CN105764889B - Dgat2抑制剂 - Google Patents

Dgat2抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105764889B
CN105764889B CN201480064300.4A CN201480064300A CN105764889B CN 105764889 B CN105764889 B CN 105764889B CN 201480064300 A CN201480064300 A CN 201480064300A CN 105764889 B CN105764889 B CN 105764889B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
solid
mmol
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480064300.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105764889A (zh
Inventor
N·P·坎普
M·奈克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52016867&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105764889(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN105764889A publication Critical patent/CN105764889A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105764889B publication Critical patent/CN105764889B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了下式的化合物：其中R是H或‑CH3；治疗高胆固醇血症以及心血管疾病包括血脂异常和动脉粥样硬化治疗患者的方法，以及用于制备所述化合物的方法。

Description

DGAT2抑制剂
本发明涉及可用于抑制二酰基甘油O-酰基转移酶2（DGAT2）的新型化合物，其可以提供用于治疗升高的甘油三酯水平以及心血管疾病包括血脂异常和动脉粥样硬化的有用疗法。本发明还涉及用于制备新型化合物的方法。
在人们特别是西半球人口中的平均甘油三酯水平已在过去30年中以令人担忧的速率上升。甘油三酯水平中的增加或高胆固醇血症已与许多疾病危险相关，包括增加的心血管疾病例如血脂异常和动脉粥样硬化危险。甘油三酯水平中的增加也已与肥胖、胰岛素抗性、2型糖尿病、脂肪肝和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中的急剧增加一致。因为升高的甘油三酯水平牵涉各种疾病和状况，所以控制甘油三酯水平的产生和/或水平可以提供用于代谢疾病的可行治疗。
二酰基甘油O-酰基转移酶2（DGAT2）在许多组织中表达；然而，它主要在肝和白色脂肪组织中表达。它连同DGAT1一起牵涉甘油三酯合成的最后一个步骤。DGAT2的活性的抑制导致甘油三酯水平中的减少，将会通过控制经由ApoB分泌的生产或这些粒子的沉积来抑制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）。两种机制均在人中得到药理学验证。载脂蛋白B（ApoB）粒子的有限分泌减少LDL-c产生。因此DGAT2活性的减弱对在循环中的甘油三酯水平、LDL-c、ApoB和富含甘油三酯的脂蛋白浓度以及在肝中的脂肪生成具有有利影响。
WO2013/150416公开了作为DGAT2抑制剂的嘌呤、嘧啶和吡嗪化合物的某些衍生物，及其在治疗与DGAT2活性相关的疾病中的用途。
存在用于治疗高胆固醇血症以及心血管疾病例如血脂异常和动脉粥样硬化的另外药物的需要。目前的治疗方法包括饮食、生活方式改变和/或他汀类药物疗法，对于处于心血管疾病的危险中的所有患者可能不使LDL-c水平足够降低。进一步地，存在对他汀类药物疗法不耐受或变得不耐受的患者子集。本发明通过提供替代化合物和治疗方法（其可以适合于治疗心血管疾病），解决了这些需要中的一个或多个。
本发明提供了根据式I的化合物或其药学可接受的盐
其中R是H或–CH3。
在一种形式中，本发明提供了式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R是H。
在另一种形式中，本发明提供了式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R是–CH3。
本发明提供了用于治疗需要治疗心血管疾病的患者的方法。该方法包括给患者施用根据式I的化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，所施用的化合物或其药学可接受的盐是其中R是H的式I的化合物。在另一个实施方案中，所施用的化合物或其药学可接受的盐是其中R是–CH3的式I的化合物。
在另一种形式中，本发明提供了用于治疗需要治疗血脂异常的患者的方法。该方法包括给患者施用根据式I的本发明的化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，所施用的化合物或其药学可接受的盐是其中R是H的式I的化合物。在另一个实施方案中，所施用的化合物或其药学可接受的盐是其中R是–CH3的式I的化合物。
在另外一种形式中，本发明提供了用于治疗需要治疗动脉粥样硬化的患者的方法。该方法包括给患者施用根据式I的化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，所施用的化合物或其药学可接受的盐是其中R是H的式I的化合物。在另一个实施方案中，所施用的化合物或其药学可接受的盐是其中R是–CH3的式I的化合物。
在一种形式中，本发明提供了用于治疗需要治疗高胆固醇血症的患者的方法。该方法包括给患者施用根据式I的化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，所施用的化合物或其药学可接受的盐是其中R是H的式I的化合物。在另一个实施方案中，所施用的化合物或其药学可接受的盐是其中R是–CH3的式I的化合物。
本发明提供了包含式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体或赋形剂中的至少一种的药物组合物。
此类药物组合物和用于制备组合物的方法是本领域已知的。（参见例如Remington；The Science and Practice of Pharmacy，D.B. Troy，编辑，第21版，Lippinncott，Williams & Wilkins，2006）。
本发明提供了用于治疗需要治疗心血管疾病、血脂异常、动脉粥样硬化或高甘油三酯血症的患者的方法。该方法包括给患者施用包含根据式I的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。在一个实施方案中，所施用的药物组合物包含其中R是H的式I或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，所施用的化合物或药物组合物包含其中R是–CH3的式I的化合物或其药学可接受的盐。
