CN102317281A - 作为酪蛋白激素ⅱ(ck2)调节剂的嘧啶酮 - Google Patents

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Abstract

一种具有式I的化合物，
Figure D2008800218856A00011
或其药学上可接受的盐，其中X、R1、R2和R3如说明书中所定义；该化合物的药物组合物；以及使用它们的方法。

Description

作为酪蛋白激素Ⅱ(CK2)调节剂的嘧啶酮
发明背景
发明领域
本发明涉及蛋白激酶及其抑制剂的领域。具体地，本发明涉及酪蛋白激酶II(CK2)通路的抑制剂。
相关领域概述
酪蛋白激酶II(CK2)是高度保守的、普遍存在地表达的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，其磷酸化诸如酪蛋白的酸性蛋白。它具有四聚的α(2)/β(2)结构。α亚单位具有催化活性，β亚单位在体外被自磷酸化。尽管认为CK2作为四聚的复合体维持相关性，但是显著的迹象已对其各个亚单位在这些复合体内专有地存在的观点提出挑战(Bibby等人(2005)Int J Biol Sci.1：67-79)。被限定为具有位于许多细胞间隔的大批底物，CK2已涉及关键的细胞过程，诸如增殖、凋亡、分化和转化(Olsten等人(2004)Biochem Cell Biol.82：681-93)。
因此，需要新的化合物，其特异性抑制、调控和/或调节激酶特别是酪蛋白激酶II(CK2)以便治疗、预防和/或抑制涉及关键的细胞过程，诸如增殖、凋亡、分化和转化的疾病和病症，诸如癌症。
发明概述
本发明涉及抑制CK2的化合物和该化合物的药物组合物。
本发明一方面涉及抑制CK2功能的化合物。所述化合物通过本文描述的式I被示例。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包括根据式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明另一方面涉及抑制细胞中CK2的方法，包括将在其中期望抑制CK2的细胞与根据式I的化合物接触。
本发明另一方面涉及抑制细胞中CK2的方法，包括将在其中期望抑制CK2的细胞与药物组合物接触，所述药物组合物包括根据式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明另一方面涉及治疗涉及CK2的疾病或病症的方法，包括向需要所述治疗的患者施用根据式I的化合物。
本发明另一方面涉及治疗涉及CK2的疾病或病症的方法，包括向需要所述治疗的患者施用药物组合物，所述药物组合物包括根据式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
可通过式I的化合物和其药物组合物治疗的疾病或病症包括癌症。可治疗的癌症类型的非限制性实例包括卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌或恶性胶质瘤。
如本文下面所描述，存在化合物、其药物组合物和使用其的方法的许多不同方面，每个方面是非限制性涉及本发明的范围。如本文所用转变性术语“包括(comprising)”，其与“包括(including)”、“包含(containing)”或“特征为”同义，其是包括的或开放的且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤。
前述仅概述了本发明的某些方面并且实质上不意欲为限制性的。以下更全面地描述这些方面和其他方面及实施方案。
发明详述
本发明第一方面涉及式I的化合物：
Figure G2008800218856D00021
或其药学上可接受的盐，其中：
X是O或S；
R1是由1、2或3个基团取代的-(C6-C10)芳基，所述基团独立地选自-O(C1-C6)烃基-R4、-N(H)(C1-C6)烃基-R5、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R6、-O(C1-C6)烯基-R7、-O(C1-C6)炔基-R8、-OH、-OCF3、-(C1-C6)烃基和卤代；
R2是苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、咪唑基、1，2-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、噻唑基、吡啶基、吲唑基、呋喃基或苯并异噁唑基，其中所述苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、咪唑基、1，2-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、噻唑基、吡啶基、吲唑基、呋喃基或苯并异噁唑基中的每个任选地由1、2或3个基团取代，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)(C1-C6)烃基-R9、-(C1-C6)烃基、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R10、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基-N([C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；
R3是H；
或R1和R3可连接以形成5-6个碳原子的环；
或R1是-(C6-C10)芳基并且R2是由1、2或3个基团取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)(C1-C6)烃基-R9、-(C1-C6)烃基、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R10、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每个独立地选自H、-OH、卤代、-CF3、-O(C1-C6)烃基、由卤代或烃氧基任选地取代的-(C6-C10)芳基、-O-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、-(C3-C10)环烃基、-CN、-(5-10元)杂芳基、-(4-10元)杂环烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、以及-N(H)[(C1-C6)烃基]2。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R2是苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、咪唑基、1，2-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、噻唑基、吲唑基、呋喃基、或苯并异噁唑基，其中所述苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、咪唑基、1，2-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、噻唑基、吲唑基、呋喃基或苯并异噁唑基中的每个任选地由1、2或3个基团取代，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)(C1-C6)烃基-R9、-(C1-C6)烃基、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R10、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基-N([C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R3是H。
贯穿本公开，如果存在短语紧接一种化学基团之后，则表明该前述基团可在任何环位置被任选取代，这意味着指该环的任何原子的任何氢原子可被这些任选的取代基的任何一个取代。例如，当-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基可由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代时，这意味着-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基的-(C6-C10)芳基部分的任何氢原子可由卤代或烃氧基任选地取代。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是由1、2或3个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-O(C1-C6)烃基-R4、-N(H)(C1-C6)烃基-R5、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R6、-O(C1-C6)烯基-R7、-O(C1-C6)炔基-R8、-OH、-OCF3、-(C1-C6)烃基和卤代。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是由1或2个基团取代的苯基，所述基团选自-O(C1-C6)烃基-R4、-(C1-C6)烃基和-NH(C1-C6)烃基-R5，并且其中所述R1苯基基团还由独立地选自-OH、-OCF3、-(C1-C3)烃基和卤代的一个或两个更多的基团任选地取代。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是由-O(C1-C6)烃基-R4取代的苯基。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是由-O(C1-C6)烃基-R4邻位取代的苯基。
邻位取代的苯基基团通常由下述结构表示：
Figure G2008800218856D00051
其中所述邻位取代基是对于母体部分的邻位。
对位取代的苯基基团通常由下述结构表示：
Figure G2008800218856D00052
其中所述对位取代基是对于母体部分的对位。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是由-O-CH2-C(H)(CH3)2取代的苯基。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是由-O-CH2-C(H)(CH3)2邻位取代的苯基。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是由-OH和-(C1-C3)烃基取代的苯基。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是
Figure G2008800218856D00053
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是-O-(C1-C6)烃基-OH。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是由-N(H)(C1-C6)烃基-NH2或-N(H)(C1-C6)烃基-(4-6元)杂环烃基取代的苯基，并且所述R1苯基基团还任选地由一个-(C1-C6)烃基取代。该实施方案中杂环烃基基团的一个非限制性实例包括哌啶。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是由-N(H)(C1-C6)烃基-NH2或-N(H)(C1-C6)烃基-(4-6元)杂环烃基所对位取代的苯基，并且所述R1苯基基团还由一个-(C1-C6)烃基任选地邻位取代。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)(C1-C6)烃基-R9、-(C1-C6)烃基、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R10、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团独立地选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、-(C1-C3)烃基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R2是由如下任选地取代的吲唑基：-N(H)(C1-C3)烃基-N(H)C(O)-(C1-C3)烃基-N[(C1-C3)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C3)烃基-N[(C1-C3)烃基]2、-NH2、-N(H)(C1-C3)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C3)烃基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C3)烃基-苯基、或-N(H)(C1-C3)烃基-NH2。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R2是由1、2或3个甲基基团任选地取代的呋喃基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中独立地选自H、-OH、卤代、-CF3、-O(C1-C4)烃基、苯基、-O-(C1-C4)烃基-苯基、-(C3-C6)环烃基、-CN、-(5-9元)杂芳基、-(4-6元)杂环烃基、-NH2、-N(H)(C1-C4)烃基和-N(H)[(C1-C4)烃基]2。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中独立地选自H、-OH、卤代、-CF3、-O(C1-C4)烃基、苯基、-O-(C1-C4)烃基-苯基、-(C3-C6)环烃基、-CN、-(5-9元)杂芳基、-(4-6元)杂环烃基、苯基、-NH2、-N(H)(C1-C4)烃基和-N(H)[(C1-C4)烃基]2。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中独立地选自H、-OH、卤代、-CF3、-O(C1-C4)烃基、由卤代或烃氧基任选地取代的苯基、-O-(C1-C4)烃基-苯基、-(C3-C6)环烃基、-CN、-(5-9元)杂芳基、-(4-6元)杂环烃基、苯基、-NH2、-N(H)(C1-C4)烃基和-N(H)[(C1-C4)烃基]2。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是H。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是H。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是-OH。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是-OH。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是卤代。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是卤代。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是-CF3。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是-CF3。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是-O(C1-C4)烃基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是-O(C1-C4)烃基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是苯基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是由卤代或烃氧基任选地取代的苯基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是-O-(C1-C4)烃基-苯基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是-O-(C1-C4)烃基-苯基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是-(C3-C6)环烃基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是-(C3-C6)环烃基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是-CN。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是-CN。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是-(5-9元)杂芳基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是-(5-9元)杂芳基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是-(4-6元)杂环烃基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是-(4-6元)杂环烃基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是-NH2。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是-NH2。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是-N(H)(C1-C4)烃基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是-N(H)(C1-C4)烃基。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8中的每个在任何上述实施方案中是-N(H)[(C1-C4)烃基]2。
在式I或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R9和R10中的每个在任何上述实施方案中是-N(H)[(C1-C4)烃基]2。
以上公开的所有式I化合物包括对于R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10和X中的每个所公开的可选方面或实施方案中的任何一个与R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10和X的所公开的可选方面或实施方案中的任何其它的组合，以及任何药学上可接受的盐和立体异构体的任何这样的组合。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由选自-O(C1-C6)烃基-R4、-(C1-C6)烃基和-N(H)(C1-C6)烃基-R5的1个基团取代的苯基，并且所述R1苯基基团是还由一个或两个更多的基团任选地取代，所述基团独立地选自-OH、-OCF3、-(C1-C3)烃基和卤代；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；R3是H；并且R4和R5是如在任何上述实施方案中所定义的。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由-O(C1-C6)烃基-R4邻位取代的苯基；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-NH(C1-C6)烃基-NH2；R3是H；并且R4是如在任何上述实施方案中所定义的。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由-O-CH2-C(H)(CH3)2取代的苯基；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由-O(C1-C6)烃基-R4取代的苯基；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；R3是H；并且R4是如在任何上述实施方案中所定义的。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由-O(C1-C6)烃基-R4取代的苯基；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；R3是H；并且R4是如在任何上述实施方案中所定义的。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由-O-CH2-C(H)(CH3)2邻位取代的苯基；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由-OH和-(C1-C3)烃基取代的苯基；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是
R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是-O-(C1-C6)烃基-OH；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由-N(H)(C1-C6)烃基-NH2或-N(H)(C1-C6)烃基-(4-6元)杂环烃基取代的苯基，并且所述R1苯基基团还由一个-(C1-C6)烃基任选地取代；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由-N(H)(C1-C6)烃基-NH2或-N(H)(C1-C6)烃基-(4-6元)杂环烃基对位取代的苯基，并且所述R1苯基基团还由一个-(C1-C6)烃基任选地邻位取代；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团可以相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由选自-O(C1-C6)烃基-R4、-(C1-C6)烃基和-N(H)(C1-C6)烃基-R5的1个基团取代的苯基，并且所述R1苯基基团还由独立地选自-OH、-OCF3、-(C1-C3)烃基和卤代的一个或两个更多的基团任选地取代；R2是由如下任选地取代的吲唑基：-N(H)-(C1-C3)烃基-N(H)C(O)-(C1-C3)烃基-N[(C1-C3)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C3)烃基-N[(C1-C3)烃基]2、-NH2、-N(H)(C1-C3)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C3)烃基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C3)烃基-苯基、以及-N(H)(C1-C3)烃基-NH2；R3是H；并且R4和R5是在任何上述实施方案中所定义的。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由选自-O(C1-C6)烃基-R4、-(C1-C6)烃基和-N(H)(C1-C6)烃基-R5的1个基团取代的苯基，并且所述R1苯基基团还由独立地选自-OH、-OCF3、-(C1-C3)烃基和卤代的一个或两个更多的基团任选地取代；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、-(C1-C3)烃基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；R3是H；并且R4和R5是如在任何上述实施方案中所定义的。
