JP2010525068A - カゼインキナーゼｉｉ（ｃｋ２）モジュレーターとしてのピリミジノン類 - Google Patents

カゼインキナーゼｉｉ（ｃｋ２）モジュレーターとしてのピリミジノン類 Download PDF

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Abstract

式Ｉ：

［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書中に定義された通りである］
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩；その医薬組成物；およびその使用方法。式Ｉの組成物は、カゼインキナーゼＩＩ（ＣＫ２）経路の阻害剤である。本発明の別の態様は、ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を、式Ｉによる化合物、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物と接触させることを含む、細胞においてＣＫ２を阻害する方法に関する。

Description

本発明は、蛋白質キナーゼおよびその阻害剤の分野に関する。特に、本発明はカゼインキナーゼＩＩ（ＣＫ２）経路の阻害剤に関する。
カゼインキナーゼＩＩ（ＣＫ２）は、カゼイン等の酸性蛋白質をリン酸化する高度に保存された普遍的に発現される蛋白質セリン／スレオニンキナーゼである。それはテトラマーα（２）／β（２）構造を有する。アルファサブユニットは触媒活性を保有し、ベータサブユニットはインビトロにて自動リン酸化される。テトラマー複合体としてのＣＫ２の考慮は依然として妥当であるが、その個々のサブユニットがそれらの複合体内に排他的に存在するという見解に挑むための有意な証拠が現れた（非特許文献１）。多数の細胞区画に位置する基質の膨大なアレイを有するものとして限界が定められて、ＣＫ２は増殖、アポトーシス、分化および形質転換等の重要な細胞プロセスに関係している（非特許文献２）。
かくして、癌等の、増殖、アポトーシス、分化、および形質転換等の重要な細胞プロセスに関連する病気および疾患を治療し、予防し、および／または阻害するため、キナーゼ、特にカゼインキナーゼＩＩ（ＣＫ２）を特異的に阻害し、調節し、および／または変調する新規化合物が必要である。
Ｂｉｂｂｙら（２００５）Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ．１：６７〜７９ Ｏｌｓｔｅｎら（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．８２：６８１〜９３
本発明は、ＣＫ２を阻害するための化合物および該化合物の医薬組成物に関する。
本発明の１つの態様は、ＣＫ２機能を阻害する化合物に関する。該化合物は本明細書中に記載された式Ｉによって例示される。
本発明の別の態様は、式Ｉによる化合物、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、ＣＫの阻害が望まれる細胞を、式Ｉによる化合物と接触させることを含む、細胞において、ＣＫを阻害する方法に関する。
本発明の別の態様は、ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を、式Ｉによる化合物、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物と接触させることを含む、細胞においてＣＫ２を阻害する方法に関する。
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与することを含む、ＣＫ２に関連する病気または疾患を治療する方法に関する。
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、式Ｉによる化合物および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、ＣＫ２に関連する病気または疾患を治療する方法に関する。
式Ｉの化合物、およびその医薬組成物によって治療することができる病気または疾患は癌を含む。治療することができる癌のタイプの非限定的例は、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結直腸癌、または膠芽細胞腫を含む。
以下に記載する多くの異なる態様の化合物、その医薬組成物、およびその使用方法があり、各態様は本発明の範囲に関して非限定的である。「含めた」、「含有する」または「によって特徴付けられる」と同義語である、本明細書中で用いる移行用語「含む」は包括的であって、または非制限的であり、さらなる引用されない要素または方法の工程を排除しない。
以上の記載は本発明のある態様を要約するのみであり、性質上限定することを意図しない。これらの態様ならびに他の態様および実施形態は以下により十分に記載される。
本発明の第１の態様は式Ｉ：
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル−Ｒ７、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル−Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロから独立して選択される１、２または３の基で置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり；
Ｒ２はベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、チアゾリル、ピリジニル、インダゾリル、フラニル、またはベンゾイソオキサゾリルであり、ここで、該ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、チアゾリル、ピリジニル、インダゾリル、フラニル、またはベンゾイソオキサゾリルの各々は、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、所望によりハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される同一または異なり得る１、２または３の基で所望により置換されており；
Ｒ３はＨであり；
あるいはＲ１およびＲ３は連結して、５〜６の炭素原子の環を形成することができ；
あるいはＲ１は−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであって、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される同一または異なり得る１、２または３の基で置換されたイミダゾリルであり；
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロまたはアルコキシで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−ＣＮ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（Ｈ）［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２から選択される］
の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ２はベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、チアゾリル、インダゾリル、フラニル、またはベンゾイソオキサゾリルであり、ここで、該ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、チアゾリル、インダゾリル、フラニル、またはベンゾイソオキサゾリルの各々は、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される同一または異なり得る１、２または３の基で所望により置換されている。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＣはＯである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ３はＨである。
本開示を通じて、化学基の直後に、この先行する基がいずれかの環位置において所望により置換され得ると述べている表現があるとき、これは、この環の原子のいずれかの窒素原子がこれらの任意の置換基のいずれかによって置き換えられ得ることを意味することを意図する。例えば、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールがいずれかの環位置においてハロまたはアルコキシで所望により置換され得る場合、これは、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分のいずれかの水素原子がハロまたはアルコキシで所望により置換され得ることを意味する。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ１は、独立して、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル−Ｒ７、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル−Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロから選択される１、２または３の基で置換されたフェニルである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５から選択される１または２の基で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１は、独立して、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびハロから選択される１または２以上の基で所望によりさらに置換されている。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４で置換されたフェニルである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４でオルト−置換されたフェニルである。
オルト−置換フェニル基は、一般に、以下の構造：
によって表され、ここで、該オルト−置換基は親部位に対してオルトである。
パラ−置換フェニル基は一般に、以下の構造：
によって表され、ここで、該パラ−置換基は親部位に対してパラである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２で置換されたフェニルである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２でオルト−置換されたフェニルである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ１は−ＯＨおよび−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されたフェニルである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ１は
である。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ１は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（４〜６員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルであって、Ｒ１は１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでさらに所望により置換されている。この実施形態におけるヘテロシクロアルキル基の１つの非限定的例はピペリジンを含む。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ１は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルでパラ−置換されたフェニルであって、Ｒ１は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでさらに所望によりオルト−置換されている。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−フェニル、または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ２で所望により置換されたインダゾリルである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、Ｒ２は１、２または３のメチル基で所望により置換されたフラニルである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、―Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＮ、−（５〜９員）ヘテロアリール、−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｈ）［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２から選択される。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＮ、−（５〜９員）ヘテロアリール、−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｈ）［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２から選択される。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロまたはアルコキシで所望により置換されたフェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＮ、−（５〜９員）ヘテロアリール、−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｈ）［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２から選択される。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々はＨである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々はＨである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、−ＯＨである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は−ＯＨである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、ハロである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々はハロである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、−ＣＦ３である。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は−ＣＦ３である。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、フェニルである。式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々はハロまたはアルコキシで所望により置換されたフェニルである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、−ＣＮである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は−ＣＮである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、−（５〜９員）ヘテロアリールである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は−（５〜９員）ヘテロアリールである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、ＮＨ２である。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は−ＮＨ２である。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の各々は、−Ｎ（Ｈ）［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２である。
式Ｉの他の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、前記実施形態のいずれかにおけるＲ９およびＲ１０の各々は−Ｎ（Ｈ）［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２である。
前記開示の式Ｉの全ての化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸの開示された別の態様または実施形態のいずれかを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸの各々についての開示された別の態様または実施形態の他のいずれかと組合せたもの、ならびにいずれかのそのような組合せのいずれかの医薬上許容される塩および立体異性体を含む。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５から選択される１つの基で置換されたフェニルであって、該Ｒ１フェニル基は、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、およびハロから独立して選択される１または２以上の基でさらに所望により置換されており；Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４およびＲ５は前記実施形態のいずれかにおいて定義された通りである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４でオルト−置換されたフェニルであり；Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、所望によりハロ置換されているフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は前記実施形態のいずれかにおいて定義されている。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２で置換されたフェニルであり；Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４で置換されたフェニルであり；Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は前記実施形態においてのいずれかにおいて定義された通りである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４で置換されたフェニルであり；Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は前記実施形態のいずれかにおいて定義された通りである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２でオルト−置換されたフェニルであり；Ｒ２は−Ｎ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−ＯＨおよび−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６））アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は
であり；
Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨであり；Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルであって、該Ｒ１のフェニル基は、１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでさらに所望により置換されており；Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルでパラ−置換されたフェニルであって、該Ｒ１のフェニル基は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでさらに所望によりオルト−置換されており、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、所望によりハロで置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５から選択される１つの基で置換されたフェニルであり、該Ｒ１のフェニル基は、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、およびハロから独立して選択される１または２以上の基でさらに所望により置換されており；Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−フェニル、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ２で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４およびＲ５は前記実施形態のいずれかにおいて定義された通りである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５から選択される１つの基で置換されたフェニルであり、該Ｒ１のフェニル基は−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、およびハロから独立して選択される、１または２以上の基でさらに所望により置換されており；Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４およびＲ５は前記実施形態のいずれかにおいて定義された通りである。
式Ｉの別の実施形態、またはその医薬上許容される塩において、ＸはＯであり；Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５から選択される１つの基で置換されたフェニルであり、該Ｒ１のフェニル基は、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、およびハロから独立して選択される１または２以上の基でさらに所望により置換されており；Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４およびＲ５は前記実施形態のいずれかにおいて定義された通りである。
他の実施形態において、他の基に結合したアルキル部分を含めた、前記実施形態のいずれかにおいて言及されたアルキル基のいずれかは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり得る。
他の実施形態において、他の基に結合したアルコキシ部分を含めた、前記実施形態のいずれかにおいて言及されたアルコキシ基のいずれかは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基であり得る。
他の実施形態において、他の基に結合したアルコキシ部分を含めた、前記実施形態のいずれかにおいて言及されたアルコキシ基のいずれかは−（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ基であり得る。
本発明の別の実施形態は、式Ｉによる化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を、式Ｉによる化合物、またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、細胞においてＣＫ２を阻害する方法に関する。
