CN107698511B - 一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1,3‑二芳基‑5‑烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用，该化合物具体为1‑(4‑(2‑氯乙酰胺基)苯基)‑3‑(3,4‑二氯苯基)‑5‑(2‑甲氧基乙氧基)吡唑，其结构式为：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用。
背景技术
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最为常见的一种亚型，约占所有淋巴瘤患者的三分之一。在现有的化学治疗中，活化B细胞样型（ABC）是所有DLBCL类型中预后最差、病死率最高的一种。
越来越多的研究资料表明，黏膜相关型淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）是ABC型淋巴瘤的有效靶点。它一方面通过直接激活NF-κB信号通道，促使淋巴细胞无限增殖并诱导体内炎症反应；另一方面MALT1通过与其他蛋白配体形成复合物进一步激活NF-κB通道，从而达到促进淋巴瘤细胞无限繁殖的效果。
基于MALT1在淋巴瘤细胞中潜在的靶点作用进行药物的开发与设计，目前已经发现一系列先导化合物。其中MI-2是一种不可逆的MALT1抑制剂，其在体内外具有很高的药物活性，在小鼠实验中也未观察到明显的毒副作用。
本发明通过五步反应，以吡唑环替代MI-2中的三氮唑环，得到1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物，其制备方法简单，反应条件温和，能耗低，收率高，产品纯度高，实用性强，且所合成的1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物，类药性评价高，其相对分子质量在500以下，细胞实验证明其具有较高的体外抗癌活性，有望用于制备靶向治疗淋巴癌的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用，该化合物能够选择性的抑制Toledo细胞（ABC-DLBCL型细胞）以及SU-DHL细胞（GCB-DLBCL型细胞）的生长，具有一定的药理活性，且其制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，反应收率高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物，其具体为1-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑，其结构式如下：
所述化合物的制备流程如下：
其具体包括如下步骤：
1）在冰浴条件下，将2 mmol（378 mg） 3,4-二氯苯乙酮（化合物1）溶于7 mL四氢呋喃（THF）中，然后分批加入质量分数为60%的NaH 4 mmol（160 mg），搅拌反应30分钟，然后逐滴加入10 mmol（900 mg）碳酸二甲酯，并移去冰浴装置，继续搅拌2小时，至TLC检测（展开剂为PE/EtOAc = 2:1）反应液中无原料时停止反应，经纯化后得到3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯（化合物2）；
2）取步骤1）所得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯1.2 mmol（294 mg），溶入3 mL乙醇溶剂中，然后加入1.2 mmol对硝基苯肼（183 mg），于90 ℃加热条件下反应3.5小时，至TLC检测（展开剂为PE/EtOAc = 2:1）反应液中无原料时停止反应，经纯化后得到1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-羟基吡唑（化合物3）；
3）将步骤2）所得1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-羟基吡唑0.5 mmol（175mg）和三苯基膦1.0 mmol（262 mg）称入8 mL反应瓶中，加入2 mL THF，于冰浴条件下搅拌，并向其中依次加入1.0 mmol（76 mg）乙二醇单甲醚和1.0 mmol（202 mg）偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌10分钟后撤去冰浴装置，在室温下继续反应1小时至TLC检测（展开剂为PE/EtOAc =2:1）反应液中无原料时停止反应，经纯化后得到1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑（化合物4）；
4）将步骤3）所得1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑化合物0.1 mmol（41 mg）溶入1 mL甲醇溶剂中，室温搅拌条件下向反应瓶中依次加入0.3mL醋酸和1.0 mmol（65 mg）锌粉，经室温搅拌过夜后采用TLC检测（展开剂为PE/CH2Cl2 = 2:1）反应液中无原料时停止反应，所得反应液经纯化得到1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑（化合物5）；
5）将步骤4）所得1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑0.07 mmol（26 mg）溶入1 mL CH2Cl2中，室温搅拌下依次加入0.10 mmol（10 mg） 2-氯乙酸和0.14 mmol（27 mg） EDCI（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐），然后继续搅拌反应1小时至TLC检测（展开剂为纯CH2Cl2）体系中无原料时停止反应，经纯化后得到目标产物1-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑（化合物6）。
本发明以吡唑环替代MALT1抑制剂MI-2中的三氮唑环，得到具有新的母环结构的1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物，该化合物与小分子抑制剂MI-2具有相近的药物活性，其体外抑制淋巴瘤细胞活性好，对Toledo细胞（ABC-DLBCL型细胞）以及SU-DHL细胞（GCB-DLBCL型细胞）的半数抑制浓度均在1 μM左右，有望用于制备靶向治疗淋巴癌的药物。
本发明的显著优点在于：
（1）本发明经过酮酯缩合、吡唑环的环化、Mitsunobu反应、硝基还原、酰胺化反应等五步高效合成目标化合物，其合成方法简单，反应条件温和，不要求高温高压等苛刻条件，且反应时间短，收率一般可达到60%以上，部分反应可达到定量进行。
（2）本发明所得1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物的相对分子质量小于500，属于小分子化合物，其脂水分配系数（cLogP）小于5，类药性评价高，且生物细胞实验证实该化合物具有一定的抗癌活性，有望用于制备抗癌药物。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1 3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯（化合物2）的制备
1 将3,4-二氯苯乙酮（化合物1，2 mmol，378 mg）称入至25 mL茄型瓶中，加入约7mL THF溶解，冰浴条件下（0-10 ℃），向反应液中分批加入质量分数为60%的NaH（4 mmol，160 mg），密闭体系中搅拌反应30分钟，然后逐滴向反应液中加入碳酸二甲酯（10 mmol，900mg），并移去冰浴装置，继续搅拌约2小时至TLC检测（展开剂为PE/EtOAc = 2:1）反应液中无原料时停止反应；
2 反应液经旋蒸除去大部分溶剂后，用约15 mL EtOAc将反应液转移至30 mL分液漏斗中，依次用稀盐酸（5 mL）、水（5 mL）、饱和食盐水（10 mL）萃取，收集有机相干燥并浓缩，得到半固体状棕色物质，采用PE/CH2Cl2 = 2:1为洗脱剂，经柱层析纯化得到420 mg淡黄色固体（化合物2），其反应收率为85%。
物理状态：淡黄色固体；熔点：52.3-52.7 ℃。
Rf =0.49 (PE/EtOAc = 2:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (2.3:1 keto:enol ratio) δ 12.43 (s, 1H), 7.98(d, J = 2.1 Hz, 2.3H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, 2.3H), 7.56 – 7.50(m, 3.3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.95 (s, 4.6H), 3.78 (s,3H), 3.73 (s, 6.9H)。
13 3 δ 190.29, 173.21, 168.75, 167.37, 138.53, 135.49, 135.42, 133.63,133.31, 133.10, 130.98, 130.62, 130.49, 128.03, 127.60, 125.16, 88.14, 52.71,51.72, 45.57。
: calcd for C10H8Cl2O3 [M + H]+ m/z 246.9923, found 246.9939。
实施例2 1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-羟基吡唑（化合物3）的制备
1 将实施例1所得化合物2（1.2 mmol，294 mg）和对硝基苯肼（1.2 mmol，183 mg）称入至12 mL反应瓶中，加入约3 mL乙醇，在90 ℃加热条件下反应3.5小时，至TLC检测（展开剂为PE/EtOAc = 2:1）反应体系中无化合物2时停止反应；
2 取25 mL锥形瓶一个，向其中加入约10 mL蒸馏水（10 ℃-r.t.），将反应液逐滴加入至蒸馏水中，搅拌析出大量棕色固体，抽滤并用少量蒸馏水洗涤，将收集到的固体干燥后称量得到360 mg棕色固体（化合物3），反应收率为86%。
物理状态：棕色固体；熔点：234.4-235.0 ℃。
Rf = 0.49 (PE/EtOAc = 2:1)。
1 d 6 δ 12.74 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz,2H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H)。
13 d 6δ 155.83, 149.51, 144.48, 144.18, 133.80, 132.02, 131.27, 131.19,127.36, 125.88, 125.29, 120.68, 86.84。
: calcd for C15H9Cl2N3O3 [M + H]+ m/z 350.0094, found 350.0088。
实施例3 1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑（化合物4）的制备
1 将实施例2所得化合物3（0.5 mmol，175 mg）和三苯基膦（PPh3，1.0 mmol，262mg）称入8 mL反应瓶中，加入2 mL THF，反应体系置于冰浴条件下搅拌，并向其中依次加入乙二醇单甲醚（1.0 mmol，76 mg）和偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD，1.0 mmol，202 mg），搅拌约10 分钟后撤去冰浴装置，反应体系在室温条件下继续反应1小时至TLC检测（展开剂为PE/EtOAc=2:1）反应液中无化合物3时停止反应；
2 用约15 mL EtOAc将反应液转移至30 mL分液漏斗中，依次加入H2O（5 mL×2）、饱和食盐水（5 mL）萃取洗涤，收集有机相干燥并浓缩，得到的粗品采用纯二氯甲烷（CH2Cl2）为洗脱剂，经柱层析纯化后得到115 mg黄色固体（化合物4），反应收率为47%。
物理状态：黄色固体；熔点：166.6-167.2 ℃。
Rf = 0.48 (PE/EtOAc = 2:1)。
1 3 δ 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.03(s, 1H), 4.54 – 4.24 (m, 1H), 3.98 – 3.71 (m, 1H), 3.47 (s, 2H)。
13 3δ 156.18, 149.70, 145.00, 143.66, 132.91, 132.71, 132.48, 130.64,127.42, 124.79, 124.70, 120.91, 85.18, 72.18, 70.31, 59.28。
: calcd for C18H15Cl2N3O4 [M + H]+ m/z 408.0512, found 408.0506。
实施例4 1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑（化合物5）的制备
1 将实施例3所得化合物4（0.1 mmol，41 mg）称入至8 mL反应瓶中，加入约1 mL甲醇溶剂，室温搅拌条件下向反应瓶中依次加入醋酸（0.3 mL）和锌粉（1.0 mmol，65 mg），室温搅拌过夜后，TLC检测（展开剂为PE/CH2Cl2 = 2:1）体系中已无化合物4时停止反应；
2 用约15 mL EtOAc将反应液转移至30 mL分液漏斗中，依次加入饱和碳酸氢钠（5mL）、H2O（5 mL×2）、饱和食盐水（5 mL）萃取洗涤，收集有机相干燥并浓缩，得到的粗品经制备薄层色谱（展开剂为PE/CH2Cl2 = 2:1）纯化后得到37 mg黄色固体（化合物5），反应收率为98%。
物理状态：黄色固体；熔点：126.5-127.0 ℃。
Rf =0.27 (PE/CH2Cl2 = 2:1)。
1 3 δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.97(s, 1H), 4.58 – 4.04 (m, 2H), 3.98 – 3.65 (m, 2H), 3.43 (s, 3H)。
13 3δ 154.85, 147.50, 145.38, 133.81, 132.64, 131.36, 130.44, 129.85,127.13, 124.57, 124.19, 115.04, 83.80, 71.64, 70.49, 59.24。
: calcd for C18H17Cl2N3O2 [M + H]+ m/z 378.0771, found 378.0764。
实施例5 1-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑（化合物6）的制备
1 向8 mL反应瓶中加入实施例4所得化合物5（0.07 mmol，26 mg）和CH2Cl2（1 mL），室温搅拌条件下依次向其中加入2-氯乙酸（0.10 mmol，10 mg）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（0.14 mmol，27 mg），继续搅拌1 h后至TLC检测（展开剂为纯CH2Cl2）体系中无化合物5时停止反应；
2 将反应液转移至分液漏斗中，加入10 mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液（5 mL）、水（5 mL）以及饱和食盐水（5 mL）萃取洗涤，收集有机相干燥并浓缩，得到的粗品经制备薄层色谱（展开剂为CH2Cl2/EtOAc = 20:1）纯化后得到24 mg淡黄色固体（化合物6），反应收率为77%。
物理状态：黄色固体；熔点：126.5-127.0 ℃。
Rf =0.25 (CH2Cl2)。
1 3 δ 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.78 – 7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.45 – 4.25 (m,1H), 4.20 (s, 2H), 3.99 – 3.66 (m, 1H), 3.43 (s, 3H)。
13 3δ 163.81, 155.24, 148.26, 135.52, 134.93, 133.43, 132.73, 131.74,130.51, 127.23, 124.64, 122.66, 120.38, 84.26, 71.81, 70.44, 59.27, 42.89。
: calcd for C20H18Cl3N3O3 [M + H]+ m/z 454.0487, found 454.0482。
实施例6 活性测试
（1）化合物对Toledo肿瘤细胞增殖和存活的抑制作用
材料：ABC-DLBCL型细胞株Toledo；
受试药物：化合物6；
细胞培养方法：取出液氮中冻存的Toledo细胞，在37 ℃的温水中解冻，将细胞悬液移入1.5 mL离心管中，置于离心机中，1500 rpm离心5 min，弃去上清液，加入1 mL RPMI1640完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加3 mL RPMI 1640 完全培养液，将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。
细胞毒性实验：将Toledo细胞以2×104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中，加入一系列不同浓度的化合物6，将其置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中培养48小时。取出培养板，每孔加入10 μL CCK-8试剂，将培养板继续置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中孵育3小时后，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150 μL DMSO，避光振荡10 min 使结晶物充分溶解；以酶标仪检测450 nm 处的吸收度OD450，计算获得细胞存活率，然后使用SPSS 13.0软件对数据进行处理，并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度（IC50）。细胞存活率的计算公式如下：
细胞存活率%=（处理组OD450/对照组OD450）×100%。
（2）化合物对SU-DHL-6肿瘤细胞增殖和存活的抑制作用
材料：GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株SU-DHL-6；
受试药物：化合物6；
细胞培养方法：取出液氮中冻存的SU-DHL-6细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入1.5 mL离心管中，置于离心机中，1500 rpm离心5 min，弃去上清液，加入1 mL RPMI1640 完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加3 mL RPMI 1640 完全培养液，将培养皿置于5% CO2、37 ℃培养箱中培养。
细胞毒性实验：将SU-DHL-6细胞以2×104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中，加入一系列不同浓度的化合物6，将其置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中培养48小时。取出培养板，每孔加入10 μL CCK-8试剂，将培养板继续置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中孵育3小时后，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150 μL DMSO，避光振荡10 min 使结晶物充分溶解；以酶标仪检测450 nm 处的吸收度OD450，计算获得细胞存活率，然后使用SPSS 13.0软件对数据进行处理，并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度（IC50）。细胞存活率的计算公式如下：
细胞存活率%=（处理组OD450/对照组OD450）×100%。
所得化合物及MI-2的活性参数对比如表1所示，表中M.W.为对应化合物的相对分子质量，TPSA为拓扑极性表面积参数，cLogP为计算脂水分配系数，IC50值为化合物作用于淋巴瘤细胞48小时后对应淋巴瘤细胞半数有效抑制浓度。
表1 所得化合物的活性参数
由表1可见，本发明所得化合物也可有效抑制ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞及GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞的生长增殖，其半数抑制浓度IC50均在1 μM左右。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (2)
1.一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）在冰浴条件下，将2 mmol 3,4-二氯苯乙酮溶于7 mL四氢呋喃中，然后分批加入质量分数为60%的4 mmol NaH，搅拌反应30分钟，然后逐滴加入10 mmol碳酸二甲酯，并移去冰浴装置，继续搅拌2小时至TLC检测反应液中无原料时停止反应，经纯化后得到3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯；
2）取步骤1）所得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯1.2 mmol，溶入3 mL乙醇溶剂中，然后加入1.2 mmol对硝基苯肼，于90 ℃加热条件下反应3.5小时至TLC检测反应液中无原料时停止反应，经纯化后得到1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-羟基吡唑；
3）将步骤2）所得1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-羟基吡唑0.5 mmol和三苯基膦1.0 mmol称入8 mL反应瓶中，加入2 mL THF，于冰浴条件下搅拌，并向其中依次加入1.0mmol乙二醇单甲醚和1.0 mmol偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌10分钟后撤去冰浴装置，在室温下继续反应1小时至TLC检测反应液中无原料时停止反应，经纯化后得到1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑；
4）将步骤3）所得1-(4-硝基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑化合物0.1 mmol溶入1 mL甲醇溶剂中，室温搅拌条件下依次加入0.3 mL醋酸和1.0 mmol锌粉，经室温搅拌过夜后，所得反应液经纯化得到1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑；
5）将步骤4）所得1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑0.07mmol溶入1 mL CH2Cl2中，室温搅拌下依次加入0.10 mmol 2-氯乙酸和0.14 mmol EDCI，然后继续搅拌反应1小时至TLC检测体系中无原料时停止反应，经纯化后得到目标产物1-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑。
2.一种如权利要求1所述方法制得的1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物在制备靶向淋巴癌药物上的应用。
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