在式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，X是O；R1是由选自-O(C1-C6)烃基-R4、-(C1-C6)烃基和-N(H)(C1-C6)烃基-R5的1个基团取代的苯基，并且所述R1苯基基团还由独立地选自-OH、-OCF3、-(C1-C3)烃基和卤代的一个或两个更多的基团任选地取代；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、-(C1-C3)烃基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；R3是H；并且R4和R5是如在任何上述实施方案中所定义的。
在其他实施方案中，在任何上述实施方案中提及的任何烃基基团包括连接于其他基团上的烃基部分，其可以是-(C1-C3)烃基基团。
在其他实施方案中，在任何上述实施方案中提及的任何烃氧基基团包括连接于其他基团上的烃氧基部分，其可以是-(C1-C3)烃氧基基团。
在其他实施方案中，在任何上述实施方案中提及的任何烃氧基基团包括连接于其他基团上的烃氧基部分，其可以是-(C1-C2)烃氧基基团。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包括根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明另一方面涉及抑制细胞中CK2的方法，包括将在其中期望抑制CK2的细胞与根据式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明另一方面涉及抑制细胞中CK2的方法，包括将在其中期望抑制CK2的细胞与药物组合物接触，所述药物组合物包括根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明另一方面涉及治疗涉及CK2的疾病或病症的方法，包括向需要所述治疗的患者施用根据式I的化合物或其药学上可接受的盐。可治疗的疾病或病症的非限制性实例包括癌症，诸如卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌或恶性胶质瘤。
本发明另一方面涉及治疗涉及CK2的疾病或病症的方法，包括向需要所述治疗的患者施用药物组合物，所述药物组合物包括根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。可治疗的疾病或病症的非限制性实例包括癌症，诸如卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌或恶性胶质瘤。
本发明另一方面涉及治疗涉及CK2的疾病或病症的方法，包括向需要所述治疗的患者施用与放射治疗和/或选自如下的一种或多种治疗剂组合的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：喜树碱、托泊替康、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、Karenitecin、伊立替康、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、雷佐生、右雷佐生、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、塞替派、三亚胺醌、曲他胺、雷帕霉素、去水卫矛醇、二溴卫矛醇、白消安、硫酸二甲酯、氯乙基亚硝基脲、BCNU、CCNU、赛氮芥、链唑霉素、氯脲菌素、泼尼莫司汀、雌莫司汀、丙卡巴肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、五甲蜜胺、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、博来霉素、更生霉素、光神霉素、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、甲氨蝶呤、依达曲沙、甲氧苄啶、诺拉曲塞、雷替曲塞、羟基脲、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、氟铁龙、恩尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、反义DNA、反义RNA、反义DNA/RNA杂种、核酶、紫外辐射、长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、L-天冬酰胺酶、激酶抑制剂、伊马替尼、米托坦、氨鲁米特、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、阿那曲唑、丙酸睾丸酮、氟甲睾酮、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、泼尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、干扰素-α和白细胞介素。在更具体的实施方案中，所述组合是与雷帕霉素。
在另一个实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐选自下表1的化合物的一种。表1阐述了本发明化合物的一些实例。表1的实例仅是示例性的，并不以任何方式限制本发明的范围。
为了本公开的目的，如果任何上述实施方案中可能的任选或非任选取代基的数目不是特定的，那么假定这种特定实施方案中的这些任选或非任选取代基的数目是1个取代基。
表1
Figure G2008800218856D00141
Figure G2008800218856D00151
Figure G2008800218856D00161
Figure G2008800218856D00171
Figure G2008800218856D00191
Figure G2008800218856D00201
Figure G2008800218856D00211
在另一个实施方案中，式I的化合物选自表1甲的化合物1-49。
上表中的化合物可使用本领域已知的方法来制备。
缩写和定义
下列缩写和术语贯穿本文具有所标明的含义：
缩写       含义
 Ac 乙酰基
 ℃ 摄氏度
 CBZ CarboBenZoxy＝苄氧基羰基
 D 双重峰
 DIPEA N，N-二异丙基乙胺
 DMF N，N-二甲基甲酰胺
  DMSO   二甲基亚砜
  EI   电子碰撞电离
  Et   乙基
  G   克
  GC   气相色谱
  h或hr   小时
  HOAc   乙酸
  HOBt   羟基苯并三唑
  HPLC   高压液相色谱
  L或L   升
  M   摩尔的或摩尔浓度
  M   多重峰
  Me   甲基
  Mesyl   甲磺酰基
  Mg或mg   毫克
  MHz   兆赫(频率)
  Min   分钟
  mL   毫升
  mM   毫摩尔的
  Mmol   毫摩尔
  Mol或mol   摩尔
  MS   质谱分析
  MTBE   甲基叔丁基醚
  N   当量的或当量浓度
  NBS   N-溴代琥珀酰亚胺
  NCS   N-氯代琥珀酰亚胺
  nM   纳摩尔的
  NMO   N-甲基吗啉氧化物
  NMR   核磁共振波谱
  Ph   苯基
  PhOH   苯酚
  PPTS   对甲苯磺酸吡啶鎓
  Q   四重峰
  RT或rt   室温
  Sat’d   饱和的
  S   单峰
  T   三重峰
  TFA   三氟乙酸
  THF   四氢呋喃
  TMOF   原甲酸三甲酯
  TMS   三甲基硅基
  Tosyl   对甲苯磺酰基
  uL   微升
  uM   微摩尔或微摩尔的
  LS/MSD   一种类型的液相色谱质谱仪
  PPh3   三苯基膦
定义
如本说明书中所用的，下列词语和短语通常意欲具有如下文所阐明的含义，除非使用它们的上下文以其他方式指明或它们被清楚地定义为意指不同的事物。
符号“-”意指单键和/或连接点。因此，-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基基团与母体部分的连接点在这一基团的-(C1-C6)烃基部分。
Figure G2008800218856D00231
意指单键或双键。当基团被描绘为从其母体式去除时，
Figure G2008800218856D00232
符号将被用在理论上被断裂的键的末端以便从其母体结构式分开所述基团。
当化学结构被描绘或描述时，除非以其他方式明确地说明，所有的碳都被假定为具有氢取代以符合四价。例如，在下文示意的左手边的结构中，有隐含的九个氢。所述九个氢被描绘于右手的结构中。有时结构中特定的原子在本文的式中被描述为具有作为取代的一个氢或多个氢(清楚定义的氢)，例如-CH2CH2-。本领域技术人员应当理解的是前面提到的描写技巧在化学领域中是常见的以使以其他方式复杂的结构的描述变得简短和简明。
如果基团“R”被描绘为在环体系上“浮动的”，例如在式：
Figure G2008800218856D00242
中，那么除非以其他方式定义，取代基“R”可位于环体系的任何原子上，假定替代来自环原子中的一个原子的描绘的、隐含的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构。
如果基团“R”被描绘为稠环体系上“浮动的”，例如在式：
Figure G2008800218856D00243
中，那么除非以其他方式定义，取代基“R”可位于稠环体系的任何原子上，假定替代来自环原子中的一个原子的描绘的氢(例如在上文式中的-NH-)、隐含的氢(例如上文式中的，当氢没有被示出但理解为存在时)或明确定义的氢(例如当上文式中，“X”相当于＝CH-时)，只要形成稳定的结构。在所描述的实例中，“R”基团可位于稠环体系的5元或6元的环上。在上文描绘的式中，当y是例如2时，那么两个“R”可位于环体系的任何两个原子上，再次假定每一个取代环上描绘的、隐含的或明确定义的氢。
当基团“R”被描绘为存在于含有饱和的碳的环体系上时，如例如在式：
Figure G2008800218856D00244
中，其中，在这一实例中，“y”可以是不止为一，假定每一个取代环上现有的描绘的、隐含的或明确定义的氢；那么，除非以其他方式定义，当所得到的结构是稳定的时，两个“R”可位于同一个碳上。简单的实例是当R是甲基基团时，在所描绘的环的一个碳(“环”碳)上可存在成对的二甲基。在另一个实例中，在相同的碳上的两个R，包括那个碳，可形成环，因此产生具有如例如在式：
中描绘的环的螺环的环(“螺环基(spirocyclyl)”基团)结构。
“(C1-C6)烃基”意欲包含地意指C1-C6直链或支链结构和其组合。例如“C6烃基”可指正己基、异己基以及类似物。(C1-C6)烃基意欲非限制性地包括(C1-C4)烃基和(C1-C3)烃基。(C1-C6)烃基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基和类似物。在这一申请中，烃基意指烷基、烯基和炔基残基(以及其组合)；其意欲包括乙烯基、丙烯基、异戊二烯基和类似物。因此，当具有特定数目的碳的烃基残基被命名时，意欲包含所有具有该数目的碳的几何异构体；因此，例如，“丁基”或“C4烃基”意指包括正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异丁烯基和丁-2-炔基基团，并且例如“丙基”或“C3烃基”每个包括正丙基、丙烯基和异丙基。
“(C3-C10)环烃基”意指非芳香族的单环或多环的环体系，其包括约3至10个碳原子。(C3-C10)环烃基意欲包括(C5-C6)环烃基。单环的环烃基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基和类似物。多环的环烃基的非限制性实例包括1-萘烷、冰片基、金刚烷基和类似物。环烃基可以是稠环体系或桥环体系或者螺环的体系。
“亚烃基”是烃基的子集并且是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链的二价基团，其不包含不饱和并且具有一至六个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基和类似物。亚烃基是指与烃基相同但是具有两个连接点的并且尤其是充分饱和的残基。亚烃基的实例包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。
“亚烃基”当被任选地取代时，可含有自身含有不饱和的烃基取代。例如，2-(2-苯基乙炔基-丁-3-烯基)-萘(IUPAC名称)含有在正亚丁-3-炔基基团，在该基团的2位点具有乙烯基取代基。
“(C1-C6)烃氧基”是指基团O-(C1-C6)烃基，其中术语“(C1-C6)烃基”是如上文所定义的。“(C1-C6)烃氧基”意欲包括(C1-C3)烃氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基以及类似物。
“(C6-C10)芳基”意指单价的五元至十元的单环或多环的环，其中单环的环是芳香族的并且多环的环中的至少一个环是芳香族的。芳基的代表性的非限制性实例包括苯基、萘基和茚满基以及类似物。
“-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基”意欲意指经由(C1-C6)亚烃基基团与母体结构连接的-(C6-C10)芳基部分。实例包括苄基、苯乙基和类似物。
在一些实例中，如本领域中的一名普通技术人员所理解的，芳香族体系上的两个相邻的基团可稠合在一起以形成环结构。稠合的环结构可含有杂原子并且可以任选地被一个或多个基团取代。此外应当注意的是这些稠合的基团的饱和的碳(即饱和的环结构)可含有两个取代基团。
“稠合的多环”或“稠合的环体系”是指多环的环体系，其包含桥连的或稠合的环；也就是说，其中两个环在它们的环结构中具有不止一个的共有的原子。在这一申请中，稠合的多环和稠合的环体系包括非芳香族的和芳香族的体系。通常，但不必须，稠合的多环共有一套邻位的原子，例如萘或1，2，3，4-四氢萘。就这一定义而言，螺环体系不是稠合的多环，但是本发明的稠合的多环的环体系本身可具有经由稠合的多环的单个环原子与其连接的螺环。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。“卤代烃基”和“卤代芳基”属类上分别是指由一个或多个卤素取代的烃基和芳基基团。“卤代烃基”的非限制性实例包括-CH2F、-CHCl2或-CF3。
“杂原子”是指O、S、N或P。
“(4-10元)杂环烃基”是指由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的一个至五个杂原子组成的稳定的四元至十元环取代基。为了本发明的目的，杂环烃基取代基可以是单环的或多环的环体系，其可包括稠合的或桥连的环体系以及螺环体系。“(4-10元)杂环烃基”意欲包括但不限于(4-6元)杂环烃基。
“(5-10元)杂芳基”是指由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的一个至五个杂原子组成的稳定的五元至十元环取代基。为了本发明的目的，杂芳基取代基可以是单环的或多环的环体系，其可包括稠合的或桥连的环体系以及螺环体系。“(5-10元)杂芳基”意欲包括但不限于(5-6元)杂芳基。
在上文的杂芳基和杂环烃基取代基中，氮、磷、碳或硫原子可任选地被氧化为各种氧化态。在具体的实例中，基团-S(O)0-2-分别指-S-(硫化物)、-S(O)-(亚砜)和-SO2-(砜)。为了方便起见，氮，特别但不排它地被定义为环芳香族氮的那些，意指包括它们相应的N-氧化物形式，尽管在具体实例中没有明确地这样定义。因此，对于具有例如吡啶环的本发明的化合物来说，相应的吡啶基-N-氧化物意味着作为本发明的另一种化合物而被包括。此外，环氮原子可任选地被季铵化；并且环取代基可以是部分或完全饱和的或者芳香族的。
(4-10元)杂环烃基和(5-10元)杂芳基的非限制性实例包括但不限于氮杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二噁烷基、吲嗪基、萘啶基、全氢化吖庚因基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异醌醇基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、醌醇基、异醌醇基、十氢异醌醇基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、噁二唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和四氢喹啉基。
(5-10元)杂芳基的代表性实例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。稠合的、桥连的和螺环的部分也包括在这一定义的范围内。
当基团被称为“-(C1-C6)烃基-(4-10元)杂环烃基”时，所述杂环烃基经由亚烃基、次烃基或亚炔基(alkylidyne)基团中的一个与母体结构连接。实例包括(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(吗啉-4-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、2-(噁唑啉-2-基)乙基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丁烯基以及类似物。杂环烃基基团的杂环基和相应的亚烃基、次烃基或亚炔基部分均可任选地被取代。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生时的实例和其不发生的实例。本领域的一名普通技术人员应当理解对于被描述为含有一个或多个任选的取代基的任何分子来说，只有空间上可实行的和/或合成上可行的化合物意味着是被包括的。除非以其他方式说明，“任选地取代的”意指取代的或未取代的，并且是指一定时期内随后的所有修饰。
“螺环基”或“螺环的环”是指来源于另一个环的特定的环碳的环。例如，如下文所描绘的，饱和的桥环体系(环B和B’)的环原子，但不是桥头原子，可以是饱和的桥环体系和与其连接的螺环基(环A)之间的共有原子。螺环基可以是碳环的或杂脂环的。
Figure G2008800218856D00281
本发明的化合物中的一些可具有芳香族杂环体系的亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基。为了本公开的目的，应当理解的是这些亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基可分别以它们相应的互变异构形式即氨基、亚氨基、羟基或氧代存在。
本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐在它们的结构中可具有不对称的碳原子、氧化的硫原子或季铵化的氮原子。
本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐可作为单一的立体异构体、外消旋物以及作为对映异构体和非对映异构体的混合物存在。化合物也可作为几何异构体存在。所有这些单一的立体异构体、外消旋物及其混合物以及几何异构体意欲在本发明的范围内。
假定当为了构建化合物的目的而考虑本发明的化合物的属类描述时，这种构建导致稳定结构的产生。也就是说，本领域的一名普通的技术人员应当认识到通常未被认为是稳定化合物(也就是说，空间上可实行的和/或合成上可行的，如上文)的理论上的一些构成。
当具有其结合结构的特定的基团被表示为是与两个配偶子结合的时；也就是说，一个二价基团，例如-OCH2-，那么应当理解的是除非以其他方式明确地说明，两个配偶子中的任一个可在一个末端与特定的基团结合而另一个配偶子必须与特定基团的另一个末端结合。所说明的另一种方式，例如，二价基团将不如所描绘的方向所限制的而被构建。
“-OCH2-”意指不仅仅指所示的“-OCH2-”还指“-CH2O-”。
除了上文中所陈述的各种的实施方案，本发明还包括的是本文所描述的实施方案的组合。
用于从立体异构体的外消旋的混合物或非外消旋的混合物制备和/或分离和离析单一的立体异构体的方法是本领域中熟知的。例如，可使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术解析光学活性的(R)-和(S)-异构体。对映异构体(R-和S-异构体)可通过本领域中一名普通的技术人员已知的方法来解析，例如通过：可例如通过结晶而分离的非对映异构的盐或络合物的形成；经由可例如通过结晶、一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应(例如酶氧化或还原)、之后分离修饰的和未修饰的对映异构体而分离的非对映异构的衍生物的形成；或手性条件下的气相-液相或液相色谱法，例如在手性支持物诸如具有结合的手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂存的条件下。应当理解的是当所期望的对映异构体通过以上描述的分离程序之一转化为另一种化学个体时，可能需要另外的步骤以释出所期望的对映异构体形式。可选择地，特定的对映异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的非对称合成或通过将一种对映异构体通过非对称转化转变为另一种来合成。对于以特定对映异构体富集的对映异构体的混合物，主要组分的对映异构体可通过重结晶被进一步富集(具有伴随而来的收率上的损失)。
