または雌)の群に、100μLの9%NaCl当たり各分子100μg:カルコン4−リン酸または化合物(1)(PBS/Cdx中に10%)、またはシクロホスファミド、ヒドロキシクロロキン、アメトプテリン、アザチオプリン、またはミコフェノール酸モフェチル(8〜10匹のマウス/条件)を静脈内(眼窩後経路)注射した。対照群のマウスには、100μLの9%NaClのみを与えた。5日後、マウスを個々に採血した。赤血球を、製造業者のプロトコルに従ってEasyLyse試薬(DAKO、ref.S2364)を使用して溶解した。遠心分離後、ウシ胎仔血清を含有するリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁した白血球(WBC)を、アクリジンオレンジ/ヨウ化プロピジウムにより染色し、LUNA FL装置(logos Biosystems、Annandale、USA)を使用して計数した。各群における生存WBCの数を対照群において計数したものと比較し、末梢細胞数の減少を計算した。マウス群に起因する偏りを避けるために、いくつかの独立した実験から混合した結果を提示する。結果は、末梢WBCの平均減少率±SEMとして表す。統計的差異は、対応のないt検定を使用して決定した。統計的結果は、graphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。
図4に示すように、カルコン−4−P(i.v.投与)および化合物(1)(Cdx 10%中の3.9mg/kgの用量でi.v.投与)は、末梢血細胞過形成を有意に減少させる(p<0.05)。
疼痛は、生活の質を実質的に低下させ、高い医療費および経済的損失を社会に与える主要な健康問題である。近年、疼痛の根底にある機構の解明に大きな進歩が見られたが、新たな鎮痛薬の開発にはほとんど進歩がなく、モルヒネなどの麻薬性鎮痛薬の全身投与が依然として広範囲の状態にわたる重度の疼痛を軽減する最も有効な手段である。残念ながら、患者にとって、麻薬処置は疼痛過敏症(痛覚過敏)の発生を含むいくつかの副作用と関連し、このことは、経時的な処置の効力の減少(耐性)の原因であると提案されている。つい最近の研究は、ケモカインおよびその受容体がこれらの現象に関与していることを示唆している20。
フェンタニルによって誘導される鎮痛および痛覚過敏を、以前に記載されているように評価した16。フェンタニルの用量を15分間隔で4回(4×60μg.kg−1、s.c.)注射し、これはヒトの手術におけるその使用を模倣したものである。未処置および処置マウスの侵害受容閾値を、恒温(48±0.5℃)槽から尾を引っ込める潜伏時間を測定することによって尾浸漬試験において評価した17。
肺血管収縮、in situ血栓症、および肺動脈壁リモデリングの組み合わせは、肺動脈高血圧(PAH)を有する患者における肺血管抵抗(PVR)および肺動脈圧(PAP)の上昇の主な原因である。
化合物(1)対カルコン−4の活性を肺高血圧(PH)の動物モデルにおいて評価した(慣例により、動物モデルは、依然として、PAHではなくPHを有すると称される):SU−5416(20mg/Kg)/低酸素症ラットモデル。カルコン−4および化合物(1)(100mg/kg/日)をカルボキシメチルセルロース(生理食塩水中のCMC1%)中で調製し、I.P.投与した。ラットを3週間治療プロトコルにおいて処置し、次いで2週間、酸素正常状態に置いておいた。PHを有さない健康なラットのさらなる群を対照群(CTR)として使用した。
PHを、WistarラットにSU5416(20mg/kg)を単回皮下注射し、続いて慢性酸素欠乏(10%FiO2)に3週間曝露することによって誘導した。右心室の構造および機能を、GE Vivid 9超音波を使用した心エコー検査法によって評価した。処置を開始する前に、各ラットの心エコー測定を実施して、動物におけるPHの存在(加速時間/駆出時間)を確認した。次いで、ラットを、試験の開始時に各ケージにおいて1から4まで動物に番号を付け、次いで乱数表を見ることによって無作為化した。各ラットを腹腔内投与により処置した。治療期間の終わりに、右心カテーテル法(RHC)を実施して、PH重症度および心機能を決定した。
動物をイソフルランで麻酔した。ポリビニルカテーテルを右頸静脈に導入し、右心室を通して肺動脈に押し込んだ。ラットにおける心拍出量は熱希釈法を使用して測定した。
血行動態パラメータの測定後、胸郭を開き、左肺を直ちに除去し、凍結した。右肺をホルマリン緩衝液により膨張状態で固定した。右心室肥大をフルトン指数[右心室(RV)および(左心室(LV)+中隔)の重量比]によって評価し、壁厚[(2×内壁厚/外径)×100]および筋性血管(muscularized vessel)のパーセンテージを以前に記載されているように決定した21。
組織切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、α−平滑筋アクチンについての免疫組織化学を以前に記載されているように実施した21、22。顕微鏡Nikon Eclipse 80iおよびNIS−Elements BR 2.30ソフトウェアを用いて画像を撮影した。
データは平均±SEMとして表す。統計的有意性を、ノンパラメトリックマン−ホイットニー検定またはボンフェローニ事後検定を伴う二元配置ANOVAを使用して検定した。有意差は0.05未満のp値で仮定した。
1.SuHxラットモデルにおける肺血行動態パラメータおよび右心室肥大に対するカルコン−4および化合物(1)の有益な効果
この治癒プロトコルにおいて、全肺血管抵抗(TPVR)の値の実質的な減少が、ビヒクルで処置したSuHxラットと比較して、カルコン−4および化合物(1)で処置したSuHxラットにおいて認められた。
2.SuHxラットモデルにおける肺血管リモデリングに対するカルコン−4および化合物(1)の有益な効果
本発明者らの観察と一致して、カルコン−4および化合物(1)は、SuHxラットモデルにおいて肺血管リモデリングを実質的に減衰した(図6Bおよび6C)。SU−5416投与の8週後、ビヒクルで処置したSuHXラットにおいて、顕著な肺血管リモデリングが、閉塞した遠位肺動脈で認められ、これは、カルコン−4および化合物(1)で処置したSuHxラットにおいて減衰した。
Claims (17)
- 一般式(I):
式中、
Aは、
前記環式または複素環式基は、F、I、ClまたはBrなどのハロゲン;(C1−C10)アルキル;RがH、(C1−C10)アルキル、CF3を表すOR;R’がH、(C1−C6)アルキル−NH2、シクロプロピル(C3H5−)、シクロブチル(C4H7−)、シクロペンチル(C5H9−)、シクロヘキシル(C6H11−)、モルホリニル
