CN107698511B - 一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1,3‑二芳基‑5‑烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用,该化合物具体为1‑(4‑(2‑氯乙酰胺基)苯基)‑3‑(3,4‑二氯苯基)‑5‑(2‑甲氧基乙氧基)吡唑,其结构式为:
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用。
背景技术
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最为常见的一种亚型,约占所有淋巴瘤患者的三分之一。在现有的化学治疗中,活化B细胞样型(ABC)是所有DLBCL类型中预后最差、病死率最高的一种。
越来越多的研究资料表明,黏膜相关型淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)是ABC型淋巴瘤的有效靶点。它一方面通过直接激活NF-κB信号通道,促使淋巴细胞无限增殖并诱导体内炎症反应;另一方面MALT1通过与其他蛋白配体形成复合物进一步激活NF-κB通道,从而达到促进淋巴瘤细胞无限繁殖的效果。
基于MALT1在淋巴瘤细胞中潜在的靶点作用进行药物的开发与设计,目前已经发现一系列先导化合物。其中MI-2是一种不可逆的MALT1抑制剂,其在体内外具有很高的药物活性,在小鼠实验中也未观察到明显的毒副作用。
本发明通过五步反应,以吡唑环替代MI-2中的三氮唑环,得到1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物,其制备方法简单,反应条件温和,能耗低,收率高,产品纯度高,实用性强,且所合成的1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物,类药性评价高,其相对分子质量在500以下,细胞实验证明其具有较高的体外抗癌活性,有望用于制备靶向治疗淋巴癌的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用,该化合物能够选择性的抑制Toledo细胞(ABC-DLBCL型细胞)以及SU-DHL细胞(GCB-DLBCL型细胞)的生长,具有一定的药理活性,且其制备方法简单,实验条件温和,不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件,反应收率高。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物,其具体为1-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑,其结构式如下:
所述化合物的制备流程如下:
其具体包括如下步骤:
1)在冰浴条件下,将2 mmol(378 mg) 3,4-二氯苯乙酮(化合物1)溶于7 mL四氢呋喃(THF)中,然后分批加入质量分数为60%的NaH 4 mmol(160 mg),搅拌反应30分钟,然后逐滴加入10 mmol(900 mg)碳酸二甲酯,并移去冰浴装置,继续搅拌2小时,至TLC检测(展开剂为PE/EtOAc = 2:1)反应液中无原料时停止反应,经纯化后得到3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯(化合物2);
2)取步骤1)所得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯1.2 mmol(294 mg),溶入3 mL乙醇溶剂中,然后加入1.2 mmol对硝基苯肼(183 mg),于90 ℃加热条件下反应3.5小时,至TLC检测(展开剂为PE/EtOAc = 2:1)反应液中无原料时停止反应,经纯化后得到1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-羟基吡唑(化合物3);
3)将步骤2)所得1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-羟基吡唑0.5 mmol(175mg)和三苯基膦1.0 mmol(262 mg)称入8 mL反应瓶中,加入2 mL THF,于冰浴条件下搅拌,并向其中依次加入1.0 mmol(76 mg)乙二醇单甲醚和1.0 mmol(202 mg)偶氮二甲酸二异丙酯,搅拌10分钟后撤去冰浴装置,在室温下继续反应1小时至TLC检测(展开剂为PE/EtOAc =2:1)反应液中无原料时停止反应,经纯化后得到1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑(化合物4);
4)将步骤3)所得1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑化合物0.1 mmol(41 mg)溶入1 mL甲醇溶剂中,室温搅拌条件下向反应瓶中依次加入0.3mL醋酸和1.0 mmol(65 mg)锌粉,经室温搅拌过夜后采用TLC检测(展开剂为PE/CH2Cl2 = 2:1)反应液中无原料时停止反应,所得反应液经纯化得到1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑(化合物5);
5)将步骤4)所得1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑0.07 mmol(26 mg)溶入1 mL CH2Cl2中,室温搅拌下依次加入0.10 mmol(10 mg) 2-氯乙酸和0.14 mmol(27 mg) EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐),然后继续搅拌反应1小时至TLC检测(展开剂为纯CH2Cl2)体系中无原料时停止反应,经纯化后得到目标产物1-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑(化合物6)。