本発明の別の態様は、ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を、式Ｉによる化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物と接触させることを含む、細胞においてＣＫ２を阻害する方法に関する。
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、式Ｉによる化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、ＣＫ２に関連する病気または疾患を治療する方法に関する。治療することができる病気または疾患の非限定的例は、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結直腸癌、または膠芽細胞腫等の癌を含む。
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、式Ｉによる化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、ＣＫ２に関連する病気または疾患を治療する方法に関する。治療することができる病気または疾患の非限定的例は、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結直腸癌、または膠芽細胞腫等の癌を含む。本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、放射線治療および／またはカンプトテシン、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カレニテシン、イリノテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、ラゾキサン、デキシラゾキサン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミン、ラパマイシン、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、ブスルファン、ジメチル硫酸、クロロエチルニトロソ尿素、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチル−ＣＣＮＵ、ストレプトゾトシン、クロロゾトシン、プレドニムスチン、エストラムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキセート、エダトレキセート、トリメトプリム、ノラトレキセド、ラルチトレキシド、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル、フトラフール、カペシタビン、フルツロン、エニルウラシル、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、リボザイム、紫外線照射、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、キナーゼ阻害剤、イマチニブ、ミトタン、アミノグルテチミド、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、インターフェロンアルファ、およびインターロイキンから選択される１以上の治療剤と組合せた、式Ｉによる化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、ＣＫ２が関係する病気または疾患を治療する方法に関する。より具体的な実施形態において、該組合せはラパマイシンとである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩は以下の表１からの化合物の１つから選択される。表１は本発明の化合物のいくつかの例を示す。表１における例は単に説明的であり、断じて本発明の範囲を限定するものではない。
本開示の目的では、前記実施形態のいずれかにおける可能な所望の置換基または所望でない置換基の数が特定されていないとき、この特定の実施形態についてのこれらの所望の置換基または所望でない置換基の数は１つの置換基であると推定される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は表１中の化合物１〜４９から選択される。
前記表中の化合物は当該分野で認められている方法を用いて調製することができる。
略語および定義
以下の略語および用語は、明細書全体を通じて示された意味を有する：
定義
本明細書中で用いるように、以下の単語およびフレーズは、一般的には、それらが示される文脈がそうでないことを示し、あるいはそれらが異なる何かを意味すると明示的に定義されている範囲を除いて、以下に記載する意味を有することを意図する。
記号「−」は、単結合および／または結合点を意味する。かくして、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基の親部位への結合点は、この基の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部位におけるものである。
は単結合または二重結合を意味する。基がその親の式から離れて示される場合、
記号はその親構造式から基を分離するために理論的に切断された結合の端部で用いられるであろう。
化学構造が描かれ、または記載される場合、明示的にそうでないことが述べられているのでなければ、全ての炭素は４の原子価に適合させるように水素置換基を有すると推定される。例えば、以下の模式図の左側の構造において、暗黙に示される９つの水素がある。９つの水素は右側構造に示される。時々、構造中の特定の原子は、置換としての１つの水素、または複数の水素（明示的に定義された水素）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−を有するものとして文字式に記載される。前記した記載技術は、そうでない複雑な構造の記載に対して明確性および単純性を供するために化学分野で共通すると当業者に理解される。
例えば、式：
におけるように、基「Ｒ」が環系上に「浮いている」ように描かれるとき、そうでないことが定義されているのでなければ、安定な構造が形成される限り、環原子の１つからの、描かれた、暗示される、または明示的に定義される水素の置換を仮定して、置換基「Ｒ」は環系のいずれかの原子上に存在し得る。
例えば、式：
または
または
におけるように、基「Ｒ」が縮合環系上に浮いているように描かれるとき、そうでないことが定義されているのでなければ、安定な構造が形成される限り、環原子の１つからの、描かれた水素（例えば、前記式中の−ＮＨ−）、暗示される（例えば、前記式のように、水素は示されていないが、存在すると理解される）、または明示的に定義された水素（例えば、前記式において、「Ｘ」は＝ＣＨ−と等しい）の置換を仮定して、置換基「Ｒ」は縮合環系のいずれかの原子上に存在し得る。描かれた例においては、「Ｒ」基は縮合環系の５−員または６−員環のいずれかの上に存在し得る。前記で描かれた式において、ｙが例えば２である場合に、再度、各々は環上の描かれた、暗示された、または明示的に定義された水素を置換すると仮定して、２つの「Ｒ」は環系のいずれかの２つの原子上に存在し得る。
基「Ｒ」が、例えば、式：
におけるように、飽和炭素を含有する環系上に存在するものとして示され、ここで、この例において、「ｙ」は１よりも大きくなり得る場合、各々が環上の現在描かれた、暗示された、または明示的に定義された水素を置換すると仮定すれば；そうでないことが定義されるのでなければ、得られる構造が安定な場合、２つの「Ｒ」は同一炭素上に存在し得る。単純な例は、Ｒがメチル基である場合であり；描かれた環の炭素（「環状」炭素）上にｇｅｍジメチルが存在し得る。別の例において、その炭素を含めた同一炭素上の２つのＲは環を形成でき、かくして、式：
におけるように、描かれた環を持つスピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作り出す。
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、包括的に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖構造およびその組合せを意味することを意図する。例えば、「Ｃ６アルキル」とは、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどをいうことができる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは限定されることなく（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを含むことを意図する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。本明細書において、アルキルとはアルカニル、アルケニル、およびアルキニル残基（およびその組合せ）をいう；それはビニル、アリル、イソプレニル等を含むことを意図する。かくして、特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する全ての幾何学的異性体が含まれることを意図し；かくして、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブタ−２−イニル基を含むことを意味する；例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は、各々、ｎ−プロピル、プロペニル、およびイソプロピルを含む。
「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は約３〜１０の炭素原子を含む非−芳香族単−または多環系を意味する。（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルを含むことを意図する。単環シクロアルキルの非限定的例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。多環シクロアルキルの非限定的例は、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキルは縮合または架橋環系またはスピロ環系であり得る。
「アルキレン」はアルキルのサブセットであり、不飽和を含有せず、かつ１〜６の炭素原子を有する炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖二価基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを言う。アルキレンとはアルキルと同一の残基を言うが、２つの結合点を有し、具体的には、十分に飽和している。アルキレンの例はエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）を含む。
「アルキレン」は、所望により置換されている場合、それ自体が不飽和を含有するアルキル置換を含有することができる。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブタ−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名称）は、該基の２位においてビニル置換基を持つｎ−ブチリデ−３−イニル基を含有する。
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」とは基Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを言い、ここで、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、前記定義の通りである。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを含むことを意図する。その例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。
「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は一価の５〜１０員の単環または多環を意味し、ここで、単環は芳香族であって、多環中の環の少なくとも１つは芳香族である。アリールの代表的な非限定的例はフェニル、ナフチル、およびインダニル等を含む。
「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基を介して親構造に結合した（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部位を意味することを意図する。その例はベンジル、フェネチル等を含む。
いくつかの例において、当業者によって認められているように、芳香族系上の２つの隣接する基は一緒に縮合して、環構造を形成することができる。縮合環構造はヘテロ原子を含有することができ、所望により、１以上の基で置換され得る。加えて、そのような縮合した基（すなわち、飽和環構造）の飽和炭素は２つの置換基を含有することができることに注意すべきである。
「縮合多環」または「縮合環系」とは、架橋環または縮合環を含有する多環系をいい；すなわち、ここで、２つの環はそれらの環構造中に１を超える共有原子を有する。本出願においては、縮合多環および縮合環系は、非芳香族系および芳香族系を含む。典型的には、必ずしもそうではないが、縮合多環は原子の隣接する組を有する。例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン。スピロ環系はこの定義によると縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系は、それ自体、縮合多環の単一環原子を介してそれに結合したスピロ環を有することができる。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、上位概念的に、各々、１以上のハロゲンで置換されたアルキルおよびアリール基をいう。「ハロアルキル」の非限定的例は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２または−ＣＦ３を含む。
「ヘテロ原子」とはＯ、Ｓ、Ｎ、またはＰをいう。
「（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から選択される１〜５のヘテロ原子よりなる安定な４〜１０員環置換基をいう。本発明の目的では、ヘテロシクロアルキル置換基は、縮合環系または架橋環系ならびにスピロ環系を含むことができる単環または多環系であり得る。「（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」は、限定されないが、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを含むことを意図する。
「（５〜１０員）ヘテロアリール」とは、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から選択される１〜５のヘテロ原子よりなる安定な５〜１０員環置換基をいう。本発明の目的では、ヘテロアリール置換基は、縮合環系または架橋環系ならびにスピロ環系を含むことができる単環または多環系であり得る。（５〜１０員）ヘテロアリールは、限定されないが、（５〜６員）ヘテロアリールを含むことを意図する。
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル置換基において、窒素、リン、炭素または硫黄原子は、所望により、種々の酸化状態まで酸化され得る。具体的な例において、基−Ｓ（Ｏ）０〜２−とは、各々、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、および−ＳＯ２−（スルホン）をいう。便宜のため、窒素、特に、限られていないが、環状芳香族窒素として定義されたものは、その対応するＮ−オキサイド形態を含めることを意味しているが、特定の例においてはそのように明示的に定義されていない。かくして、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物では；対応するピリジル−Ｎ−オキサイドは本発明の別の化合物として含まれることを意味する。加えて、環状窒素原子は所望により四級化されていてよく；環置換基は部分的にまたは十分に飽和され得るか、または芳香族であり得る。
（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルおよび（５〜１０員）ヘテロアリール基の非限定的例は、限定されないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびテトラヒドロキノリニルを含む。
「（５〜１０員）ヘテロアリール」の代表的な例はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズジオキソリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルを含む。縮合部位、架橋部位、およびスピロ部位もまたこの定義の範囲内に含まれる。
基が「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」をいう場合、該ヘテロシクロアルキルはアルキレン、アルキリデン、またはアルキリジン基の１つを介して親構造に結合されている。その例は、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニル等を含む。ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキル基の対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン部分は共に所望により置換され得る。
「所望の」または「所望により」は、引き続いて記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびに当該記載が、該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。当業者であれば、１以上の所望の置換基を含有するとして記載されたいずれの分子に関しても、立体的に現実的な化合物および／または合成的に可能な化合物のみが含まれることを意図する。「所望により置換された」は、置換されたまたは置換されていないを意味し、そうでないことが特定されているのでなければ用語中の全ての引き続いての修飾語をいう。
「スピロシクリル」または「スピロ環」とは、別の環の特定の環状炭素に由来する環をいう。例えば、後に描くように、飽和架橋環系（環ＢおよびＢ’）の環原子は、橋頭原子ではなく、飽和架橋環系およびそれに結合したスピロシクリル（環Ａ）の間の共有原子であり得る。スピロシクリルは炭素環式またはヘテロ脂環式であり得る。
本発明の化合物のいくつかは、芳香族ヘテロシクリル環からのイミノ、アミノ、オキソ、またはヒドロキシ置換基を有することができる。本開示の目的では、そのようなイミノ、アミノ、オキソ、またはヒドロキシ置換基は、その対応する互変異性体形態、すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソで存在することができる。。
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩は、それらの構造中に非対称炭素原子、酸化された硫黄原子または四級化された窒素原子を有することができる。
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、単一の立体異性体、ラセメートとして、およびエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在することができる。化合物は幾何異性体としても存在することができる。全てのそのような単一の立体異性体、ラセメート、およびその混合物、ならびに幾何異性体は本発明の範囲内にあることを意図する。
化合物を構築する目的で本発明の化合物の上位概念的記載を考慮する場合、そのような構築の結果、安定な構造の作製がもたらされる。すなわち、当業者であれば、普通は安定な化合物と考えられない（すなわち、立体的に現実的なおよび／または合成的に可能な、上記）理論的にいくつかの構築物を認識するであろう。
その結合構造を持つ特定の基が２つのパートナーに結合していると示される場合；すなわち、二価基、例えば、−ＯＣＨ２−の場合、そうでないことが明示的に述べられているのでなければ、２つのパートナーのいずれかは１つの端部において特定の基に結合することができ、他方のパートナーは必然的に特定の基の他の端部に結合していることが理解される。別の方法で述べれば、二価基は、例えば、描かれた向きに対して限定されると解釈されるのではない。
「−ＯＣＨ２−」は描かれた「−ＯＣＨ２−」のみならず、「−ＣＨ２Ｏ−」を意味することを意図している。
先に引用した種々の実施形態に加えて、本明細書に記載された実施形態の組合せもまた本発明に含まれる。
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物からの単一立体異性体の調製、および／または分離および単離の方法は当該分野でよく知られている。例えば、光学的に活性な（Ｒ）および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは慣用的な技術を用いて分解することができる。エナンチオマー（Ｒ異性体およびＳ異性体）は、例えば：例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩または複合体の形成によって；例えば、結晶化、１つのエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化または還元、続いての修飾および非修飾エナンチオマーの分離によって分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形成を介して；あるいは例えば、結合キラルリガンドを含むシリカ等のキラル支持体上でのキラル環境における、あるいはキラル溶媒の存在下におけるガス液体クロマトグラフィー、または液体クロマトグラフィーによって、当業者に知られた方法によって分解することができる。所望のエナンチオマーが前記した分離手法の１つによって別の化学体に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるのにさらなる工程が必要であり得る。別法として、特異的エナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質または溶媒を用いる不斉合成によって、あるいは非対称変換によって１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。特定のエナンチオマーが豊富化されたエナンチオマーの混合物については、主な成分のエナンチオマーを結晶化によって（収率の同時喪失を伴って）さらに豊富化することができる。
本発明の目的での「患者」はヒトおよび他の動物、特に哺乳動物および他の生物を含む。かくして、該方法はヒトの療法および動物適用の双方に適用可能である。好ましい実施形態において、患者は哺乳動物であって、最も好ましい実施形態において患者はヒトである。
「キナーゼ依存性病気または疾患」とは、１以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病理学的疾患をいう。キナーゼは、直接的にまたは間接的に、増殖、接着、移動、分化および侵入を含めた種々の細胞活性の単一の変換経路に参画する。キナーゼ活性に関連する病気は、腫瘍の成長、固体腫瘍成長を支持する病理学的血管新生を含み、および目の病気（糖尿病性網膜障害、加齢黄斑変性等）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチ等）等の過剰の局所的血管形成が関与する他の病気に関連する。
理論に拘束されるつもりはないが、ホスファターゼもまたキナーゼの同族体として「キナーゼ依存性病気または疾患」において役立つこともでき；すなわち、キナーゼは例えば、蛋白質基質をリン酸化し、ホスファターゼがそれを脱リン酸化する。したがって、本発明の化合物は、本明細書に記載されたキナーゼ活性を変調しつつ、ホスファターゼ活性を直接的にまたは間接的に変調することもできる。このさらなる変調は、存在すれば、関連する、またはそうでなければ独立したキナーゼまたはキナーゼファミリーに向けられた本発明の化合物の活性に対して相乗的であり得る（またはそうでない）。いずれの場合においても、先に述べたように、本発明の化合物は、細胞増殖（すなわち、腫瘍成長）の異常なレベル、プログラムされた細胞死滅（アポトーシス）、細胞移動および侵入、および腫瘍成長に関連する脈管形成によって部分的に特徴付けられる病気を治療するのに有用である。
「治療上有効な量」は、患者に投与された場合に、病気の兆候を緩和する本発明の化合物の量である。「治療上有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、当該化合物、病気状態およびその重症度、治療すべき患者の年齢等に依存して変化するであろう。治療上有効な量は、その知識および本開示に関して有する当業者によって常套的に決定され得る。
「癌」とは、限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌腫（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支アデノーマ、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、イネソテリオーマ；胃腸：食道（扁平細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管アデノーマ、絨毛アデノーマ、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌腫、肉腫、間隙細胞癌腫、線維腫、乳腺線維線腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓腫（幹細胞癌腫）、胆肝癌腫、肝芽細胞腫、脈管肉腫、幹細胞アデノーマ、血管腫；骨：骨発生肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性線維組織細胞腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網膜細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（神経膠星状細胞腫、髄芽腫、膠細胞腫、上衣腫、胚腫［松果体腫］、膠芽細胞腫多形、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜膠腫、膠細胞腫、肉腫）；婦人科学：子宮（内膜癌腫）、頸部（子宮頸部癌腫、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［重症嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒層包膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（透明細胞癌腫、扁平細胞癌腫、ブドウ状肉腫［胚性横紋筋肉腫］、卵管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽細胞性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖病、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌腫、扁平細胞癌腫、カポジ肉腫、異形成性母班、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を含めた細胞増殖病状態をいう。かくして、本明細書で供される用語「癌性細胞」は、先に確認された疾患のいずれか１つに罹った細胞をいう。
「医薬上許容される酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸とで形成された、遊離塩基の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的にまたはそうでなく望ましくなくはない塩をいう。
「医薬上許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の無機塩に由来するものを含む。例示的な塩はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の第一級、第二級、および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。例示的な有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである（参照により本明細書に組み入れられる、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１〜１９を参照）。
「プロドラッグ」とは、例えば、血液中での加水分解によって、前記式の親化合物を生じるようにインビボにて（典型的には迅速に）変換される化合物をいう。普通の例は、限定されないが、カルボン酸部位を担う酸性形態を有する化合物のエステルおよびアミド形態を含む。本発明の化合物の医薬上許容されるエステルの例は、限定されないが、（例えば、約１および約６の間の炭素を持つ）アルキルエステルを含み、該アルキル基は直鎖または分岐鎖である。許容されるエステルは、シクロアルキルエステル、および限定されないが、ベンジル等のアリールアルキルエステルも含む。本発明の化合物の医薬上許容されるアミドの例は、限定されないが、（例えば、約１および約６の間の炭素を持つ）第一級アミド、および第二級および第三級アルキルアミドを含む。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、慣用的な方法に従って調製することができる。プロドラッグの徹底的な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ｖｏｌ１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓにおいて、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において（両方が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる）提供されている。
「代謝産物」とは、動物またはヒト体内での代謝または生物変換；例えば、酸化、還元、または加水分解によるより極性の分子への、またはコンジュゲートへの生物変換によって生じた化合物の分解または最終産物またはその塩をいう（生物変換の議論については、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」８．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｇｉｌｍａｎら（ｅｄｓ）、１９９０を参照）。本明細書で用いるように、本発明の化合物の代謝産物またはその塩は体内で化合物の生物学的に活性な形態であり得る。１つの例において、プロドラッグは、生物学的に活性な形態である代謝産物がインビボで放出されるように用いることができる。別の例において、生物学的に活性な代謝産物は偶然発見され、すなわち、プロドラッグの設計はそれ自体行われていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性についてのアッセイは本開示に照らして当業者に知られている。
加えて、本発明の化合物は未溶媒和形態で存在することができ、ならびに水、エタノール等の医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的では未溶媒和形態に対して同等であると考えられる。本明細書における全ての態様および実施形態に記載された本発明の全ての化合物は、その溶媒和形態および未溶媒和形態の双方を含むことを意図する。
本発明はコンビナトリアル化学を含めた標準的な有機合成技術を用い、あるいは細菌消化、代謝、酵素変換等の生物学的方法によって作製された化合物を包含する。
本明細書で用いる「治療する」または「治療」は、その病気状態が異常な細胞増殖および侵入によって特徴付けられるヒトにおける病気状態の治療を包含し、（ｉ）特に、ヒトが病気状態の素因があるが、未だそれを有すると診断されたことがないヒトにおいて病気状態が起こるのを予防し；（ｉｉ）病気状態を阻害し、すなわち、その発生を阻止し；および（ｉｉｉ）病気状態を軽減し、すなわち、病気状態の退行を引き起こす、のうち少なくとも１つを含む。当該分野で知られているように、全身対局所の送達、年齢、体重、全体的な健康、性別、食餌、投与時間、薬物相互作用および疾患の重症度について調整は必要であり得るが、それは当業者による常套的実験で解明できるであろう。
当業者であれば、ある種の結晶化された蛋白質リガンド複合体、特に、ＣＫ２リガンド複合体、およびその対応するＸ線構造の座標を用いて、本明細書に記載されたキナーゼの生物学的活性を理解するのに有用な新しい構造的情報を明らかにすることができることを理解するであろう。同様に、前記した蛋白質の鍵となる構造的特徴、特に、リガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計し、または同定するための方法において、および同様な特徴を持つ他の蛋白質の構造を解明するのに有用である。それらのリガンド成分として本発明の化合物を有するそのような蛋白質リガンド複合体は本発明の態様である。
同様に、当業者であれば、そのような適切なＸ線品質結晶は、キナーゼに結合し、その活性を変調することができる候補剤を同定する方法の一部として用いることができることを認識するであろう。そのような方法は以下の局面：ａ）適切なコンピュータプログラムに、（例えば、前記した適切なＸ線品質結晶から得られたＸ線構造座標によって規定される）立体配座におけるキナーゼのリガンド結合ドメインを定義する情報を導入し、ここで、該コンピュータプログラムはリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作り出し、ｂ）候補剤の三次元構造のモデルをコンピュータプログラムに導入し、ｃ）リガンド結合ドメインのモデルに候補剤のモデルを重ね合わせ、次いで、ｄ）候補剤モデルがリガンド結合ドメインへ空間的にフィットするか否かを評価することによって特徴付けることができる。局面ａ〜ｄは前記した順番で必ずしも行われない。そのような方法はさらに：三次元構造のモデルで合理的薬物設計を行い、コンピュータモデリングと組合せて潜在的候補剤を選択することを含むことができる。
加えて、当業者であれば、そのような方法はさらに：リガンド結合ドメインに空間的にフィットすると決定された候補剤をキナーゼ変調のための生物学的活性アッセイで使用し、該候補剤がアッセイにおいてキナーゼ活性を変調するか否かを決定することを含むことができる。そのような方法は、キナーゼ活性を変調すると決定された候補剤を、前記したもののようなキナーゼ変調によって治療可能な疾患を罹った哺乳動物に投与することを含むこともできる。
また、当業者であれば、本発明の化合物をテスト剤の能力を評価する方法で用いて、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体と関連付けることができる。そのような方法は以下の局面：ａ）キナーゼの適切なＸ線品質結晶から得られた構造座標を用いてキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを作成し、ｂ）コンピュータアルゴリズムを用いて、テスト剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間のフィッティング操作を行い、次いでｃ）フィッティング操作の結果を分析して、テスト剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の関連性を定量することによって特徴付けることができる。
一般的投与
別の態様において、本発明は、本発明によるＣＫ２の阻害剤および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態において、投与は好ましくは経口経路によることができる。純粋な形態の、または適当な医薬組成物における、本発明の化合物、またはそのような医薬上許容される塩の投与は、投与の許容される形態、または同様の有用性を発揮する剤のいずれかを介して行うことができる。かくして、投与は、例えば、錠剤、座薬、丸剤、軟弾性ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾル等の固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態の投与にて、好ましくは、正確な用量の単純な投与に適した単位投与形態にて、経口、鼻内、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、膣内、嚢内、槽内、または直腸であり得る。
組成物は慣用的な医薬担体または賦形剤および活性剤としての本発明の化合物を含むことができ、加えて、他の薬剤、医薬剤、担体、補助剤等を含むことができる。本発明の組成物は、一般に、癌について治療すべき患者に投与される抗癌剤または他の剤と組合せて用いることができる。補助剤は保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、フレーバー剤、香料、乳化剤および分散剤を含む。微生物の作用の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確かにすることができる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むのがやはり望ましくあり得る。注射医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延する剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって実現することができる。
所望であれば、本発明の医薬組成物は、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等の、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等の補助的物質の少量を含有することもできる。
非経口注射に適した組成物は生理学上許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射溶液または分散液への復元のための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性担体および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、その適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、およびオレイン酸エチル等の注射有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散液の場合における必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
１つの好ましい投与経路は、治療すべき病気状態の重症度の程度に従って調整することができる便宜な日用量レジメンを用いる経口である。
経口投与用の固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む。そのような固体投与形態において、活性な化合物をクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、または（ａ）例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤またはエクステンダー、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、澱粉、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアガムのようなバインダー、（ｃ）例えば、グリセロールのような保湿剤、（ｄ）例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンのような溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム等のような湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイトのような吸収剤、および（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物のような活滑剤等の少なくとも１つの不活性な慣用的賦形剤（または担体）と混合する。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。
前記した固体投与形態は、腸溶コーティング、および当該分野でよく知られている他のもの等のコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは鎮静剤を含有することができ、また遅延した様式で腸管のある部分において活性な化合物（複数可）を放出するような組成物とすることができる。用いることができる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスである。活性化合物は、適切な場合、前記した賦形剤の１以上とのマイクロカプセル化形態とすることもできる。
経口投与用の液体投与形態は、医薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。そのような投与形態は、例えば、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および所望の医薬補助剤を、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤および乳化剤；油、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物等に溶解、分散等させて、それにより、溶液または懸濁液を形成することによって調製される。
懸濁液は、活性な化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含有することができる。
直腸投与用の組成物は、例えば、本発明の化合物を、常温では固体であるが、体温では液体であり、従って、適切な体腔中にある間に融解し、その中に活性な成分を放出する、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス等の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる座薬である。
本発明の化合物の局所投与用の投与形態は、軟膏、粉末、スプレイおよび吸入剤を含む。活性な成分は、滅菌条件下で、生理学的に許容される担体およびいずれかの保存剤、緩衝剤、あるいは必要であり得るときにはプロペラントと混合される。眼科処方物、眼軟膏剤、粉末、および溶液もまた本発明の範囲内に入ると考えられる。
一般に、意図した投与様式に依存して、医薬上許容される組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および約９９重量％〜約１重量％の適当な医薬賦形剤を含有するであろう。１つの例において、組成物は約５重量％〜約７５重量％の間の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩であり、残りは適切な医薬賦形剤である。
そのような投与形態を調製するための現実の方法は公知であるか、あるいは当業者に明らかであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ Ｅｄ．、（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）参照。投与すべき組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従って、病気状態の治療のために、治療上有効な量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を含有する。
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩は、使用される特定の化合物、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食餌、投与の様式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の病気状態の重症度、および療法を受けている宿主を含めた種々の因子に依存して変化し得る治療上有効な量にて投与される。本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投与レベルにて患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する通常のヒト成人では、１日当たり体重キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の用量が例である。しかしながら、用いる特定の用量は変化し得る。例えば、用量は、患者の要求、治療すべき疾患の重症度、および用いる化合物の薬理学的活性を含めた多数の因子に依存し得る。特定の患者についての最適な用量の決定は当業者によく知られている。
スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性
例えば、ＣＫ２に結合する候補剤についてスクリーニングする方法において本発明の化合物を使用するためには、蛋白質を支持体に結合させ、本発明の化合物をアッセイに加える。別法として、本発明の化合物を支持体に結合させ、蛋白質を加える。新規な結合剤を求めることができるものの中の候補化合物のクラスは、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合剤、ペプチドアナログ等を含む。特に興味深いのは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補剤についてのスクリーニングアッセイである。標識インビトロ蛋白質−蛋白質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、蛋白質結合についてのイムノアッセイ、機能的アッセイ（リン酸化アッセイ）等を含めた、広く種々のアッセイをこの目的で用いることができる。
例えば、ＣＫ２への候補剤の結合の決定は多数の方法でなすことができる。１つの例において、候補剤（本発明の化合物）を、例えば、蛍光部位または放射性部位で標識し、直接的に結合を決定する。例えば、これは、ＣＫ２蛋白質の全てまたは一部を固体支持体に結合させ、標識された剤（例えば、少なくとも１つの原子が検出可能な同位体によって置き換えられている本発明の化合物）を加え、過剰の試薬を洗浄除去し、次いで、標識の量が固体支持体に存在するものか否かを決定することによってなすことができる。種々のブロッキングおよび洗浄工程は当該分野で知られているように利用することができる。
本明細書で用いる用語「標識された」は、検出可能なシグナル、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子等の粒子、ケミルミネセントタグ、または特異的結合分子等を供する化合物での直接的および間接的標識の双方を含むことを意味する。特異的結合分子はビオチンおよびストレプトアビジン、ジゴキシンおよびアンチジゴキシン等の対を含む。特異的結合メンバーについては、相補的なメンバーを、通常、先に概説したように、公知の手法に従って、検出を供する分子で標識されるであろう。標識は検出可能なシグナルを直接的にまたは間接的に供することができる。
いくつかの実施形態において、成分のただ１つを標識する。例えば、ＣＫ２蛋白質を、１２５Ｉを用い、またはフルオロフォアでチロシン位置において標識することができる。別法として、１を超える成分を、蛋白質についての１２５Ｉ、例えば、および候補剤についてのフルオロフォアを用いて異なる標識で標識することができる。
本発明の化合物は、さらなる薬物候補についてスクリーニングするために競合体として用いることもできる。用語「候補生物活性剤」または「薬物候補」または文法的に同等語は、本明細書で用いるとき、生物活性についてテストすべきいずれかの分子、例えば、蛋白質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチド等を記載する。それらは、細胞増殖表現型、あるいは核酸配列および蛋白質配列の双方を含めた細胞増殖配列の発現を直接的にまたは間接的に改変することができる。他の場合には、細胞増殖蛋白質の結合および／または活性の改変をスクリーニングする。蛋白質の結合または活性がスクリーニングされる場合には、いくつかの実施形態は、その特定の蛋白質に結合することが既に知られている分子を排除する。本明細書に記載されるアッセイの例示的な実施形態は、本明細書中においては「外因性」剤といわれる、その内因性天然状態においては標的蛋白質に結合しない候補剤を含む。１つの例において、外因性剤は、さらに、ＣＫ２に対する抗体を排除する。
候補剤は多数の化学的クラスを含むことができるが、典型的には、それらは約１００ダルトンを超えかつ２，５００ダルトン未満の分子量を有する有機分子である。候補剤は、蛋白質との構造的相互作用、特に、水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、典型的には、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテルまたはカルボキシル基、例えば、機能的化学基の少なくとも２つを含む。候補剤は、しばしば、環状炭素またはヘテロシクリル構造および／または前記官能基の１以上で置換された芳香族またはポリ芳香族構造を含む。候補剤は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造アナログ、またはその組合せを含めた生物分子内でも見出される。
候補剤は、合成または天然化合物のライブラリーを含めた広く種々の源から得られる。例えば、ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現を含めた、広く種々の有機化合物および生体分子のランダムおよび指向性合成で多数の手段が利用可能である。別法として、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形態である天然化合物のライブラリーは入手可能であるか、あるいは容易に生産される。加えて、天然または合成により生産されたライブラリーおよび化合物は従来の化学的、物理的および生化学的手段を通じて容易に修飾される。公知の薬理学的剤をアシル化、アルキル化、エステル化、アミド化等の指向性またはランダムな化学的修飾に付して、構造的アナログを生産することができる。
１つの例において、候補剤の結合は競合結合アッセイの使用を介して決定される。この例において、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンド等の競合体はＩＧＦ１Ｒに対して結合することが知られている結合部位である。ある状況下においては、候補剤を置き換える結合部位にて、候補剤および結合部位の間のような競合結合があり得る。
いくつかの実施形態において、候補剤が標識される。候補剤または競合体のいずれか、あるいは双方を、存在すれば、結合を可能とするのに十分な時間の間、まず、ＣＫ２蛋白質に加える。インキュベーションは、最適な活性を容易とするいずれかの温度にて、典型的には、４℃と４０℃との間で行うことができる。
インキュベーション時間は最適な活性について選択されるが、迅速な高スループットスクリーニングを容易にするように最適化することもできる。典型的には、０．１および１時間の間が十分であろう。過剰な剤は一般的には除去され、または洗浄除去される。次いで、第２の成分を加え、標識された成分の存在または不在が続いて、結合を示す。
１つの例において、競合体をまず加え、続いて、候補剤を加える。競合体の置換は、候補剤がＣＫ２に結合し、かくして、ＣＫ２へ結合することができ、かつＣＫ２の活性を潜在的に変調することができる指標である。この実施形態においては、いずれかの成分を標識することができる。かくして、例えば、競合体が標識されると、洗浄溶液中の標識の存在は剤の置換を示す。別法として、候補剤が標識されると、支持体上の標識の存在は置換を示す。
別の実施形態において、候補剤がインキュベーションおよび洗浄しつつまず加えられ、続いて、競合体が加えられる。競合体による結合の不在は、候補剤がより高い親和性をもってＣＫ２に結合することを示すことができる。かくして、候補剤が標識されると、競合体結合の欠如とカップリングされた、支持体上の標識の存在は、ＣＫ２に結合することができる候補剤を示すことができる。
ＣＫ２の結合部位を同定するのは価値があり得る。これは種々の方法でなすことができる。１つの実施形態において、一旦、ＣＫ２が候補剤に結合すると同定されると、ＣＫ２を断片化し、または修飾し、アッセイを反復して、結合について必要な成分を同定する。
変調は、前記したように、候補剤をＣＫ２と合わせ、ＣＫ２の生物学的活性における改変を決定する工程を含む、ＣＫ２の活性を変調することができる候補剤についてスクリーニングすることによってテストされる。かくして、本実施形態においては、候補剤は（これは必要であり得ないが）結合し、かつ本明細書で定義されたその生物学的または生化学的活性を改変すべきである。該方法は、細胞活力、形態等における改変についての細胞のインビトロスクリーニング方法およびインビボスクリーニングを共に含む。
別法として、異なるスクリーニングを用いて、天然ＣＫ２に結合するが、修飾されたＣＫ２に結合することができない薬物候補を同定することができる。
陽性対照および陰性対照はアッセイにおいて用いることができる。例えば、全ての対照およびテスト試料は少なくとも三連で実施して、統計学的に有意な結果を得る。試料のインキュベーションは、剤の蛋白質への結合に十分な時間の間である。インキュベーションに続き、試料を洗浄して非特異的に結合した物質を除去し、結合した一般的に標識された剤の量を決定する。例えば、放射性標識を使用する場合、試料をシンチレーションカウンタでカウントして、結合した化合物の量を決定することができる。
種々の他の試薬をスクリーニングアッセイに含めることができる。これらは、最適な蛋白質−蛋白質結合を容易にし、および／または非特異的相互作用またはバックグラウンド相互作用を低下させるのに用いることができる、塩、中性蛋白質、例えば、アルブミン、洗剤等の試薬を含む。また、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗−微生物剤等の、アッセイの効率をそうでなければ改善する試薬を用いることもできる。成分の混合物は、必要な結合を供するいずれの順序で加えることもできる。
当業者であれば、ある種の結晶化された蛋白質リガンド複合体、特にＣＫ２リガンド複合体、およびそれらの対応するＸ線構造の座標を用いて、本明細書に記載されたＣＫ２キナーゼの生物学的活性を理解するのに有用な新しい構造の情報を明らかにすることができる。同様に、前記した蛋白質の鍵となる構造的特徴、特に、リガンド結合部位の形状は、ＣＫ２キナーゼの選択的モジュレーターを設計し、または同定する方法において、および同様な特徴を持つ他の蛋白質の構造を解明するのに有用である。そのような複合体のリガンドは本明細書で記載された本発明の化合物を含むことができる。
同様に、当業者であれば、そのような適切なＸ線品質結晶を、ＣＫ２キナーゼに結合することができ、かつその活性を変調することができる候補剤を同定する方法の一部として用いることができる。そのような方法は、以下の局面：ａ）適当なコンピュータプログラムに、（例えば、前記したように適切なＸ線品質結晶から得られたＸ線構造の座標によって規定される）立体配座におけるＣＫ２キナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入し、該コンピュータプログラムはリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作り出し、ｂ）候補剤の三次元構造のモデルをコンピュータプログラムに導入し、ｃ）リガンド結合ドメインのモデル上に候補剤のモデルを重ね、およびｄ）候補剤のモデルがリガンド結合ドメインに空間的にフィットするか否かを評価することによって特徴付けることができる。局面ａ〜ｄは必ずしも前記した順序で行う必要はない。そのような方法は、さらに：三次元構造のモデルで合理的薬物設計を行い、コンピュータモデリングと組合せて潜在的候補剤を選択することを含むことができる。
加えて、当業者であれば、そのような方法は、さらに：ＣＫ２キナーゼ変調についての生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに空間的にフィットすると決定された候補剤を使用し、該候補剤が該アッセイにおいてＣＫ２キナーゼ活性を変調するか否かを決定することを含むことができる。そのような方法は、ＣＫ２キナーゼ活性を変調すると決定された候補剤を、前記したもの等の、ＣＫ２キナーゼ変調によって治療することができる疾患に罹った哺乳動物に投与することを含むこともできる。
また、当業者であれば、本発明の化合物を、ＣＫ２キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体と会合するテスト剤の能力を評価する方法で用いることができる。そのような方法は、以下の局面：ａ）ＣＫ２キナーゼの適当なＸ線品質結晶から得られた構造座標を用いてＣＫ２キナーゼのリガンド結合ポケットのコンピュータモデルを作り出し、ｂ）テスト剤および結合ポケットのコンピュータモデルの間でフィッティング操作を行うために計算アルゴリズムを使用し、ならびにｃ）フィッティング操作の結果を分析して、テスト剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の関連性を定量することによって特徴付けることができ。
合成手法
概して、以下に列挙する化合物を、ＬＣ−ＭＳによって同定し、および／または単離し、１Ｈ−ＮＭＲ（最も典型的には４００ＭＨｚ）によって特徴付けた。液体クロマトグラフィー−マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）分析は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＭＳＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ、Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ、ドイツ国より入手可能）、またはＷａｔｅｒｓ８−Ｃｈａｎｎｅｌ ＭＵＸ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓより入手可能）の少なくとも１つを用いて行った。化合物を、それらの観察された質量［Ｍ＋１］もしくは［Ｍ＋Ｎａ］イオン（陽性モード）または［Ｍ−１］イオン（陰性モード）に従って同定した。化合物についての１Ｈ−ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ ＡＳ４００分光計（４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ国より入手可能）で取った。
化合物の合成
以下の化合物は本発明のさらなる理解を供する役割をするが、断じて、本発明の有効な範囲を限定することを意味しない。
化合物の合成
４，６−ジアリールピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび４，６−ジアリールピリミドン−２（１Ｈ）−オンのクラスである本発明の化合物は、スキーム１に概説した合成経路によって特徴付けることができる。かくして、市販の１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（１）、または別の複素環アルデヒドを、ベンゾフェノン（２）等の適切に官能化された−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールと縮合させる。
スキーム１
［式中、Ｒａは独立して−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル−Ｒ７、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル−Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロから選択され；ｎは０、１、２または３である］
縮合反応は、典型的には、ＮａＯＨ等の塩基の存在下で行って、カルコン（３）を得る。加熱しつつの酸性条件下での尿素との反応によりピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４ａ）を得、またはアセトアミドアセトミド（または２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］−チアゾール−１−イル）アセトアミド）との塩基性条件下での反応によりピリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｂ）を得る（Ｗａｎｇ，Ｓ．；Ｙｕ，Ｇ．；Ｌｕ，Ｊ．；Ｘｉａｏ，Ｋ．；Ｈｕ，Ｙ．；Ｈｕ，Ｈ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、４、４８７〜４９０；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、６２１０〜６２１４）。別法として、合成はジケトン中間体（６）の調製を通じて行うことができる。かくして、安息香酸（５ａ）を対応するクロロアンヒドリド（５ｂ）に変換し、適切に官能化されたベンゾフェノンと縮合させる。縮合は、典型的には、ＬｉＨＭＤＳ等の塩基の存在下で行って、ジケトン中間体（６）を得る。加熱しつつの酸性条件下での要素との反応により、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４ａ）を得る。
スキーム２
［式中、Ｒａは独立して−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル−Ｒ７、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル−Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロから選択され；ｎは０、１、２または３である］
スキーム２は、アミノインダゾール部位を持つ本発明の化合物についての合成の一般的方法を示す。この場合、市販の３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（７ａ）を対応するクロロアンヒドリド（７ｂ）に変換し、適切に官能化されたベンゾフェノン（２）と縮合させる。縮合は、典型的には、ＬｉＨＭＤＳ等の塩基の存在下で行って、ジケトン中間体（８）を得る。加熱しつつの酸性条件下での尿素との反応により、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９）を得る。次いで、得られたシアノフルオロ置換フェニルを、ヒドラジン水和物での処理によって、対応するアミノインダゾール（１０）に変換することができ、還元的アルキル化またはアシル化（１１）によってさらに誘導体化することができる。
実施例１：
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
スキーム３
工程１
１−（２−イソブトキシフェニル）エタノン
密閉容器に、市販の１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５４．４ｇ、０．４モル）、アセトニトリル（３００ｍＬ）、市販の１−ブロモ−２−メチルプロパン（５６．５ｍＬ、０．５２モル）および炭酸カリウム（７２ｇ、０．５２モル）を加えた。反応混合物を９０℃にて油浴中で１６時間加熱し、真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。真空蒸留の結果、４０．０（５５％）ｇの１−（２−イソブトキシフェニル）エタノンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.95 (dd, 2H), 3.90 (d, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.05 (d, 6H)。
工程２
塩化３−シアノ−４−フルオロベンゾイル
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（７．７５ｇ、０．０４７モル）および塩化チオニル（２８ｍＬ、０．３８モル、８等量）の混合物を１時間で８０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、８．６ｇの塩化３−シアノ−４−フルオロベンゾイルを与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いることができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49-8.43 (m, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 7.44 (t, 1H)。
工程３
２−フルオロ−５−（３−（２−イソブトキシフェニル）−３−オキソプロパノイル）ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の１−（２−イソブトキシフェニル）エタノン（９．０ｇ、０．０４７モル）の溶液に、Ｎ２下で、−７８℃にて、ヘキサン（１００ｍＬ、２．２等量）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１．０Ｍ溶液を５分間にわたって加えた。反応を−７８℃にて１時間攪拌した。反応溶液に、テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の塩化３−シアノ−４−フルオロベンゾイル（８．６ｇ、０．０４７ミリモル）を−７８℃にて５分間にわたって加えた。次いで、反応混合物をドライアイス浴から取り出し、１時間攪拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過して、１０．９ｇ（９０％）の２−フルオロ−５−（３−（２−イソブトキシフェニル）−３−オキソプロパノイル）ベンゾニトリルを得、これをさらに精製することなく次の工程に付した。
工程４
２−フルオロ−５−（６−（２−イソブトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
密閉容器に、２−フルオロ−５−（３−（２−イソブトキシフェニル）−３−オキソプロパノイル）ベンゾニトリル（５．９ｇ、１７．４ミリモル）、尿素（１０ｇ）、およびジオキサン（８０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌの溶液を加えた。反応混合物を１１５℃にて４時間加熱し、次いで、冷却した。さらなる尿素（１０ｇ）およびジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを容器に加え、反応を再度１１５℃まで４時間で加熱した。冷却に際し、沈殿が形成され、反応混合物を真空中で濾過した。濾液は、ＬＣ／ＭＳによって、所望の生成物を含有すると決定され、真空中で濃縮した。濃縮された反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液で中和し、次いで、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１．１ｇの粗２−フルオロ−５−（６−（２−イソブトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルを得、これをさらに精製することなく次の工程に付した。
工程５
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
密閉容器に、２−フルオロ−５−（６−（５−フルオロ−２−イソブトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ）、ブタノール（１５ｍＬ）およびヒドラジン水和物（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間で１１５℃まで加熱した。冷却に際し、混合物を真空中で濃縮し、メタノールに溶解させた。生成物の形成をＬＣ／ＭＳによって確認し、生成物を分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）によって精製して、２００ｍｇ（９８％）の標記化合物を得た。：1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.84 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 1.95-2.10 (m, 1H), 0.94 (d, 6H).MS(EI) C21H21N5O2:として375(MH+)。
実施例２
６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−［３−（プロピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
５ｍＬの丸底フラスコ中で、実施例１からの４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）、プロピオナール（１５０ｍｇ、２．６ミリモル）、ＡｃＯＨ（１滴）および５ｍＬ ＤＭＦを１時間で５０℃まで加熱し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロハイドレート（０．５ｇ ２．６ミリモル）を加えた。得られたスラリーを室温にて２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１５ｍｇ（１４％）の６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−［３−（プロピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの一塩酸塩を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.81 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 0.97 (d, 3H), 0.94 (d, 6H). MS (EI) for C24 H27 N5 O2: 418 (MH+)。
実施例３
４−［３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
５０ｍＬの丸底フラスコに、市販の４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−イソブトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．３５ミリモル）、ｍ−アニスアルデヒド（４２０μＬ、３．５ミリモル、１０等量）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および氷酢酸（１０滴）を加えた。反応混合物を油浴中で５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。混合物を冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３ｍＬ、３ミリモル）を加え、引き続いて、室温にて１時間攪拌した。生成物の形成はＬＣ／ＭＳによって確認し、分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）によって精製して４０ｍｇ（９８％）の標記化合物を得た。：1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 11.78 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.73-6.81 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.94-2.07 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 6H). MS (EI) for C29H29N5O3: 495 (MH+)。
実施例４