Yは、H;(C1−C10)アルキル;(CO)(C1−C10)アルキル;フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデンまたはベンゾイルから選択されるアリールを表し、
Xは、O、NHまたはCOを表し、
・ XがOまたはNHを表す場合、
B1およびB2は各々独立して、H;(C1−C10アルキル);CO(C1−C10)アルキル;CF3;(CH2)mNRaRb;P(O)(OH)2;(CH2)pOCO(C1−C10)アルキル;CO(CH2)pNRaRb;COCH[(CH2)nOH][NRaRb];COCH[(CH2)nNRaRb][NRaRb];COCH[(CH2)nNRaRb][NHCORa];COCH[(C1−C10)アルキル][NRaRb];COCH(Rd)NH(Re);シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、モルホリニル塩、ピペラジニル、ピペラジニル塩、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデン、ベンゾイル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラゾリルから選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基(−CH2−)n;スルホネート;カルボキシレート;リシンまたはセリンなどの1つまたは複数のアミノ酸であり、
ここで、mは2〜5の整数であり、pは1〜5の整数であり、nは0〜5の整数であり、RaおよびRbは各々独立して、H、(C1−C10アルキル)であり、RdおよびReは各々独立して、H、(C1−C10)アルキル、(CH2)nNRaRb、COCH3であり、
・ 少なくとも1つのXがCOを表す場合、
前記COに結合しているB1および/またはB2は独立して、(C1−C10)アルキル;ORc;C6H5;(PO)(OH)2;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、モルホリニル塩、ピペラジニル、ピペラジニル塩、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデン、ベンゾイル、ビフェニル、ナフチル、テトラゾリル、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンから選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している(CH2)n基を表し、
ここで、Rcは、H、(C1−C10)アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデンまたはベンゾイルから選択されるアリールであり、nは以前に定義されている通りであり、
B3、B4、B5は各々独立して、H;F、I、ClまたはBrから選択されるハロゲン;(C1−C10)アルキル;OR;CONHR’;COORa;CN;シクロプロピル(C3H5−)、シクロブチル(C4H7−)、シクロペンチル(C5H9−)、シクロヘキシル(C6H11−)、モルホリニル
ここで、Rは、H、(C1−C10)アルキル、CF3を表し;R’は、H、(C1−C6)アルキル−NH2、シクロプロピル(C3H5−)、シクロブチル(C4H7−)、シクロペンチル(C5H9−)、シクロヘキシル(C6H11−)、モルホリニル
但し、XがOを表す場合、B1およびB2は同時に(C1−C10)アルキルを表さず、かつ、
但し、化合物(I)は、4−(1,2−ジヒドロ−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2−オキソピリミジン−4−イル)−2−メチル安息香酸ではない、
化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。 - Aは、以下の式:
A1、A2、A3、A4、A5は各々独立して、H;F、I、ClまたはBrから選択されるハロゲン;(C1−C10)アルキル;Rが、H、(C1−C10)アルキル、CF3を表すOR;R’=H、(C1−C6)アルキル−NH2、シクロプロピル(C3H5−)、シクロブチル(C4H7−)、シクロペンチル(C5H9−)、シクロヘキシル(C6H11−)、モルホリニル
を有するフェニル基である、請求項1に記載の化合物。 - A1、A2、A4、B4、B5およびYがHを表し、
A3、A5、B3、X、B1およびB2が請求項1に定義されている通りである、
請求項2に記載の式(I)の化合物。 - A3、A5およびB3は各々独立して、H;F、IまたはClから選択されるハロゲン;メチル、エチルまたはイソプロピルから選択されるアルキル基;OH、OCH3、OC2H5またはOCF3から選択されるOR基;COOH;CN;シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニル塩またはテトラゾリルから選択される環式または複素環式化合物であり;
・ XがOまたはNHを表す場合、
B1およびB2は各々独立して、H;メチル、エチル;COCH3;COCH(CH3)2;CF3;CH2−CH2−NH2、CH2−CH2−NH3 +Cl−;P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2;CH2OCOCH3;COCH[(CH2)OH][NH3 +Cl−];COCH[(CH2)4NH3 +Cl−][NH3 +Cl−];SO3 −Na+;COCH[(CH2)4NH3 +Cl−][NHCOCH3];COCH[(CH(CH3)2][NH3 +Cl−];
・ 少なくとも1つのXがCOを表す場合、
前記COに結合しているB1および/またはB2は独立して、メチル、エチル;OH、OCH3、OC6H5;C6H5;(PO)(OH)2;
請求項3に記載の式(I)の化合物。 - XがOを表し、B1が(C1−C10)アルキルを表し、B2がHを表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- A1=A2=A4=B4=B5=Y=Hであり、
・ X=O、A5=B3=H、A3=Cl、B1=CH3、B2=H(1)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=OCH3、B1=CH3、B2=H(2)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=OH、B1=CH3、B2=H(3)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=CH(CH3)2、B1=CH3、B2=H(4)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=F、B1=CH3、B2=H(5)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=I、B1=CH3、B2=H(6)、