本发明以吡唑环替代MALT1抑制剂MI-2中的三氮唑环,得到具有新的母环结构的1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物,该化合物与小分子抑制剂MI-2具有相近的药物活性,其体外抑制淋巴瘤细胞活性好,对Toledo细胞(ABC-DLBCL型细胞)以及SU-DHL细胞(GCB-DLBCL型细胞)的半数抑制浓度均在1 μM左右,有望用于制备靶向治疗淋巴癌的药物。
本发明的显著优点在于:
(1)本发明经过酮酯缩合、吡唑环的环化、Mitsunobu反应、硝基还原、酰胺化反应等五步高效合成目标化合物,其合成方法简单,反应条件温和,不要求高温高压等苛刻条件,且反应时间短,收率一般可达到60%以上,部分反应可达到定量进行。
(2)本发明所得1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物的相对分子质量小于500,属于小分子化合物,其脂水分配系数(cLogP)小于5,类药性评价高,且生物细胞实验证实该化合物具有一定的抗癌活性,有望用于制备抗癌药物。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解,下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明,但是本发明不仅限于此。
实施例1 3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯(化合物2)的制备
1 将3,4-二氯苯乙酮(化合物1,2 mmol,378 mg)称入至25 mL茄型瓶中,加入约7mL THF溶解,冰浴条件下(0-10 ℃),向反应液中分批加入质量分数为60%的NaH(4 mmol,160 mg),密闭体系中搅拌反应30分钟,然后逐滴向反应液中加入碳酸二甲酯(10 mmol,900mg),并移去冰浴装置,继续搅拌约2小时至TLC检测(展开剂为PE/EtOAc = 2:1)反应液中无原料时停止反应;
2 反应液经旋蒸除去大部分溶剂后,用约15 mL EtOAc将反应液转移至30 mL分液漏斗中,依次用稀盐酸(5 mL)、水(5 mL)、饱和食盐水(10 mL)萃取,收集有机相干燥并浓缩,得到半固体状棕色物质,采用PE/CH2Cl2 = 2:1为洗脱剂,经柱层析纯化得到420 mg淡黄色固体(化合物2),其反应收率为85%。
物理状态:淡黄色固体;熔点:52.3-52.7 ℃。
Rf =0.49 (PE/EtOAc = 2:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (2.3:1 keto:enol ratio) δ 12.43 (s, 1H), 7.98(d, J = 2.1 Hz, 2.3H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, 2.3H), 7.56 – 7.50(m, 3.3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.95 (s, 4.6H), 3.78 (s,3H), 3.73 (s, 6.9H)。
13 3 δ 190.29, 173.21, 168.75, 167.37, 138.53, 135.49, 135.42, 133.63,133.31, 133.10, 130.98, 130.62, 130.49, 128.03, 127.60, 125.16, 88.14, 52.71,51.72, 45.57。
: calcd for C10H8Cl2O3 [M + H]+ m/z 246.9923, found 246.9939。
实施例2 1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-羟基吡唑(化合物3)的制备
1 将实施例1所得化合物2(1.2 mmol,294 mg)和对硝基苯肼(1.2 mmol,183 mg)称入至12 mL反应瓶中,加入约3 mL乙醇,在90 ℃加热条件下反应3.5小时,至TLC检测(展开剂为PE/EtOAc = 2:1)反应体系中无化合物2时停止反应;
2 取25 mL锥形瓶一个,向其中加入约10 mL蒸馏水(10 ℃-r.t.),将反应液逐滴加入至蒸馏水中,搅拌析出大量棕色固体,抽滤并用少量蒸馏水洗涤,将收集到的固体干燥后称量得到360 mg棕色固体(化合物3),反应收率为86%。
物理状态:棕色固体;熔点:234.4-235.0 ℃。
Rf = 0.49 (PE/EtOAc = 2:1)。
1 d 6 δ 12.74 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz,2H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H)。
13 d 6δ 155.83, 149.51, 144.48, 144.18, 133.80, 132.02, 131.27, 131.19,127.36, 125.88, 125.29, 120.68, 86.84。
: calcd for C15H9Cl2N3O3 [M + H]+ m/z 350.0094, found 350.0088。
实施例3 1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑(化合物4)的制备
1 将实施例2所得化合物3(0.5 mmol,175 mg)和三苯基膦(PPh3,1.0 mmol,262mg)称入8 mL反应瓶中,加入2 mL THF,反应体系置于冰浴条件下搅拌,并向其中依次加入乙二醇单甲醚(1.0 mmol,76 mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD,1.0 mmol,202 mg),搅拌约10 分钟后撤去冰浴装置,反应体系在室温条件下继续反应1小时至TLC检测(展开剂为PE/EtOAc=2:1)反应液中无化合物3时停止反应;
2 用约15 mL EtOAc将反应液转移至30 mL分液漏斗中,依次加入H2O(5 mL×2)、饱和食盐水(5 mL)萃取洗涤,收集有机相干燥并浓缩,得到的粗品采用纯二氯甲烷(CH2Cl2)为洗脱剂,经柱层析纯化后得到115 mg黄色固体(化合物4),反应收率为47%。
物理状态:黄色固体;熔点:166.6-167.2 ℃。
Rf = 0.48 (PE/EtOAc = 2:1)。
1 3 δ 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.03(s, 1H), 4.54 – 4.24 (m, 1H), 3.98 – 3.71 (m, 1H), 3.47 (s, 2H)。
13 3δ 156.18, 149.70, 145.00, 143.66, 132.91, 132.71, 132.48, 130.64,127.42, 124.79, 124.70, 120.91, 85.18, 72.18, 70.31, 59.28。
: calcd for C18H15Cl2N3O4 [M + H]+ m/z 408.0512, found 408.0506。
实施例4 1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑(化合物5)的制备
1 将实施例3所得化合物4(0.1 mmol,41 mg)称入至8 mL反应瓶中,加入约1 mL甲醇溶剂,室温搅拌条件下向反应瓶中依次加入醋酸(0.3 mL)和锌粉(1.0 mmol,65 mg),室温搅拌过夜后,TLC检测(展开剂为PE/CH2Cl2 = 2:1)体系中已无化合物4时停止反应;
2 用约15 mL EtOAc将反应液转移至30 mL分液漏斗中,依次加入饱和碳酸氢钠(5mL)、H2O(5 mL×2)、饱和食盐水(5 mL)萃取洗涤,收集有机相干燥并浓缩,得到的粗品经制备薄层色谱(展开剂为PE/CH2Cl2 = 2:1)纯化后得到37 mg黄色固体(化合物5),反应收率为98%。
物理状态:黄色固体;熔点:126.5-127.0 ℃。
Rf =0.27 (PE/CH2Cl2 = 2:1)。
1 3 δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.97(s, 1H), 4.58 – 4.04 (m, 2H), 3.98 – 3.65 (m, 2H), 3.43 (s, 3H)。
13 3δ 154.85, 147.50, 145.38, 133.81, 132.64, 131.36, 130.44, 129.85,127.13, 124.57, 124.19, 115.04, 83.80, 71.64, 70.49, 59.24。
: calcd for C18H17Cl2N3O2 [M + H]+ m/z 378.0771, found 378.0764。
实施例5 1-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑(化合物6)的制备
1 向8 mL反应瓶中加入实施例4所得化合物5(0.07 mmol,26 mg)和CH2Cl2(1 mL),室温搅拌条件下依次向其中加入2-氯乙酸(0.10 mmol,10 mg)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.14 mmol,27 mg),继续搅拌1 h后至TLC检测(展开剂为纯CH2Cl2)体系中无化合物5时停止反应;
2 将反应液转移至分液漏斗中,加入10 mL乙酸乙酯稀释,并依次用饱和NaHCO3溶液(5 mL)、水(5 mL)以及饱和食盐水(5 mL)萃取洗涤,收集有机相干燥并浓缩,得到的粗品经制备薄层色谱(展开剂为CH2Cl2/EtOAc = 20:1)纯化后得到24 mg淡黄色固体(化合物6),反应收率为77%。
物理状态:黄色固体;熔点:126.5-127.0 ℃。
Rf =0.25 (CH2Cl2)。
1 3 δ 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.78 – 7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.45 – 4.25 (m,1H), 4.20 (s, 2H), 3.99 – 3.66 (m, 1H), 3.43 (s, 3H)。
13 3δ 163.81, 155.24, 148.26, 135.52, 134.93, 133.43, 132.73, 131.74,130.51, 127.23, 124.64, 122.66, 120.38, 84.26, 71.81, 70.44, 59.27, 42.89。
: calcd for C20H18Cl3N3O3 [M + H]+ m/z 454.0487, found 454.0482。
实施例6 活性测试
(1)化合物对Toledo肿瘤细胞增殖和存活的抑制作用
材料:ABC-DLBCL型细胞株Toledo;
受试药物:化合物6;
细胞培养方法:取出液氮中冻存的Toledo细胞,在37 ℃的温水中解冻,将细胞悬液移入1.5 mL离心管中,置于离心机中,1500 rpm离心5 min,弃去上清液,加入1 mL RPMI1640完全培养液,轻轻吹打均匀,将细胞悬液加入培养皿中,补加3 mL RPMI 1640 完全培养液,将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。
细胞毒性实验:将Toledo细胞以2×104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中,加入一系列不同浓度的化合物6,将其置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中培养48小时。取出培养板,每孔加入10 μL CCK-8试剂,将培养板继续置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中孵育3小时后,终止培养,小心吸弃上清液,每孔加入150 μL DMSO,避光振荡10 min 使结晶物充分溶解;以酶标仪检测450 nm 处的吸收度OD450,计算获得细胞存活率,然后使用SPSS 13.0软件对数据进行处理,并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度(IC50)。细胞存活率的计算公式如下:
细胞存活率%=(处理组OD450/对照组OD450)×100%。
(2)化合物对SU-DHL-6肿瘤细胞增殖和存活的抑制作用
材料:GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株SU-DHL-6;
受试药物:化合物6;
细胞培养方法:取出液氮中冻存的SU-DHL-6细胞,在37℃的温水中解冻,将细胞悬液移入1.5 mL离心管中,置于离心机中,1500 rpm离心5 min,弃去上清液,加入1 mL RPMI1640 完全培养液,轻轻吹打均匀,将细胞悬液加入培养皿中,补加3 mL RPMI 1640 完全培养液,将培养皿置于5% CO2、37 ℃培养箱中培养。
细胞毒性实验:将SU-DHL-6细胞以2×104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中,加入一系列不同浓度的化合物6,将其置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中培养48小时。取出培养板,每孔加入10 μL CCK-8试剂,将培养板继续置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中孵育3小时后,终止培养,小心吸弃上清液,每孔加入150 μL DMSO,避光振荡10 min 使结晶物充分溶解;以酶标仪检测450 nm 处的吸收度OD450,计算获得细胞存活率,然后使用SPSS 13.0软件对数据进行处理,并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度(IC50)。细胞存活率的计算公式如下:
细胞存活率%=(处理组OD450/对照组OD450)×100%。
所得化合物及MI-2的活性参数对比如表1所示,表中M.W.为对应化合物的相对分子质量,TPSA为拓扑极性表面积参数,cLogP为计算脂水分配系数,IC50值为化合物作用于淋巴瘤细胞48小时后对应淋巴瘤细胞半数有效抑制浓度。
表1 所得化合物的活性参数
由表1可见,本发明所得化合物也可有效抑制ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞及GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞的生长增殖,其半数抑制浓度IC50均在1 μM左右。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (2)
1.一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
1)在冰浴条件下,将2 mmol 3,4-二氯苯乙酮溶于7 mL四氢呋喃中,然后分批加入质量分数为60%的4 mmol NaH,搅拌反应30分钟,然后逐滴加入10 mmol碳酸二甲酯,并移去冰浴装置,继续搅拌2小时至TLC检测反应液中无原料时停止反应,经纯化后得到3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯;
2)取步骤1)所得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯1.2 mmol,溶入3 mL乙醇溶剂中,然后加入1.2 mmol对硝基苯肼,于90 ℃加热条件下反应3.5小时至TLC检测反应液中无原料时停止反应,经纯化后得到1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-羟基吡唑;
3)将步骤2)所得1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-羟基吡唑0.5 mmol和三苯基膦1.0 mmol称入8 mL反应瓶中,加入2 mL THF,于冰浴条件下搅拌,并向其中依次加入1.0mmol乙二醇单甲醚和1.0 mmol偶氮二甲酸二异丙酯,搅拌10分钟后撤去冰浴装置,在室温下继续反应1小时至TLC检测反应液中无原料时停止反应,经纯化后得到1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑;
4)将步骤3)所得1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑化合物0.1 mmol溶入1 mL甲醇溶剂中,室温搅拌条件下依次加入0.3 mL醋酸和1.0 mmol锌粉,经室温搅拌过夜后,所得反应液经纯化得到1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑;
5)将步骤4)所得1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑0.07mmol溶入1 mL CH2Cl2中,室温搅拌下依次加入0.10 mmol 2-氯乙酸和0.14 mmol EDCI,然后继续搅拌反应1小时至TLC检测体系中无原料时停止反应,经纯化后得到目标产物1-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑。
2.一种如权利要求1所述方法制得的1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物在制备靶向淋巴癌药物上的应用。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20200508 |