４−｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、市販の４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−イソブトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８３ｍｇ、０．２２ミリモル）、シクロプロパンカルボアルデヒド（１５０ｍｇ、２．２ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および氷酢酸（２滴）を加えた。反応混合物を４５℃に加熱し、１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固体を３ｍＬのＴＨＦに溶解させ、これに続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３ｍＬ、３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。生成物の形成はＬＣ／ＭＳによって確認し、分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）によって精製して、２０ｍｇ（２１％）の塩酸塩を得た。：1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.87 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 ( br s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (d, 6H), 0.50 (dd, 2H), 0.27(dd, 2H). MS (EI) for C25 H27 N5 O2: 430 (MH+)。
実施例５
４−（３−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例４と同様な手法によって調製し、ここで、シクロプロパンカルボアルデヒドを市販の４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えた。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.78 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.18-7.07 (m, 5H), 6.81 (t, 1H), 6.57 ( br s, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 2.01 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). MS (EI) for C28 H26 F N5 O2: 484 (MH+)。
実施例６
６−フェニル−４−［３−（プロピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−フェニル−４−［３−（プロピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例１および２と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−イソブトキシフェニル）エタノンを市販のアセトフェノンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.90 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.65-7.43 (m, 5H), 3.70 (t, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 0.95 (t, 3H). MS (EI) for C20H19N5O: 346 (MH+)。
実施例７
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（プロピルオキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（プロピルオキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−ブロモ−２−メチルプロパンを市販の１−ブロモプロパンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.60 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.62-7.42 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.18-7.02 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 0.95 (t, 2H). MS (EI) for C20H19N5O2: 362 (MH+)。
実施例８
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（ピペリジン−４−イルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（ピペリジン−４−イルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−ブロモ−２−メチルプロパンを市販の４−（（２−アセチルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えた。４−（（２−アセチルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを以下の手法によって調製した。４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（ピペリジン−４−イルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンは、１０時間のＭｅＯＨ中４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）によるＢｏｃ保護前駆体の処理後に単離した。分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）精製の結果、標記化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.73 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.25-7.07 (m, 3H), 5.62 (s, 1H), 3.95 (d, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.50-1-.35 (m, 2H). MS (EI) for C23H24N6O2: 417 (MH+)。
４−（（２−アセチルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の２’−ヒドロキシアセトフェノン（２．７２ｇ、２０ミリモル）、市販の１−Ｂｏｃ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（４．２８ｇ、２０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５．７６ｇ、２２ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．７５ｍＬ、２４ミリモル）を０℃にて滴下した。溶液を室温にて４時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油を与え、これをゆっくり固化して結果として４−（（２−アセチルフェノキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６ｇ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.93 (d, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H) 1.44 (s, 9H), 1.40-1.23 (m, 2H)。
実施例９
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−ブロモ−２−メチルプロパンを市販の（ブロモメチル）シクロプロパンに置き換えた。工程４および工程５の結果、４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）によって分離した。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.96 (d, 2H), 1.30-1.18 (m, 1H), 0.55-0.45 (d, 2H), 0.35-0.30 (d, 2H), 0.95 (t, 3H). MS (EI) for C21H19N5O2: 374 (MH+)。
実施例１０
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成における副産物として単離した（実施例９）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.58 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 6.82-6.75 (m, 2H), 5.60 (s, 2H). MS (EI) for C17H13N5O2: 320 (MH+)。
実施例１１
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−イソブトキシフェニル）エタノンを市販の１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.62 (s, 2H). MS (EI) for C18H12F3N5O2: 388 (MH+)．
実施例１２
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−イソブトキシフェニル）エタノンを市販の１−（３−メトキシフェニル）エタノンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.80 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). MS (EI) for C18H15N5O2: 334 (MH+)。
実施例１３
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−イソブトキシフェニル）エタノンを市販の１−（２−メトキシフェニル）エタノンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.63 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). MS (EI) for C18H15N5O2: 334 (MH+)。
実施例１４
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［３−［（２−メチルプロピル）オキシ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［３−［（２−メチルプロピル）オキシ］ピリミジン−２（１Ｈ）オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを市販の１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.80 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.85 (d, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.01 (d, 6H). MS (EI) for C21H21N5O2: 376 (MH+)。
実施例１５
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛３−［（シクロヘキシルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛３−［（シクロヘキシルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを市販の１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノンに置き換え、１−ブロモ−２−メチルプロパンを（ブロモメチル）シクロヘキサンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.55-7.39 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 3.98 (d, 2H), 1.95-1.80 (m, 5H), 1.37-1.05 (m, 4H). MS (EI) for C24H25N5O2: 416 (MH+)。
実施例１６ ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−イソブトキシフェニル）エタノンを市販の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.65 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.90-7.75 (m, 3H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.36 (s, 2H). MS (EI) for C18H13N5O: 316 (MH+)。
実施例１７ ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛５−（メチルオキシ）−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛５−（メチルオキシ）−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを市販の１−（２−ヒドロキシ５−メトキシフェニル）エタノンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.66 (s, 2H), 8.0 (d, 2H), 7.58-7.05 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 2.01-1.96 (m, 1H), 0.98 (d, 6H). MS (EI) for C22H23N5O3: 406 (MH+)。
実施例１８
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛４−フルオロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛４−フルオロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−ヒドロキシフェニル）−エタノンを市販の１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.62 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.83 (d, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 0.98 (d, 6H). MS (EI) for C21H20FN5O2: 394 (MH+)。
実施例１９
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛５−フルオロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛５−フルオロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを市販の１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに置き換えた。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 11.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.27-7.43 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.82-3.88 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 1H), 0.86-1.02 (m, 6H). MS (EI) for C21H20N5O2: 393 (MH+)。
実施例２０
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを市販の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに置き換えた。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 11.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.67 (s, br, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.95-2.10 (m, 1H), 0.90-0.96 (m, 6H). MS (EI) for C21H20N5O2: 409 (MH+)。
実施例２１
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−（メチルオキシ）−６−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−（メチルオキシ）−６−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを市販の２’−ヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (d 1H), 6.75 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (d, 2H), 1.95 (m, 1H), 0.95 (d, 6H). MS (EI) for C22H25N5O3: 406 (MH+)。
実施例２２
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−４−ピリジル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−４−ピリジル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−イソブトキシフェニル）−エタノンを市販の１−（３−イソブトキシピリジン−４−イル）エタノンに置き換えた。１−（３−イソブトキシピリジン−４−イル）エタノンの合成は以下に記載する。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 5.60 (m, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 0.94 (d, 6H). MS (EI) for C20 H20 N6 O2: 377 (MH+)。
１−（３−イソブトキシピリジン−４−イル）エタノン：
工程１
３−イソブトキシイソニコチン酸
ナトリウム金属（７．３ｇ、０．３２モル）を少量ずつ２−メチル−１−プロパノール（１４５ｍＬ、０．６３モル）に８０℃にて３０分間にわたって加え、反応混合物を８０℃にてさらに３時間攪拌した。引き続いて、５ｍＬのＤＭＳＯ中の市販の３−クロロイソニコチン酸（１０ｇ、６３ミリモル）の溶液を８０℃にて反応混合物に加えた。得られたスラリーをさらに１６時間で１２０℃まで加熱し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮して半分の容量とし、濾過した。濾液を濃縮して減圧下で半分の容量までとし、再度濾過した。合わせた固体を１０ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの水と混合し、濃塩酸で０℃にてｐＨ＝７まで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥し、１０ｇ（８１％）の３−イソブトキシイソニコチン酸を得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.47 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 0.94 (d, 6H). MS (EI) for C10 H13NO3: 196 (MH+)。
工程２
３−イソブトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
２５ｍＬのジクロロメタン中の３−イソブトキシイソニコチン酸（２．２ｇ、１１．２ミリモル）および塩化オキサリル（７ｇ、５５ミリモル）の混合物を室温にて１時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を５０ｍＬのジクロロメタンに再度溶解させた。この溶液に、０℃にて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミン塩酸塩（４．５ｇ、４６．４ミリモル）およびピリジン（５ｍＬ）を加えた。反応を３０分間にわたって室温まで温め、２ｍＬの水でクエンチした。得られた混合物を１ｍＬの１０％ＫＯＨ溶液（ｐＨ＝１０）で塩基性化し、層を分離し、水性層を２０ｍＬの複数分のジクロロメタンで２回洗浄した。合わせたジクロロメタン洗液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、結果として１．８ｇ（６７％）の３−イソブトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.43(s, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.05 (m, 1H), 0.94 (d, 6H). MS (EI) for C12 H18N2O2: 239 (MH+)。
工程３
１−（３−イソブトキシピリジン−４−イル）エタノン
メチルリチウム（４．６ｍＬ、７．４ミリモル、Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃にて、１５ｍＬのＴＨＦの３−イソブトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（０．８８ｇ、３．７ミリモル）の溶液に滴加した。反応混合物を０℃にて撹拌させた。得られた混合物に１ｍｌの水および２滴の濃塩酸を加えた。層を分離し、水層を２０ｍＬの複数分のＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、４５０ｍｇ（６３％）の標記化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.54 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 0.99 (d, 6H). MS (EI) for C12 H18N2O2: 194 (MH+)。
実施例２３
４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（５３ｍｇ、０．７ミリモル）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８０ｍｇ、１．７６ミリモル）を加えた。混合物を室温にて２０分間攪拌し、続いて、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（６−（２−イソブトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）（実施例１、工程４）を加えた。反応を室温にて１６時間攪拌した。混合物を酸でクエンチし、生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７５ｍｇ（７４％）の４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.80 (s, br, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.66-7.45 (m, 3H), 7.24-7.00 (m, 3H), 6.60 (s, 2H), 3.83 (d, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 0.98 (d, 6H). MS (EI) for C21H20N4O3: 377 (MH+)。
実施例２４
４−［３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
５ｍＬの丸底フラスコに、市販の４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−イソブトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）、ホルムアルデヒド（０．１２ｇの３７％Ｈ２Ｏ溶液、１．６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および氷酢酸（１滴）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点の後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２ｍＬ、２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。生成物の形成はＬＣ／ＭＳによって確認され、生成物を分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）によって精製し、２５ｍｇ（２５％）の標記化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.78 (s, 1H), 8.62 (s,1H), 8.04 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.23 (q, 1H), 3.85 (d, 2H), 2.86 (d, 3H), 2.01 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). MS (EI) for C22H23N5O2: 390 (MH+)。
実施例２５
６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−｛３−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−｛３−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例４と同様な手法によって調製し、ここで、シクロプロパンをカルボアルデヒド市販のベンズアルデヒドに置き換えた。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.78 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),8.05 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 2.02 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). MS (EI) for C28 H27 N5 O2: 466.5543 (MH+)。
実施例２６
４−（３−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）−オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例４と同様な手法によって調製し、ここで、シクロプロパンをカルボアルデヒド市販の４−ブロモベンズアルデヒドに代えて置き換えた。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 2.02 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). MS (EI) for C28H26BrN5O2: 545.4 (MH+).
実施例２７
６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−｛３−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−｛３−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例４と同様な手法によって調製し、ここで、シクロプロパンカルボアルデヒドを市販の４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えた。得られた生成物を１０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解させた。反応混合物を１５分間で５０℃まで加熱し、減圧下で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、その結果、１９ｍｇの標記化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.73 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.19 ( d, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.34 (t, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.16 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.82 ( m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.92 (d, 6H). MS (EI) for C27 H32 N6O2: 473 (MH+)。
実施例２８：
４−｛３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−｛３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］−フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンのモノＡｃＯＨを実施例２７と同様な手法によって調製し、ここで、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを市販の２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えた。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.68 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.19 ( d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.32 (m, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.4 (br s, DMSO), 2.67 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (s, 3H, AcOH), 0.93 (d, 6H). MS (EI) for C23 H26 N6O2: 419 (MH+)。
実施例２９
Ｎ’２’，Ｎ’２’−ジメチル−Ｎ−（２−｛［５−（６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝エチル）グリシンアミド
ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｇ、０．１４ミリモル）中の４−｛３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０２８ミリモル）の溶液に２−ジメチルアミノ酢酸（１０ｍｇ、０．０５６ミリモル）、続いて、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成物の形成はＬＣ／ＭＳによって確認し、生成物は分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）によって精製して、２ｍｇ（１４％）の標記化合物を得た。MS (EI) for C27H33N7O3: 504 (MH+)。
実施例３０
Ｎ−［５−（６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパンアミド
ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７６ミリモル、５等量）中の市販の４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−イソブトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液にプロピオン酸（５６μＬ、０．７６ミリモル、５等量）、続いて、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６ミリモル、５等量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。生成物の形成はＬＣ／ＭＳによって確認し、生成物を分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）によって精製して、１７ｍｇ（２６％）の標記化合物を得た。：1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28-8.35 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.93-3.03 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 1H), 1.14-1.21 (m, 3H), 0.90-0.96 (m, 6H). MS (EI) for C24H25N5O3: 431 (MH+)。
実施例３１
Ｎ’２’，Ｎ’２’−ジメチル−Ｎ−［５−（６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］グリシンアミド
Ｎ’２’，Ｎ’２’−ジメチル−Ｎ−［５−（６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］グリシンアミドを実施例３０と同様な手法によって９７％収率にて調製し、ここで、プロピオン酸を市販のＮ’Ｎ’−ジメチルグリシンに置き換えた。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.22 (d, 1H),7.25-6.85 (br s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.36 (br s, 2H), 3.87 (d, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.02 (m, 1H), 0.92 (d, 6H). MS (EI) for C25 H28 N6 O3: 461 (MH+)。
実施例３２
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
スキーム４
工程１
（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−イソブトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
丸底フラスコにＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水酸化カリウム（３２０．０ｍｇ、８ミリモル）を加えた。均一となるまで混合物を攪拌した後、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（０．８３ｍＬ、４．０ミリモル）および１−（２−イソブトキシフェニル）エタノン（７７０ｍｇ、４ミリモル）を加えた。反応を室温にて１６時間攪拌し、５ｍＬの水を加えた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性化した。得られたオレンジ色沈殿を濾過し、さらに精製することなく次の工程に付した。MS (EI) for C20H20 O4: 325 (MH+)。
工程２
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
密閉圧力容器に（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−イソブトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２５６ｍｇ、０．８ミリモル）、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、および尿素（２４２ｍｇ、４ミリモル）を加えた。圧力容器を密閉し、２０時間で１２０℃まで加熱した。さらに２００ｍｇの尿素を加え、さらに５時間攪拌した。次いで、反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、その結果、１０ｍｇ（３４％）の標記化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.74 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 3.85 (dd, 2H), 2.02 (m, 1H), 0.95 (d, 6H). MS (EI) for C21 H20 N2 O4: 364 (MH+)。
実施例３３
４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例３２と同様な手法によって調製し、ここで、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドを市販のベンゾフラン−２−カルボアルデヒドに置き換えた。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 7.82 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.03 (d, 6H). MS (EI) for C22H20N2O3: 361(MH+)。
実施例３４
６−［５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル］−４−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−［５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル］−４−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例３２と同様な手法によって調製し、ここで、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドを市販の５−（２−クロロフェニル）フラン−２−カルボアルデヒドに置き換えた。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.04 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.229 (s, 1H), 0.95 (d, 6H). MS (EI) for C24H21ClN2O3: 420.894 (MH+)。
実施例３５
６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−（５−フェニルフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−（５−フェニルフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例３３と同様な手法によって調製し、ここで、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドを市販の５−フェニルフラン−２−カルボアルデヒドに置き換えた。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 7.89 (d, 2H), 7.47-7.54 (m, 4H), 7.40 (t, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.90 (d, 2H), 2.07 (m, 1H), 0.98 (d, 6H). MS (EI) for C24H22N2O3: 387 (MH+)。
実施例３６
４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
スキーム５
工程１
（Ｅ）−１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２０ｍＬエタノール中のＫＯＨ（１．５ｇ、２６ミリモル）の溶液に、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（合成については注意１参照）（０．８５０ｇ、５．３ミリモル）および市販のＮ−（４−アセチル−３−メチルフェニル）アセトアミド（１．０ｇ、５．３ミリモル）を加えた。反応混合物を２４時間で８０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。１Ｎ ＨＣｌでの酸性化の後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ８とし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（６０：４０〜５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（Ｅ）−１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．５００ｇ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.8 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.88 ( br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); MS (EI) for C18H17N3O: 292.3 (MH+)。
注意１：３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドおよび１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドをＰｉａｔｎｉｔｓｋｉ、Ｅｖｇｕｅｎｉ；Ｋｉｓｅｌｙｏｖ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ ｋｅｔｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ ａｓ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ｅ．ｇ．、ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ、ＰＣＴ国際出願（２００５）、５８ｐｐ．ＣＯＤＥＮ：ＰＩＸＸＤ２ ＷＯ ２００５０００８１３ Ａ１ ２００５０１０６ ＣＡＮ １４２：１１４０５５ ＡＮ ２００５：１４３７４ ＣＡＰＬＵＳによって公開された特許に従って合成した。
工程２
６−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．４８０ｇ、１．６４ミリモル）の溶液に、尿素（０．９００ｇ、１５ミリモル）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、２０ミリモル）を加えた。反応混合物を１７時間で１１０℃まで加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルから６０：４０酢酸エチル／メタノール）および分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル／水）、続いて、真空中での濃縮および凍結乾燥によって精製して、標記化合物を酢酸塩（５８ｍｇ、１１％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.6 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.49 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.89 (s, 1H); MS (EI) for C19H17N5O: 332.3 (MH+)。
工程３
４−（（３−メチル−４−（６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６ｍＬジクロロエタン中の６−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液に４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６．６ｇ、０．３６ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７６ｍｇ、０．３６ミリモル）、および５００μＬの酢酸を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、４−（（３−メチル−４−（６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらに精製することなく次の工程に付した。
工程４
４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（２ｍＬ）中の粗反応混合物の溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル／水）、続いて、真空中での濃縮および凍結乾燥によって精製して、標記化合物４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを酢酸塩（１２．６ｍｇ、４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.6 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.51 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 2H, overlapped), 2.45 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.88 (2, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.08 (m, 2H); MS (EI) for C25H28N6O: 429.4 (MH+)。
実施例３７
６−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例３６と同様な手法によって合成し、ここで、２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを市販の４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えた。分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル／水）、続いて真空中での濃縮および凍結乾燥によって精製して、標記化合物を酢酸塩（４ｍｇ、１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.60 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (2, 3H), 1.87 (s, 3H); MS (EI) for C21H22N6O: 375.4 (MH+)。
実施例３８
４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例３６と同様な手法によって合成し、ここで、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドを市販の１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.5 (m, 2H, overlapped), 2.35 (s, 3H), 2.32 (m, 1H, overlapped), 1.86 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.06 (m, 2H); MS (EI) for C24H26N6O: 415.1 (MH+)。
実施例３９
６−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例３８と同様な手法によって合成し、ここで、２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを市販の４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.9 (s, 2H); MS (EI) for C20H20N6O: 361.3 (MH+)
実施例４０（スキーム６参照）
４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例４１（スキーム６参照）
６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンをスキーム６に概説したように合成した。
スキーム６
工程１．
１−（４−アセトアミド−３−エチルフェニル）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）プロパン−１，３−ジオン
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の市販の４−アセトアミド−３−エチル安息香酸（Ｒａｒｅｃｈｅｍ）（１０ｇ、４８ミリモル）の懸濁液に１，１−カルボニルジイミダゾール（８．５ｇ、５３ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。
分離フラスコに１−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）エタノン（１１．２ｇ、５７ミリモル）を投入した。（１−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）エタノンを実施例１と同様な手法によって調製し、ここで、１−ブロモ−２−メチルプロパンを市販の１−ブロモ−２−メトキシエタンに置き換えた。該１−ブロモ−２−メトキシエタンを無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、−７８℃まで冷却した。この溶液に市販のリチウムヘキサメチル−シリルアミド（ヘキサン中の１Ｍ、１７２ｍＬ、１７２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を−７８℃にて３時間にわたって加えた。混合物を−７８℃にてさらに２時間攪拌した。得られた混合物に、−７８℃にて、ＣＤＩの溶液および４−アセトアミド−３−エチル安息香酸（前記）を滴加した。得られた混合物をさらに３０分間−７８℃にて攪拌し、引き続いて、１２時間にわたって室温まで温めた。反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−アセトアミド−３−エチルフェニル）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）プロパン−１，３−ジオンを白色固体（１１ｇ、６０％）として得た。
工程２
４−（２−エチルアニリン−４−イル）−６−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
フラスコに１−（４−アセトアミド−３−エチルフェニル）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）プロパン−１，３−ジオン（４．０ｇ、１０．４ミリモル）、尿素（３．０ｇ、５０ミリモル）およびジオキサン（８０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを投入した。混合物を一晩で１１０℃まで加熱した。反応を冷却し、濃縮し、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、その結果、４−（２−エチルアニリン−４−イル）−６−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
工程３
４−（３−メチル−１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
フラスコに４−（２−エチルアニリン−４−イル）−６−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５．５ｇ、１５ミリモル）、クロロホルム（１５０ｍＬ）、無水酢酸（６．２ｍＬ、６６．７ミリモル）および酢酸カリウム（２．５４ｇ、３０ミリモル）を投入した。混合物を４０℃にて２時間加熱し、続いて、亜硝酸イソアミル（５．２４ｍＬ、３９ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩で６０℃まで加熱し、減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−メチル−１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４．０ｇ、６５％）を得た。
工程４
４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
フラスコに４−（３−メチル−１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．５０ｇ、６．２ミリモル）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびジオキサン中の１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を投入した。混合物を一晩で６０℃にて加熱した。反応を濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル／水）に付して、その結果、４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．３２ｇ）1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.90 (s, br, 1H), 11.75 (s, br, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). MS (EI) for C21H20N4O3: 377 (MH+);および６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ）1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.88 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.80-7.45 (m, 4H), 7.35-7.05 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.40 (s, 3H). MS (EI) for C20H18N4O3: 363 (MH+).を得た。
実施例４２
４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
スキーム７
３ｍＬエタノール中のＮａＯＨ（０．２ｇ、５ミリモル）の溶液に市販の１−（２−イソブトキシフェニル）エタノン（１００ｍｇ、０．５２ミリモル）および市販の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、１．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（６０：４０ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（Ｅ）−１−（２−イソブトキシフェニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５０ｍｇ、２８．６％）を得た。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２：３３５ （ＭＨ＋）．
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の（Ｅ）−１−（２−イソブトキシフェニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５０ｍｇ、２．８４ミリモル）、および２０ｍｇのＮａＯＨの混合物を４時間で９０℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル／水）によって精製して、４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ、２１．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.78 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.61 ( s, 1H), 3.84 (d, 2H), 2.02 (m, 1H), 0.95 (d, 6H); MS (EI) for C23H23N3O2: 374 (MH+)。
実施例４３
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（プロピルオキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
スキーム８
工程１
（１−（２−イソブトキシフェニル）ビニルオキシ）トリメチルシラン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の市販の１−（２−イソブトキシフェニル）エタノン（１０．０ｇ、５６．５ミリモル）の溶液に０℃にて３０分間にわたって、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のリチウムヘキサメチルシリルアミド（ヘキサン中の１Ｍ、６２ｍＬ）の攪拌溶液に滴加した。得られた溶液をさらに１５分間攪拌し、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（７．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣にジクロロメタン（６０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、（１−（２−イソブトキシフェニル）ビニルオキシ）トリメチルシランを与え、これをさらに精製することなく次の工程に付した。
工程２
（Ｅ）−２−フルオロ−５−（３−（２−イソブトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の市販の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（２．４９ｇ、１０ミリモル）の溶液に（１−（２−イソブトキシフェニル）ビニルオキシ）トリメチルシラン（１．４９ｇ、１０ミリモル）、続いて四塩化チタン（１．５等量）を加えた。反応を室温で５時間攪拌し、次いで、４０℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物を２時間攪拌し、ジクロロメタン／水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−２−フルオロ−５−（３−（２−イソブトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンゾニトリルを白色固体（１．６０ｇ、５０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.75 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 3.84 (d, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.00 (d, 6H). MS (EI) for C20H18FNO2: 268 (MH+)。
工程３
２−フルオロ−５−（６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
５ｍＬのＥｔＯＨ中の（Ｅ）−２−フルオロ−５−（３−（２−イソブトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（３２４ｍｇ、１ミリモル）、市販の２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アセトアミド（１７６ｍｇ、１ミリモル）、およびＮａＯＨ（８０ｍｇ）の混合物を５時間で５０℃まで加熱した。反応混合物を濃塩酸で酸性化し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル／水）によって精製して、２−フルオロ−５−（６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.80 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.06 (d, 6H). MS (EI) for C22H19FN2O2: 363 (MH+)。
工程４
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（プロピルオキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
エタノール（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）、およびヒドラジン水和物（２ｍＬ）の混合物を３時間で１００℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、生成物を分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル／水）によって精製して、４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（プロピルオキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, d4-CD3OD): δ 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.00 (d, 6H). MS (EI) for C22H22N4O2: 375 (MH+)。
実施例４４
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（プロピルオキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（プロピルオキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを実施例４３と同様な手法によって調製し、ここで、１−（２−イソブトキシフェニル）エタノンを市販の１−（２−プロピルオキシフェニル）エタノンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.62 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 0.90 (t, 3H). MS (EI) for C20H19N5O2: 362 (MH+)。
実施例４５
４−（４−ヒドロキシ３−メチルフェニル）−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
スキーム９
工程１．
（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
市販の４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒド（０．５９ｇ、４．６ミリモル）および４’−ヒドロキシ３’−メチルアセトフェノン（０．７ｇ、４．６ミリモル）を１０ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解させた。溶液を氷水浴で冷却し、ＮａＯＨ（０．３６ｇ、９．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。完了に際し、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４〜５まで酸性化した。得られたオレンジ色沈殿を濾過し、さらに５ｍＬの水で洗浄し、空気下で乾燥した。得られた（（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−メチルチアゾール）−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１．０３ｇ、８７％）をさらに精製することなく次の工程に付した。MS (EI) for C14H13NO2S: 260 (MH+)。
工程２．
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（（（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．７７ミリモル）および尿素（０．２３ｇ、３．８ミリモル）をジオキサン中の５ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）に懸濁させ、反応混合物を密閉容器中２０時間で１２０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物を真空中で濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣を５ｍＬのメタノールに溶解させ、生成物を分取用ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）によって精製して、７．７ｍｇの４−（４−ヒドロキシ３−メチルフェニル）−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.11 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (EI) for C15H13N3O2S: 300.4 (MH+)。
実施例４５
６−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例４５と同様な手法によって調製し、ここで、４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドを市販のベンゾフラン−２−カルボアルデヒドに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.91 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.15 (s, 3H). MS (EI) for C19H14N2O3: 3化19.4 (MH+)。
実施例４６
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヒドロキシ３−メチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例４５と同様な手法によって調製し、ここで、４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドを市販の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.90 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS (EI) for C15H14N4O2: 283.3 (MH+)。
実施例４７
６−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例４５と同様な手法によって調製し、ここで、４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドを市販の４，５−ジメチルフラン−２−カルボアルデヒドに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.64 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). MS (EI) for C17H16N2O3: 297 (MH+)。
実施例４８
６−フラン−３−イル−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−フラン−３−イル−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例４５と同様な手法によって調製し、ここで、４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドを市販のフラン−３−カルボアルデヒドに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.65 (s, 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 7.24 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 2.20 (s, 3H). MS (EI) for C15 H12 N2 O3: 269 (MH+)。
実施例４９
６−（４−ヒドロキシ３−メチルフェニル）−４−ピリジン−４−イルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−（４−ヒドロキシ３−メチルフェニル）−４−ピリジン−４−イルピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例４５と同様な手法によって調製し、ここで、４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドを市販のイソニコチンアルデヒドに置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.77 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.21 (s, 3H). MS (EI) for C16 H13 N3 O2: 280 (MH+)。
実施例５０
５−（６−｛２−［（３−メチルブチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
スキーム１０
工程１．（Ａ）
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の市販の２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．０ｇ、７．５ミリモル）の溶液に１０％湿潤Ｐｄ−Ｃ（重量２００ｍｇ中に５０％水）を加えた。反応混合物をＨ２でフラッシュし、３．３バールにて２時間水素化した。完了に際して、懸濁液を、セライトを通して濾過して、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを与え、これをさらに精製することなく次の工程に付した。
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．２０ｇ、５．１ミリモル）の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１０ｍｇ、５．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、５０ｍＬ分のＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．０ｇ（７９％）の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 1.35 (s, 12H). MS (EI) for C13H17BN2O3: 261 (MH+)。
工程２．
１−ブロモ−２−（イソペンチルオキシ）ベンゼン
丸底フラスコに市販の２−ブロモフェノール（４３ｇ、０．２５モル）、１−ブロモ−３−メチルブタン（４１ｍＬ、０．３３モル）、炭酸カリウム（０．３８モル）、および２００ｍＬのＣＨ３ＣＮを投入した。得られたスラリーを１８時間で８０℃まで加熱した。完了に際して、混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣の真空蒸留の結果、１−ブロモ−２−（イソペンチルオキシ）ベンゼン（５６ｇ、９３％、１０ｍｍ Ｈｇにおいて沸点８２℃）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 0.98 (d, 6H)。
工程３．
２−（イソペンチルオキシ）フェニルボロン酸
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（イソペンチルオキシ）ベンゼン（９．６８ｇ、４０ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、２６．３ｍＬ、４２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を３０分間にわたって滴加した。反応混合物を−７８℃にてさらに１時間攪拌し、続いて、ホウ酸トリエチル（５．８６ｍＬ、５１ミリモル）を滴加した。冷却浴を取り除き、反応を室温まで温め、次いで、室温にてさらに１８時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で酸性化した。得られたスラリーを８０ｍＬの５回分のＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６．３０ｇ（７７％）の２−（イソペンチルオキシ）−フェニルボロン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.83 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.02 (s, 6H)。
工程４．
２，４−ジクロロ−６−（２−（イソペンチルオキシ）フェニル）ピリミジン
４０ｍＬのＴＨＦ中の２，４，６−トリクロロピリミジン（７．３２ｇ、４０ミリモル）溶液に２−（イソペンチルオキシ）フェニルボロン酸（４．１ｇ、２０ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４ミリモル）、ＰＰｈ３（０．８ミリモル）、およびＮａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応を攪拌しつつ３時間で６０℃まで加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、その結果、４．３ｇ（７０％）の２，４−ジクロロ−６−（２−（イソペンチルオキシ）フェニル）ピリミジンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18-8.14 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.10 (t, 2H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.02 (s, 6H)。
工程５．
５−（６−｛２−［（３−メチルブチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
丸底フラスコに２，４−ジクロロ−６−（２−（イソペンチルオキシ）フェニル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（９１ｍｇ、０．３５ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３モル％）、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（０．３ｍＬ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）を投入した。反応混合物を２時間で７０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、４ｍＬの濃塩酸をゆっくり加えた。得られたスラリーをさらに５時間で１００℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、その結果、５−（６−｛２−［（３−メチルブチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.95 (s, 2H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.53 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H), 0.85 (s, 6H). MS (EI) for C22H22N4O3: 391 (MH+)。
実施例５１
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−｛２−［（３−メチルブチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−｛２−［（３−メチルブチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例５０と同様な手法によって調製し、ここで、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを市販の１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸に置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (t, 1H). MS (EI) for C22H22N4O2: 375 (MH+)。
実施例５２
５−［６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
５−［６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを実施例５０と同様な手法によって調製し、ここで、２−（イソペンチルオキシ）−フェニルボロン酸を市販の２−クロロフェニルボロン酸に置き換えた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.00 (s, 2H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.62-7.43 (m, 4H), 7.12-7.00 (m, 3H). MS (EI) for C17H11 ClN4O3: 339 (MH+)。
生物学的アッセイ：
ＣＫ２阻害活性の生化学的測定のために、本発明の化合物を、ＣＫ２酵素によってＡＴＰの消費を検出するルシフェラーゼーカップルドケミルミネセンスアッセイにおいてスクリーミングした。アッセイを酵素の２つの異なる構築体、ＣＫ２ホロ酵素およびＣＫ２アルファサブユニットを用いて行った。アッセイ緩衝液は２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０３％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１０００、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．１ｍＭ ＮａＶＯ３から構成される。
ＣＫ２アルファサブユニットアッセイでは、アッセイを以下のように行う：０．５μｌのテスト化合物をマイクロタイタフレートに加え、続いて、ＣＫ２ペプチド（ＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ）およびＡＴＰを含有する１０μｌの基質、ならびにＣＫ２酵素の１０μｌのアルファサブユニットを加えた。ＣＫ２ペプチドの濃度は９μＭであり、ＡＴＰは２μＭであって、ＣＫ２−アルファサブユニットは１０ｎＭである。
ＣＫ２ホロ酵素では、アッセイを以下のように行う：０．５μｌのテスト化合物をマイクロタイタプレートに加え、続いて、カゼインおよびＡＴＰを含有する１０μｌ基質ならびに１０μｌのＣＫ２ホロ酵素を加えた。カゼインの濃度は２μＭであり、ＡＴＰは２μＭであって、ＣＫ２ホロ酵素は６ｎＭである。
双方のアッセイでは、混合物を軽く振盪し、室温にて１２０分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、１０μｌのキナーゼＧｌｏ（ルシフェラーゼ）を加え、シグナルをルミネセンスリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で検出した。
表１中の化合物をそれらのＣＫ２阻害活性についてテストし（ＩＣ５０値）、これらの化合物は５０００ｎＭ未満のＣＫ２ ＩＣ５０値を有する。表１の化合物の好ましい群は４０００ｎｍ未満のＣＫ２ ＩＣ５０値を有する。表１の化合物の別の好ましい群は５１０ｎｍ未満のＣＫ２ ＩＣ５０値を有する。表１の化合物の別の好ましい群は５００ｎｍ未満のＣＫ２ ＩＣ５０値を有する。表１の化合物の別の好ましい群は２００ｎｍ未満のＣＫ２ ＩＣ５０値を有する。表１の化合物の別の好ましい群は１００ｎｍ未満のＣＫ２ ＩＣ５０値を有する。
本発明の化合物はＰＩＭ１および／またはＰＩＭ２キナーゼ活性に対しても活性であり得る。従って、本発明の化合物はＰＩＭ１および／またはＰＩＭ２キナーゼ活性に関連する増殖性障害を治療するのにも有用であり得る。
ＰＩＭアッセイプロトコル
ＰＩＭキナーゼ活性は、ルシフェラーゼベースのケミルミネセンスでの残存するＡＴＰの定量を介してＡＴＰのペプチド基質依存性加水分解をモニターすることによって測定することができる。化合物の評価では、ＤＭＳＯに溶解させた０．５ｕｌ化合物をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０３％Ｔｒｉｔｏｎおよび１ｍＭ ＤＴＴ）に溶解させた１０ｕｌのＰＩＭ−１、ＰＩＭ２および／またはＰＩＭ−３に加える。室温での約３０分間のプレインキュベーションの後、１０ ｕｌのＡＴＰ、およびアッセイ緩衝液中の基質ペプチドＡＫＲＲＲＬＳＡを加えることによって反応を開始する。反応混合物を室温にて約１２０分間インキュベートし、１０ｕｌのキナーゼ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、Ｖｉｃｔｏｒリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でケミルミネセンスを測定することによって反応の進行を定量することができる。化合物が省略される反応を用いて、最大の反応進行を決定する。反応からの化合物および酵素の省略を用いて、ゼロ反応進行を決定することができる。
以上から、本発明の具体的な実施形態を説明の目的で本明細書に記載してきたが、発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修飾をなすことができるのは認識されるであろう。従って、本発明は添付の請求の範囲によるのを除いて限定されない。

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    ［式中、
    ＸはＯまたはＳであり；
    Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル−Ｒ７、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル−Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロから独立して選択される１、２または３の基で置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり；
    Ｒ２はベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、チアゾリル、インダゾリル、フラニル、またはベンゾイソオキサゾリルであり、ここで、該ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、チアゾリル、インダゾリル、フラニル、またはベンゾイソオキサゾリルの各々は、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される同一または異なり得る１、２または３の基で所望により置換されており；
    Ｒ３はＨであり；
    あるいはＲ１およびＲ３は連結して、５〜６の炭素原子の環を形成することができ；
    あるいはＲ１は−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであって、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される同一または異なり得る１、２または３の基で置換されたイミダゾリルであり；
    ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロまたはアルコキシで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−ＣＮ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（Ｈ）［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２から選択される］
    の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル−Ｒ７、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル−Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロから独立して選択される１、２または３の基で置換されたフェニルである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２で置換されたフェニルである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  4. Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  5. ＸがＯであり；Ｒ１が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５から選択される１つの基で置換されたフェニルであり、該Ｒ１フェニル基は、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、およびハロから独立して選択される１以上の基でさらに所望により置換されており；Ｒ２が、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３はＨである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  6. ＸがＯであり；Ｒ１が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ４でオルト置換されたフェニルであり；Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  7. ＸがＯであり；Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２で置換されたフェニルであり；Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  8. ＸがＯであり；Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２でオルト置換されたフェニルであり；Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  9. ＸがＯであり；Ｒ１が−ＯＨおよび−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  10. ＸがＯであり；Ｒ１が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルであり、該Ｒ１のフェニル基は、１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでさらに所望により置換されており；Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロで所望により置換されたフェニル、ハロまたはアルコキシでいずれかの環位置において所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から選択される、同一または異なり得る、１、２または３の基で所望により置換されたインダゾリルであり；Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  11. ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−［３−（プロピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−［５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル］−４−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−フェニル−４−［３−（プロピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
    Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−［５−（６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］グリシンアミド；
    ６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝４−（５−フェニルフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［５−（６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパンアミド；
    ４−｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（プロピルオキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−｛３−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−｛３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−（２−｛［５−（６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝エチル）グリシンアミド；
    ４−［３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−［３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−｛３−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−イソブトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛３−［（シクロヘキシルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（ピペリジン−４−イルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛５−（メチルオキシ）−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛４−フルオロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛５−フルオロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［２−（プロピルオキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−｛２−（メチルオキシ）−６−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−フラン−３−イル−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；および
    ５−［６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから選択される請求項１記載の化合物、または前記化合物のいずれかの医薬上許容される塩。
  12. 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
  13. ＣＫ２の阻害が望まれる細胞を、請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物と接触させることを含む、細胞においてＣＫ２を阻害する方法。
  14. 治療を必要とする患者に、請求項１記載の化合物を投与することを含む、ＣＫ２に関連する病気または疾患を治療する方法であって、該病気または疾患が卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結直腸癌、または神経膠芽細胞腫である方法。
  15. さらに、放射線治療、またはカンプトテシン、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カレニテシン、イリノテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、ラゾキサン、デキシラゾキサン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミン、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、ブスルファン、ジメチル硫酸、クロロエチルニトロソ尿素、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチル−ＣＣＮＵ、ストレプトゾトシン、クロロゾトシン、プレドニムスチン、エストラムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ラパマイシン、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキセート、エダトレキセート、トリメトプリム、ノラトレキセド、ラルチトレキシド、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル、フトラフール、カペシタビン、フルツロン、エニルウラシル、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、リボザイム、紫外線照射、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、キナーゼ阻害剤、イマチニブ、ミトタン、アミノグルテチミド、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、インターフェロンアルファ、およびインターロイキンから選択される１以上の治療剤を投与することを含む請求項２３記載の方法。
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