・ X=O、A5=Cl、A3=B3=H、B1=CH3、B2=H(7)、
・ X=O、A5=A3=B3=H、B1=CH3、B2=H(8)、
・ X=O、A5=A3=OCH3、B3=H、B1=CH3、B2=H(11)、
・ X=O、A3=OCF3、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(12)、
・ X=O、A3=OCH2CH3、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(13)、
・ X=O、A5=OCH3、A3=B3=H、B1=CH3、B2=H(14)、
・ X=O、A3=CN、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(15)、
・ X=O、A3=シクロヘキシル、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(16)、
・ X=O、A3=Cl、A5=H、B3=OCH3、B1=CH3、B2=H(17)、
・ X=O、A3=テトラゾリル、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(18)、
・ X=O、A3=モルホリニル、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(19)、
・ X=O、A3=ピペラジニル塩
・ X=O、A3=COOH、A5=B3=H、B1=CH3、B2=H(22)、
・ X=O、A3=メチル−ピペラジニル
およびそれらの混合物である、
式(I)の化合物を含む群から選択される、請求項4または5に記載の化合物。 - A1=A2=A5=B3=B4=B5=Y=Hであり、
・ X=O、A4=CH3、A3=OH、B1=CH3、B2=H(59)である、
請求項4または5に記載の式(I)の化合物。 - A1=A2=A4=B4=B5=Y=Hであり、
・ X=O、A5=B3=H、A3=Cl、B1=CF3、B2=H(9)、
・ X=O、A5=B3=H、A3=Cl、B1=H、B2=CH3(10)、
・ X=O、A3=Cl、A5=B3=H、B1=CH3、B2=PO(ONa)2(20)、
・ X=O、A3=Cl、A5=B3=H、B1=CH2CH2NH3 +Cl−、B2=H(23)、
・ X=O、A3=Cl、A5=B3=H、B1=
・ B1に結合しているXはOを表し、B2に結合しているXはNHを表し、A3=Cl、A5=B3=H、B1=CH3、B2=COCH3(26)、
・ B1に結合しているXはOを表し、B2に結合しているXはCOを表し、A3=Cl、A5=B3=H、B1=CH3、B2=OH(27)、
およびこれらの混合物である、
式(I)の化合物を含む群から選択される、請求項4に記載の化合物。 - より特には、化合物(1)、(2)、(3)、(5)、(7)、(8)、(9)およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項6または8に記載の一般式(I)の化合物。
- X=O、B3=B4=B5=Y=H、B1=CH3、B2=Hであり、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
・ Aは、
およびこれらの混合物である、
式(I)の化合物を含む群から選択される、請求項1または5に記載の一般式(I)の化合物。 - 医薬または薬理学的手段として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物。
- ケモカインCXCL12の生物活性を阻害するために使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物。
- 炎症および炎症性疾患、免疫および自己免疫疾患、疼痛関連疾患、遺伝的疾患および/またはがんを予防および/または治療するための、請求項11または12に記載の使用のための一般式(I)の化合物。
- 疾患が、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性結膜炎、鼻結膜炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ループス、シェーグレン症候群、痛覚過敏/疼痛、肺高血圧(PH)、閉塞性細気管支炎および慢性移植肺疾患、慢性炎症性疾患(例えば関節リウマチ)、炎症性腸疾患、WHIM症候群(いぼ、低ガンマグロブリン血症、免疫不全および骨髄性細胞貯留症候群)および過好酸球増加症を伴う奇病(例えば、好酸球増加症候群、好酸球性細気管支炎、チャーグ・ストラウス症候群または好酸球性多発血管炎性肉芽腫症)を含む群から選択される、請求項13に記載の使用のための一般式(I)の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と、任意選択で薬学的に許容される賦形剤または担体とを少なくとも含む、組成物。
- 医薬として使用するための請求項15に記載の組成物。
- 喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性結膜炎、鼻結膜炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ループス、シェーグレン症候群、痛覚過敏/疼痛、肺高血圧(PH)、閉塞性細気管支炎および慢性移植肺疾患、慢性炎症性疾患(例えば関節リウマチ)、炎症性腸疾患、WHIM症候群(いぼ、低ガンマグロブリン血症、免疫不全および骨髄性細胞貯留症候群)および過好酸球増加症を伴う奇病(例えば、好酸球増加症候群、好酸球性細気管支炎、チャーグ・ストラウス症候群または好酸球性多発血管炎性肉芽腫症)を含む群から選択される疾患を予防および/または治療するための、請求項16に記載の使用のための組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022064051A JP2022105013A (ja) | 2016-07-13 | 2022-04-07 | ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16305908 | 2016-07-13 | ||
EP16305908.2 | 2016-07-13 | ||
PCT/EP2017/067775 WO2018011376A1 (en) | 2016-07-13 | 2017-07-13 | Pyrimidinone derivatives and uses thereof to neutralize the biological activity of chemokines |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022064051A Division JP2022105013A (ja) | 2016-07-13 | 2022-04-07 | ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019524738A true JP2019524738A (ja) | 2019-09-05 |
JP7092742B2 JP7092742B2 (ja) | 2022-06-28 |
Family
ID=56507548
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019501979A Active JP7092742B2 (ja) | 2016-07-13 | 2017-07-13 | ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 |
JP2022064051A Pending JP2022105013A (ja) | 2016-07-13 | 2022-04-07 | ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022064051A Pending JP2022105013A (ja) | 2016-07-13 | 2022-04-07 | ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11046657B2 (ja) |
EP (1) | EP3484864A1 (ja) |
JP (2) | JP7092742B2 (ja) |
CN (1) | CN110049974A (ja) |
CA (1) | CA3030232A1 (ja) |
WO (1) | WO2018011376A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018011376A1 (en) * | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs - | Pyrimidinone derivatives and uses thereof to neutralize the biological activity of chemokines |
CN109824624A (zh) * | 2019-03-26 | 2019-05-31 | 浙江大学 | 含吗啉环的查尔酮类化合物及其制备和应用 |
WO2020257261A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Northwestern University | SUBSTITUTED HETEROCYCLES AS c-MYC TARGETING AGENTS |
CN111217862B (zh) * | 2020-02-26 | 2023-01-31 | 陕西科技大学 | 一种4-芳基-6-二茂铁基-3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮的制备方法 |
KR20230031285A (ko) | 2020-06-26 | 2023-03-07 | 라퀄리아 파마 인코포레이티드 | 레티노이드와 암 치료제의 병용 요법이 효과적인 암 환자를 선별하는 방법 및 레티노이드와 암 치료제의 병용 의약 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009512692A (ja) * | 2005-10-21 | 2009-03-26 | エクセリクシス, インク. | カゼインキナーゼii(ck2)モジュレーターとしてのピリミジオン類 |
JP2010525062A (ja) * | 2007-04-25 | 2010-07-22 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | Pimモジュレーターとしてのピリミジノン類 |
JP2010525068A (ja) * | 2007-04-25 | 2010-07-22 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | カゼインキナーゼii(ck2)モジュレーターとしてのピリミジノン類 |
JP2011521986A (ja) * | 2008-06-04 | 2011-07-28 | スピアー・セラピューティクス・リミテッド | 癌に対する4,6−ジフェニルピリド−2−オン |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110077250A1 (en) * | 2009-06-26 | 2011-03-31 | Ryder Sean | Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor |
JP5775519B2 (ja) * | 2009-09-25 | 2015-09-09 | ニヴァリス・セラピューティクス・インコーポレーテッド | S−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害薬としての新規ジヒドロピリミジン−2(1h)−オン化合物 |
JP2012006869A (ja) * | 2010-06-25 | 2012-01-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ピリミジノン化合物およびその医薬用途 |
WO2012039718A1 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | N30 Pharmaceuticals, Llc | Novel dihydropyrimidin-2(1h)-one compounds as neurokinin-3 receptor antagonists |
WO2018011376A1 (en) * | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs - | Pyrimidinone derivatives and uses thereof to neutralize the biological activity of chemokines |
-
2017
- 2017-07-13 WO PCT/EP2017/067775 patent/WO2018011376A1/en unknown
- 2017-07-13 CN CN201780043733.5A patent/CN110049974A/zh active Pending
- 2017-07-13 US US16/316,614 patent/US11046657B2/en active Active
- 2017-07-13 CA CA3030232A patent/CA3030232A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-13 JP JP2019501979A patent/JP7092742B2/ja active Active
- 2017-07-13 EP EP17743287.9A patent/EP3484864A1/en active Pending
-
2022
- 2022-04-07 JP JP2022064051A patent/JP2022105013A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009512692A (ja) * | 2005-10-21 | 2009-03-26 | エクセリクシス, インク. | カゼインキナーゼii(ck2)モジュレーターとしてのピリミジオン類 |
JP2010525062A (ja) * | 2007-04-25 | 2010-07-22 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | Pimモジュレーターとしてのピリミジノン類 |
JP2010525068A (ja) * | 2007-04-25 | 2010-07-22 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | カゼインキナーゼii(ck2)モジュレーターとしてのピリミジノン類 |
JP2011521986A (ja) * | 2008-06-04 | 2011-07-28 | スピアー・セラピューティクス・リミテッド | 癌に対する4,6−ジフェニルピリド−2−オン |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BABU, V. HARINADHA, INDIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66(5), JPN6021020328, 2004, pages 647 - 652, ISSN: 0004516684 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11046657B2 (en) | 2021-06-29 |
CN110049974A (zh) | 2019-07-23 |
EP3484864A1 (en) | 2019-05-22 |
WO2018011376A1 (en) | 2018-01-18 |
US20200181093A1 (en) | 2020-06-11 |
JP2022105013A (ja) | 2022-07-12 |
CA3030232A1 (en) | 2018-01-18 |
JP7092742B2 (ja) | 2022-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11026926B2 (en) | Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors | |
US10292968B2 (en) | Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors | |
JP7092742B2 (ja) | ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 | |
US9598367B2 (en) | Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors | |
US9765039B2 (en) | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors | |
EP3227280B1 (en) | Substituted pyridines as bromodomain inhibitors | |
US8569339B2 (en) | Soluble guanylate cyclase activators | |
US20150344442A1 (en) | Cyclic amines as bromodomain inhibitors | |
US20190055235A1 (en) | Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200619 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210527 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210901 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20211207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220407 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220407 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220422 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220426 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220531 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220616 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7092742 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |