CN102408380B - 5-氨基嘧啶硫酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5-氨基嘧啶硫酮类化合物，其结构式为：
Figure DDA0000123512670000011
R1和R2均为单取代的芳环、单取代的芳杂环、多取代的芳环或多取代的芳杂环。本发明还同时提供了上述5-氨基嘧啶硫酮类化合物的制备方法，依次包括以下步骤：1)将烯烃叠氮化合物和硫脲在溶剂中于室温～60℃反应，直至TLC检测反应结束；烯烃叠氮化合物和硫脲的摩尔比为1∶1～2；2)将步骤1)所得物进行抽滤，得5-氨基嘧啶硫酮类化合物。

Description

5-氨基嘧啶硫酮类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属化合物合成，主要涉及5-氨基嘧啶硫酮类化合物及其制备方法。
背景技术
嘧啶类化合物广泛的存在于自然界中，嘧啶硫酮类化合物有着非常重要的生理活性，且在大量生物活性化合物中都是非常重要的药效团，在抗癌、抗病毒方面有着重大的作用，因此在药物研发中颇受青睐。另外，嘧啶硫酮类化合物是有机合成化学中的重要中间体和配体，因此，嘧啶硫酮类化合物的合成在药物化学和有机化学中都十分重要。
目前现有的嘧啶硫酮类化合物的合成方法为(如式1所示)：
首先，醛和酮在强碱催化、回流下发生羟醛缩合反应得α，β-不饱和酮(化合物I)，然后化合物I和硫脲在强碱下回流反应得到嘧啶硫酮(式1)。从反应中可以看出，嘧啶硫酮类化合物的合成需高温回流并且加入强碱。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种5-氨基嘧啶硫酮类化合物及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种5-氨基嘧啶硫酮类化合物，其结构式为：
Figure BDA0000123512660000012
R1和R2均为单取代的芳环、单取代的芳杂环、多取代的芳环或多取代的芳杂环。
作为本发明的5-氨基嘧啶硫酮类化合物的改进：其为以下任意一种：
5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000021
5-氨基-6-(4-(苄氧基)苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000022
5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000023
5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000024
5-氨基-4，6-二(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000025
5-氨基-6-(2-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000031
5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-苯基嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000032
5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000033
5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-苯基嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
5-氨基-4，6-二(4-溴苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000035
5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000036
5-氨基-6-苯基-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000041
5-氨基-6-(4-苄氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
Figure BDA0000123512660000042
5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-噻吩嘧啶-2(1H)-硫酮，结构式为：
本发明还同时提供了上述5-氨基嘧啶硫酮类化合物的制备方法，依次包括以下步骤：
1)、将烯烃叠氮化合物和硫脲在溶剂中于室温～60℃(即为10～60℃)反应，直至TLC检测反应结束(即，反应时间为12～48小时)；烯烃叠氮化合物和硫脲的摩尔比为1∶1～2；
烯烃叠氮化合物的结构式为：
Figure BDA0000123512660000044
2)、将步骤1)所得物进行抽滤，得5-氨基嘧啶硫酮类化合物。
作为本发明的5-氨基嘧啶硫酮类化合物的制备方法的改进：烯烃叠氮化合物为1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-(4-(苄氧基)苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-(2-溴苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-苯基烯烃叠氮、1-(4-甲基苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮、1-苯基-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮、1-(4-溴苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮、1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮、1-(4-甲基苯基)-3-苯基烯烃叠氮、1-(4-甲基苯基)-3-(4-苄氧基苯基)烯烃叠氮或1-(4-氯苯基)-3-噻吩烯烃叠氮。
作为本发明的5-氨基嘧啶硫酮类化合物的制备方法的进一步改进：溶剂为极性溶剂；例如为甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙腈或氯仿。
本发明为5-氨基嘧啶硫酮类化合物的合成提供一种新的方法，即将烯烃叠氮类化合物和硫脲在室温～60度下进行环合反应，无需强碱催化以及高温就得到目标化合物5-氨基嘧啶硫酮类化合物。本发明的反应不需加碱，加碱后副反应增多，会导致收率的降低。
本发明所提供的5-氨基嘧啶硫酮类化合物合成方法具体通过以下步骤实现(式2)。
烯烃叠氮化合物III和硫脲IV在溶剂存在下室温反应，得到目标物V，所用溶剂选用极性溶剂，所得产物V通过简单抽滤得到纯化合物。
Figure BDA0000123512660000051
式2、5-氨基嘧啶硫酮类化合物合成路线
其中R1和R2相同或不同：R1为单取代或多取代的芳环和芳杂环。R2为单取代或多取代的芳环和芳杂环。
烯烃叠氮类化合物具有反应活性高，反应速度快的特点，烯烃叠氮类化合物参与的反应一般比较温和。因此，本发明以烯烃叠氮类化合物为原料，在温和条件下合成5-氨基嘧啶硫酮类化合物。此合成方法在室温～60度下进行，无需强碱，合成方法新颖，未见文献报道；合成的化合物结构新颖，未见文献报道；合成的化合物具有一定的抗肿瘤活性，部分化合物的肿瘤细胞抑制活性略大于临床使用的抗肿瘤药达沙替尼和易瑞沙，为理想的抗肿瘤先导化合物。
本发明提供的5-氨基嘧啶硫酮合成新方法具有以下特点：(1)室温～60度反应，不需要高温回流。(2)不需要加入强碱。(3)后处理简单，只需简单过滤就能得到纯的产物。
本发明所得的5-氨基嘧啶硫酮类化合物的用途是作为一种抗肿瘤先导化合物，可按照目前现有的嘧啶硫酮类化合物的使用方法来充分利用本发明的5-氨基嘧啶硫酮类化合物。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1、5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m1)
将1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮39.27mg(0.1mmol)，甲醇2ml，硫脲7.2mg(0.1mmol)加至反应瓶中，加料完毕后，60℃搅拌反应至TLC检测反应结束(PE∶AE＝4；1)，反应时间约48小时。反应结束后，加入10ml水继续搅拌10分钟。抽滤，5ml水洗，5ml甲醇洗，干燥得到产物5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮35.34mg，收率90％。
该5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的结构式为：
Figure BDA0000123512660000061
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，2H)，7.67(d，J＝7.2Hz，2H)，7.64(s，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.96，151.30，145.73，136.17，134.07，133.89，132.66，132.38，131.18，130.13，128.59，124.08。
以下为不同温度的对照实验：
操作过程其余与实施例1同，只是用10℃的室温代替60℃进行反应48小时，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮34.16mg，收率87％。
操作过程其余与实施例1同，只是用80℃代替60℃进行反应48小时，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮31.42mg，收率80％。
以下为不同溶剂的对照实验：
以DMF为溶剂：
操作过程其余与实施例1同，只是用DMF代替甲醇，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮31.36mg，收率79.8％。
以乙腈为溶剂：
操作过程其余与实施例1同，只是用乙腈代替甲醇，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮27.88mg，收率71％。
以THF为溶剂：
操作过程其余与实施例1同，只是用THF代替甲醇，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮33.77mg，收率86％。
以氯仿为溶剂：
操作过程其余与实施例1同，只是用氯仿代替甲醇，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮18.85mg，收率48％。
以二氧六环为溶剂：
操作过程其余与实施例1同，只是用1，4-二氧六环代替甲醇，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮21.21mg，收率54％。
乙醇为溶剂：
操作过程其余与实施例1同，只是用乙醇代替甲醇，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮34.95mg，收率89％。
以下为加碱后的对照实验：
操作过程与实施例1同，只是加入等当量KOH，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮18.06mg，收率46％。显示加碱后反应收率降低。
以下为按照文献方法的对照实验：
投料比与实施例1同，按照文献方法加入等当量KOH，按照文献方法以乙醇为溶剂，回流反应，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮11.14mg，收率28.36％。显示文献中的加碱、回流反应使收率降低更多。
以下按照本发明的方法，以文献的原料进行的对照实验：
操作过程与实施例1同，用文献的原料3-(4-溴苯基)-1-苯基-2-烯酮28.72mg(0.1mmol)代替本发明的原料1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮反应24h，无产物生成。
实施例2、5-氨基-6-(4-(苄氧基)苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m2)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-氯苯基)-3-(4-(苄氧基)苯基)烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-6-(4-(苄氧基)苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮32.75mg，收率78％。
其结构式为：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52-7.44(m，6H)，7.41(t，J＝7.4Hz，2H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，5.19(s，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.01，160.79，152.61，143.76，137.18，134.82，134.13，132.24，130.97，130.19，129.89，128.95，128.53，128.43，128.27，115.77，69.90.
实施例3、5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m3)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮17.88mg，收率52％。
其结构式为：
Figure BDA0000123512660000081
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝8.7Hz，2H)，8.00(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(s，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，3.83(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.01，160.79，152.61，143.76，137.18，134.82，134.13，132.24，130.97，130.19，129.89，128.95，128.53，128.43，128.27，115.77，69.90.
实施例4、5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m4)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮31.52mg，收率95％。
其结构式为：
Figure BDA0000123512660000082
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝8.7Hz，2H)，8.06(s，1H)，7.90(t，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(t，J＝8.8Hz，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ164.76，163.62，162.78，151.50，145.07，134.14，133.93，133.57，132.53，131.12，130.58，128.58，116.57，116.40.
实施例5、5-氨基-4，6-二(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m5)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯基)烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-4，6-二(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮32.39mg，收率93％。其结构式为：
Figure BDA0000123512660000083
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝8.7Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(s，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.93，151.21，145.66，135.82，135.20，134.04，133.86，132.65，131.17，129.92，129.47，128.60.
实施例6、5-氨基-6-(2-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m6)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-氯苯基)-3-(2-溴苯基)烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-6-(2-溴苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮34.56mg，收率88％。
其结构式为：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝8.6Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.03(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(m，3H)，7.40-7.32(m，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ164.17，149.64，146.86，134.71，133.89，133.84，133.64，132.96，132.34，131.29，128.80，128.67，128.59，124.63.
实施例7、5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-苯基嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m7)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-氯苯基)-3-苯基烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-苯基嘧啶-2(1H)-硫酮24.16mg，收率77％。其结构式为：
Figure BDA0000123512660000092
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝8.7Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.85(d，J＝6.8Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(d，J＝7.4Hz，2H)，7.46(d，J＝6.9Hz，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.65，152.69，145.08，136.90，134.27，133.96，132.54，131.12，130.86，129.39，128.59，128.42.
实施例8、5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m8)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-甲基苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮4.57mg，收率66％。
其结构式为：
Figure BDA0000123512660000101
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，2.35(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.83，150.16，147.42，137.59，136.40，132.97，132.45，132.36，129.89，129.56，129.12，123.75，21.35.
实施例9、5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-苯基嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m9)
操作过程与实施例1同，只是用1-苯基-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-苯基嘧啶-2(1H)-硫酮25.08mg，收率70％。
其结构式为：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝8.6Hz，2H)，8.06(s，1H)，7.85(d，J＝6.8Hz，2H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59(s，2H)，7.47(m，7.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.67，152.72，145.14，136.89，134.34，134.30，131.51，131.43，130.86，129.39，128.44，121.29.
实施例10、5-氨基-4，6-二(4-溴苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m10)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-溴苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-4，6-二(4-溴苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮35.85mg，收率82％。其结构式为：
Figure BDA0000123512660000103
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝8.6Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63-7.65(m，4H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.39，150.78，145.19，135.58，133.63，133.52，131.82，130.96，130.90，129.58，123.52，120.83.
实施例11、5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m11)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-6-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮19.03mg，收率49％。
其结构式为：
Figure BDA0000123512660000111
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.6Hz，2H)，8.00(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，3.83(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.00，161.71，152.68，143.75，134.90，134.48，131.44，131.28，130.22，129.70，120.95，114.94，55.84.
实施例12、5-氨基-6-苯基-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m12)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-甲基苯基)-3-苯基烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-6-苯基-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮16.13mg，收率55％。
其结构式为：
Figure BDA0000123512660000112
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.2Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.82(d，J＝7.1Hz，2H)，7.53(s，2H)，7.48(t，J＝7.3Hz，2H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，2.35(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.53，151.52，146.77，137.47，137.13，133.13，132.52，130.56，129.52，129.35，129.11，128.19，21.35.
实施例13、5-氨基-6-(4-苄氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m13)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-甲基苯基)-3-(4-苄氧基苯基)烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-6-(4-苄氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮22.77mg，收率57％。
其结构式为：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41(m，4H)，7.35(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，5.18(s，2H)，2.34(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ162.88，160.58，151.48，145.42，137.20，137.16，133.59，132.67，130.13，129.90，129.36，129.07，128.95，128.44，128.30，115.75，69.89，21.35.
实施例14、5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-噻吩嘧啶-2(1H)-硫酮的制备(m14)
操作过程与实施例1同，只是用1-(4-氯苯基)-3-噻吩烯烃叠氮代替了1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮，得5-氨基-4-(4-氯苯基)-6-噻吩嘧啶-2(1H)-硫酮11.84mg，收率37％。
其结构式为：
Figure BDA0000123512660000122
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(dd，J＝3.6，1.1Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.61(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ164.25，149.88，143.05，137.57，136.06，135.03，131.25，129.90，129.51，128.45，127.69，127.53.
抗肿瘤活性实验
以PC3(人前列腺癌细胞)为测试细胞株，以临床使用的抗肿瘤药达沙替尼、易瑞沙为阳性对照药，采用MTT法对上述目标化合物进行抗肿瘤活性评价。将受试化合物配成一定的浓度与人癌细胞株共孵72小时后，测定其对癌细胞株的抑制率，结果见表1。
检测方法具体如下：
1.收集对数期生长的细胞，调节细胞悬液浓度为1*104/孔；
2.加入化合物，使终浓度达到20umol/L；
3.37℃，5％CO2孵育44小时；
4.每孔加入20ul的MTT溶液，继续培养4小时；
5.离心6min，除去上清液，加入DMSO每孔150ul，摇床低俗震动10min，在酶联免疫检测仪OD570nm(630nm校准)测量各孔吸光值。
表1化合物对PC3肿瘤细胞的抑制率
  化合物   抑制率(％)   化合物   抑制率(％)
  m1   58.53   m9   77.82
  m2   72.63   m10   71.80
  m3   62.89   m11   75.95
  m4   31.58   m12   80.72
  m5   76.57   m13   75.10
  m6   16.03   m14   74.40
  m7   64.34   达沙替尼   70.44
  m8   78.44   易瑞沙   74.63
从表1可以看出，大部分化合物(例如化合物m2，m5，m8，m9，m10，m11，m12，m13，m14)抑制肿瘤细胞的活性大于达沙替尼；部分化合物(例如化合物m8，m9，m11，m12，m13)抑制肿瘤细胞的活性大于易瑞沙。显示5-氨基嘧啶硫酮类化合物为理想的抗肿瘤先导化合物。
对比实验：将目前现有的按照上述实验进行抗肿瘤活性，抑制率为11％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (4)

1.5-氨基嘧啶硫酮类化合物的制备方法，其特征是依次包括以下步骤： 
1）、将烯烃叠氮化合物和硫脲在溶剂中于室温~60℃反应，直至TLC检测反应结束；烯烃叠氮化合物和硫脲的摩尔比为1：1~2；
所述烯烃叠氮化合物的结构式为：                                               
Figure 2011104340992100001DEST_PATH_IMAGE002
；
2）、将步骤1）所得物进行抽滤，得5-氨基嘧啶硫酮类化合物；
所述5-氨基嘧啶硫酮类化合物结构式为：
Figure 2011104340992100001DEST_PATH_IMAGE004
 ；所述R1和R2均为单取代的芳环、单取代的芳杂环、多取代的芳环或多取代的芳杂环。
2.根据权利要求1所述的5-氨基嘧啶硫酮类化合物的制备方法，其特征是：所述烯烃叠氮化合物为1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-(4-(苄氧基)苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-(2-溴苯基)烯烃叠氮、1-(4-氯苯基)-3-苯基烯烃叠氮、1-(4-甲基苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮、1-苯基-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮、1-(4-溴苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮、1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)烯烃叠氮、1-(4-甲基苯基)-3-苯基烯烃叠氮、1-(4-甲基苯基)-3-(4-苄氧基苯基)烯烃叠氮或1-(4-氯苯基)-3-噻吩烯烃叠氮。
3. 根据权利要求2所述的5-氨基嘧啶硫酮类化合物的制备方法，其特征是：所述溶剂为极性溶剂。
4. 根据权利要求3所述的5-氨基嘧啶硫酮类化合物的制备方法，其特征是：所述极性溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙腈或氯仿。
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