出于本发明目的，“患者”包括人类和其他动物，尤其是哺乳动物，或其他生物。因此，所述方法可应用于人类治疗和兽医应用。在优选的实施方案中，患者是哺乳动物，并且在最优选的实施方案中，患者是人类。
“激酶依赖性疾病或病症”是指依赖于一种或多种蛋白激酶的活性的病理状况。激酶直接或间接参与包括增殖、粘着、迁移、分化和侵入的多种细胞活性的信号传导通路。与激酶活性相关的疾病包括肿瘤生长、支持实体瘤生长的病理的新血管形成，并且与过度的局部血管化的其他疾病相关，所述其他疾病包括例如眼部疾病(糖尿病性视网膜病、与年龄相关的黄斑退行性改变以及类似疾病)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎以及类似疾病)。
不希望被理论所束缚，磷酸酶作为激酶的关联物也可在“激酶依赖性疾病或病症”中起作用，也就是说，例如蛋白底物的激酶磷酸化和磷酸酶去磷酸化。因此本发明的化合物在如本文所描述的调节激酶活性的同时，还可直接或间接调节磷酸酶活性。对于相关的或以其他方式互相依赖的激酶或激酶家族，这一另外的调节，如果存在的话，可是与本发明的化合物的活性协同的(或非协同的)。在任何实例中，如之前所阐明的，本发明的化合物对于治疗部分由细胞增殖的非正常水平(即肿瘤生长)、程序性细胞死亡(细胞凋亡)、细胞迁移和侵入以及与肿瘤生长相关的血管发生表征的疾病来说是有用的。
“治疗上有效的量”是当被施用于患者时改善疾病的症状的本发明化合物的量。构成“治疗上有效的量”的本发明化合物的量将取决于化合物、疾病状态和其严重度、有待治疗的患者的年龄以及类似因素而变化。治疗上有效的量可由本领域中的一名普通技术人员考虑他们的知识和这一公开内容而常规确定。
“癌”是指细胞增殖的疾病状态，包括但不限于：心脏的：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺的：支气管癌(扁平细胞，未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡的(细支气管的)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、chondromatous hanlartoma、inesothelioma；胃肠的：食道(扁平细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤(insulinorna)、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤)、小肠(腺癌(adenocarcinorna)、淋巴癌、类癌瘤、卡波济肉瘤(Karposi′s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺瘤、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(扁平细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎(osteitis defornian))、脑膜(脑膜瘤、meningiosarcoma、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性恶性胶质瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜成神经细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科的：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层细胞-膜细胞癌、SertoliLeydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴户(扁平细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、扁平细胞癌、葡萄状肉瘤[胚胎性横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液的：血液(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍金奇病、非霍金奇淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、扁平细胞癌、卡波济肉瘤(Karposi′ssarcoma)、黑痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，如本文中提供的，术语“癌细胞”包括由上文确定的病症中的任何一种所损害的细胞。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物学效力的并且不是生物学上或其他方面不期望的那些盐，由无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似物，以及有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和类似物形成。
“药学上可接受的碱加成盐”包括来源于无机碱例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐以及类似物的那些。示例性的盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。来自药学上可接受的有机的无毒碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺、叔胺、包括天然存在的取代的胺的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂和类似物的盐。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因(参见，例如S.M.Berge等人“PharmaceuticalSalts(药学的盐)，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，其通过引用并入本文)。
“前药”是指体内转化(通常迅速地)以产生前式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。常见的实例包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺的形式。本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烃基酯(例如具有约一个和约六个之间的碳)，所述烃基基团是直链或支链的。可接受的酯还包括环烃基酯和芳基烃基酯，例如但不限于苄基。本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺、以及仲和叔烃基酰胺(例如具有约一个和约六个之间的碳)。本发明的化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。前药的详尽的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新递送系统的前药)，”the A.C.S.Symposium Series第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中生物可逆的载体)，EdwardB.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，其都适用于所有目的地通过引用并入本文。
“代谢物”是指通过动物或人体内的代谢或生物转化产生的化合物或者其盐的分解或终产物；例如生物转化为更有极性的分子(诸如通过氧化、还原或水解)或生物转化为轭合物(参见Goodman和Gilman，″ThePharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)″第8版增刊，Pergamon Press，Gilman等人(编辑)，1990对于生物转化的讨论)。如本文所用的，本发明的化合物或其盐的代谢物在体内可是化合物的生物上活性的形式。在一个实例中，可使用前药以便在体内释放生物学上活性的形式，即代谢物。在另一个实例中，生物学上活性的代谢物是偶然发现的，也就是说，本身没有进行前药设计。根据本公开内容，用于本发明的化合物的代谢物的活性的测定对于本领域的一名技术人员是已知的。
此外，本发明的化合物可以非溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇和类似物的溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的来说，溶剂化的形式被认为是等同于非溶剂化的形式。在本文所有方面和实施方案中描述的本发明的所有化合物都意欲包括其溶剂化和非溶剂化形式。
预期本发明包括使用标准有机合成技术(包括组合化学)或通过生物方法例如细菌消化、代谢、酶转化以及类似方法制备的化合物。
如本文所用的，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖人类中疾病状态的治疗，其中疾病状态是由非正常的细胞增殖和侵入所表征的，并且所述治疗包括以下中的至少一种：(i)在人类中预防疾病状态的发生，尤其是当这个人对疾病状态是易感的但是还没有被诊断为患有该疾病状态时；(ii)抑制疾病状态，即阻止其发展；和(iii)缓解疾病状态，即导致疾病状态的衰退。如本领域中已知的，对于系统递送对局部递送、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病症的严重度来说，调整可能是必须的，并且其通过本领域的一名普通技术人员使用常规实验将是可确定的。
本领域的一名普通技术人员应当理解，某些结晶的蛋白-配体复合物，尤其是CK2-配体复合物，以及它们相应的X射线结构坐标可被用来揭示对于理解本文所描述的激酶的生物学活性来说有用的新的结构信息。还有，上文提到的蛋白的关键的结构特征，尤其是配体结合位点的形状在用于设计或鉴定激酶的选择性的调节剂的方法中和解释具有相似特征的其他蛋白的结构中是有用的。具有作为它们的配体组分的本发明的化合物的这种蛋白-配体复合物是本发明的一个方面。
还有，本领域的一名普通的技术人员应当理解，这种适合的X-射线质量晶体可被用作鉴定能够与激酶结合并调节激酶活性的候选剂的方法的一部分。这种方法可由下列方面表征：a)将定义构象中激酶的配体结合结构域的信息(例如，如由上文描述的适当的X-射线质量晶体获得的X-射线结构坐标所定义的)引入适合的计算机程序，其中该计算机程序产生配体结合结构域的三维结构的模型，b)在计算机程序中引入候选剂的三维结构的模型，c)将候选剂的模型叠加在配体结合结构域的模型上，和d)评估候选剂模型是否空间上拟合于配体结合结构域。方面a-d并不必须以前面提到的顺序进行。这种方法可进一步包括：使用三维结构的模型进行合理的药物设计以及联同计算机建模来选择有潜力的候选剂。
此外，本领域的一名技术人员应当理解这种方法可进一步包括：在用于激酶调节的生物学活性测定中使用如此确定的空间上拟合配体结合结构域的候选剂，并在测定中确定所述候选剂是否调节激酶活性。这种方法还可包括将所确定的调节激酶活性的候选剂施用于患有通过激酶调节可治疗的病症(例如上文所描述的那些)的哺乳动物。
同样，本领域的一名技术人员应当理解本发明的化合物可用于评价测试剂与含有激酶的配体结合结构域的分子或分子复合物相关联的能力的方法中。这种方法可由下列方面表征：a)使用从激酶的适合的x-射线质量晶体获得的结构坐标生成激酶结合袋的计算机模型，b)使用计算机算法进行测试剂和结合袋的计算机模型之间的拟合操作，和c)分析拟合操作的结果以定量测试剂和结合袋的计算机模型之间的关联。
一般施用
在另一个方面，本发明提供了含有依照本发明的CK2的抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在其他的实施方案中，施用优选地通过口服途径。纯的形式的或适当的药物组合物形式的本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐的施用可经由所接受的施用方式或用于相似功用的剂中的任一种来进行。因此施用可以，例如、口服地、鼻地、胃肠外地(静脉内的、肌肉内的或皮下的)、局部地、经皮地、阴道内地、膀胱内地、脑池内的或直肠地，以固体、半固体、冷冻干燥的粉末的形式或液体剂型，例如，诸如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或喷雾剂或类似物，优选地以适于精确剂量的简单施用的单位剂型。
组合物可包括常规的药学载体或赋形剂以及作为所述活性剂或一种活性剂的本发明的化合物，并且此外，可包括其他的药剂，药学上的剂、载体、佐剂等等。本发明的组合物可与通常被施用于正在治疗癌的患者的抗癌的或其他的剂组合使用。佐剂包括防腐剂、加湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。可通过不同的抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸以及类似物确保预防微生物的作用。还可期望的是包括等渗剂例如糖、氯化钠和类似物。可通过使用延迟吸收的剂例如单硬脂酸铝和明胶实现可注射的药物形式的持续吸收。
如果期望，本发明的药物组合物还可包括较少量辅助物质例如加湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂以及类似物例如诸如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羟甲苯等。
适于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌的水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于重新形成无菌的可注射的溶液或分散液的无菌粉末。适合的水或非水载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油和类似物)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如通过使用包被诸如卵磷脂，通过在分散液的情况下维持所需要的颗粒大小以及通过使用表面活性剂可保持适当的流动性。
一种优选的施用途径是口服的，使用可根据有待治疗的疾病状态的严重性的程度调节的常规的日常给药方案。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和小颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物与以下物质混合：至少一种惰性的惯用的赋形剂(或载体)例如柠檬酸钠或磷酸二钙或者(a)填充剂或添加剂，如例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，如例如甘油，(d)崩解剂，如例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂，如例如石蜡，(f)吸收加速剂，如例如季铵化合物，(g)加湿剂，如例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁和类似物，(h)吸附剂，如例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，如例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的实例中，剂型还可包括缓冲剂。
可使用包被和壳体例如肠衣和本领域内熟知的其他物质来制备上文描述的固体剂型。它们可含有乳浊剂，并且还可具有在肠道的某一部分以延迟的方式释放一种或多种活性化合物的这种组合物。可使用的内含的组合物的实例是聚合的物质和蜡。如果适合，活性化合物还可以是微胶囊形式的，具有上文提到的赋形剂中的一种或多种。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。例如通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药学上的佐剂溶解、分解等在载体例如，诸如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇和类似物；溶解剂和乳化剂，如例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯；或这些物质的混合物以及类似物中，以由此形成溶液或悬浮液来制备这种剂型。
除了活性化合物以外，悬浮液可含有悬浮剂，如例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物以及类似物。
用于直肠施用的组合物是例如可通过将本发明的化合物与例如在常温是固体但在体温是液体并因此在适合的体腔中融化并在其中释放活性组分的适合的非刺激性赋形剂或载体诸如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备的栓剂。
用于本发明的化合物的局部施用的剂型包括软膏、粉末、喷雾和吸入剂。如所需要的，将活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉末和溶液也被视为在本发明的范围内。
通常，取决于想用的施用模式，药学上可接受的组合物将含有约1％至约99％重量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及99％至1％重量的适合的药物赋形剂。在一个实施例中，组合物将是约5％至约75％重量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其余为适合的药物赋形剂。
对于本领域的那些技术人员来说，制备这种剂型的实际方法是已知的或者是明显的，例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。在任何情况下，为了根据本发明的教导治疗疾病状态，有待施用的组合物将含有有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐以取决于包括所使用的特定化合物的活性、化合物作用的代谢稳定性和持续的时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用的模式和时间、排泄的速度、药物组合、特定疾病状态的严重性以及宿主经历的治疗的多种因素而变化的治疗上有效的量来施用。本发明的组合物可以每天约0.1至约1,000mg的范围内的剂量水平施用于患者。对于具有约70千克体重的正常的成年人来说，一个实例是在每千克体重每天约0.01至约100mg范围内的剂量。但所使用的特定的剂量可变化。例如剂量可取决于包括患者的需求、有待治疗的病症的严重性以及正在使用的化合物的药学活性的许多因素。对于特定的患者的最佳剂量的确定对于本领域的一名普通技术人员来说是熟知的。
本发明的化合物作为筛选剂的功用
为了在筛选与例如CK2结合的候选剂的方法中使用本发明的化合物，将蛋白结合至支持物并且向测定加入本发明的化合物。可选择地，本发明的化合物结合于支持物并且加入蛋白。可在其中寻找新的结合剂的候选剂的种类可包括特异性抗体、在化学文库的筛选中鉴定的非天然的结合剂、肽类似物等。其中特别感兴趣的是用于具有对人类细胞低毒性的候选剂的筛选测定。为了这一目的可使用许多种测定，包括体外标记的蛋白-蛋白结合测定、电泳迁移率变动测定、蛋白结合的免疫测定、功能测定(磷酸化测定等)以及类似测定。
候选剂与例如CK2的结合的确定可以许多方式完成。在一个实施例中，候选剂(本发明的化合物)是例如用荧光的或放射性的部分标记的并且直接确定结合。例如，这可通过将所有或部分CK2蛋白与固体支持物连接，加入标记的剂(例如本发明的化合物，其中至少一个原子被可检测的同位素取代)，清洗过量的试剂并确定标记的量是否在固体支持物上存在来完成。如本领域中已知的可使用不同的封闭和清洗步骤。
如本文使用的，术语“标记的”意指包括用提供可检测信号的化合物直接或间接的标记，所述化合物例如放射性同位素、荧光标记、酶、抗体、颗粒例如磁性颗粒、化学发光的标记或特异的结合分子以及类似物。特异的结合分子包括成对物，例如生物素和链霉抗生素蛋白、地高辛和抗地高辛剂以及类似物。如上文所概述的，对于特异结合的部分，互补的部分通常依照已知的程序使用为检测提供的分子来标记。标记可直接或间接提供可检测的信号。
在一些实施方案中，组分中只有一种被标记。例如，可使用125I或用荧光团在酪氨酸位置标记CK2蛋白。可选择地，可使用不同的标记使用用于蛋白的125I例如和用于候选剂的荧光团标记不止一种组分。
本发明的化合物还可被用作竞争剂以筛选另外的候选药物。如本文使用的，术语“候选的生物活性剂”或“候选药物”或语法上的等同的词描述有待检测生物活性的任何分子，例如蛋白、寡肽、小的有机分子、多糖、多核苷酸等。它们能够直接或间接改变细胞增殖表型或包括核酸序列和蛋白序列的细胞增殖序列的表达。在其他实例中，筛选细胞增殖蛋白结合和/或活性的改变。在筛选蛋白结合或活性的实例中，一些实施方案不包括已经已知的与特定蛋白结合的分子。本文描述的测定的示例性实施方案包括在其内源天然状态不与靶蛋白结合的候选剂，本文称为“外源的”剂。在一个实例中，外源的剂还不包括抗CK2的抗体。
候选剂可包括多种化学种类，尽管通常它们是具有大于约100并小于约2,500道尔顿的分子量的有机分子。候选剂包括对于与蛋白的结构上相互作用尤其是氢结合和亲脂结合来说必须的官能团，并且通常至少包括胺、羰基、羟基、醚或羧基基团，例如官能化学基团中的至少两种。候选剂常常包括由上文的官能团中的一种或多种取代的环碳或杂环结构和/或芳香族的或聚芳香族的结构。还在包括肽、糖类、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶、衍生物、结构类似物或其组合的生物分子中发现候选剂。
可从包括合成或天然化合物的文库的多种来源获得候选剂。例如，对于多种有机化合物和生物分子的随机和定向的合成来说，许多方法是可用的，包括随机寡核苷酸的表达。可选择地，细菌、真菌、植物和动物提取物的形式的天然化合物的文库是可得的或容易产生的。另外，通过常规的化学、物理和生物化学方法容易地修饰天然或合成产生的文库和化合物。已知的药理学剂可经受定向的或随机的化学修饰例如酰化、烃基化、酯化、酰胺化(amidification)以产生结构类似物。
在一个实施例中，候选剂的结合通过使用竞争性结合测定来确定。在这一实施例中，竞争剂是已知的与IGFlR结合的结合部分，例如抗体、肽、结合配偶子、配体等。在某些情况下，在候选剂和所述结合部分之间有竞争性结合，所述结合部分替代候选剂。
在某些实施方案中，候选剂被标记。候选剂或竞争剂或者两者首先被加至CK2蛋白足以允许结合(如果存在)的一段时间。可在有助于最佳活性的任何温度，通常是4℃至40℃进行孵育。