本发明提供了用于疗法中的本发明的化合物。在一个实施方案中，化合物或其药学可接受的盐是其中R是H的式I的化合物。在另一个实施方案中，化合物或其药学可接受的盐是其中R是–CH3的式I的化合物。
在一个实施方案中，疗法包含本发明的化合物用于治疗心血管疾病的用途。化合物或其药学可接受的盐是其中R是H的式I的化合物。可替代地，化合物或其药学可接受的盐是其中R是–CH3的式I的化合物。
在一个实施方案中，疗法包含本发明的化合物用于治疗血脂异常的用途。化合物或其药学可接受的盐是其中R是H的式I的化合物。可替代地，化合物或其药学可接受的盐是其中R是–CH3的式I的化合物。
在另一个实施方案中，疗法包含本发明的化合物用于治疗动脉粥样硬化的用途。化合物或其药学可接受的盐是其中R是H的式I的化合物。可替代地，化合物或其药学可接受的盐是其中R是–CH3的式I的化合物。
在另一个实施方案中，疗法包含本发明的化合物用于治疗高甘油三脂血症的用途。化合物或其药学可接受的盐是其中R是H的式I的化合物。可替代地，化合物或其药学可接受的盐是其中R是–CH3的式I的化合物。
本发明还包括根据式I的化合物在制造治疗下述中的一种或多种的药剂中的用途：高甘油三酯血症、心血管疾病、血脂异常和动脉粥样硬化。在一个实施方案中，化合物或其药学可接受的盐是其中R是H的式I的化合物。在另一个实施方案中，化合物或其药学可接受的盐是其中R是–CH3的式I的化合物。
本发明提供了用于制备下式2的化合物的方法：
其中R是H或-CH3，并且R1是保护基团。该方法包括使式3的化合物
与下式4的化合物反应：
制备可以进一步包括去除式2的保护基团R1的步骤，以提供式I的化合物。
各种氨基保护官能团的例子包括：氨基甲酸酯例如C1-5氨基甲酸烷基酯、C3-6环烷基氨基甲酸酯优选氨基甲酸叔丁酯（BOC）或氨基甲酸苄酯（CBZ）；酰胺例如C1-3烷基酰胺、C1-3卤代烷基酰胺、甲酰胺或乙酰胺、氯乙酰胺、三氟乙酰胺；以及苄胺。氨基保护官能团的进一步例子、制备受保护的氨基取代基的方法、以及使氨基取代基脱保护的方法可以在“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第3版Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，编辑，John Wiley and Sons，New York，1999中找到。本领域技术人员将认识到，除受保护的氨基取代基之外，可以使用可以容易地转换为氨基的其他官能团。此类官能团、制备和这些基团的转化可以在通过Larock. R.C，Wiley VCH，1999的“Comprehensive OrganicTransformations: A Guide to Functional Group Preparations”以及“March’sAdvanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms and Structure” Smith，M.B.和March，J.，Wiley-Interscience，第6版2007中找到。
如本文使用的，术语“药学可接受的盐”指对于临床和/或兽医用途视为可接受的本发明的化合物的盐。药学可接受的盐和用于制备其的常见方法是本领域众所周知的。参见例如P. Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties，Selection andUse,（VCHA/Wiley-VCH，2002）；S.M. Berge等人，"Pharmaceutical Salts," Journal ofPharmaceutical Sciences，第66卷，No. 1，January 1977。
如本文使用的，术语式I的化合物的“有效量”指在治疗病症例如心血管疾病、血脂异常、动脉粥样硬化或高甘油三酯血症中有效的量，其为剂量。通过使用常规技术且通过观察在类似情况下获得的结果，作为本领域技术人员的主治诊断医生可以容易地确定有效量。在确定式I的化合物的有效量或剂量中，考虑许多因素，包括但不限于将施用哪一种式I的化合物；共施用的其他试剂（如果使用的话）；哺乳动物的物种；它的大小、年龄和一般健康；病症的牵涉程度或严重性；个别患者的应答；施用方式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；其他伴随药剂的使用；以及其他相关情况。
如本文使用的，术语“治疗（treating）”、“治疗（treat）”或“治疗（treatment）”包括遏制、减慢、停止、减少或逆转现有症状、病症、状况或疾病的进展或严重性。
如本文使用的，术语“患者”指哺乳动物，优选人或伴侣哺乳动物例如犬或猫。
一般化学
如本文使用的，下述术语具有所示含义：“DCM”指二氯甲烷；“Et2O”指二乙醚；“DMF”指二甲基甲酰胺；“DMSO”指二甲亚砜；“EtOAc”指乙酸乙酯；“EtOH”指乙醇；“hr”指小时；“m”指分钟；“MeOH’指甲醇；“MS”指质谱法；“RT”指室温；“THF”指四氢呋喃。
除非指出相反，否则本文举例说明的化合物使用Accelrys Draw 4.0进行命名且编号。
方案1举例说明了式I和2的化合物的一般合成。
一般而言，使用亚硝酸钠和硫酸，磺胺（化合物1），可以转换为苯酚衍生物（化合物2）。化合物2与4,6-二氯-2-甲基嘧啶（化合物3）的反应提供了醚化合物4。
在方法A后，使用氰化锌和钯催化剂，化合物4的氯化物取代基可以转换为化合物5的氰基。使用钯催化剂和氢气，化合物5上的氰基可以还原为化合物6上的氨基。胺化合物6与2,5-二氯嘧啶（化合物7）的反应提供了式I的化合物，其中R可以是H或甲基。
可替代地，根据方法B，化合物4的磺胺氮可以用已知氮保护基团进行保护，以提供化合物8。使用氰化锌和钯催化剂，化合物8的氯化物取代基可以转换为化合物9上的氰基。使用钯催化剂和氢气，化合物9上的氰基可以还原为化合物10上的氨基。胺化合物10与2,5-二氯嘧啶（化合物7）的反应和氮的伴随（或后续）脱保护提供了式I的化合物，其中R可以是H或甲基。
实施例1
1-[4-[6-[[（5-氯嘧啶-2-基）氨基]甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺
实施例1的化合物可以通过如下文阐述的方法A或方法B进行制备。
方法A
制备1
1-（4-羟苯基）-N-甲基-甲基磺酰胺
将硫酸（2.5 mL，44.9 mmol）加入1-（4-氨基苯基）-N-甲基-甲基磺酰胺（7.5 g，37.5 mmol）在水（56.2 mL）中的悬浮液中，并且将反应混合物冷却至0℃。将亚硝酸钠（2.8g；41.2 mmol）的水（37.5 mL）溶液缓慢地逐滴加入这种浆料中。将所得到的混合物在0℃下搅拌20 m，随后去除冰浴且将反应在100℃下加热。将混合物冷却至室温。用过量水猝灭反应，并且用EtOAc提取。合并EtOAc提取物，用卤水洗涤提取物；在MgSO4上干燥；过滤；并且在减压下浓缩滤液，以获得作为橙色固体的标题化合物（6.2 g，66 %）。MS（m/z）: 219（M+H2O）。
制备2
1-[4-（6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺
在氮气气氛下，将碳酸钾（26.4 g，190.8 mmol）加入1-（4-羟苯基）-N-甲基-甲基磺酰胺（19.2 g，95.4 mmol）和4,6-二氯-2-甲基嘧啶（15.6 g，95.4 mmol）的DMSO溶液（192.0 mL）中。将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倾入400 mL冰/水（1:1 v/v）内，以诱导沉淀。将所得到的悬浮液搅拌30分钟。收集固体；用水洗涤；并且在减压下干燥过夜，以提供作为浅褐色固体的标题化合物（27.7 g，89 %）。MS（m/z）: 328（M+1）。
制备3
1-[4-（6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺
将氮气鼓泡通过1-[4-（6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺（26.6，81.1 mmol）的DMF溶液（266.0 mL）共15分钟。其后加入氰化锌（14.59 g，121.2mmol）和（1,1'-双（二苯基膦）二茂铁）氯化钯（II）（6.76 g，8.1 mmol）。将悬浮液加热至150℃共6小时，同时将其维持在氮气气氛下。将混合物冷却至室温。用水（600 mL）稀释混合物，并且用EtOAc（3 x 500 mL）提取混合物。合并EtOAc提取物。用水（500 mL）随后为卤水（500mL）序贯洗涤合并的提取物；在硫酸钠上干燥；过滤且在减压下浓缩滤液。使用硅胶层析用己烷/ EtOAc（1:1）洗脱分离标题化合物，以获得标题化合物（18 g，70 %）。MS（m/z）: 319（M+1）。
替代制备3
将碳酸钾（325网目，46.5 g，329.9 mmol；）逐份加入1-（4-羟苯基）-N-甲基-甲基磺酰胺（40.0 g，165.0 mmol）和6-氯-2-甲基-嘧啶-4-甲腈（26.6 g，173.2 mmol；）在丙酮（400.0 mL）中的混合物中。将混合物在22℃下搅拌3小时。过滤所得到的悬浮液且用丙酮冲洗固体。合并滤液且洗涤（弃去固体）。浓缩滤液以提供褐色固体。使固体在甲基叔丁基醚（120 mL）中形成浆料且过滤。收集固体，并且用甲基叔丁基醚（80 mL）将其形成浆料且随后过滤。用甲基叔丁基醚（80 mL）冲洗固体，以获得淡褐色固体。在真空干燥箱、40℃、50毫巴中干燥8小时，以提供作为淡褐色固体的标题化合物，52.4 g，97%得率。MS（m/z）: 319（M+1）。
制备4
1-[4-[6-（氨基甲基）-2-甲基-嘧啶-4-基]氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺
在PARR反应器中，合并钯（3.6g，10%，在炭上），1-[4-（6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺（18 g，56.5 mmol）、EtOH（270 mL）、EtOAc（270 mL）和三乙胺（31.5 mL）。密封PARR反应器，并且将其装满氢（400 psi）；随后使反应器在室温下振荡过夜。打开反应器且通过CELITE®过滤内容物；用EtOH（1000 mL）洗涤CELITE®垫；收集滤液；并且蒸发溶剂，以提供作为褐色固体的标题化合物（11.1 g，43 %）。MS（m/z）: 323（M+1）。
替代制备4
在PARR反应器中，合并钯（18.54 g，10%在炭上）、1-[4-（6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺（46.34 g，141.19 mmol）、1,4-二噁烷（278 mL）、EtOH（185mL）和三乙胺（78.7 mL）。密封PARR反应器，并且将其装满氢（400 psi）。使反应器在室温下振荡4.5小时。打开反应器且通过CELITE®过滤内容物。收集并且蒸发滤液，以提供作为黄色固体的标题化合物（23.8 g，48 %）。MS（m/z）: 323（M+1）。用1,4-二噁烷/ MeOH（6 x 500mL）的混合物洗涤CELITE®垫；收集滤液；并且蒸发溶剂，以提供作为黄色固体的第二批标题化合物（粉红色固体，48 %）。MS（m/z）: 323（M+1）。
实施例1
1-[4-[6-[[（5-氯嘧啶-2-基）氨基]甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺
将氟化钾（1.82 g，31.33 mmol）加入1-[4-[6-（氨基甲基）-2-甲基-嘧啶-4-基]氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺（11.1 g，24.10 mmol）和2,5-二氟嘧啶（4.31 g，28.92 mmol）的DMSO（111 mL）溶液中。将反应混合物在120℃下加热两小时。其后将混合物冷却至室温；加入水（200 mL），并且用EtOAc（3 x 200 mL）提取。合并有机提取物；用水（300 mL）随后为卤水（300 mL）序贯洗涤有机提取物；在硫酸钠上干燥；过滤；且在减压下浓缩滤液，以提供作为粗制材料的标题化合物。使用硅胶层析用己烷/ EtOAc（1:1）至EtOAc（100 %）的梯度洗脱，来纯化标题化合物。收集含有标题化合物的有关馏分且浓缩馏分。将所得到的材料溶解于THF（200 mL）和EtOAc（300 mL）中，随后加入SiliaMetS® Thiol（9.2 g）以去除痕量钯。将混合物在55℃下搅拌2小时。在55℃下过滤混合物；收集滤液；并且使溶剂蒸发以提供固体。用冷EtOAc（20 mL）研磨固体；通过过滤收集固体；并且在减压下干燥固体，以提供作为白色固体的标题化合物（8 g，75 %）。MS（m/z）: 435（M+1）。
实施例1的替代制备
在DMSO（236 mL）中合并1-[4-[6-（氨基甲基）-2-甲基-嘧啶-4-基]氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺（23.6 g，67.3 mmol）和2,5-二氟嘧啶（10.03 g，67.3 mmol）。将混合物在22℃下搅拌1小时。加入氟化钾（5.14 g，87.5 mmol）。将反应混合物加热至120℃共两小时。其后将混合物冷却至室温，并且将其倾入水/冰（250 mL）内。加入另外的水（50 mL），并且将混合物置于超声浴中30分钟。收集所得到的固体材料。用水（100 mL）使固体形成浆料并且收集固体，以提供作为黄色固体的标题化合物，25.7 g，82%得率。MS（m/z）: 435（M+1）。
通过快速层析（1500 g SiO2柱；洗脱剂: 己烷/ EtOAc 50:50至25:75；1 L级分，装入DCM / MeOH 30:1，600 mL）纯化化合物。收集且浓缩适当级分。在真空干燥箱、45℃、5毫巴中干燥所得到的固体18小时，以获得作为白色固体的标题化合物，MS（m/z）: 435（M+1）。
方法B
制备5
叔丁基N-[[4-（6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基] 甲基磺酰基]-N-甲基-氨基甲酸酯
将1-[4-（6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺（2.41 g，4.6mmol）（参见制备2）溶解于DCM（10 mL）中，并且加入N,N-二甲基-4-吡啶胺（56.6 mg，0.46mmol）。将溶液冷却至0℃；加入叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯（1.5 g，6.8 mmol）；并且搅拌一小时。用过量0.5 N HCl猝灭反应。用DCM提取混合物。合并DCM提取物；用卤水洗涤提取物；在硫酸镁上干燥；过滤且在减压下浓缩滤液，以提供作为橙色油的标题化合物（3.03g，99.4%）。MS（m/z）: 428（M+1）。
制备6
叔丁基N-[[4-（6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基] 甲基磺酰基]-N-甲基-氨基甲酸酯
在氮气气氛下，合并叔丁基N-[[4-（6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基] 甲基磺酰基]-N-甲基-氨基甲酸酯（2.24 g，3.4 mmol）、DMF（2 mL）、四（三苯基膦）钯（1.9 g，1.7mmol）和氰化锌（2.0 g，16.8 mmol）。将混合物加热至90℃且搅拌3小时。用水和氢氧化钠猝灭反应。用EtOAc提取混合物；用卤水洗涤EtOAc提取物，在硫酸镁上干燥；过滤且在减压下浓缩滤液，以提供残渣。经由快速层析使用80 g硅胶且用在己烷中的0-55%梯度EtOAc洗脱，来纯化标题化合物。蒸发有关馏分以提供作为黄色油的标题化合物（1.2 g，80.9%）。MS（m/z）: 419（M+1）。
制备7
叔丁基N-[[4-[6-（氨基甲基）-2-甲基-嘧啶-4-基]氧苯基] 甲基磺酰基]-N-甲基-氨基甲酸酯
在PARR反应器中，合并叔丁基N-[[4-（6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基] 甲基磺酰基]-N-甲基-氨基甲酸酯（400 mg，0.96 mmol）、三乙胺（290 mg，2.9 mmol）、MeOH（20mL）和EtOAc（20 mL）。加入5%碳载钯（203 mg，0.096 mmol）。密封PARR反应器，并且用氮使其增压（345 kPa）。将反应器在环境温度下振荡17小时。减压且打开反应器。加入另外量的5%碳载钯（200 mg，0.094 mmol）；用氮（414 kPa）使反应器再增压，并且将反应器振荡另外17小时，同时将其维持在环境温度下。减压且打开反应器。通过硅藻土过滤内容物，并且在减压下浓缩滤液，以提供残渣。为了纯化，加入甲苯且在减压下浓缩，以提供橙红色残渣。重复甲苯添加和去除3次，以提供作为粉红色固体的标题化合物（0.57 g，98.8%，70 %纯）。MS（m/z）: 423（M+1）。
实施例1
1-[4-[6-[[（5-氯嘧啶-2-基）氨基]甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氧苯基]-N-甲基-甲基磺酰胺
将氟化钾（53.9 mg，0.93 mmol）加入叔丁基N-[[4-[6-（氨基甲基）-2-甲基-嘧啶-4-基]氧苯基]甲基磺酰基]-N-甲基-氨基甲酸酯（280 mg，0.46 mmol）和2,5-二氟嘧啶（69.1 mg，0.46 mmol）的DMSO（10 mL）溶液中。将混合物加热至120℃，并且在该温度下将其搅拌17小时。将混合物冷却至环境温度且用水猝灭反应。用EtOAc提取所得到的混合物；合并提取物；用硫酸镁干燥提取物；过滤；并且在减压下浓缩滤液，以提供残渣。使用硅胶层析用在己烷中的EtOAc梯度（0–100%）洗脱，来纯化标题化合物。使用第二次硅胶层析用在DCM中的0-10% MeOH梯度洗脱，进一步纯化标题化合物。在减压下浓缩适当级分，以提供作为玻璃状黄色固体的标题化合物（90 mg，44.6%）。MS（m/z）: 435（M+1）。
实施例2
1-{4-[(6-{[(5-氯嘧啶-2-基)氨基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)氧基]苯基}甲基磺酰胺
实施例2的化合物可以通过如下文阐述的方法进行制备。
制备8
（4-羟苯基）甲基磺酰胺
制备8基本上通过制备1，方法A进行制备。MS（m/z）: 205（M+H2O）。
制备9
2-甲基-6-氧代-1H-嘧啶-4-甲酸乙酯
将乙酰胺盐酸盐（13.9 g，147 mmol）加入叔丁-2-炔二油酸二乙酯（25 g，147mmol）的乙腈（100 mL）溶液中；随后将三乙胺（22.5 mL，162 mmol）缓慢地逐滴加入混合物中。将混合物加热至80℃且搅拌12小时。将混合物冷却至环境温度，并且用MeOH（50 mL）将其稀释。使用硅胶层析用在DCM中的MeOH梯度（0-10%）洗脱，来纯化标题化合物。合并适当级分且在减压下去除溶剂，以提供作为褐色固体的标题化合物（7.4 g，27.5%）。MS（m/z）: 183（M+1）。
制备10
2-甲基-6-氧代-1H-嘧啶-4-甲酰胺
将2-甲基-6-氧代-1H-嘧啶-4-甲酸乙酯（7.26 g，39.9 mmol）溶解于氨的MeOH（70mL，7 N）溶液中，并且将混合物在环境温度下搅拌17小时。在减压下去除溶剂，以提供作为黑色固体的标题化合物（5.7 g，93.4%）。MS（m/z）: 154（M+1）。
制备11
6-氯-2-甲基-嘧啶-4-甲腈
合并2-甲基-6-氧代-1H-嘧啶-4-甲酰胺（46 g，140 mmol）与磷酰氯（32.5 mL，349mmol）；将混合物加热至100℃；并且搅拌17小时。在减压下去除过量磷酰氯，以提供黑色浆料。将浆料缓慢加入水（700 mL）中，并且通过CELITE®过滤混合物。用Et2O提取滤液。合并提取物；在硫酸镁上干燥；在减压下从滤液中去除挥发性溶剂，以提供黑色固体。使用硅胶快速柱层析用MeOH / DCM（0-10%）的梯度洗脱，来纯化标题化合物。合并适当级分且在减压下去除溶剂，以提供作为黄色固体的标题化合物（2.5 g，12%）。MS（m/z）: 154（M+1）。
制备12
[4-（6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基]甲基磺酰胺
在氮气气氛下在RT下，将6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲腈（628 mg，4.1 mmol）溶解于DMF（15 mL）中。将（4-羟苯基）甲基磺酰胺（859 mg，4.1 mmol）和碳酸钾（1.13 g，8.2 mmol）加入溶液中。在环境温度下搅拌3小时。将混合物倾入卤水溶液中，并且用EtOAc提取。合并提取物；在硫酸镁下干燥；过滤；且在减压下浓缩滤液，以提供标题化合物（80%纯，1.5 g，96.4%）。MS（m/z）: 305（M+1）。
替代制备12
在22℃下在乙腈（605 mL）中，合并（4-羟苯基）甲基磺酰胺（55 g，269.1 mmol）和6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲腈（45.5 g，296 mmol）。将混合物置于超声浴中5分钟，并且在22℃下搅拌10分钟。将碳酸钾（325网目）（75.9 g，538.2 mmol）加入溶液中，并且在22℃下搅拌4小时。过滤混合物且用乙腈（3 x 150 mL）冲洗固体。浓缩滤液以获得褐色固体。使固体在甲基-叔丁基醚（200 mL）中形成浆料，并且收集固体。用甲基叔丁基醚和水（2 x 200 mL）冲洗固体。收集固体且在真空干燥箱、15毫巴、45℃中干燥湿润固体，以提供作为固体的标题化合物，67.21 g，79%得率，MS（m/z）: 305（M+1）。
制备13
[4-[6-（氨基甲基）-2-甲基-嘧啶-4-基]氧苯基]甲基磺酰胺
制备13基本上通过制备7（或4）的方法进行制备。MS（m/z）: 309（M+1）。
在PARR反应器中，将三乙胺（117.83 mL）和10%炭载钯（20.10 g）合并至在1,4-二噁烷（469 mL）和EtOH（201 mL；159.05 g）的混合物中的[4-（6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基）氧苯基]甲基磺酰胺（67 g，211.35 mmol）溶液。将混合物维持在22℃下。密封反应器，并且用氢气（400 PSI）使其增压。将反应器振荡18小时，同时将其维持在22℃下。其后打开反应器且过滤出固体。用MeOH（1 L）、二噁烷/MeOH 1:1（1 L）的混合物和MeOH（3 x 1 L）冲洗固体残渣。收集且浓缩滤液，以提供固体。收集固体并且在真空干燥箱（45℃、15毫巴）中干燥固体，以提供作为黄色固体的标题化合物，62.41 g，77%得率。MS（m/z）: 309（M+1）。
实施例2
1-{4-[(6-{[(5-氯嘧啶-2-基)氨基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)氧基]苯基}甲基磺酰胺
实施例2基本上通过上文实施例1的方法A中的最后一个步骤进行制备。MS（m/z）:421（M+1）。
实施例2的替代制备。
在22℃下，将2,5-二氟嘧啶（24.76 g，162.9 mmol）加入[4-[6-（氨基甲基）-2-甲基-嘧啶-4-基]氧苯基]甲基磺酰胺（62 g，162.9 mmol；62.00 g）的二甲亚砜（620 mL）溶液中。将混合物搅拌5分钟，并且加入氟化钾（10.51 g，179.1 mmol）。将混合物加热至120℃共2小时；随后将其冷却至22℃。将混合物倾入水-冰（1.2 L）内，并且过滤悬浮液。收集固体并且使其在水（100 mL）中形成浆料，随后收集固体。经由快速层析（1500 g柱；洗脱剂: DCM /MeOH 100:0至95:5；1 L级分，装入DCM / MeOH 80:20（500 mL）纯化这种固体。收集适当级分且浓缩以提供固体。使固体在异丙醇（250 mL）中形成浆料，将所得到的悬浮液置于超声浴中5分钟。收集固体且用异丙醇冲洗其，以提供浅黄色固体。再次使固体在异丙醇（600mL）中悬浮，并且将悬浮液置于超声浴中5分钟。经由旋转蒸发仪（rotavap）在80℃下浓缩醇悬浮液。收集固体且使固体在真空（0.5毫巴、22℃）下干燥1小时。将固体加入EtOH（600 mL）中，并且将混合物置于超声浴中5分钟。经由旋转蒸发仪在60℃下浓缩混合物。收集固体且使固体在真空0.5毫巴、22℃下干燥1小时。
将固体悬浮于EtOH（680.2 mL）中。将所得到的悬浮液加温至95℃，并且加入二甲亚砜（331.1 mL），以提供澄清的黄色溶液。通过使用dean-stark/逆流浓缩器在氮气气氛下蒸馏溶剂，用EtOH（680 mL）去除水。可以加入另外的EtOH（680 mL），以共沸掉剩余的水。其后加入水（421.8 mL），并且将混合物搅拌在95℃下30分钟。将混合物冷却至22℃，并且将其搅拌18小时。过滤悬浮液。收集固体且用水（2 x 100 mL）冲洗固体。在真空（10毫巴、40℃、18小时）下干燥固体，以提供作为黄色固体的标题化合物，41.3 g，61%得率，MS（m/z）: 421（M+1）。
普通生物学
动脉粥样硬化血管疾病仍是工业社会的死亡率和发病率的主因之一。该疾病的众所周知的危险因素之一是循环中高浓度的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇。尽管存在降低LDL胆固醇的多个治疗试剂类别，包括前导治疗种类他汀类药物，但主要心血管事件的发病率在患有冠心病（CHD）的患者中仍很高。此外，存在对最有效的疗法他汀类药物不耐受的患者子集（Gotto，A.M.,和Moon，J.E.，Nature Rev. Cardiol.,（2013）10:560-570）。来自该类别的化合物降低LDL胆固醇，主要是通过LDL受体的上调以及随后LDL再摄取到肝内。替代和潜在同样有效的方法将是极低密度脂蛋白（VLDL）分泌的降低，所述VLDL最终转换成循环中的LDL。两个新的治疗试剂类别，微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）的抑制剂，洛美他派，以及ApoB合成的抑制剂，米泊美生，这两者均减少VLDL的分泌，显示减少LDL胆固醇。然而，这些试剂各自与不利事件相关，这限制其实用性。特别地，使用洛美他派的疗法与肝脂肪含量中的8倍增加相关。相比之下，DGAT2的抑制减少肝中的甘油三酯生产，其依次又导致VLDL分泌的减少和LDL胆固醇的后续降低。此外，来自美国心脏协会（American Heart Association）的科学陈述支持升高的甘油三酯的治疗靶向作为减少残留心血管危险的手段（Miller，M.等人，Circulation（2011）123:2292-2333。DGAT2的抑制将降低循环甘油三酯，并且因此提供免于心血管事件的另外保护。
二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）生物化学测定
针对人DGAT2的化合物的体外抑制活性在该测定中是升高的。该测定使用在遗传改造的昆虫SF9细胞中表达，并且通过亲和层析进行纯化，在氨基末端具有FLAG标签的重组人DGAT2。
DGAT2催化酰基部分从酰基辅酶A到二酰基甘油上的转移，以形成三酰基甘油。在测定的这个特定实施方案中，油酸酯用作被转移的酰基部分。为了促进所有脂质组分的可混性，在测定中使用的所有脂质均含有油酰基部分作为唯一酰基。
在开始测定之前，制备二油酰甘油（DOG）和二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）以3:7摩尔比的混合物。在硼硅玻璃试管中混合溶解于氯仿中的适当量的DOPC和DOG。在氩流下蒸发溶剂，以形成脂质薄膜。随后，将试管置于真空（<1托耳）下2小时，以去除残留溶剂。加入适当量的含有TrisHCl（pH 7.5，150 mM）和蔗糖（250 mM）的缓冲液，以达到总脂质的20 mM浓度。确保脂质薄膜通过剧烈涡旋的完全悬浮。在水浴超声波发生器中在驻波条件下，将管的内容物超声处理，直至悬浮液从混浊的变成半透明的，以确保脂质体转换成小单层囊泡（SUV）。
通过将其在DMSO中溶解且以半对数增量连续稀释来制备测试化合物。对于每个浓度，执行化合物的DMSO溶液在含有TrisHCl（pH 7.5，150 mM）和蔗糖（250 mM）的缓冲液内的10倍逐步稀释。
在30 μl总体积中混合SUV悬浮液和化合物溶液与测定的其他组分，以达到各个成分的下述浓度：TrisHCl（pH 7.5，150 mM）、蔗糖（250 mM）、MgCl2（5 mM,）、二硫苏糖醇（DTT）（0.5 mM）、油酰辅酶A（油酰-CoA）（12 μM）、1-14C油酰辅酶A（油酰-CoA-14C）（8 μM）、二油酰甘油（DOG）（0.6 mM）和二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）（1.4 mM）、DGAT2蛋白质（0.5 nM）、DMSO（1%，v/v），其中测试化合物浓度在1 nM至100 μM范围内。使反应在RT（大约21℃）下在384孔板的各个孔中温育1小时。在1小时后，通过添加含有异丙醇:EtOH:庚烷:DI水:1 N NaOH（按体积计59:12.5:15:11:2.5）的混合物的23 μl停止液来停止反应。加入42 μL MicroscintE并且随后使混合物温育过夜，以将甘油三酯提取到含有闪烁剂的有机溶剂层内。使用Perkin-Elmer TopCount仪器测量放射性。通过重复上述程序，但在反应混合物中不包括酶或测试化合物，来确定用于反应的本底测量。通过对于每种化合物在10个不同浓度下测量放射性，来计算DGAT2的抑制程度。使用4参数逻辑曲线拟合对于每种化合物测定IC50。关于实施例1和2计算的IC50值的几何平均值在表1中列出。表1中列出的数据证实实施例1和2均在体外缓冲液测定中抑制人DGAT2。
表1
二酰甘油酰基转移酶2（DGAT2）基于细胞的测定
在该测定中评估在细胞环境中化合物针对人DGAT2的抑制活性。该测定使用人肝细胞瘤细胞系HepG2作为酰基转移酶活性的来源。
HepG2细胞系是关于体内人肝细胞中发生的代谢反应的常用模型。在该细胞系中的甘油三酯合成随后为测量同位素标记的油酸酯掺入三油酸甘油酯（具有3个油酰基部分的甘油三酯）内。
将HepG2细胞分配到96孔微孔板内，所述96孔微孔板先前已用在具有10%胎牛血清（FBS）的100 μL最小必需培养基（MEM）中以50,000细胞/孔量的聚-D-赖氨酸包被。使细胞在37℃下温育16小时。将细胞培养基替换为含有2%牛血清白蛋白的MEM。将测试化合物溶解于0.5% DMSO中，并且以半对数增量制备连续稀释。将连续稀释的测试化合物加入分开的孔内。在37℃下温育0.5小时。其后将细胞培养基替换为相同组成的培养基，但其包括50 μM13C18-油酸酯和300 μM羟丙基-β-环糊精。在37℃下温育另外4小时。通过翻转微孔板弃去细胞培养基，从而将孔排空，并且随后用纸巾从孔中吸收任何残余培养基。使微孔板在环境温度（～21℃）下干燥10分钟。将125 μL溶剂（异丙醇:四氢呋喃:甲醇:氯仿，以90:10:2.5:2.5v/v的比率）、磷脂酰胆碱（PC）内标和三酰基甘油（TG）内标的等分试样加入每个孔中。将板密封且在环境温度下振荡30分钟。将每个孔的上层相的100 μL等分试样转移到深孔板的孔（2 mL/孔）内。使用质谱法分析来分析孔的内容物。使用液相层析/质谱法（LC/MS）测量具有单个13C18-油酸酯部分的三油酸甘油酯和POPC两者。针对1-棕榈酰-2-油酰基-磷脂酰胆碱（POPC）浓度标准化的单个13C18-油酸酯部分掺入三油酸甘油酯内的程度，用作DGAT2活性的量度。
使用4参数逻辑曲线拟合，测定关于每种化合物的IC50。关于实施例1和2计算的IC50值的几何平均值在下表2中列出。表2中列出的数据证实实施例1和2均在基于细胞的测定中抑制人DGAT2。
表2
体内药效测定
该测定法通过测量与仅用媒介物溶液处理的对照动物相比较，用测试化合物处理的小鼠中的血浆甘油三酯的减少，测量化合物的效力。雄性C57BL6小鼠（10-11周龄，各自重量大约22 g）用于该测定中。
在肝中合成的甘油三酯作为极低密度脂蛋白（VLDL）的组分分泌到循环内。为了阻止循环中的甘油三酯被脂蛋白脂肪酶（LPL）降解，该测定使用去污剂泰洛沙泊的IV注射，所述泰洛沙泊抑制LPL的活性。因为另一种酶DGAT1参与肝甘油三酯的合成，所以饱和剂量的DGAT1抑制剂（{反式-4-[4-（4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基）苯基]环己基}乙酸钠，IUPAC ACDLABS命名约定，参见Dow等人Bioorg. & Med. Chem.,（2011）21（20），6122-6128）也用于该测定中。
制备与DGAT1抑制剂混合的测试化合物（DGAT2抑制剂）在合适媒介物中的悬浮液，以确保10 mL/kg化合物悬浮液和3 mg/kg剂量的DGAT1抑制剂的给药。在这组实验中，媒介物是在纯净水中的1%羟乙基纤维素、0.25%聚山梨醇酯80和0.05%消泡剂。在处理前使小鼠禁食4小时。通过管饲法给测试小鼠施用以范围为0.1至10 mg/kg的5个剂量的测试化合物（DGAT2抑制剂）悬浮液，连同3 mg/kg剂量的DGAT1抑制剂。类似地给一组对照小鼠施用单独的媒介物（10 mL/g）。三十分钟后，通过眼眶后注射给每只小鼠施用400 mg/kg剂量的泰洛沙泊。在另外30分钟后，用CO2使小鼠安乐死。
经由心脏穿刺将血液收集到含有抗凝血剂EDTA的管内。在血液以3,000 g离心10分钟后收集血浆。将血浆样品在干冰上冷冻直至它们待分析时。使用湿冰使样品解冻。使用自动化临床化学分析仪测定血浆中的甘油三酯浓度。测试小鼠中的总甘油三酯中的减少相对于对照小鼠中的甘油三酯浓度进行计算。关于实施例1和2的结果在下表3中列出。表3中的数据证实实施例1和2减少血浆甘油三酯的浓度。
表3
实施例 ED50（mg/kg）
1 0.29
2 0.27
体内功效模型
该测定法通过测量低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-c）和甘油三酯（TG）中的减少，测量化合物的功效。雄性LDL受体缺陷小鼠（29周龄，各自重量大约30 g）用于该测定中。
选择LDL受体缺陷小鼠用于该测定，以证实任何测量的LDL胆固醇减少不依赖于LDL受体介导的LDL摄取到肝内来实现。
在给药前给小鼠喂养标准小鼠食物饮食两周。通过将化合物以0.3、1和3 mg/mL悬浮于阿拉伯胶中，制备用于经口管饲法的测试溶液。将小鼠分成测试组和对照组。其后，在第三周的第一天时，用测试溶液给测试组中的小鼠给药共十四天，BID。类似地，仅使用媒介物而无任何测试化合物，给对照组中的小鼠给药。最后一个剂量后四小时，用CO2使小鼠安乐死。立即经由心脏穿刺收集血液。分离血清以测量血清甘油三酯以及各个脂蛋白级分中的胆固醇。通过已知HPLC方法分开脂蛋白级分。通过比色法（Roche Cholesterol/HPReagent 11875540），使用具有已知胆固醇浓度的分离的脂蛋白级分作为标准，测定与每个脂蛋白级分相关的胆固醇浓度。在最高剂量，30 mg/kg，BID时获得的结果表示为测试组中的小鼠的LDL-c、VLDL-c和TG血清浓度与对照组中的小鼠的那些相比较的变化百分比。实施例1的结果在表4中列出。结果证实实施例1减少LDL-c、VLDL-c和TG血清浓度。
表4
参数 变化%
LDL-c - 51%
VLDL-c - 75%
甘油三酯 -63%
表5中列出的结果证实实施例2还减少LDL-c、VLDL-c和TG血清浓度。为了使得以30mg/kg剂量的实施例2能够吸收，在加入阿拉伯胶媒介物之前，将该化合物与羟丙基甲基纤维素制备为1:1（w/w）干混合物。
表5
参数 变化%
LDL-c - 55%
VLDL-c - 82%
甘油三酯 -72%
治疗医生或其他医务人员将能够测定用于治疗有需要的个人的化合物的有效量。优选的药物组合物可以配制为片剂或胶囊用于经口施用。片剂或胶囊可以包括本发明的化合物，其量有效用于治疗需要治疗心血管疾病、血脂异常、动脉粥样硬化或高甘油三酯的患者。
本发明的示例性化合物可以单独使用或者与一种或多种另外的治疗试剂组合。
示例性化合物可以与用于治疗心血管疾病的另外的治疗试剂组合，例如：烟酸、阿斯匹林、他汀类药物、CETP抑制剂和贝特类。他汀类药物的例子包括阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。贝特类的例子包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非贝齐和非诺贝特。
示例性化合物和另外的治疗试剂可以通过相同递送途径和媒介物例如单一丸剂、胶囊或片剂一起施用；或在分开的递送装置中同时或序贯地分开施用。

Claims (6)

1.一种下式的化合物或其药学可接受的盐：
其中R是H或–CH3。
2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R是H。
3.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R是–CH3。
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体或赋形剂。
5.一种用于制备下式的化合物的方法：
其中R是H或-CH3，和
R1是H或氮保护基团，所述方法包括：
使式3的化合物
与下式4的化合物反应：
。
6.根据权利要求1-3中任一项的化合物在制造治疗心血管疾病的药剂中的用途。
CN201480064300.4A 2013-11-25 2014-11-19 Dgat2抑制剂 Active CN105764889B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361908339P 2013-11-25 2013-11-25
US61/908339 2013-11-25
PCT/US2014/066339 WO2015077299A1 (en) 2013-11-25 2014-11-19 Novel dgat2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105764889A CN105764889A (zh) 2016-07-13
CN105764889B true CN105764889B (zh) 2018-01-02

Family

ID=52016867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480064300.4A Active CN105764889B (zh) 2013-11-25 2014-11-19 Dgat2抑制剂

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9073901B2 (zh)
EP (1) EP3074381B1 (zh)
JP (1) JP6155395B2 (zh)
KR (1) KR20160072252A (zh)
CN (1) CN105764889B (zh)
AP (1) AP2016009230A0 (zh)
AR (1) AR098394A1 (zh)
AU (1) AU2014353109B2 (zh)
CA (1) CA2928468A1 (zh)
CL (1) CL2016001172A1 (zh)
CR (1) CR20160216A (zh)
DO (1) DOP2016000120A (zh)
EA (1) EA201690847A1 (zh)
ES (1) ES2695302T3 (zh)
HK (1) HK1223367A1 (zh)
IL (1) IL245245A0 (zh)
MA (1) MA39048B1 (zh)
MX (1) MX2016006665A (zh)
NZ (1) NZ719444A (zh)
PE (1) PE20161099A1 (zh)
PH (1) PH12016500963A1 (zh)
TN (1) TN2016000146A1 (zh)
TW (1) TW201609668A (zh)
WO (1) WO2015077299A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2982267C (en) * 2015-05-20 2019-11-12 Eli Lilly And Company Novel dgat2 inhibitors
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
EP4153584A1 (en) 2020-05-18 2023-03-29 Merck Sharp & Dohme LLC Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
TW202229243A (zh) 2020-10-08 2022-08-01 美商默沙東藥廠 作為新穎二醯基甘油酯o-醯基轉移酶2抑制劑之苯并咪唑酮衍生物的製備
CA3198344A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Patrick T. GUNNING Methods and composition for kras modifications
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030170691A1 (en) 2001-12-19 2003-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) family members and uses therefor
AU2003253925A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Combination therapy for the treatment of obesity
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
CN1997640A (zh) * 2004-06-04 2007-07-11 艾尼纳制药公司 作为代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及其相关病症的预防和治疗
EP1807102A2 (en) 2004-10-29 2007-07-18 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for the treatment of obesity and sexual dysfunction
WO2008129080A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
WO2011078102A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 第一三共株式会社 新規フェノキシピリミジン誘導体
WO2011087857A2 (en) 2009-12-22 2011-07-21 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Compositions and methods for treating obesity and diabetes
JP5921525B2 (ja) * 2010-03-22 2016-05-24 リード ディスカバリー センター ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬的に活性のある二置換のトリアジン誘導体
WO2012118563A2 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 Vanderbilt University 6-alkyl-n-(pyridin-2-yl)-4-aryloxypicolinamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
EP2561867A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH CDK9 inhibitors in the treatment of midline carcinoma
EP2562265A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH Susceptibility to selective CDK9 inhibitors
EP2834238B1 (en) * 2012-04-06 2017-02-01 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design and synthesis of potent, orally-active DGAT-1 inhibitors containing a dioxino[2,3-d]pyrimidine core;Leena Patel et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20110812;第21卷(第20期);第6122-6125页 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016539115A (ja) 2016-12-15
AR098394A1 (es) 2016-05-26
WO2015077299A1 (en) 2015-05-28
CN105764889A (zh) 2016-07-13
IL245245A0 (en) 2016-06-30
DOP2016000120A (es) 2016-06-15
PH12016500963A1 (en) 2016-06-20
ES2695302T3 (es) 2019-01-03
CL2016001172A1 (es) 2016-12-09
AP2016009230A0 (en) 2016-05-31
MA39048A1 (fr) 2017-05-31
NZ719444A (en) 2017-12-22
CA2928468A1 (en) 2015-05-28
HK1223367A1 (zh) 2017-07-28
AU2014353109A1 (en) 2016-05-12
TW201609668A (zh) 2016-03-16
CR20160216A (es) 2016-06-27
EP3074381A1 (en) 2016-10-05
PE20161099A1 (es) 2016-10-22
US9073901B2 (en) 2015-07-07
MX2016006665A (es) 2016-07-26
KR20160072252A (ko) 2016-06-22
MA39048B1 (fr) 2018-04-30
US20150148358A1 (en) 2015-05-28
JP6155395B2 (ja) 2017-06-28
TN2016000146A1 (en) 2017-10-06
EP3074381B1 (en) 2018-07-04
EA201690847A1 (ru) 2016-09-30
AU2014353109B2 (en) 2017-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105764889B (zh) Dgat2抑制剂
CN104066719B (zh) 用作mogat-2抑制剂的苄基磺酰胺衍生物
CA2263167C (en) Ether muscarinic antagonists
CN104080777B (zh) 用作mogat-2抑制剂的吗啉基衍生物
CN1481360A (zh) 蕈毒碱拮抗剂
CN103608343A (zh) 用于制备作为大麻素受体调节剂的稠合氮杂环的晶形和制备方法
CN110092779B (zh) 一种取代的苯基化合物及其应用
JP2021514967A (ja) ピリジノイミダゾール系化合物の結晶型、塩型及びその製造方法
CN113072484B (zh) 含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN111072682A (zh) 白屈菜碱呋咱类一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN109096219B (zh) 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
JP2016501844A (ja) ＭｏＧＡＴ−２阻害剤として有用な新規のベンジルスルホンアミド化合物
CN107162978B (zh) 一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用
CN102993197B (zh) 托品酮衍生物及其制备方法和应用
CN115466245A (zh) 一种嘧啶联吡啶的异羟肟酸类衍生物及其制备方法与应用
CN106045972B (zh) 咔唑-利凡斯的明二联体及其药物组合物和应用
CN105949180B (zh) 治疗中枢神经系统退行性疾病的化合物及其应用
CN105884657B (zh) 氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物
CN110092799B (zh) 一种环状化合物、其制备方法和应用
Ahamed et al. Synthesis, Enzyme Assays and Molecular Docking Studies of Fluorina ted Bioisosteres of Santacruzamate A as Potential HDAC Tracers
CN117567392A (zh) 一种紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物、其制备方法及医药用途
CN108290842B (zh) 一种取代的喹啉化合物及其药物组合物
CN114456108A (zh) 一种n-氨基酸乙酯烟酰胺及其制备方法与应用
CN115403625A (zh) S-DACOs类非核苷类逆转录酶抑制剂衍生物及其用途
CN110218209A (zh) 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant