CN107162978B - 一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107162978B CN107162978B CN201710380435.7A CN201710380435A CN107162978B CN 107162978 B CN107162978 B CN 107162978B CN 201710380435 A CN201710380435 A CN 201710380435A CN 107162978 B CN107162978 B CN 107162978B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mmol
- added
- pyrazoles
- compound
- dichlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种1,3,5‑三取代吡唑化合物及其制备方法和应用，所述化合物具体为5‑(3,4‑二氯苯基)‑3‑(4‑(2‑氯乙酰胺基)苯氧基)‑1‑(2‑甲氧基乙基)吡唑，其结构式为：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用。
背景技术
淋巴瘤（Lymphoma）是淋巴结或结外淋巴组织的恶性肿瘤，一般可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，NHL是成人淋巴瘤的主要类型，占世界上常见恶性肿瘤的第七位。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是其中最为常见的一种亚型，而其又可分为三种亚型，分别是活化B细胞样型（ABC）、生发中心B细胞样型（GCB）和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）。目前治疗淋巴瘤的主要手段是通过单克隆抗体的靶向治疗，但是这种治疗方式对于活化B细胞样型弥漫性大B细胞淋巴瘤预后较差。
根据目前的研究表明，黏膜相关型淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）是ABC型淋巴瘤的有效靶分子，它可以切割多种底物，以促进淋巴细胞增殖，提高淋巴瘤细胞的存活率。基于MALT1在淋巴瘤细胞中潜在的靶点作用进行药物的开发与设计，目前已经发现一系列先导化合物如下所示：
。Z‐VRPR‐FMK是一种氟甲基酮四肽类化合物，它在体内通过不可逆抑制MALT1的蛋白酶活性，进而达到抑制淋巴瘤特别是ABC型淋巴瘤细胞增殖的能力。抗精神病药物吩噻嗪类化合物，特别是甲哌嗪（Mepazine），能够有效抑制MALT1的蛋白水解功能，从而在体内外发挥抗淋巴癌作用。此外，已经报道过的MALT1小分子抑制剂还有β-拉帕醌（β-lapachone）类似物和MI-2等。β-拉帕醌是一种从南美洲特有植物的树叶中提取得到的天然产物，具有多种药理活性。MI-2是最近报道的一种骨架新颖、结构简单的MALT1抑制剂，其药效活性可达到纳摩尔级别并对ABC型淋巴瘤具有一定的选择性。同时，MI-2是一种不可逆的MALT1抑制剂，其分子结构中的氯甲基酰胺结构部分可以与MALT1中的活性位点共价性结合，这可能是其发挥不可逆抑制作用的原因。因此，探索合适的MALT1抑制剂成为了治愈活化B细胞样型弥漫性大B细胞淋巴瘤的关键所在。
本发明通过六步反应得到1,3,5-三取代吡唑化合物，其制备方法简单，反应条件温和，能耗低，收率高，产品纯度高，实用性强，且所合成的1,3,5-三取代吡唑化合物是一类靶向MALT1的小分子化合物，其相对分子质量在500以下，具有较高的体外抗癌活性，有望用于制备淋巴癌的靶向治疗药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用，该化合物能够选择性的抑制Toledo细胞（ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞）以及SU-DHL细胞（GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞）的生长，具有一定的药理活性，且其制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，反应收率高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种1,3,5-三取代吡唑化合物，其具体为5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(2-氯乙酰胺基)苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，其结构式如下：
。
所述化合物的制备途径如下：
，
其具体制备步骤包括：
1）在冰浴条件下，将10 mmol 3,4-二氯苯乙酮溶于5mL四氢呋喃（THF）中，然后分批加入20 mmol NaH，搅拌混匀后移至室温、氮气气氛中，继续搅拌2h，然后逐滴加入50mmol碳酸二甲酯，搅拌混匀后回流反应1h，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯（化合物1）；
2）取10.0 mmol步骤1）所得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯，加13mL无水乙醇混合溶解，然后加入15.0 mmol水合肼，于100℃下搅拌反应1h，得黄色澄清溶液，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得5-(3,4-二氯苯)-3-羟基吡唑（化合物2）；
3）将0.3 mmol步骤2）所得5-(3,4-二氯苯)-3-羟基吡唑与0.36 mmol 1-溴-4-硝基苯、0.003 mmol NiCl2(PPh3)2、0.45 mmol KHCO3混合，加入1mL二甲基亚砜（DMSO）摇匀，将反应瓶中充满氩气后密封，于90℃反应16h，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)吡唑（化合物3）；
4）在冰浴条件下，将0.18 mmol步骤3）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)吡唑与0.36 mmol PPh3于1mL四氢呋喃（THF）中溶解混匀，然后依次加入0.36 mmol乙二醇单甲醚、0.27 mmol偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD），然后于室温下搅拌反应4h，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑（化合物4）；
5）取0.06 mmol步骤4）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，加入0.6 mmol Zn及2mL甲醇，然后在搅拌条件下加入0.5mL冰醋酸，继续室温搅拌反应6h，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑（化合物5）；
6）取0.06 mmol步骤5）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，加入1 mL二氯甲烷，然后在搅拌条件下加入0.09 mmol氯乙酸、0.12 mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI），常温搅拌反应0.5h，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(2-氯乙酰胺基)苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑。
所得化合物与MI-2药物分子具有相近的药物活性，其对于Toledo细胞（ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞）以及SU-DHL细胞（GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞）具有较好的选择抑制性，对两种细胞株的IC50值均可达到1 μM以下，有望用于淋巴癌的靶向治疗药物。
本发明的显著优点在于：
（1）本发明经过酮酯缩合、吡唑环的环化、Buchwald反应、Mitsunobu反应、硝基还原、酰胺化反应等六步，高效合成目标化合物，其合成方法简单，实验条件温和，不要求高温高压等苛刻条件，且反应时间短，收率一般可达到60%以上，部分反应的收率可达到90%以上。
（2）本发明所得1，3，5-三取代吡唑化合物的相对分子质量小于500，属于小分子化合物，其脂水分配系数（cLogP）小于5，且生物细胞实验证实该化合物具有一定的抗癌活性，因此该化合物具有用于制备抗癌药物的前景。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
（1）3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯（化合物1）的制备
1. 反应：取一个干燥洁净的100 mL茄形烧瓶，在冰浴条件下，将3,4-二氯苯乙酮（1.89 g，10 mmol）溶于5 mL THF之中，再用药匙将纯度60%的NaH（800 mg，20 mmol）分批加入到反应体系中（加入应尽可能迅速，防止体系接触过多的空气），加完后移到室温下，在氮气氛围中搅拌反应2 h，然后逐滴加入碳酸二甲酯（4.2 mL，50 mmol），在室温条件下搅拌、回流反应1 h，TLC（展开体系：PE:CH2Cl2=1:1）检测体系中无原料3,4-二氯苯乙酮后停止反应。
2. 纯化：a）将反应液用40 mL乙酸乙酯稀释，再用饱和氯化铵水溶液萃取洗涤三次，每次20 mL，饱和食盐水洗涤两次，分液得到有机层；有机层加适量无水硫酸钠，搅拌2-3分钟除水干燥，然后过滤，用少量乙酸乙酯（3×2 mL）洗涤硫酸钠；滤液经旋转蒸发仪蒸干后得到粗产物；b）先用PE（石油醚）：CH2Cl2=1：1为洗脱剂冲洗，然后用纯CH2Cl2洗脱并收集目标产物，用旋转蒸发仪旋蒸除去溶剂，再用油泵抽去少量残留溶剂，最终得到约2.0 g浅黄色固体，收率85%。
产物性状：浅黄色固体（常温下）。熔点：52.3-52.7 ℃。
：Rf=0.50（PE:CH2Cl2=1:1）。
1（400 MHz，CDCl3）δ：12.49（s，1H）， 8.05（d，J=2.1 Hz，2H），7.89（d，J=2.1 Hz，1H），7.79（dd，J=8.4，2.1 Hz，2H），7.62-7.57（m，3H），7.51（d，J=8.4 Hz，1H），5.67（s，1H），3.99（s，4H），3.84（s，3H），3.78（s，6H）。
13（101 MHz，CDCl3）δ：190.33，173.32，168.92，167.42，138.69，135.57，135.55，133.78，133.43，133.24，131.09，130.72，130.62，128.17，127.67，125.25，88.23，52.83，51.81，45.70。
（ESI）：calcd for C10H8Cl2O3 [M + H]+ m/z 246.9923，found 246.9939。
（2）5-(3,4-二氯苯)-3-羟基吡唑（化合物2）的制备
1. 反应：向反应瓶中加入化合物1（2.47 g，10.0 mmol），用注射器量取13 mL无水乙醇，将其加入到反应瓶中，常温下搅拌或者超声使其混合均匀，然后将水合肼（910 μL，15.0 mmol）加入到反应体系中，此时溶液中有大量的固体未溶解，将反应瓶放置于100 ℃下反应，随着温度的上升，固体全部溶解，1 h 后反应瓶内得到黄色澄清液，取出冷却，取少量液体用TLC（展开体系：PE:EtOAc=1:1）检测体系中无原料后停止反应。
2. 纯化：将反应液在减压条件下旋蒸除去少量乙醇，然后取下反应瓶；在一个200mL的锥形瓶中装入适量H2O，用滴管逐次移取反应浓缩液滴加至匀速搅拌的H2O中，有大量白色固体析出，将浑浊液进行减压抽滤，以抽干固体表面的水分，然后将得到的较干燥的白色固体放入真空干燥器中干燥2h，取出称重，得到2.1 g白色固体，产率92%。
产物性状：白色固体（常温下）。熔点：201.9-202.5 ℃。
：Rf=0.50（PE:EtOAc=1:1）。
1（400 MHz，DMSO-d 6）δ：12.24（s，1H），10.16（s，1H），7.96（s，1H），7.67（d，J=2.8Hz，2H），6.00（s，1H）。
13（101 MHz，DMSO-d 6）δ：131.68，130.97，129.89，126.35，124.90。
（ESI）: calcd for C9H6Cl2N2O [M + H]+ m/z 228.9930，found 228.9925.
（3）5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)吡唑（化合物3）的制备
1. 反应：将化合物2（69 mg，0.3 mmol）、1-溴-4硝基苯（73 mg，0.36 mmol）、NiCl2(PPh3)2（2 mg，0.003 mmol）、KHCO3（45 mg，0.45 mmol）装入反应瓶中，然后加入1 mL DMSO，适当摇匀，充入氩气使反应瓶中的气体排除后密封，置于90 ℃的搅拌器中进行反应，16 h后用TLC（展开体系：CH2Cl2:EtOAc=30:1）检测体系中原料基本反应完全后停止反应。
2. 纯化：a）将反应液用40 mL乙酸乙酯稀释，再依次用0.5 mol/L的HCl溶液萃取洗涤3次、去离子水洗涤2次、饱和食盐水洗涤1次，每次20mL，分液得到有机层，有机层加适量无水硫酸钠，搅拌2-3分钟除水，然后对反应液进行过滤，用少量乙酸乙酯（3×2 mL）洗涤硫酸钠，收集洗涤液和滤液，经旋转蒸发仪旋蒸后得到粗产物；b）取适量粗产物于1 mL离心管中，用乙酸乙酯溶解，上样，先用纯CH2Cl2作为洗脱剂冲洗除去杂质，然后用CH2Cl2：EtOAc=20:1为洗脱剂冲洗，合并含有产物的洗脱液，旋转蒸发仪除去溶剂，再用油泵抽去少量残留溶剂，最终得到约88 mg白色固体，收率为84%。
产物性状：浅黄色固体（常温下）。熔点：170.2 - 171.0 ℃。
：Rf=0.60（CH2Cl2:EtOAc=30:1）。
1（400 MHz，DMSO-d6）δ：13.27（s，1H），8.26（d，J=9.2 Hz，2H），8.17 – 7.86（m，1H），7.89 – 7.51（m，2H），7.31（d，J=9.2 Hz，2H），6.73（d，J=2.1 Hz，1H）。
13（101 MHz，DMSO-d6）δ：161.90，159.06，142.56，141.47，131.95，131.25，130.97，129.39，126.81，126.01，125.14，117.22，92.77。
（ESI）：calcd for C15H9Cl2N3O3 [M + H]+ m/z 350.0094，found 350.0077。
（4）5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑（化合物4）的制备
1. 反应：向反应瓶中加入化合物3（84.7 mg，0.18 mmol），PPh3 （94.3 mg，0.36mmol），在冰浴条件下加入1 mL THF 使固体混合均匀，用移液枪迅速移取乙二醇单甲醚（28μL，0.36 mmol）、DIAD （49 μL，0.27 mmol），依次加入到反应瓶中，待添加完后触摸瓶壁接近室温后移去冰浴，室温下搅拌反应4小时后用TLC（展开体系：PE: EtOAc=4:1）检测体系中无原料时停止反应。
2. 纯化：将反应液转移至100 mL的茄形烧瓶中，用旋转蒸发仪进行减压旋蒸，用CH2Cl2：MeOH=10：1溶解旋干后的固体，取少量溶解后的样品留样，剩余的溶液均匀的涂布在新的薄层色谱硅胶板上，选择PE: EtOAc: CH2Cl2=4:1:1作为展开剂进行薄层色谱分离，选择中间含有目标产物的色谱带刮下，用CH2Cl2:MeOH=10:1洗脱，用旋转蒸发仪进行减压旋蒸除去溶剂，最终得到35 mg浅黄色固体，收率为47%。
产物性状：黄色固体（常温下）。熔点：83.6-84.0 ℃。
：Rf=0.45（PE: EtOAc=4:1）。
1（400 MHz，CDCl3）δ：8.26（d，J=9.3 Hz，1H），7.86（d，J=2.0 Hz，1H），7.57（dd，J=8.4，2.1 Hz，1H），7.44（d，J=8.4 Hz，1H），7.25（d，J=9.3 Hz，1H），6.08（s，1H），4.23（t，J=5.4 Hz，2H），3.77（t，J=5.4 Hz，2H），3.24（s，3H）。
13（101 MHz，CDCl3）δ：161.40，150.21，148.16，144.05，133.41，132.94，131.88，130.68，127.19，126.04，124.60，117.33，89.57，70.54，58.87，47.65。
（ESI）：calcd for C18H15Cl2N3O4 [M + H]+ m/z 408.0512，found 408.0509。
（5）5-(3，4-二氯苯基）-3-(4-氨基苯氧基）-1-（2-甲氧基乙基）吡唑（化合物5）的制备
1. 反应：向反应瓶中加入化合物4（25 mg，0.06 mmol）和Zn （39 mg，0.6 mmol），用注射器量取2 mL 甲醇加入到反应瓶中，在搅拌条件下逐滴加入0.5 mL 冰醋酸，室温下搅拌6 h后用TLC（展开体系：PE: EtOAc=2:1）检测体系中无原料时停止反应。
2. 纯化：将反应液转移至分液漏斗中，加入15 mL乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液萃取洗涤3次（3×5 mL），用水洗涤1次（1×5 mL），用饱和NaCl洗涤1次（1×5 mL），水相再用乙酸乙酯反萃2次（2×5 mL），所得乙酸乙酯层用水洗涤1次（1×5 mL），用饱和NaCl洗涤1次（1×5 mL），然后将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，压旋蒸条件下旋干，得到黄色油状物22.2 mg，收率96%。
产物性状：黄色油状物（常温下）。
：Rf=0.75（PE: EtOAc=2:1）。
1（400 MHz，CDCl3）δ：7.80（d，J=2.0 Hz，1H），7.51（dd，J=8.3，2.0 Hz，1H），7.39（d，J=8.3 Hz，1H），6.99（d，J=8.8 Hz，2H），6.71（d，J=8.8 Hz，2H），5.70（s，1H），4.27（t，J=5.8 Hz，2H），3.82（t，J=5.8 Hz，3H），3.36（s，3H）。
13（101 MHz，CDCl3）δ：154.61，148.89，147.58，143.09，133.97，132.73，131.37，130.51，127.15，124.59，119.96，116.50，86.21，70.70，58.97，47.01。
（6）5-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氯乙酰胺基)苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑（1，3，5-三取代吡唑化合物的合成）
1. 反应：向反应瓶中加入化合物5（23 mg，0.06 mmol），用注射器量取1 mL二氯甲烷，加入到反应瓶中，然后在搅拌条件下加入氯乙酸（9 mg，0.09 mmol）、EDCI （23 mg，0.12mmol），常温下搅拌反应0.5 h后，用TLC（展开体系：PE:EtOAc=2:1）检测体系中无原料时停止反应。
2. 纯化：将反应液经硅胶板进行色谱分离（展开剂PE:EtOAc=4:1），选出所需色带，刮下，用CH2Cl2:MeOH=10:1进行淋洗，淋洗液在减压旋蒸条件下旋干，油泵抽干并称重，得到浅黄色固体22 mg，收率80%。
产物性状:浅黄色固体（常温下）。熔点：109.1-109.8 ℃。
Rf=0.45（PE:EtOAc=2:1）。
1（400 MHz，CDCl3）δ：8.27（s，1H），7.82（d，J=2.0 Hz，1H），7.63 – 7.51（m，3H），7.42（d，J=8.4 Hz，1H），7.17（d，J=9.0 Hz，2H），5.84（s，1H），4.27（t，J=5.7 Hz，2H），4.21（s，2H），3.81（t，J=5.6 Hz，2H），3.33（s，3H）。
13（101 MHz，CDCl3）δ：163.88，153.31，152.82，147.67，133.60，133.33，132.71，131.47，130.47，127.07，124.49，121.89，118.74，87.37，70.54，58.86，47.10，42.83.
HRMS（ESI）：calcd for C20H18Cl3N3O3 [M + H]+ m/z 454.0487，found 454.0478。
实施例2 活性测试
（1）化合物对TOLEDO肿瘤细胞增殖和存活的抑制作用
材料：ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株TOLEDO；
受试药物：实施例1所得最终化合物FM；
细胞培养方法：取出液氮中冻存的TOLEDO细胞，在37 ℃的温水中解冻，将细胞悬液移入1.5 mL 离心管中，置于离心机中，1500 rpm 离心5 min，弃去上清液，加入1 mLRPMI 1640 完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加3 mL RPMI 1640完全培养液，将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。
细胞毒性实验：将TOLEDO 细胞以2×104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中，加入10 μΜ/L的化合物，将其置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中培养48小时。取出培养板，每孔加入10 μL CCK-8试剂，将培养板继续置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中孵育2小时后，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150 μL DMSO，避光振荡10 min 使结晶物充分溶解；以酶标仪检测450 nm 处的吸收度OD450，并按照以下公式计算细胞存活率：
细胞存活率%=（处理组OD450/对照组OD450）×100%，
然后使用SPSS 13.0软件对数据进行处理，并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度（IC50）。
（2）化合物对SU-DHL-6肿瘤细胞增殖和存活的抑制作用
材料：GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株SU-DHL-6；
受试药物：实施例1所得最终化合物FM；
细胞培养方法：取出液氮中冻存的SU-DHL-6细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入1.5 mL 离心管中，置于离心机中，1500 rpm 离心5 min，弃去上清液，加入1 mLRPMI 1640 完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加3 mL RPMI 1640完全培养液，将培养皿置于5% CO2、37 ℃培养箱中培养。
细胞毒性实验：将SU-DHL-6 细胞以2×104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中，加入10 μΜ/L的化合物，将其置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中培养48小时。取出培养板，每孔加入10 μL CCK-8试剂，将培养板继续置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中孵育2小时后，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150 μL DMSO，避光振荡10 min 使结晶物充分溶解；以酶标仪检测450 nm 处的吸收度OD450，并按照以下公式计算细胞存活率：
细胞存活率%=（处理组OD450/对照组OD450）×100%，
然后使用SPSS 13.0软件对数据进行处理，并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度（IC50）。
实施例1所得化合物FM的活性参数如表1所示，表中M.W.为对应化合物的相对分子质量，TPSA为拓扑极性表面积参数，cLogP为计算脂水分配系数，IC50值为化合物FM作用于淋巴瘤细胞48小时后对应淋巴瘤细胞半数有效抑制浓度。
表1 所得化合物的活性参数
由表1可见，所得化合物可有效抑制ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞及GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞的生长增殖，其半数有效抑制浓度IC50均小于1 μM。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (3)
1.一种1,3,5-三取代吡唑化合物，其特征在于，所述化合物具体为5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(2-氯乙酰胺基)苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，其结构式如下：
。
2.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）在冰浴条件下，将10 mmol 3,4-二氯苯乙酮溶于5mL四氢呋喃中，然后分批加入20mmol NaH，搅拌混匀后移至室温、氮气气氛中，继续搅拌2h，然后逐滴加入50 mmol碳酸二甲酯，搅拌混匀后回流反应1h，经纯化获得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯；
2）取10.0 mmol步骤1）所得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯，加13mL无水乙醇混合溶解，然后加入15.0 mmol水合肼，于100℃下搅拌反应1h，得黄色澄清溶液，经纯化获得5-(3,4-二氯苯)-3-羟基吡唑；
3）将0.3 mmol步骤2）所得5-(3,4-二氯苯)-3-羟基吡唑与0.36 mmol 1-溴-4-硝基苯、0.003 mmol NiCl2(PPh3)2、0.45 mmol KHCO3混合，加入1mL二甲基亚砜摇匀，于氩气环境中、90℃反应16h，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)吡唑；
4）在冰浴条件下，将0.18 mmol步骤3）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)吡唑与0.36 mmol PPh3于1mL四氢呋喃中溶解混匀，然后依次加入0.36 mmol乙二醇单甲醚、0.27 mmol偶氮二甲酸二异丙酯，然后于室温下搅拌反应4h，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑；
5）取0.06 mmol步骤4）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，加入0.6 mmol Zn及2mL甲醇，然后在搅拌条件下加入0.5mL冰醋酸，继续室温搅拌反应6h，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑；
6）取0.06 mmol步骤5）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，加入1 mL二氯甲烷，然后在搅拌条件下加入0.09 mmol氯乙酸、0.12 mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，常温搅拌反应0.5h，经纯化获得所述化合物。
3.一种如权利要求1所述化合物在制备淋巴癌靶向治疗药物上的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710380435.7A CN107162978B (zh) | 2017-05-25 | 2017-05-25 | 一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710380435.7A CN107162978B (zh) | 2017-05-25 | 2017-05-25 | 一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107162978A CN107162978A (zh) | 2017-09-15 |
| CN107162978B true CN107162978B (zh) | 2019-06-07 |
Family
ID=59821853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710380435.7A Expired - Fee Related CN107162978B (zh) | 2017-05-25 | 2017-05-25 | 一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107162978B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107698511B (zh) * | 2017-11-07 | 2020-05-08 | 福州大学 | 一种1,3-二芳基-5-烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用 |
| CN108329264A (zh) * | 2018-04-16 | 2018-07-27 | 福州大学 | 一种5-芳基-3-苯氧基-1-氢-吡唑化合物及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105188376A (zh) * | 2012-11-09 | 2015-12-23 | 康奈尔大学 | Malt1的小分子抑制剂 |
-
2017
- 2017-05-25 CN CN201710380435.7A patent/CN107162978B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105188376A (zh) * | 2012-11-09 | 2015-12-23 | 康奈尔大学 | Malt1的小分子抑制剂 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Development of new Malt1 inhibitors and probes;Bo-Tao Xin等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20160328;3312-3329 |
| MALT1 Small Molecule Inhibitors Specifically Suppress ABC-DLBCL In Vitro and In Vivo;Lorena Fontan等;《Cancer Cell》;20121111;第22卷;812-824 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107162978A (zh) | 2017-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104507924B (zh) | 二氢吡啶酮p1作为凝血因子xia抑制剂 | |
| CN105228996B (zh) | 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉 | |
| CN102459233B (zh) | 二取代的酞嗪hedgehog途径拮抗剂 | |
| CN104066719B (zh) | 用作mogat-2抑制剂的苄基磺酰胺衍生物 | |
| CN105764889B (zh) | Dgat2抑制剂 | |
| SA05260409B1 (ar) | مثبطات جديده لانزيمات البروتينات المعدنية لهيدانتوين | |
| CN107162978B (zh) | 一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用 | |
| CA2998885C (en) | Libraries of heteroaryl-containing macrocyclic compounds and methods of making and using the same | |
| CN105085383B (zh) | 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA3024351A1 (en) | Aminosteroid derivatives and process for producing same | |
| CN104080777A (zh) | 用作mogat-2抑制剂的新型吗啉基衍生物 | |
| CN111072682A (zh) | 白屈菜碱呋咱类一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 | |
| Thacker et al. | Synthesis and biological evaluation of coumarin carboxamides as selective and potent inhibitors of carbonic anhydrases IX and XII | |
| CN103193754A (zh) | 7-酰基-15-氧代绣线菊内酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN103613601A (zh) | 硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN108424389A (zh) | 一种伊伐布雷定杂质的制备方法 | |
| CN109134512B (zh) | C-18位氟代的Laragzole类似物、其制备方法和制备抗肿瘤剂的用途 | |
| EP3241823B1 (en) | Pyrrole amide compound, preparation method therefor, and use thereof | |
| CN107163028A (zh) | 一种苯甲酰胺类Hedgehog抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN105859618B (zh) | 含环烷基腈基团的异喹啉‑1,3(2h,4h)‑二酮及其制法和用途 | |
| CN110128500A (zh) | 制备α-酰胺基酰胺类物质的Ugi混合溶剂法 | |
| CN1318408C (zh) | 一种含氮杂环β－榄香烯酰胺类衍生物其制备及应用 | |
| Ahamed et al. | Synthesis, Enzyme Assays and Molecular Docking Studies of Fluorina ted Bioisosteres of Santacruzamate A as Potential HDAC Tracers | |
| CN107698511A (zh) | 一种1,3‑二芳基‑5‑烷氧基吡唑化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104356127B (zh) | 含n双杂环酰胺类化合物及其作为免疫抑制剂的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190607 |