可选择最佳活性的孵育时间段，但是也可将孵育时间段优化以有助于迅速的高通量筛选。通常0.1和1小时之间的时间段是足够的。过量的试剂通常被除掉或洗掉。之后加入第二组分，并且随后标记的组分的存在或不存在指示结合。
在一个实施例中，首先加入竞争剂，之后是候选剂。竞争剂的替代是候选剂与CK2结合并因此能够与CK2结合并潜在地调节CK2活性的指示。在这一实施方案中，可标记任一种组分。因此，例如，如果标记了竞争剂，在洗涤溶液中的标记的存在指示经由所述剂的替代。可选择地，如果标记了候选剂，在支持物上的标记的存在指示替代。
在可选择的实施方案中，先加入候选剂，并孵育和清洗，之后是竞争剂。经由竞争剂的结合的不存在可指示候选剂是以较高的亲和力与CK2结合的。因此，如果候选剂被标记，支持物上标记的存在，加上竞争剂结合的缺乏，可指示候选剂是能够与CK2结合的。
鉴定CK2的结合位点是有价值的。可以多种方法完成这一鉴定。在一个实施方案中，一旦CK2被鉴定为与候选剂结合，则将CK2片段化或修饰并且重复测定以鉴定结合的必要组分。
通过包括如上文的将候选剂与CK2组合以及确定CK2的生物学活性的变化的步骤的对能够调节CK2活性的候选剂的筛选来检测调节。因此，在这一实施方案中，候选剂应当与之结合(尽管这并不是必须的)并改变其如本文所定义的生物学或生物化学活性。方法包括体外筛选的方法和对细胞的细胞生存力、形态学以及类似性质上的改变的体内筛选。
可选择地，差别筛选可被用于鉴定与天然CK2结合但不能与修饰的CK2结合的候选药物。
阳性对照和阴性对照可被用于测定。例如，所有对照和测试样品可以至少三份进行以获得统计学上显著的结果。样品的孵育为足以使剂与蛋白结合的一段时间。孵育之后，将样品洗去非特异性结合的原料并且结合的通常是标记的剂的量被确定。例如，当使用放射标记时，可在闪烁计数器中对样品计数以确定所结合的化合物的量。
筛选测定中可包括多种其他的试剂。这包括如盐、中性蛋白的试剂，例如白蛋白、洗涤剂等，其被用来促进最佳的蛋白-蛋白结合和/或减少非特异性或背景相互作用。也可使用以其他方式提高测定的效率的试剂，例如蛋白酶抑制剂、核酸酶抑制剂、抗微生物剂等。可以提供必需的结合的任何顺序加入混合物的组分。
本领域的一名普通的技术人员应当理解的是一些结晶的蛋白-配体复合物，尤其是CK2-配体复合物和它们对应的X射线结构坐标可被用来显示对于理解本文所描述的CK2激酶的生物学活性来说有用的新的结构信息。还有，上文提到的蛋白的关键的结构特征，尤其是配体结合位点的形状在用于设计或鉴定CK2激酶的选择性调节剂的方法中和在解析具有相似特征的其他蛋白的结构中是有用的。这种复合物的配体可包括如本文所描述的本发明的化合物。
还有，本领域的一名普通的技术人员应当理解的是这种适合的X-射线质量晶体可被用作鉴定能够与CK2激酶结合并调节CK2激酶活性的候选剂的方法的一部分。这种方法可由下列方面表征；a)将定义构象中CK2激酶的配体结合结构域的信息(例如，如由上文描述的适当的X-射线质量晶体获得的X-射线结构坐标所定义的)引入适合的计算机程序，其中计算机程序产生配体结合结构域的三维结构的模型，b)在计算机程序中引入候选剂的三维结构的模型，c)将候选剂的模型叠加在配体结合结构域的模型上，和d)评估候选剂模型是否空间上拟合于配体结合结构域。方面a-d并不必须以前面提到的顺序进行。这种方法可进一步包括：使用三维结构的模型进行合理的药物设计，以及联同计算机建模选择有潜力的候选剂。
此外，本领域的一名普通的技术人员应当理解的是这种方法可进一步包括：在用于CK2激酶调节的生物学活性测定中使用如此确定的空间上拟合配体结合结构域的候选剂，并在测定中确定所述候选剂是否调节CK2激酶活性。这种方法还可包括将所确定的调节CK2激酶活性的候选剂施用于患有通过CK2激酶调节可治疗的病症(例如上文所描述的那些)的哺乳动物。
同样本领域的一名技术人员应当理解的是本发明的化合物可用于评价测试剂与含有CK2激酶的配体结合结构域的分子或分子复合物相关联的能力的方法中。这种方法可由下列方面表征：a)使用从CK2激酶的适合的x-射线质量晶体获得的结构坐标生成CK2激酶结合袋的计算机模型，b)使用计算机算法进行测试剂和结合袋的计算机模型之间的拟合操作，和c)分析拟合操作的结果以定量测试剂和结合袋的计算机模型之间的关联。
合成程序
通常，以下列出的化合物通过LC-MS鉴定，和/或分离，并通过1H-NMR(最通常为400MHz)进行表征。使用以下中的至少一种来进行液相色谱-质谱(LC-MS)分析：Hewlett-Packard Series 1100 MSD、Agilent 1100 SeriesLC/MSD(可从德国的Agilent Technologies Deutschland GmbH ofWaldbronn获得)或者Waters 8-通道MUX系统(可从马萨诸塞州的WatersCorporation of Milford获得)。根据对其观察的质量[M+1]或[M+Na]离子(正模式)或[M-1]离子(负模式)来鉴定化合物。使用Varian AS400分光光度计(400MHz，可从德国的达姆施塔特的Varian GmbH获得)获取化合物的1H-NMR数据。
化合物合成：
实施例
以下实施例用来提供对本发明的进一步理解，但不意味着以任何方式限制本发明的有效范围。
化合物合成：
可通过方案1中列出的合成途径来合成本发明的属于4，6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮和4，6-二芳基嘧啶酮-2(1H)-酮类别的化合物。因此，可商购获得的1H-吲唑-5-甲醛(1)或者另一种杂环醛，与适合的官能化的-C(O)-(C6-C10)芳基诸如苯酮(2)缩合。
方案1
Figure G2008800218856D00421
其中Ra独立地选自-O(C1-C6)烃基-R4、-NH(C1-C6)烃基-R5、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R6、-O(C1-C6)烯基-R7、-O(C1-C6)炔基-R8、-OH、-OCF3、-(C1-C6)烃基和卤；并且n为0、1、2或3。
所述缩合反应通常在碱诸如NaOH存在下进行以得到查耳酮(3)。在伴有加热的酸性条件下与脲反应提供了嘧啶-2(1H)-酮(4a)，或者在碱性条件下与乙酰氨基乙酰胺(或与2-(1H-苯并[d][1，2，3]-三唑-1-基)乙酰胺)反应得到吡啶-2(1H)-酮(4b)。(Wang，S.；Yu，G.；Lu，J.；Xiao，K.；Hu，Y.；Hu，H.Synthesis 2003，4，487-490；Katritzky，A.R.；等人J.Org.Chem.1997，62，6210-6214)。可选地，该合成可通过二酮中间体(6)的制备而进行。因此，苯甲酸(5a)被转化为相应的氯代酐(5b)，并与适合的官能化的苯酮缩合。所述缩合通常在碱诸如LiHMDS存在下进行以得到二酮中间体(6)。在伴有加热的酸性条件下与脲的反应提供了嘧啶-2(1H)-酮(4a)。
方案2
Figure G2008800218856D00431
其中Ra独立地选自-O(C1-C6)烃基-R4、-NH(C1-C6)烃基-R5、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R6、-O(C1-C6)烯基-R7、-O(C1-C6)炔基-R8、-OH、-OCF3、-(C1-C6)烃基和卤代；并且n为0、1、2或3。
方案2示出合成具有氨基吲唑部分的本发明化合物的一般方法。在该例子中，可商购获得的3-氰基-4-氟代苯甲酸(7a)被转化为相应的氯代酐(7b)，并与适合的官能化的苯酮(2)缩合。所述缩合通常在碱诸如LiHMDS存在下进行以得到二酮中间体(8)。在伴有加热的酸性条件下与脲的反应提供了嘧啶-2(1H)-酮(9)。然后通过用水合肼处理，所得的氰基氟代取代的苯基可被转化为相应的氨基吲唑(10)，并可借助于还原性烃基化或酰基化而被进一步衍生化(11)。
实施例：
实施例1：
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮方案3
Figure G2008800218856D00432
步骤1
1-(2-异丁氧基苯基)乙酮
向密封的容器中加入商购获得的1-(2-羟基苯基)乙酮(54.4g，0.4mol)、乙腈(300mL)、商购获得的1-溴代-2-甲基丙烷(56.5mL，0.52mol)和碳酸钾(72g，0.52mol)。反应混合物在90℃的油浴中加热16h，真空浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离所述层，并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。真空蒸馏获得40.0(55％)g的1-(2-异丁氧基苯基)乙酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，1H)，7.42(t，1H)，6.95(dd，2H)，3.90(d，2H)，2.63(s，3H)，2.18-2.10(m，1H)，1.05(d，6H)。
步骤2
3-氰基-4-氟代苯甲酰氯
在250mL的圆底烧瓶中，将3-氰基-4-氟代苯甲酸(7.75g，0.047mol)和亚硫酰氯(28mL，0.38mol，8eq)的混合物加热至80℃，维持1h。反应混合物真空浓缩得到8.6g的3-氰基-4-氟代苯甲酰氯，其可不经进一步的纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49-8.43(m，1H)，8.42-8.36(m，1H)，7.44(t，1H)。
步骤3
2-氟代-5-(3-(2-异丁氧基苯基)-3-氧代丙酰基)苄腈
在-78℃于N2下，在5分钟内将在己烷(100mL，2.2eq)中的六甲基二硅基胺基锂的1.0M溶液加入1-(2-异丁氧基苯基)乙酮(9.0g，0.047mol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液。反应在-78℃搅拌1h。在-78℃下于5分钟内，向反应溶液中加入四氢呋喃(28mL)中的3-氰基-4-氟代苯甲酰氯(8.6g，0.047mmol)。然后从干冰浴中移出反应混合物，并且允许搅拌1h。反应用1N HCl猝灭，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离所述层，并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得的固体用乙腈研磨，且过滤获得10.9g(90％)的2-氟代-5-(3-(2-异丁氧基苯基)-3-氧代丙酰基)苄腈，并可不经进一步的纯化而用于下一步骤。
步骤4
2-氟代-5-(6-(2-异丁氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苄腈
向密封的容器中加入2-氟代-5-(3-(2-异丁氧基苯基)-3-氧代丙酰基)苄腈(5.9g，17.4mmol)、脲(10g)和二噁烷(80mL)中的4N HCl溶液。反应混合物在115℃加热4h然后冷却。将更多的脲(10g)和二噁烷(50mL)中的4N HCl加入容器中，并将反应再次加热至115℃，维持4h。冷却后，形成沉淀物，并在真空下过滤反应混合物。经由LC/MS确定滤液含有期望的产物，并在真空下浓缩。将浓缩的反应混合物溶于二氯代甲烷(100mL)，并用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后在二氯代甲烷和水之间进行分配。分离所述层，并用二氯代甲烷萃取水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得1.1g的粗2-氟代-5-(6-(2-异丁氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苄腈，且不经进一步的纯化即用于下一步骤。
步骤5
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
向密封的容器中加入2-氟代-5-(6-(5-氟代-2-异丁氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苄腈(900mg)、丁醇(15mL)和水合肼(5mL)。将反应混合物加热至115℃，维持3h。冷却后，在真空中浓缩混合物，并将其溶于甲醇。经由LC/MS证实产物的形成，并通过制备型HPLC(反相，含有0.1％甲酸的乙腈/水)纯化产物以获得200mg(98％)的标题化合物：1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.84(s，1H)，8.11(d，1H)，7.67(d，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.44(d，1H)，7.31(s，1H)，7.25(d，1H)，7.11-7.18(m，1H)，3.88(d，2H)，1.95-2.10(m，1H)，0.94(d，6H)。C21H21N5O2的MS(EI)：375(MH+)。
实施例2
6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-[3-(丙基氨基)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2(1H)-酮
在5mL的圆底烧瓶中，将来自实施例1的4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮(100mg，0.26mmol)、丙醛(150mg，2.6mmol)、AcOH(1滴)和5mL DMF的混合物加热至50℃，维持1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.5g 2.6mmol)。所得的浆料在室温下搅拌24h，然后在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化产物获得15mg(14％)的6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-[3-(丙基氨基)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2(1H)-酮单盐酸盐。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.81(s，1H)，8.08(d，1H)，7.67(d，1H)，7.67(d，1H)，7.59(t，1H)，7.39(d，1H)，7.26(m，2H)，7.15(t，1H)，3.88(d，2H)，2.03(m，1H)，1.65(m，2H)，0.97(d，3H)，0.94(d，6H)。C24H27N5O2的MS(EI)：418(MH+)。
实施例3
4-[3-({[3-(甲基氧)苯基]甲基}氨基)-1H-吲唑-5-基]-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
向50mL的圆底烧瓶中加入商购获得的4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-异丁氧基苯基)嘧啶-2(1H)-酮(130mg，0.35mmol)、间-茴香醛(420μL，3.5mmol，10eq)、二甲基甲酰胺(10mL)和冰醋酸(10滴)。将反应混合物在油浴中加热至50℃，并搅拌1h。使混合物冷却，之后加入氰基硼氢化钠(1MTHF溶液(Aldrich)，3mL，3mmol)，随后在室温搅拌1h。经由LC/MS证实产物的形成，并通过制备型HPLC(反相，含有0.1％甲酸的乙腈/水)纯化产物以获得40mg(98％)的标题化合物：1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.78(s，1H)，11.64(s，1H)，8.73(s，1H)，8.06(d，1H)，7.60(d，1H)，7.46-7.54(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.15-7.26(m，2H)，7.06-7.12(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，6.73-6.81(m，1H)，4.42-4.48(m，2H)，3.82-3.88(m，2H)，3.72(s，3H)，1.94-2.07(m，1H)，0.90-0.95(m，6H)。C29H29N5O3的MS(EI)：495(MH+)。
实施例4
4-{3-[(环丙基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基}-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
向50mL圆底烧瓶中加入商购获得的4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-异丁氧基苯基)嘧啶-2(1H)-酮(83mg，0.22mmol)、环丙烷甲醛(150mg，2.2mmol)、THF(10mL)和冰醋酸(2滴)。将反应混合物加热至45℃并搅拌1h，然后在减压下浓缩。将所得的固体溶于3mL的THF，随后向其加入氰基硼氢化钠(1M THF溶液(Aldrich)，3mL，3mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。经由LC/MS证实产物的形成，并通过制备型HPLC(反相，含有0.1％甲酸的乙腈/水)纯化产物以获得20mg(21％)的标题化合物的盐酸盐：1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.87(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(d，1H)，7.62(t，1H)，7.41(d，1H)，7.33(br s，1H)，7.26(d，1H)，7.16(t，1H)，3.76(d，2H)，3.19(d，2H)，2.05(m，1H)，1.15(m，1H)，0.95(d，6H)，0.50(dd，2H)，0.27(dd，2H)。C25H27N5O2的MS(EI)：430(MH+)。
实施例5
4-(3-{[(4-氟代苯基)甲基]氨基}-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例4的程序来制备4-(3-{[(4-氟代苯基)甲基]氨基}-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的4-氟代苯甲醛代替环丙烷甲醛。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.78(s，1H)，7.60(br s，1H)，7.50(t，1H)，7.45(m，2H)，7.31(d，1H)，7.18-7.07(m，5H)，6.81(t，1H)，6.57(br s，1H)，4.47(d，2H)，3.85(d，2H)，2.01(m，1H)，0.93(d，6H)。C28H26FN5O2的MS(EI)：484(MH+)。
实施例6
6-苯基-4-[3-(丙基氨基)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1和2的程序来制备6-苯基-4-[3-(丙基氨基)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的苯乙酮代替1-(2-异丁氧基苯基)乙酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.90(s，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.65-7.43(m，5H)，3.70(t，2H)，1.78-1.65(m，2H)，0.95(t，3H)。C20H19N5O的MS(EI)：346(MH+)。
实施例7
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(丙氧基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(丙氧基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-溴代丙烷代替1-溴代-2-甲基丙烷。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.60(s，2H)，8.00(s，1H)，7.62-7.42(m，2H)，7.23(d，1H)，7.18-7.02(m，3H)，5.58(s，2H)，4.00(t，2H)，1.77-1.68(m，2H)，0.95(t，2H)。C20H19N5O2的MS(EI)：362(MH+)。
实施例8
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(哌啶-4-基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-yl)-6-{2-[(哌啶-4-基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的4-((2-乙酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替代1-溴代-2-甲基丙烷。通过以下程序来制备4-((2-乙酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在用4N HCl/二噁烷(Aldrich)在MeOH中处理Boc保护的前体10h后，分离4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(哌啶-4-基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮。制备型HPLC(反相，含有0.1％甲酸的乙腈/水)纯化获得标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.73(s，1H)，8.64(s，1H)，8.02(d，1H)，7.62(d，1H)，7.50(t，1H)，7.36(d，1H)，7.25-7.07(m，3H)，5.62(s，1H)，3.95(d，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.78-2.63(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)，1.88-1.75(m，3H)，1.50-1-.35(m，2H)。C23H24N6O2的MS(EI)：417(MH+)。
4-((2-乙酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(4.75mL，24mmol)逐滴加入2′-羟基苯乙酮(2.72g，20mmol)、商购获得的1-Boc-4-(羟基甲基)哌啶(4.28g，20mmol)和三苯基膦(5.76g，22mmol)在二氯代甲烷(80mL)的溶液中。该溶液在室温下搅拌4小时，然后用水猝灭，以二氯甲烷萃取，以硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残留物得到无色的油，该油缓慢固化得到4-((2-乙酰基苯氧基)-甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.6g，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(d，2H)，7.46(t，1H)，7.00(t，1H)，6.95(d，1H)，4.22-4.10(m，2H)，3.93(d，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.18(s，3H)，2.08-2.00(m，1H)，1.85-1.80(m，2H)1.44(s，9H)，1.40-1.23(m，2H)。
实施例9
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(环丙基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(环丙基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的(溴代甲基)环丙烷替代1-溴代-2-甲基丙烷。步骤4和步骤5获得4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(环丙基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮和4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-羟基苯基)嘧啶-2(1H)-酮。通过制备型HPLC(反相，含有0.1％甲酸的乙腈/水)分离4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(环丙基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，8.03(d，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.46(t，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.18(d，1H)，7.05(t，1H)，5.60(s，2H)，3.96(d，2H)，1.30-1.18(m，1H)，0.55-0.45(d，2H)，0.35-0.30(d，2H)，0.95(t，3H)。C21H19N5O2的MS(EI)：374(MH+)。
实施例10
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-羟基苯基)嘧啶-2(1H)-酮
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-羟基苯基)嘧啶-2(1H)-酮作为4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(环丙基甲基)氧]-苯基}嘧啶-2(1H)-酮(实施例9)合成中的副产物分离。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.58(s，1H)，8.04(d，1H)，7.97(d，1H)，7.40-7.28(m，3H)，6.82-6.75(m，2H)，5.60(s，2H)。C17H13N5O2的MS(EI)：320(MH+)。
实施例11
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(三氟代甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(三氟代甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-(2-(三氟代甲氧基)苯基)乙酮替代1-(2-异丁氧基苯基)乙酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.64(s，1H)，8.03(d，1H)，7.80(d，1H)，7.75-7.66(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.35(d，1H)，7.15(s，1H)，5.62(s，2H)。C18H12F3N5O2的MS(EI)：388(MH+)。
实施例12
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[3-(甲氧基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[3-(甲氧基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-(3-甲氧基苯基)乙酮替代1-(2-异丁氧基苯基)乙酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.80(s，2H)，8.65(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.50-7.38(m，2H)，7.35(d，1H)，7.17(d，1H)，5.62(s，2H)，3.88(s，3H)。C18H15N5O2的MS(EI)：334(MH+)。
实施例13
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(甲氧基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(甲氧基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-(2-甲氧基苯基)乙酮替代1-(2-异丁氧基苯基)乙酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.63(s，1H)，8.05(d，1H)，7.58(d，1H)，7.52(t，1H)，7.32(d，1H)，7.20(d，1H)，7.11(t，1H)，7.08(s，1H)，5.62(s，2H)，3.84(s，3H)。C18H15N5O2的MS(EI)：334(MH+)。
实施例14
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[3-[(2-甲基丙基)氧]嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[3-[(2-甲基丙基)氧]嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-(3-羟基苯基)乙酮替代1-(2-羟基苯基)乙酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.80(s，2H)，8.70(s，1H)，8.04(d，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.47-7.38(m，2H)，7.37(d，1H)，7.18(d，1H)，5.62(s，2H)，3.85(d，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.01(d，6H)。C21H21N5O2的MS(EI)：376(MH+)。
实施例15
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{3-[(环己基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{3-[(环己基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-(3-羟基苯基)乙酮替代1-(2-羟基苯基)乙酮，以及用(溴代甲基)环己烷替代1-溴代-2-甲基丙烷。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.90(s，1H)，8.18(d，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.55-7.39(m，3H)，7.20(d，1H)，3.98(d，2H)，1.95-1.80(m，5H)，1.37-1.05(m，4H)。C24H25N5O2的MS(EI)：416(MH+)。
实施例16
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，5-二氢-2H-茚并[1，2-d]嘧啶-2-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，5-二氢-2H-茚并[1，2-d]嘧啶-2-酮，其中用商购获得的2，3-二氢-1H-茚-1-酮替代1-(2-异丁氧基苯基)乙酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.65(s，1H)，8.40(d，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.68-7.62(m，1H)，7.53(d，1H)，4.36(s，2H)。C18H13N5O的MS(EI)：316(MH+)。
实施例17
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{5-(甲氧基)-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{5-(甲氧基)-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮替代1-(2-羟基苯基)乙酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.66(s，2H)，8.0(d，2H)，7.58-7.05(m，5H)，3.80(s，3H)，3.45(d，2H)，2.01-1.96(m，1H)，0.98(d，6H)。C22H23N5O3的MS(EI)：406(MH+)。
实施例18
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{4-氟代-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{4-氟代-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-(4-氟代-2-羟基苯基)乙酮替代1-(2-羟基苯基)-乙酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.62(s，1H)，8.00(d，1H)，7.70(t，1H)，7.32(d，1H)，7.18-7.05(m，2H)，6.98-6.94(m，1H)，5.60(s，1H)，3.83(d，2H)，2.05-1.98(m，1H)，0.98(d，6H)。C21H20FN5O2的MS(EI)：394(MH+)。
实施例19
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{5-氟代-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{5-氟代-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-(5-氟代-2-羟基苯基)乙酮替代1-(2-羟基苯基)乙酮。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.72(s，1H)，8.61(s，1H)，8.02(s，1H)，7.48-7.58(m，1H)，7.27-7.43(m，1H)，7.16-7.25(m，1H)，6.56(s，1H)，5.63(s，1H)，3.82-3.88(m，2H)，1.96-2.10(m，1H)，0.86-1.02(m，6H)。C21H20N5O2的MS(EI)：393(MH+)。
实施例20
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{5-氯代-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{5-氯代-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-(5-氯代-2-羟基苯基)乙酮替代1-(2-羟基苯基)乙酮。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.75(s，1H)，8.64(s，1H)，8.03(d，1H)，7.72(s，1H)，7.56(d，1H)，7.31(d，1H)，7.23(d，1H)，5.67(s，br，2H)，3.86(s，2H)，1.95-2.10(m，1H)，0.90-0.96(m，6H)。C21H20N5O2的MS(EI)：409(MH+)。
实施例21
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-(甲氧基)-6-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-(甲氧基)-6-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的2’-羟基-6-甲氧基苯乙酮替代1-(2-羟基苯基)乙酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.61(s，1H)，8.15(d，1H)，7.46(t，1H)，7.38(d，1H)，7.06(s，1H)，6.79(d 1H)，6.75(d，1H)，3.84(s，3H)，3.79(d，2H)，1.95(m，1H)，0.95(d，6H)。C22H25N5O3的MS(EI)：406(MH+)。
实施例22
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{3-[(2-甲基丙基)氧]-4-吡啶基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例1的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{3-[(2-甲基丙基)氧]-4-吡啶基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-(3-异丁氧基吡啶-4-基)乙酮替代1-(2-异丁氧基苯基)-乙酮。1-(3-异丁氧基吡啶-4-基)乙酮的合成在下文描述。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.63(s，1H)，8.58(s，1H)，8.36(d，1H)，8.00(d，1H)，7.66(d，1H)，7.30(d，2H)，5.60(m，2H)，4.01(d，2H)，2.04(m，1H)，0.94(d，6H)。C20H20N6O2的MS(EI)：377(MH+)。
1-(3-异丁氧基吡啶-4-基)乙酮：
步骤1
3-异丁氧基异烟酸
在80℃下于30分钟内，将钠金属(7.3g，0.32mol)以小部分地加入2-甲基-1-丙醇(145mL，0.63mol)，并在80℃下将反应混合物另外搅拌3h。随后，在80℃下将商购获得的3-氯代异烟酸(10g，63mmol)在5mL DMSO中的溶液加至反应混合物。将所得的浆料加热至120℃，维持另外16h，然后冷却至室温，在减压下浓缩至一半的体积，并过滤。在减压下将滤液浓缩至一半的体积，并再次过滤。将合并的固体与10mL MeOH和1mL水混合，并在0℃下用浓HCl酸化至pH＝7。将所得的沉淀物滤出，并在真空下干燥，得到10g(81％)的3-异丁氧基异烟酸。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.47(s，1H)，8.23(d，1H)，7.46(d，1H)，3.91(d，2H)，2.04(m，1H)，0.94(d，6H)。C10H13NO3的MS(EI)：196(MH+)。
步骤2
3-异丁氧基-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
将3-异丁氧基异烟酸(2.2g，11.2mmol)和草酰氯(7g，55mmol)在25mL的二氯甲烷中的混合物于室温搅拌1h。在减压下浓缩所得的溶液，并将残留物重新溶于50mL的二氯甲烷。在℃下，向该溶液中加入N，O-二甲基羟基-胺盐酸盐(4.5g，46.4mmol)和吡啶(5mL)。使反应在30min的时间段内升至室温，并用2mL水猝灭。所得的混合物用1mL 10％KOH溶液(pH＝10)碱化，分离各层，并用20mL份的二氯甲烷洗涤水层两次。将合并的二氯甲烷洗液经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到1.8g(67％)的3-异丁氧基-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.46(s，1H)，8.25(d，1H)，7.45(d，1H)，3.96(d，2H)，3.43(s，3H)，2.76(d，3H)，2.05(m，1H)，0.94(d，6H)。C12H18N2O2的MS(EI)：239(MH+)。
步骤3
1-(3-异丁氧基吡啶-4-基)乙酮
在0℃下，将甲基锂(4.6mL，7.4mmol，于Et2O中1.6M，Aldrich)逐滴加入3-异丁氧基-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(0.88g，3.7mmol)在15mL THF的溶液中。使反应混合物在0℃下搅拌另外1h。向所得的混合物中加入1mL水和2滴浓盐酸。分离各层，并用20mL份的Et2O洗涤水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过SiO2快速色谱法(50∶50己烷/乙酸乙酯)纯化产物，得到450mg(63％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.54(s，1H)，8.27(d，1H)，7.41(d，1H)，4.01(d，2H)，2.55(s，3H)，2.06(m，1H)，0.99(d，6H)。C12H18N2O2的MS(EI)：194(MH+)。
实施例23
4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
向乙酰异羟肟酸(53mg，0.7mmol)于DMF(5mL)的溶液中加入叔丁醇钾(80mg，1.76mmol)。将该混合物在室温下搅拌20min，之后加入2-氟代-5-(6-(2-异丁氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苄腈(100mg，0.27mmol)(实施例1，步骤4)于DMF(4mL)的溶液。反应在室温下搅拌16h。混合物经由酸猝灭，并将产物通过制备型HPLC纯化得到75mg(74％)的4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.80(s，br，2H)，8.78(s，1H)，8.37(d，1H)，7.66-7.45(m，3H)，7.24-7.00(m，3H)，6.60(s，2H)，3.83(d，2H)，2.05-1.97(m，1H)，0.98(d，6H)。C21H20N4O3的MS(EI)：377(MH+)。
实施例24
4-[3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基]-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
向5mL圆底烧瓶中加入商购获得的4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-异丁氧基苯基)嘧啶-2(1H)-酮(100mg，0.26mmol)、甲醛(0.12g的37％H2O溶液，1.6mmol)、二甲基甲酰胺(2mL)和冰醋酸(1滴)。将反应混合物在室温下搅拌1h，在此时间之后，加入氰基硼氢化钠(1M THF溶液(Aldrich)，2mL，2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌另外1h。经由LC/MS证实产物的形成，并通过制备型HPLC(反相，含有0.1％甲酸的乙腈/水)纯化产物，获得25mg(25％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.78(s，1H)，8.62(s，1H)，8.04(d，1H)，7.61(d，1H)，7.49(t，1H)，7.30(d，1H)，7.19(d，1H)，7.10(m，2H)，6.23(q，1H)，3.85(d，2H)，2.86(d，3H)，2.01(m，1H)，0.93(d，6H)。C22H23N5O2的MS(EI)：390(MH+)。
实施例25
6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-{3-[(苯基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例4的程序来制备6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-{3-[(苯基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的苯甲醛替代环丙烷甲醛。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.78(s，1H)，8.74(s，1H)，8.05(d，1H)，7.61(d，1H)，7.49(m，1H)，7.42(d，2H)，7.31(m，3H)，7.20(m，2H)，7.12(d，1H)，7.08(d，1H)，6.79(t，1H)，4.49(d，2H)，3.85(d，2H)，2.02(m，1H)，0.93(d，6H)。C28H27N5O2的MS(EI)：466.5543(MH+)。
实施例26
4-(3-{[(4-溴代苯基)甲基]氨基}-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例4的程序来制备4-(3-{[(4-溴代苯基)甲基]氨基}-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)-氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的4-溴代苯甲醛替代环丙烷甲醛。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.79(s，1H)，8.72(s，1H)，8.05(d，1H)，7.61(d，1H)，7.50(d，3H)，7.37(d，2H)，7.31(d，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，7.08(d，1H)，6.88(t，1H)，4.45(d，2H)，3.85(d，2H)，2.02(m，1H)，0.93(d，6H)。C28H26BrN5O2的MS(EI)：545.4(MH+)。
实施例27
6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-{3-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例4的程序来制备6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-{3-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯替代环丙烷甲醛。将所得的产物溶于10mLMeOH和5mL 4N HCl/二噁烷(Aldrich)。将反应混合物加热至50℃，维持15min，在减压下浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到19mg的标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.73(s，1H)，8.70(br s，1H)，8.41(s，1H)，8.02(d，1H)，7.61(d，1H)，7.49(t，1H)，7.30(d，2H)，7.19(d，1H)，7.11(m，2H)，6.34(t，1H)，3.86(d，2H)，3.16(m，5H)，2.67(m，2H)，2.01(m，1H)，1.82(m，2H)，1.23(m，2H)，0.92(d，6H)。C27H32N6O2的MS(EI)：473(MH+)。
实施例28：
4-{3-[(2-氨基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基}-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例27的程序来制备4-{3-[(2-氨基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基}-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]-苯基}嘧啶-2(1H)-酮单醋酸盐，其中用商购获得的2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯替代4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.68(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.61(d，1H)，7.49(t，1H)，7.31(d，2H)，7.19(d，1H)，7.13(s，1H)，7.09(t，1H)，6.32(m，1H)，3.85(d，2H)，3.4(br s，DMSO)，2.67(m，2H)，2.01(m，1H)，1.82(s，3H，AcOH)，0.93(d，6H)。C23H26N6O2的MS(EI)：419(MH+)。
实施例29
N’2’，N’2’-二甲基-N-(2-{[5-(6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基]氨基}乙基)甘氨酰胺
向4-{3-[(2-氨基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基}-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮(12mg，0.028mmol)于二甲基乙酰胺(1mL)和二异丙基乙胺(14mg，0.14mmol)的溶液中加入2-二甲基氨基乙酸(10mg，0.056mmol)，随后加入HATU(53mg，0.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h。经由LC/MS证实产物的形成，并通过制备型HPLC(反相，含有0.1％甲酸的乙腈/水)纯化产物以获得2mg(14％)的标题化合物。C27H33N7O3的MS(EI)：504(MH+)。
实施例30
N-[5-(6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基]丙酰胺
向商购获得的4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-异丁氧基苯基)嘧啶-2(1H)-酮(60mg，0.15mmol)于二甲基乙酰胺(4mL)和二异丙基乙胺(130μL，0.76mmol，5eq)的溶液中加入丙酸(56μL，0.76mmol，5eq)，随后加入HATU(290mg，0.76mmol，5eq)。反应混合物在室温下搅拌16h。经由LC/MS证实产物的形成，并通过制备型HPLC(反相，含有0.1％甲酸的乙腈/水)纯化产物以获得17mg(26％)的标题化合物：1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.85(s，1H)，8.79(s，1H)，8.28-8.35(m，1H)，7.64(s，1H)，7.49-7.58(m，1H)，7.20(d，1H)，7.08-7.13(m，1H)，6.63(s，2H)，4.07-4.14(m，1H)，3.83-3.91(m，2H)，3.15-3.19(m，1H)，2.93-3.03(m，2H)，1.95-2.08(m，1H)，1.14-1.21(m，3H)，0.90-0.96(m，6H)。C24H25N5O3的MS(EI)：431(MH+)。
实施例31
N’2’，N’2’-二甲基-N-[5-(6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基]甘氨酰胺
通过类似于实施例30的程序来制备N’2’，N’2’-二甲基-N-[5-(6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基]甘氨酰胺，收率97％，其中用商购获得的N’N’-二甲基甘氨酸替代丙酸。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.91(s，1H)，8.84(s，1H)，8.39(m，1H)，8.29(d，1H)，7.63(m，1H)，7.53(t，1H)，7.22(d，1H)，7.25-6.85(br s，1H)，7.13(t，1H)，6.81(s，2H)，4.36(br s，2H)，3.87(d，2H)，2.68(s，6H)，2.02(m，1H)，0.92(d，6H)。C25H28N6O3的MS(EI)：461(MH+)。
实施例32
4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
方案4
Figure G2008800218856D00561
步骤1
(E)-3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-异丁氧基苯基)丙-2-烯-1-酮
向圆底烧瓶中加入EtOH(20mL)和氢氧化钾(320.0mg，8mmol)。在加入苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.83mL，4.0mmol)和1-(2-异丁氧基苯基)乙酮(770mg，4mmol)之前，将混合物搅拌直至均匀。反应在室温下搅拌16h，并加入5mL水。用1N HCl酸化反应混合物直至pH＝6。过滤所得的橙色沉淀物，并且其不经进一步的纯化即用于下一步骤。C20H20O4的MS(EI)：325(MH+)。
步骤2
4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
向密封的压力容器中加入(E)-3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-异丁氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(256mg，0.8mmol)、于二噁烷(5mL)中的4N HCl、以及脲(242mg，4mmol)。将所述压力容器密封，并加热至120℃，维持20h。加入另外200mg的脲并加热另外5h。然后将反应冷却至室温，在减压下浓缩，并且产物经制备型HPLC纯化，得到10mg(34％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.74(d，1H)，7.67(d，1H)，7.63(d，1H)，7.50(m，1H)，7.18(d，2H)，7.05-7.10(m，2H)，3.85(dd，2H)，2.02(m，1H)，0.95(d，6H)。C21H20N2O4的MS(E1)：364(MH+)。
实施例33
4-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例32的程序来制备4-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的苯并呋喃-2-甲醛替代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.82(t，1H)，7.76(d，1H)，7.66(d，1H)，7.51(m，2H)，7.35(t，1H)，7.20(d，1H)，7.12(t，1H)，6.82(s，1H)，3.91(d，2H)，2.07(m，1H)，1.03(d，6H)。C22H20N2O3的MS(EI)：361(MH+)。
实施例34
6-[5-(2-氯代苯基)呋喃-2-基]-4-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例32的程序来制备6-[5-(2-氯代苯基)呋喃-2-基]-4-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的5-(2-氯代苯基)呋喃-2-甲醛替代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.04(dd，1H)，7.68(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.49(m，3H)，7.38(d，1H)，7.19(d，1H)，7.09(t，1H)，3.88(d，2H)，2.05(m，1H)，1.229(s，1H)，0.95(d，6H)。C24H21ClN2O3的MS(EI)：420.894(MH+)。
实施例35
6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-(5-苯基呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例33的程序来制备6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-(5-苯基呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的5-苯基呋喃-2-甲醛替代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.89(d，2H)，7.47-7.54(m，4H)，7.40(t，2H)，7.26(d，1H)，7.20(d，1H)，7.10(t，2H)，6.55(s，1H)，3.90(d，2H)，2.07(m，1H)，0.98(d，6H)。C24H22N2O3的MS(EI)：387(MH+)。
实施例36
4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
方案5
步骤1
(E)-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-烯-1-酮
向KOH(1.5g，26mmol)于20mL乙醇的溶液中加入3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(参见合成注解1)(0.850g，5.3mmol)和商购获得的N-(4-乙酰基-3-甲基苯基)乙酰胺(1.0g，5.3mmol)。将反应混合物加热至80℃，维持24小时，然后冷却至室温。在用1N HCl酸化后，用饱和的NaHCO3水溶液将混合物变成pH 8，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过SiO2快速色谱法(60∶40至50∶50的己烷/乙酸乙酯)纯化产物，提供(E)-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(0.500g，32％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.8(s，1H)，8.12(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.61(d，2H)，7.48(d，1H)，6.45(m，2H)，5.88(br s，1H)，3.06(s，3H)，2.42(s，3H)；C18H17N3O的MS(EI)：292.3(MH+)。
注解1：3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛和1H-吲唑-5-甲醛是根据Piatnitski，Evgueni；Kiselyov，Alexander公布的专利合成的。杂芳基氨基苯基酮衍生物及其制备和作为激酶抑制剂在例如治疗肿瘤性疾病中的用途。PCT国际申请(2005)，第58页，CODEN：PIXXD2 WO 2005000813 A1 20050106CAN 142：114055  AN 2005：14374  CAPLUS
步骤2
6-(4-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮
向(E)-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(0.480g，1.64mmol)于EtOH(5mL)的溶液中加入脲(0.900g，15mmol)和4N HCl/二噁烷(5mL，20mmol)。将反应混合物加热至110℃，维持17小时，冷却并在真空下浓缩。通过SiO2快速色谱法(乙酸乙酯至60∶40乙酸乙酯/甲醇)和制备型HPLC(反相，含有0.01％醋酸铵的乙腈/水)纯化产物，随后真空浓缩和冷冻干燥得到标题化合物的醋酸盐(58mg，11％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.6(s，1H)，8.15(d，1H)，7.54(d，1H)，7.20(d，1H)，7.01(s，1H)，6.49(m，2H)，5.56(s，2H)，2.54(s，3H)，2.3(s，3H)，1.89(s，1H)；C19H17N5O的MS(EI)：332.3(MH+)。
步骤3
4-((3-甲基-4-(6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基)苯基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向6-(4-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮(25mg，0.06mmol)于6mL二氯乙烷的溶液中加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(76.6g，0.36mmol)、NaBH(OAc)3(76mg，0.36mmol)和500μL乙酸。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并用饱和的NaHCO3水溶液(15mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到4-((3-甲基-4-(6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基)苯基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4
4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
向粗反应混合物于甲醇(2mL)的溶液中加入4N HCl/二噁烷(2mL)。将反应混合物搅拌12小时，真空浓缩并经制备型HPLC(反相，含有0.01％醋酸铵的乙腈/水)纯化，随后真空浓缩和冷冻干燥，得到标题化合物4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮的醋酸盐(12.6mg，49％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.6(s，1H)，8.14(d，1H)，7.53(d，1H)，7.24(m，1H)，7.03(s，1H)，6.51(m，2H)，6.17(m，1H)，2.95(m，4H)，2.55(s，3H)，2.52-2.50(m，2H，重叠的)，2.45(m，1H)，2.34(s，3H)，1.88(2，3H)，1.69(m，2H)，1.08(m，2H)；C25H28N6O的MS(EI)：429.4(MH+)。
实施例37
6-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮
以类似于实施例36的方式来合成6-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯替代2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(反相，含有0.01％醋酸铵的乙腈/水)纯化，随后真空浓缩并且冷冻干燥，得到标题化合物的醋酸盐(4mg，13％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.60(s，1H)，8.14(d，1H)，7.53(d，1H)，7.26(d，1H)，7.03(s，1H)，6.52(m，2H)，6.16(m，1H)，3.09(m，2H)，2.73(m，2H)，2.56(s，3H)，2.35(2，3H)，1.87(s，3H)；C21H22N6O的MS(EI)：375.4(MH+)。
实施例38
4-(1H-吲唑-5-基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
以类似于实施例36的方式来合成4-(1H-吲唑-5-基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1H-吲唑-5-甲醛替代3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(d，1H)，7.63(d，1H)，7.25(d，1H)，6.96(s，1H)，6.50(m，2H)，6.19(m，1H)，2.93(m，4H)，2.5(m，2H，重叠的)，2.35(s，3H)，2.32(m，1H，重叠的)，1.86(s，3H)，1.71(m，2H)，1.06(m，2H)；C24H26N6O的MS(EI)：415.1(MH+)。
实施例39
6-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮
以类似于实施例38的方式来合成6-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯替代2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.63(s，1H)，8.21(s，1H)，8.15(d，1H)，7.63(d，1H)，7.27(s，1H)，6.97(s，1H)，6.53(m，2H)，6.15(m，1H)，3.10(m，2H)，2.74(m，2H)，2.36(s，3H)，1.9(s，2H)；C20H20N6O的MS(EI)：361.3(MH+)。
实施例40(参见方案6)
4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮
实施例41(参见方案6)
6-{2-[(2-羟基乙基)氧]苯基}-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮
按照方案6列出的来合成4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮和6-{2-[(2-羟基乙基)氧]苯基}-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮。
方案6
步骤1
1-(4-乙酰氨基-3-乙基苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙烷-1，3-二酮
向商购获得的4-乙酰氨基-3-乙基苯甲酸(Rarechem)(10g，48mmol)于无水THF(100mL)的悬浮液中加入1，1-羰基二咪唑(8.5g，53mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌1小时。
将1-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酮(11.2g，57mmol)装入单独的烧瓶中。通过类似于实施例1的程序来制备(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酮，其中用商购的1-溴代-2-甲氧基乙烷替代1-溴代-2-甲基丙烷。将1-溴代-2-甲氧基乙烷加至无水THF(50mL)中，并冷却至-78℃。在-78℃下，于3小时的时间段内，向该溶液加入商购获得的六甲基硅基酰胺锂(于己烷中的1M，172mL，172mmol，Aldrich)。在-78℃下，将混合物搅拌另外2小时。在-78℃下，向所得的混合物中逐滴加入CDI和4-乙酰氨基-3-乙基苯甲酸(上述)的溶液。将所得的混合物在-78℃下搅拌另外30min，随后使其在12h内升至室温。反应用1N HCl猝灭，并用EtOAc和水萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过色谱法纯化残留物，得到1-(4-乙酰氨基-3-乙基苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙烷-1，3-二酮的白色固体(11g，60％)。
步骤2
4-(2-乙基苯胺-4-基)-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮
将1-(4-乙酰氨基-3-乙基苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙烷-1，3-二酮(4.0g，10.4mmol)、脲(3.0g，50mmol)和于二噁烷(80mL)中的4NHCl装入烧瓶。将混合物加热至110℃，过夜。将反应冷却，浓缩，用碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，得到4-(2-乙基苯胺-4-基)-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮的白色固体。
步骤3
4-(3-甲基-1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮
将4-(2-乙基苯胺-4-基)-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-嘧啶-2(1H)-酮(5.5g，15mmol)、氯仿(150mL)、醋酸酐(6.2mL，66.7mmol)和醋酸钾(2.54g，30mmol)装入烧瓶。混合物在40℃加热2小时，随后加入亚硝酸异戊酯(5.24mL，39mmol)。将所得的混合物加热至60℃过夜，在减压下浓缩，用碳酸氢钠中和，并用EtOAc萃取。有机层在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化得到4-(3-甲基-1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮(4.0g，65％)。
步骤4
4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮
6-{2-[(2-羟基乙基)氧]苯基}-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮
将4-(3-甲基-1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮(2.50g，6.2mmol)、MeOH(60mL)和10ml于二噁烷(Aldrich)中的4N HCl装入烧瓶中。将混合物在60℃加热过夜。浓缩反应，并且将残留物经过制备型HPLC(反相，含有0.01％醋酸铵的乙腈/水)，得到4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮(1.32g)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.90(s，br，1H)，11.75(s，br，1H)，8.60(s，1H)，8.15(d，1H)，7.75(d，1H)，7.60-7.45(m，3H)，7.25-7.10(m，2H)，4.20(t，2H)，3.75(t，2H)，3.40(s，3H)，2.60(s，3H)。C21H20N4O3的MS(EI)：377(MH+)；以及6-{2-[(2-羟基乙基)氧]苯基}-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮(250mg)1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.88(s，1H)，8.09(d，1H)，7.80-7.45(m，4H)，7.35-7.05(m，2H)，4.23(t，2H)，3.80(t，2H)，2.40(s，3H)。C20H18N4O3的MS(EI)：363(MH+)。
实施例42
4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}吡啶-2(1H)-酮
方案7
Figure G2008800218856D00631
向NaOH(0.2g，5mmol)于3mL乙醇的溶液中加入商购获得的1-(2-异丁氧基苯基)乙酮(100mg，0.52mmol)和商购获得的3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(200mg，1.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h，在减压下浓缩，并通过SiO2快速色谱法(60∶40己烷/乙酸乙酯)纯化产物以提供(E)-1-(2-异丁氧基苯基)-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(50mg，28.6％)。C21H22N2O2：335(MH+)。
将(E)-1-(2-异丁氧基苯基)-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(50mg，0.15mmol)、2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)乙酰胺(Aldrich)(50mg，2.84mmol)和20mg NaOH于10mL EtOH中的混合物加热至90℃，维持4h。浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC(反相，含有0.01％醋酸铵的乙腈/水)纯化以提供4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}吡啶-2(1H)-酮(12mg，21.4％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.78(s，1H)，8.15(s，1H)，7.71(d，1H)，7.53(m，2H)，7.45(t，1H)，7.15(d，1H)，7.07(t，1H)，6.77(br s，1H)，6.61(s，1H)，3.84(d，2H)，2.02(m，1H)，0.95(d，6H)；C23H23N3O2的MS(EI)：374(MH+)。
实施例43
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(丙氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
方案8
Figure G2008800218856D00641
步骤1
(1-(2-异丁氧基苯基)乙烯氧基)三甲基硅烷
在0℃下，于30min的时间段内，将商购获得的1-(2-异丁氧基苯基)乙酮(10.0g，56.5mmol)于THF(30mL)中的溶液逐滴加至六甲基硅基酰胺锂(于己烷中的1M，62mL)于THF(200mL)的搅拌溶液中。将所得的溶液搅拌另外15min，并加入氯代三甲基硅烷(7.1mL)于THF(8mL)的溶液。反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩该混合物。向残留物中加入二氯甲烷(60mL)，过滤混合物。浓缩滤液得到(1-(2-异丁氧基苯基)乙烯氧基)三甲基硅烷，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2
(E)-2-氟代-5-(3-(2-异丁氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苄腈
向商购获得的2-氟代-5-甲酰基苄腈(2.49g，10mmol)于二氯甲烷(40mL)的溶液中加入(1-(2-异丁氧基苯基)乙烯氧基)三甲基硅烷(1.49g，10mmol)，随后加入四氯化钛(1.5eq)。反应在室温下搅拌5小时，然后在40℃加热过夜。冷却反应并用1N HCl(40mL)猝灭。搅拌混合物2小时并用二氯甲烷/水稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过色谱法纯化残留物以得到(E)-2-氟代-5-(3-(2-异丁氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苄腈的白色固体(1.60g，收率50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88-7.75(m，2H)，7.70(d，1H)，7.57(d，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.28(d，1H)，7.08-6.98(m，2H)，3.84(d，2H)，2.17-2.03(m，1H)，1.00(d，6H)。C20H18FNO2的MS(EI)：268(MH+)。
步骤3
2-氟代-5-(6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苄腈
将(E)-2-氟代-5-(3-(2-异丁氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苄腈(324mg，1mmol)、商购获得的2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)乙酰胺(176mg，1mmol)和NaOH(80mg)于5mL EtOH中的混合物加热至50℃，维持5h。用浓盐酸酸化反应混合物，浓缩并通过制备型HPLC(反相，含有0.01％醋酸铵的乙腈/水)纯化，得到2-氟代-5-(6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苄腈(70mg，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90-7.80(m，2H)，7.78(d，1H)，7.46-7.33(m，2H)，7.13-7.03(m，2H)，6.62(d，2H)，3.85(d，2H)，2.21-2.14(m，1H)，1.06(d，6H)。C22H19FN2O2的MS(EI)：363(MH+)。
步骤4
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(丙氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
将2-氟代-5-(6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苄腈(50mg)和水合肼(2mL)于乙醇(10mL)中的混合物加热至100℃，维持3h。浓缩反应混合物，并且通过制备型HPLC(反相，含有0.01％醋酸铵的乙腈/水)纯化产物，以提供4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(丙氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮(20mg)。1H NMR(400MHz，d4-CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.72(d，1H)，7.57(d，1H)，7.46(t，1H)，7.39(d，1H)，7.16-7.08(m，2H)，6.92(d，1H)，6.76(s，1H)，3.88(d，2H)，2.12-2.05(m，1H)，1.00(d，6H)。C22H22N4O2的MS(EI)：375(MH+)。
实施例44
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(丙氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例43的程序来制备4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(丙氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-(2-丙氧基苯基)乙酮替代1-(2-异丁氧基苯基)乙酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.62(s，2H)，8.00(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(t，1H)，7.27(d，1H)，7.20-7.05(m，3H)，5.60(s，2H)，4.00(t，2H)，1.75-1.63(m，2H)，0.90(t，3H)。C20H19N5O2的MS(EI)：362(MH+)。
实施例45
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮
方案9
Figure G2008800218856D00661
步骤1
(E)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-2-烯-1-酮
将商购获得的4-甲基噻唑-5-甲醛(0.59g，4.6mmol)和4’-羟基-3’-甲基苯乙酮(0.7g，4.6mmol)溶于10mL的纯EtOH。用冰-水浴冷却该溶液，并加入NaOH(0.36g，9.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌18h。完成后，用1M HCl将反应混合物酸化至pH＝4-5。滤出所得的橙色沉淀物，用另外5mL水洗涤，并在空气下干燥。在未经进一步纯化下，将所得的((E)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(1.03g，87％)用于下一步骤。C14H13NO2S的MS(EI)：260(MH+)。
步骤2
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮
将(((E)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(200mg，0.77mmol)和脲(0.23g，3.8mmol)悬浮于5mL的于二噁烷(Aldrich)中的4N HCl溶液，并将反应混合物在密封的容器中加热至120℃，维持20h。在冷却至室温之后，在真空下浓缩所得的混合物以除去二噁烷。将残留物溶于5mL甲醇，并通过制备型HPLC(反相，含有0.1％甲酸的乙腈/水)纯化产物以获得7.7mg的4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.11(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.07(s，1H)，6.90(d，1H)，2.73(s，3H)，2.17(s，3H)。C15H13N3O2S的MS(EI)：300.4(MH+)。
实施例45
6-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例45的程序来制备6-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的苯并呋喃-2-甲醛替代4-甲基噻唑-5-甲醛。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.91(m，2H)，7.82(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.41(s，1H)，7.37-7.34(m，1H)，6.92(d，1H)，2.15(s，3H)。C19H14N2O3的MS(EI)：319.4(MH+)。
实施例46
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例45的程序来制备4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛替代4-甲基噻唑-5-甲醛。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ10.90(s，1H)，8.65(s，1H)，8.24(s，1H)，7.95(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.02(d，1H)，3.84(s，3H)，2.21(s，3H)。C15H14N4O2的MS(EI)：283.3(MH+)。
实施例47
6-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例45的程序来制备6-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的4，5-二甲基呋喃-2-甲醛替代4-甲基噻唑-5-甲醛。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.64(s，1H)，10.17(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74(s，1H)，7.33(s，1H)，7.03(s，1H)，6.89(d，1H)，2.32(s，3H)，2.19(s，3H)，1.99(s，3H)。C17H16N2O3的MS(EI)：297(MH+)。
实施例48
6-呋喃-3-基-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例45的程序来制备6-呋喃-3-基-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的呋喃-3-甲醛替代4-甲基噻唑-5-甲醛。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.65(s，1H)，7.94-7.80(m，3H)，7.24(s，2H)，6.89(d，1H)，2.20(s，3H)。C15H12N2O3的MS(EI)：269(MH+)。
实施例49
6-(4-羟基-3-甲基苯基)-4-吡啶-4-基嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例45的程序来制备6-(4-羟基-3-甲基苯基)-4-吡啶-4-基嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的异烟醛替代4-甲基噻唑-5-甲醛。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.77(d，2H)，8.1(d，2H)，8.00(s，1H)，7.89(s，1H)，6.91(d，1H)，2.21(s，3H)。C16H13N3O2的MS(EI)：280(MH+)。
实施例50
5-(6-{2-[(3-甲基丁基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
方案10
Figure G2008800218856D00681
步骤1(A)
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向商购获得的2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼-2-基)苯胺(2.0g，7.5mmol)于MeOH(50mL)的溶液中加入10％湿Pd-C(以重量计50％的水，200mg)。反应混合物用H2冲洗，并在3.3巴下氢化2h。完成后，将悬浮液通过硅藻土过滤以除去催化剂。在减压下浓缩滤液，得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼-2-基)苯-1，2-二胺，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼-2-基)苯-1，2-二胺(1.20g，5.1mmol)于无水THF(20mL)的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(910mg，5.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。用1N HCl(10mL)酸化所得的溶液，并用50mL份的Et2O萃取两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1.0g(79％)的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.35(dd，1H)，1.35(s，12H)。C13H17BN2O3的MS(EI)：261(MH+)。
步骤2
1-溴代-2-(异戊氧基)苯
将商购获得的2-溴代苯酚(43g，0.25mol)、1-溴代-3-甲基丁烷(41mL，0.33mol)、碳酸钾(0.38mol)和200mL的CH3CN装入圆底烧瓶。将所得的浆料加热至80℃，维持18h。完成后，混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。真空蒸馏残留物获得1-溴代-2-(异戊氧基)苯(56g，93％，在10mm Hg下沸点82℃)的无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，1H)，7.25(t，1H)，6.90(d，1H)，6.80(t，1H)，4.05(t，2H)，1.97-1.85(m，1H)，1.78-1.70(m，2H)，0.98(d，6H)。
步骤3
2-(异戊氧基)苯基硼酸
在-78℃，于N2气氛下，在30min的时间段内，向1-溴代-2-(异戊氧基)苯(9.68g，40mmol)于THF(160mL)的溶液中逐滴加入正丁基锂(于己烷中的1.6M，26.3mL，42mmol，Aldrich)。在-78℃下，将反应混合物搅拌另外1小时，随后逐滴加入硼酸三乙酯(5.86mL，51mmol)。移走冷却浴，使反应升至室温，然后在室温下搅拌另外18h。用2N HCl(20mL)和水(50mL)酸化反应混合物。用5个80mL份的Et2O萃取所得的浆料。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩，得到6.30g(77％)的2-(异戊氧基)-苯基硼酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.83(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.03(t，1H)，6.93(t，1H)，6.05(s，1H)，4.10(t，2H)，1.85-1.75(m，3H)，1.02(s，6H)。
步骤4
2，4-二氯代-6-(2-(异戊氧基)苯基)嘧啶
向2，4，6-三氯代嘧啶(7.32g，40mmol)于40mL THF的溶液中加入2-(异戊氧基)苯基硼酸(4.1g，20mmol)、Pd(OAc)2(0.4mmol)、PPh3(0.8mmol)和Na2CO3溶液(40mL，1M)。在搅拌下，将反应加热至60℃，维持3小时。所得的混合物冷却至室温，然后在EtOAc和水之间进行分配。分离各层，并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，得到4.3g(70％)的2，4-二氯代-6-(2-(异戊氧基)苯基)嘧啶的白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18-8.14(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.09(t，1H)，7.01(t，1H)，4.10(t，2H)，1.90-1.75(m，3H)，1.02(s，6H)。
步骤5
5-(6-{2-[(3-甲基丁基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将2，4-二氯代-6-(2-(异戊氧基)苯基)嘧啶(100mg，0.32mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(91mg，0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(3mol％)、1M NaHCO3(0.3mL)和THF(5mL)装入圆底烧瓶。将反应混合物加热至70℃，维持2小时。使反应混合物冷却至室温，并缓慢加入4mL浓盐酸。将所得的浆料加热至100℃，持续另外5小时。混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化产物以得到5-(6-{2-[(3-甲基丁基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ10.95(s，2H)，7.81-7.75(m，3H)，7.53(t，1H)，7.20(d，1H)，7.14-7.05(m，2H)，4.08(t，2H)，1.80-1.60(m，3H)，0.85(s，6H)。C22H22N4O3的MS(EI)：391(MH+)。
实施例51
6-(1H-吲唑-6-基)-4-{2-[(3-甲基丁基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮
通过类似于实施例50的程序来制备6-(1H-吲唑-6-基)-4-{2-[(3-甲基丁基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用商购获得的1H-吲唑-6-基硼酸替代5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.38(s，1H)，8.18(s，1H)，7.93-7.85(m，2H)，7.70(d，1H)，7.57(t，1H)，7.38(s，1H)，7.21(d，1H)，7.15(t，1H)。C22H22N4O2的MS(EI)：375(MH+)。
实施例52
5-[6-(2-氯代苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
通过类似于实施例50的程序来制备5-[6-(2-氯代苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，其中用商购获得的2-氯代苯基硼酸替代2-(异戊氧基)-苯基硼酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.00(s，2H)，7.81-7.75(m，2H)，7.62-7.43(m，4H)，7.12-7.00(m，3H)。C17H11ClN4O3的MS(EI)：339(MH+)。
生物学测定：
对于CK2抑制活性的生物化学测量，在荧光素酶偶联的化学发光测定中对本发明化合物进行筛选，所述测定检测CK2酶对ATP的消耗。所述测定使用两种不同的酶构建体，CK2全酶和CK2α亚单元进行。测定缓冲液包含20mM Tris，pH 7.5、10mM MgCl2、0.03％Triton-X-1000、1mM DTT和0.1mM NaVO3。
对于CK2α亚单元测定，所述测定按如下进行：将0.5μl测试化合物加到微量滴定板，随后加入10μl含有CK2肽(RRRDDDSDDD)以及ATP的底物和10μl CK2酶的α亚单元。CK2肽的浓度是9μM，ATP是2μM，而CK2-α亚单元是10nM。
对于CK2全酶测定，所述测定按如下进行：将0.5μl测试化合物加到微量滴定板，随后加入10μl含有酪蛋白以及ATP的底物和10μl CK2全酶。酪蛋白的浓度是2μM，ATP是2μM，而CK2全酶是6nM。
对于两个测定，短时振摇混合物，并在室温下孵育120min。在孵育结束时，加入10μl的Kinase Glo(荧光素酶)，并在发光读数仪(Victor，PerkinElmer)中检测信号。
测定了表1中化合物它们的CK2抑制活性(IC50值)，这些化合物具有小于5000nM的CK2IC50值。表1中化合物的优选组具有小于4000nm的CK2IC50值。表1中化合物的另一优选组具有小于510nm的CK2IC50值。表1中化合物的另一优选组具有小于500nm的CK2IC50值。表1中化合物的另一优选组具有小于200nm的CK2IC50值。表1中化合物的另一优选组具有小于100nm的CK2IC50值。
本发明化合物也可具有对抗PIM 1和/或PIM 2激酶活性的活性。因此，本发明的化合物对于治疗与PIM 1和/或PIM 2激酶活性有关的增殖病症也可以是有用的。
PIM测定方案
PIM激酶活性可经由使用基于荧光素酶的化学发光定量剩余的ATP通过监测ATP的肽底物依赖性水解来测量。对于化合物评价，将0.5ul溶于DMSO的化合物加入10ul的溶于测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl2，0.03％Triton和1mM DTT)的PIM-1、PIM 2和/或PIM-3中。在大约室温下预孵育约30分钟后，通过加入10ul在测定缓冲液中的ATP和底物肽AKRRRLSA引发反应。将反应混合物在室温下孵育大约120min，并可通过加入10ul Kinase-Glo(Promega)和在Victor读数仪(PerkinElmer)中测量化学发光来定量反应的进程。使用省略化合物的反应来测定最大反应进程。从反应中省略化合物和酶可用于测定零反应进程。
根据前述内容，应理解的是，虽然出于解释说明的目的，本文对本发明的具体实施方案进行了描述，但是在不背离本发明的精神和范围的情况下，能够做出各种改变。因此，除了如所附的权利要求限定的之外，本发明不受限制。

Claims (15)

1.一种根据式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是O或S；
R1是由1、2或3个基团取代的-(C6-C10)芳基，所述基团独立地选自-O(C1-C6)烃基-R4、-N(H)(C1-C6)烃基-R5、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R6、-O(C1-C6)烯基-R7、-O(C1-C6)炔基-R8、-OH、-OCF3、-(C1-C6)烃基和卤代；
R2是苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、咪唑基、1，2-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、噻唑基、吲唑基、呋喃基或苯并异噁唑基，其中所述苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、咪唑基、1，2-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、噻唑基、吲唑基、呋喃基或苯并异噁唑基中的每个任选地由1、2或3个基团取代，所述基团相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)(C1-C6)烃基-R9、-(C1-C6)烃基、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R10、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基-N([C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；
R3是H；
或R1和R3连接以形成5-6个碳原子的环；
或R1是-(C6-C10)芳基并且R2是由1、2或3个基团取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)(C1-C6)烃基-R9、-(C1-C6)烃基、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R10、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤 代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；
其中R4、R5、R7、R7、R8、R9和R10中的每个独立地选自H、-OH、卤代、-CF3、-O(C1-C6)烃基、由卤代或烃氧基任选地取代的-(C6-C10)芳基、-O-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、-(C3-C10)环烃基、-CN、-(5-10元)杂芳基、-(4-10元)杂环烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、以及-N(H)[(C1-C6)烃基]2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是由1、2或3个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-O(C1-C6)烃基-R4、-N(H)(C1-C6)烃基-R5、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基-R6、-O(C1-C6)烯基-R7、-O(C1-C6)炔基-R8、-OH、-OCF3、-(C1-C6)烃基和卤代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是由-O-CH2-C(H)(CH3)2取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团独立地选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、-(C1-C3)烃基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O；R1是由选自-O(C1-C6)烃基-R4、-(C1-C6)烃基和-N(H)(C1-C6)烃基-R5的1个基团取代的苯基，并且所述R1的苯基基团还由一个或两个独立地选自以下的更多基团任选地取代：-OH、-OCF3、-(C1-C3)烃基和卤代；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任 何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O；R1是由-O(C1-C6)烃基-R4邻位取代的苯基；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-NH(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O；R1是由-O-CH2-C(H)(CH3)2取代的苯基；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O；R1是由-O-CH2-C(H)(CH3)2邻位取代的苯基；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O；R1是由-OH和-(C1-C3)烃基取代的苯基；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6) 烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O；R1是由-N(H)(C1-C6)烃基-NH2或-N(H)(C1-C6)烃基-(4-6元)杂环烃基取代的苯基，并且所述R1苯基基团还由一个-(C1-C6)烃基任选地取代；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H)(C1-C6)烃基-NH2；并且R3是H。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-[3-(丙基氨基)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2(1H)-酮；
6-[5-(2-氯代苯基)呋喃-2-基]-4-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
6-苯基-4-[3-(丙基氨基)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2(1H)-酮；
N2，N2-二甲基-N-[5-(6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基]甘氨酰胺；
6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-(5-苯基呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-[5-(6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基]丙酰胺；
4-{3-[(环丙基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基}-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮； 
4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(丙氧基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-{[(4-氟代苯基)甲基]氨基}-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-{3-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-{3-[(2-氨基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基}-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(环丙基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
N2，N2-二甲基-N-(2-{[5-(6-{2-(2-甲基丙基)氧]苯基}-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基]氨基}乙基)甘氨酰胺；
4-[3-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1H-吲唑-5-基]-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-羟基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-[3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基]-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-{3-[(苯基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-{[(4-溴代苯基)甲基]氨基}-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[3-(甲氧基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-(3-异丁氧基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(甲氧基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{3-[(环己基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，5-二氢-2H-茚并[1，2-d]嘧啶-2-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(哌啶-4-基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮； 
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{5-(甲氧基)-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{5-氯代-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{4-氟代-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{5-氟代-2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(2-{[2-甲氧基)乙基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(1H-吲唑-5-基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
6-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮
6-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-(丙氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
6-{2-[(2-羟基乙基)氧]苯基}-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-6-{2-(甲氧基)-6-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
6-呋喃-3-基-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
6-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)嘧啶-2(1H)-酮；
6-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；以及
5-[6-(2-氯代苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，或上述化合物的任一种的药学上可接受的盐。 
12.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13.一种抑制细胞中CK2的方法，其包括将在其中期望抑制CK2的细胞与药物组合物接触，所述药物组合物包括根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
14.一种治疗涉及CK2的疾病或病症的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用根据权利要求1所述的化合物，其中所述疾病或病症是卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌或恶性胶质瘤。
15.根据权利要求13所述的方法，其还包括施用放射治疗或选自如下的一种或多种治疗剂：喜树碱、托泊替康、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、Karenitecin、伊立替康、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、雷佐生、右雷佐生、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、塞替派、三亚胺醌、曲他胺、去水卫矛醇、二溴卫矛醇、白消安、硫酸二甲酯、氯乙基亚硝基脲、BCNU、CCNU、赛氮芥、链唑霉素、氯脲菌素、泼尼莫司汀、雌莫司汀、丙卡巴肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、五甲蜜胺、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、博来霉素、更生霉素、光神霉素、雷帕霉素、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、甲氨蝶呤、依达曲沙、甲氧苄啶、诺拉曲塞、雷替曲塞、羟基脲、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、氟铁龙、恩尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、反义DNA、反义RNA、反义DNA/RNA杂种、核酶、紫外辐射、长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、L-天冬酰胺酶、激酶抑制剂、伊马替尼、米托坦、氨鲁米特、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、阿那曲唑、丙酸睾丸酮、氟甲睾酮、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、泼尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、干扰素-α和白细胞介素。 
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