JP2016539115A - 新規dgat2阻害剤 - Google Patents
新規dgat2阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016539115A JP2016539115A JP2016532611A JP2016532611A JP2016539115A JP 2016539115 A JP2016539115 A JP 2016539115A JP 2016532611 A JP2016532611 A JP 2016532611A JP 2016532611 A JP2016532611 A JP 2016532611A JP 2016539115 A JP2016539115 A JP 2016539115A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- solid
- mmol
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940127194 DGAT2 inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 169
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 101710167503 Diacylglycerol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 17
- 102100035762 Diacylglycerol O-acyltransferase 2 Human genes 0.000 description 17
- -1 alkyl carbamates Chemical class 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CEJAHXLRNZJPQH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)N=C1 CEJAHXLRNZJPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 5
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 5
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 5
- 101000930020 Homo sapiens Diacylglycerol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 5
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 5
- DRAWQKGUORNASA-XPWSMXQVSA-N [2-hydroxy-3-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC DRAWQKGUORNASA-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 102000058038 human DGAT2 Human genes 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127193 DGAT1 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MRIPEESUXRBPND-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MRIPEESUXRBPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 3
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 3
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSBYZRZFZGQESO-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(aminomethyl)-2-methylpyrimidin-4-yl]oxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=N1)C)OC1=CC=C(C=C1)CS(=O)(=O)N XSBYZRZFZGQESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 3
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 3
- ZLYRCZTWXCGFCB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)Cc1ccc(O)cc1 ZLYRCZTWXCGFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFSMPKBOWWKHHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-chloro-2-methylpyrimidin-4-yl)oxyphenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)Cc1ccc(Oc2cc(Cl)nc(C)n2)cc1 IFSMPKBOWWKHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHSPCJKRYSMQHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-cyano-2-methylpyrimidin-4-yl)oxyphenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)Cc1ccc(Oc2cc(nc(C)n2)C#N)cc1 XHSPCJKRYSMQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKZFLKQQASJGHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(aminomethyl)-2-methylpyrimidin-4-yl]oxyphenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)Cc1ccc(Oc2cc(CN)nc(C)n2)cc1 FKZFLKQQASJGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIMUTBLUWQGTIJ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 FIMUTBLUWQGTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKZFSEQCFIUHFN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylpyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC(C#N)=N1 QKZFSEQCFIUHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027840 Acyl-CoA wax alcohol acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036869 Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000698136 Homo sapiens Acyl-CoA wax alcohol acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000927974 Homo sapiens Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEZWKFKQDXTTIV-UHFFFAOYSA-N N-[4-[6-[[(5-chloropyrimidin-2-yl)amino]methyl]-2-methylpyrimidin-4-yl]oxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C=C1)OC1=NC(=NC(=C1)CNC1=NC=C(C=N1)Cl)C HEZWKFKQDXTTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 108010038232 microsomal triglyceride transfer protein Proteins 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N oleoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- DMDVJGXJWNICLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[4-(6-cyano-2-methylpyrimidin-4-yl)oxyphenyl]methylsulfonyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CN(C(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)Cc1ccc(Oc2cc(nc(C)n2)C#N)cc1 DMDVJGXJWNICLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- CIWNHTXCBHTWRV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 CIWNHTXCBHTWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGTCIRCVMIBRHL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-[[(5-chloropyrimidin-2-yl)amino]methyl]-2-methylpyrimidin-4-yl]oxyphenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound ClC=1C=NC(=NC1)NCC1=CC(=NC(=N1)C)OC1=CC=C(C=C1)CS(=O)(=O)NC RGTCIRCVMIBRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZHMJGUOSHHVLI-BFLZMHAMSA-N C(C)(=O)O[C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=C(OC1(C)C)N=CN=C2N.[Na] Chemical compound C(C)(=O)O[C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=C(OC1(C)C)N=CN=C2N.[Na] SZHMJGUOSHHVLI-BFLZMHAMSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- JAQRWUPEVNVDJZ-UHFFFAOYSA-N CC(N)=O.F.F.F Chemical compound CC(N)=O.F.F.F JAQRWUPEVNVDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- TZRFSLHOCZEXCC-HIVFKXHNSA-N chembl2219536 Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2CO)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)C=C(C)C(N)=NC1=O TZRFSLHOCZEXCC-HIVFKXHNSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004778 mipomersen Drugs 0.000 description 1
- 108091060283 mipomersen Proteins 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002733 pharmacodynamic assay Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCQHDBWAAQBAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[4-(6-chloro-2-methylpyrimidin-4-yl)oxyphenyl]methylsulfonyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CN(C(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)Cc1ccc(Oc2cc(Cl)nc(C)n2)cc1 RVCQHDBWAAQBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNGECSWZDYYNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[4-[6-(aminomethyl)-2-methylpyrimidin-4-yl]oxyphenyl]methylsulfonyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CN(C(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)Cc1ccc(Oc2cc(CN)nc(C)n2)cc1 FSNGECSWZDYYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
[式中、Rは、Hまたは−CH3である]
による化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
[式中、Rは、Hまたは−CH3であり、R1は、保護基である]
の化合物の調製方法を提供する。かかる方法は、式3:
の化合物と、下記式4:
の化合物とを、反応させることを含む。
本明細書において用いられる、以下の用語は、示される意味を有する:「DCM」は、ジクロロメタンをいう;「Et2O」は、ジエチルエーテルをいう;「DMF」は、ジメチルホルムアミドをいう;「DMSO」は、ジメチルスルホキシドをいう;「EtOAc」は、酢酸エチルをいう;「EtOH」は、エタノールをいう;「hr」は、時間をいう;「m」は、分間をいう;「MeOH」は、メタノールをいう;「MS」は、質量分析をいう;「RT」は、室温をいう;「THF」は、テトラヒドロフランをいう。
1−[4−[6−[[(5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]メチル]−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
調製例1
1−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−メタンスルホンアミド
硫酸(2.5mL、44.9mmol)を水(56.2mL)中の1−(4−アミノフェニル)−N−メチル−メタンスルホンアミド(7.5g、37.5mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を0℃に冷却する。ゆっくりと、水(37.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.8g;41.2mmol)の溶液をこのスラリーに滴下する。結果として生じる混合物を0℃で20m撹拌し、次いで氷浴を除去し、反応を100℃で加熱する。混合物を室温に冷却する。反応を過剰の水でクエンチし、EtOAcで抽出する。EtOAc抽出物を合わせ、抽出物を塩水で洗浄する;MgSO4で乾燥させる;濾過する;そして濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を橙色固体(6.2g、66%)として得る。MS(m/z):219(M+H2O)。
1−[4−(6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
窒素雰囲気下で炭酸カリウム(26.4g、190.8mmol)をDMSO(192.0mL)中の1−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−メタンスルホンアミド(19.2g、95.4mmol)、および4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(15.6g、95.4mmol)の溶液に添加する。結果として生じる混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を400mLの氷/水(1:1 v/v)に注ぎ、沈殿を誘導する。結果として生じる懸濁液を30分間撹拌する。固体を収集する;水で洗浄する;そして一晩減圧下で乾燥させ、標題化合物を薄褐色固体(27.7g、89%)として得る。MS(m/z):328(M+1)。
1−[4−(6−シアノ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
窒素ガスをDMF(266.0mL)中の1−[4−(6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(26.6、81.1mmol)の溶液に15分間通気する。その後、シアン化亜鉛(14.59g、121.2mmol)および(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(6.76g、8.1mmol)を添加する。懸濁液を窒素雰囲気下に維持しつつ、150℃に6hr加熱する。混合物を室温に冷却する。混合物を水(600mL)で希釈し、混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出する。EtOAc抽出物を合わせる。引き続き、合わせた抽出物を水(500mL)、次いで塩水(500mL)で洗浄する;硫酸ナトリウムで乾燥させる;濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。ヘキサン/EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて標題化合物を単離し、標題化合物(18g、70%)を得る。MS(m/z):319(M+1)。
炭酸カリウム(325メッシュ、46.5g、329.9ミリモル)を、アセトン(400.0mL)中の1−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−メタンスルホンアミド(40.0g、165.0ミリモル)および6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−カルボニトリル(26.6g、173.2ミリモル)の混合物に少しずつ添加する。混合物を22℃で3h撹拌する。結果として生じる懸濁液を濾過し、固体をアセトンですすぐ。濾液および洗液を合わせる(固体を捨てる)。濾液を濃縮し、褐色固体を得る。固体をメチルtert−ブチルエーテル(120mL)中でスラリーとし、濾過する。固体を収集し、それをメチルtert−ブチルエーテル(80mL)を用いてスラリーとし、次いで濾過する。固体をメチルtert−ブチルエーテル(80mL)ですすぎ、淡褐色固体を得る。真空オーブン中で40℃、50mbarで8h乾燥させ、標題化合物を淡褐色固体として、52.4g、97%収率にて得る。MS(m/z):319(M+1)。
1−[4−[6−(アミノメチル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
PARRリアクター中において、パラジウム(3.6g、チャコール上10%)、1−[4−(6−シアノ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(18g、56.5mmol)、EtOH(270mL)、EtOAc(270mL)、およびトリエチルアミン(31.5mL)を合わせる。PARRリアクターを密封し、PARRリアクターに水素(400psi)を充填する;次いでリアクターを室温で一晩振盪する。リアクターを開け、内容物をCELITE(登録商標)で濾過する;CELITE(登録商標)パッドをEtOH(1000mL)で洗浄する;濾液を収集する;そして溶媒を蒸発させて、標題化合物を褐色固体(11.1g、43%)として得る。MS(m/z):323(M+1)。
パラジウム(18.54g、チャコール上10%)、1−[4−(6−シアノ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(46.34g、141.19mmol)、1,4−ジオキサン(278mL)、EtOH(185mL)、およびトリエチルアミン(78.7mL)をPARRリアクター中で合わせる。PARRリアクターを密封し、PARRリアクターに水素(400psi)を充填する。リアクターを室温で4.5h振盪する。リアクターを開け、内容物をCELITE(登録商標)で濾過する。濾液を収集し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体(23.8g、48%)として得る。MS(m/z):323(M+1)。CELITE(登録商標)パッドを1,4−ジオキサン/MeOHの混合物(6×500mL)で洗浄する;濾液を収集する;そして溶媒を蒸発させて、第二生成(second crop)の標題化合物を黄色固体(桃色がかった固体、48%)として得る。MS(m/z):323(M+1)。
1−[4−[6−[[(5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]メチル]−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
フッ化カリウム(1.82g、31.33mmol)をDMSO(111mL)中の1−[4−[6−(アミノメチル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(11.1g、24.10mmol)および2,5−ジクロロピリミジン(4.31g、28.92mmol)の溶液に添加する。反応混合物を120℃で2時間加熱する。その後、混合物を室温に冷却する;水(200mL)を添加し、EtOAc(3×200mL)で抽出する。有機抽出物を合わせる;引き続き、有機抽出物を水(300mL)、次いで塩水(300mL)で洗浄する;硫酸ナトリウムで乾燥させる;濾過する;そして濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を粗物質として得る。標題化合物を、ヘキサン/EtOAc(1:1)〜EtOAc(100%)のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。標題化合物を含有する適切な画分を収集し、画分を濃縮する。結果として生じる物質をTHF(200mL)およびEtOAc(300mL)に溶解し、次いで、SiliaMetS(登録商標)Thiol(9.2g)を添加して微量のパラジウムを除去する。混合物を55℃で2hr撹拌する。混合物を55℃で濾過する;濾液を収集する;そして、溶媒を蒸発させて固体を得る。固体を冷EtOAc(20mL)で粉砕する;固体を濾過により収集する;そして、固体を減圧下で乾燥させて、標題化合物を白色固体(8g、75%)として得る。MS(m/z):435(M+1)。
DMSO(236mL)中で1−[4−[6−(アミノメチル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(23.6g、67.3mmol)および2,5−ジクロロピリミジン(10.03g、67.3mmol)を合わせる。混合物を22℃で1h撹拌する。フッ化カリウム(5.14g、87.5mmol)を添加する。反応混合物を120℃に2時間加熱する。その後、混合物を室温に冷却し、混合物を水/氷(250mL)に注ぐ。さらなる水(50mL)を添加し、混合物を超音波浴に30分間入れる。結果として生じる固体物質を収集する。固体を水(100mL)を用いてスラリーとし、固体を収集して、標題化合物を黄色固体として、25.7g、82%収率にて得る。MS(m/z):435(M+1)。
調製例5
tert−ブチルN−[[4−(6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]メチルスルホニル]−N−メチル−カルバメート
1−[4−(6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(2.41g、4.6mmol)(調製例2を参照されたい)をDCM(10mL)に溶解し、N,N−ジメチル−4−ピリジンアミン(56.6mg、0.46mmol)を添加する。溶液を0℃に冷却する;tert−ブトキシカルボニルtert−ブチルカーボネート(1.5g、6.8mmol)を添加する;そして、1時間撹拌する。反応を過剰の0.5N HClでクエンチする。混合物をDCMで抽出する。DCM抽出物を合わせる;抽出物を塩水で洗浄する;硫酸マグネシウムで乾燥させる;濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を橙色油状物(3.03g、99.4%)として得る。MS(m/z):428(M+1)。
tert−ブチルN−[[4−(6−シアノ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]メチルスルホニル]−N−メチル−カルバメート
窒素雰囲気下で、tert−ブチルN−[[4−(6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]メチルスルホニル]−N−メチル−カルバメート(2.24g、3.4mmol)、DMF(2mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.9g、1.7mmol)、およびシアン化亜鉛(2.0g、16.8mmol)を合わせる。混合物を90℃に加熱し、3時間撹拌する。反応を水および水酸化ナトリウムを用いてクエンチする。混合物をEtOAcで抽出する;EtOAc抽出物(複数の場合あり)を塩水で洗浄する;硫酸マグネシウムで乾燥させる;濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得る。標題化合物を、80gのシリカゲルを用い、ヘキサン中0〜55%のEtOAcのグラジエントで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。適切な画分を蒸発させて、標題化合物を黄色油状物(1.2g、80.9%)として得る。MS(m/z):419(M+1)。
tert−ブチルN−[[4−[6−(アミノメチル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]メチルスルホニル]−N−メチル−カルバメート
tert−ブチルN−[[4−(6−シアノ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]メチルスルホニル]−N−メチル−カルバメート(400mg、0.96mmol)、トリエチルアミン(290mg、2.9mmol)、MeOH(20mL)、およびEtOAc(20mL)を、PARRリアクター中で合わせる。5%パラジウム炭素(203mg、0.096mmol)を添加する。PARRリアクターを密封し、PARRリアクターを水素(345kPa)で加圧する。リアクターを外界温度で17時間振盪する。減圧し、リアクターを開ける。さらなる量の5%パラジウム炭素(200mg、0.094mmol)を添加する;リアクターを水素(414kPa)で再加圧し、リアクターを外界温度で維持しつつ、さらに17時間振盪する。減圧し、リアクターを開ける。内容物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得る。精製するために、トルエンを添加し、減圧下で濃縮して、橙赤色残渣を得る。トルエンの添加および除去を3回繰り返し、標題化合物を桃色固体(0.57g、98.8%、70%純粋)として得る。MS(m/z):423(M+1)。
1−[4−[6−[[(5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]メチル]−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
フッ化カリウム(53.9mg、0.93mmol)を、DMSO(10mL)中のtert−ブチルN−[[4−[6−(アミノメチル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]メチルスルホニル]−N−メチル−カルバメート(280mg、0.46mmol)および2,5−ジクロロピリミジン(69.1mg、0.46mmol)の溶液に添加する。混合物を120℃に加熱し、混合物を120℃の温度で17時間撹拌する。混合物を外界温度に冷却し、反応を水でクエンチする。結果として生じる混合物をEtOAcで抽出する;抽出物(複数の場合あり)を合わせる;抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させる;濾過する;そして、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得る。標題化合物を、ヘキサン中EtOAcのグラジエント(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。さらに標題化合物を、DCM中0〜10%MeOHのグラジエントで溶出する第二のシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。適切な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物をガラス状黄色固体(90mg、44.6%)として得る。MS(m/z):435(M+1)。
[4−[6−(アミノメチル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例2の化合物は、以下に述べる方法によって作ることができる。
(4−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド
調製例8は、本質的に調製例1、方法Aによって調製する。MS(m/z):205(M+H2O)。
エチル2−メチル−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−カルボキシラート
アセトアミド塩酸塩(13.9g、147mmol)をアセトニトリル(100mL)中のジエチルbut−2−インジオエート(25g、147mmol)の溶液に添加する;次いでゆっくりと、トリエチルアミン(22.5mL、162mmol)を混合物に滴下する。混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌する。混合物を外界温度に冷却し、混合物をMeOH(50mL)で希釈する。標題化合物を、DCM中のMeOHのグラジエント(0〜10%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を褐色固体(7.4g、27.5%)として得る。MS(m/z):183(M+1)。
2−メチル−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−カルボキサミド
エチル2−メチル−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−カルボキシラート(7.26g、39.9mmol)をMeOH中のアンモニアの溶液(70mL、7N)に溶解し、混合物を17時間外界温度で撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を黒色固体(5.7g、93.4%)として得る。MS(m/z):154(M+1)。
6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−カルボニトリル
2−メチル−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−カルボキサミド(46g、140mmol)を塩化ホスホリル(32.5mL、349mmol)と合わせる;混合物を100℃に加熱する;そして17hr撹拌する。過剰の塩化ホスホリルを減圧下で除去し、黒色スラリーを得る。ゆっくりとスラリーを水(700mL)に添加し、混合物をCELITE(登録商標)で濾過する。濾液をEt2Oで抽出する。抽出物を合わせる;硫酸マグネシウムで乾燥させる;揮発性溶媒を濾液から減圧下で除去し、黒色固体を得る。標題化合物を、MeOH/DCMのグラジエント(0〜10%)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を黄色固体(2.5g、12%)として得る。MS(m/z):154(M+1)。
[4−(6−シアノ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]メタンスルホンアミド
6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−カルボニトリル(628mg、4.1mmol)をDMF(15mL)にRTで窒素雰囲気下で溶解する。(4−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(859mg、4.1mmol)および炭酸カリウム(1.13g、8.2mmol)を溶液に添加する。外界温度で3時間撹拌する。混合物を塩水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出する。抽出物を合わせる;硫酸マグネシウムで乾燥させる;濾過する;そして濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(80%純粋、1.5g、96.4%)を得る。MS(m/z):305(M+1)。
(4−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(55g、269.1mmol)および6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−カルボニトリル(45.5g、296mmol)をアセトニトリル(605mL)中で22℃で合わせる。混合物を超音波浴に5分間入れ、22℃で10分間撹拌する。炭酸カリウム(325メッシュ)(75.9g、538.2mmol)を溶液に添加し、22℃で4時間撹拌する。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル(3×150mL)ですすぐ。濾液を濃縮して褐色固体を得る。固体をメチル−tert−ブチルエーテル(200mL)中でスラリーとし、固体を収集する。固体をメチルtert−ブチルエーテルおよび水(2×200mL)ですすぐ。固体を収集し、湿った固体を真空オーブン中、15mbar、45℃で乾燥させ、標題化合物を固体として、67.21g、79%収率にて得る。MS(m/z):305(M+1)。
[4−[6−(アミノメチル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]メタンスルホンアミド
調製例13は、本質的に調製例7(または4)の方法によって調製する。MS(m/z):309(M+1)。
[4−[6−(アミノメチル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例2は、本質的に、上記実施例1についての方法Aにおける最終工程によって調製する。MS(m/z):421(M+1)。
2,5−ジクロロピリミジン(24.76g、162.9ミリモル)をジメチルスルホキシド(620mL)中の[4−[6−(アミノメチル)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]メタンスルホンアミド(62g、162.9ミリモル;62.00g)の溶液に22℃で添加する。混合物を5分間撹拌し、フッ化カリウム(10.51g、179.1ミリモル)を添加する。混合物を120℃に2h加熱する;次いで、混合物を22℃に冷却する。混合物を水−氷(1.2L)に注ぎ、懸濁液を濾過する。固体を収集し、固体を水(100mL)中でスラリーとし、次いで固体を収集する。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(1500gカラム;溶出液:DCM/MeOH 100:0〜95:5;1L画分、DCM/MeOH 80:20(500mL)中に充填)によって精製する。適切な画分を収集し、濃縮して、固体を得る。固体をイソプロピルアルコール(250mL)中でスラリーとし、結果として生じる懸濁液を超音波浴に5分間入れる。固体を収集し、固体をイソプロピルアルコールですすぎ、淡黄色固体を得る。再度、固体をイソプロピルアルコール(600mL)に懸濁し、懸濁液を超音波浴に5分間入れる。アルコール懸濁液をロータリーエバポレーターで80℃で濃縮する。固体を収集し、真空下で(0.5mbar、22℃)1h乾燥させる。固体をEtOH(600mL)に添加し、混合物を超音波浴に5分間入れる。混合物をロータリーエバポレーターで60℃で濃縮する。黄色固体を収集し、0.5mbarの真空下で、22℃で1h乾燥させる。
アテローム硬化性血管疾患は、いまだに工業化社会における死亡および疾病の主因の一つである。アテローム硬化性血管疾患のよく理解されている危険因子の一つは、循環中の高濃度の低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールである。主要な治療薬クラスであるスタチンを含む、LDLコレステロールを低下させる多数のクラスの治療薬が入手可能であるにもかかわらず、大心血管イベントの発生率は、冠動脈心疾患(CHD)の患者において依然として高い。さらに、もっとも有効な治療であるスタチンに対して不耐性である患者の部分集合が存在する(Gotto,A.M.,and Moon,J.E.,Nature Rev.Cardiol.,(2013)10:560−570)。このクラスの化合物は、主にLDL受容体の発現上昇、および引き続くLDLの肝臓への再取り込みによって、LDLコレステロールを低下させる。代替の、かつ潜在的に同等に有効である可能性がある方法は、最終的に循環中LDLに変換される、超低密度リポタンパク質(VLDL)の分泌を低下させることであろう。ともにVLDLの分泌を減少させる二つの新しいクラスの治療薬である、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)の阻害剤であるロミタピド、およびApoB合成阻害剤であるミポメルセンは、LDLコレステロールを減少させることが示された。しかしながら、これらの薬剤はいずれも、それら薬剤の有用性を制限する有害イベントを伴う。特に、ロミタピドによる治療は、肝臓脂肪含有量の8倍の上昇を伴う。対照的に、DGAT2の阻害は、肝臓におけるトリグリセリドの産生を減少させ、次いでVLDL分泌の低下および引き続くLDLコレステロールの低下を導くであろう。さらに、米国心臓協会からの科学的声明は、残余心血管系疾患発症リスクを減少させる手段として、高いトリグリセリドの治療標的化を支持している(Miller,M.et al,Circulation(2011)123:2292−2333)。DGAT2の阻害は、循環しているトリグリセリドを低下させ、したがって心血管イベントからのさらなる保護を提供するであろう。
化合物のヒトDGAT2に対するインビトロ阻害活性をこのアッセイにおいて評価する。アッセイでは、遺伝子改変昆虫SF9細胞において発現させ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製した、アミノ末端にFLAGタグを有する組換えヒトDGAT2を使用する。
細胞環境における、ヒトDGAT2に対する化合物の阻害活性をこのアッセイで評価する。このアッセイでは、ヒト肝細胞癌細胞株であるHepG2を、アシルトランスフェラーゼ活性の源として使用する。
このアッセイでは、媒体溶液のみで処理した対照動物と比較して、被験化合物で処理したマウスにおける血漿トリグリセリドの低下を測定することによって、化合物の効力を測定する。雄性C57BL6マウス(10〜11週齢、それぞれおよそ体重22g)をこのアッセイに使用する。
このアッセイでは、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−c)、超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL−c)、およびトリグリセリド(TG)の低下を測定することによって、化合物の効力を測定する。雄性LDL受容体−欠損マウス(29週齢、それぞれおよそ体重30g)をこのアッセイにおいて使用する。
1−{4−[(6−{[(5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド
実施例2の化合物は、以下に述べる方法によって作ることができる。
1−{4−[(6−{[(5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド
実施例2は、本質的に、上記実施例1についての方法Aにおける最終工程によって調製する。MS(m/z):421(M+1)。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 下記式の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
[式中、Rは、Hまたは−CH 3 である]。
[2] RがHである、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[3] Rが−CH 3 である、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[4] [1]〜[3]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤の少なくとも一つを含む、医薬組成物。
[5] 式:
[式中、
Rは、Hまたは−CH 3 であり、
R1は、Hまたは窒素保護基である]
の化合物の調製方法であって、該方法が、
式3:
の化合物と、下記式4:
の化合物とを反応させることを含む、方法。
[6] R1が保護基であり、前記方法が前記保護基を除去することをさらに含む、[5]に記載の方法。
[7] 療法における使用のための、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[8] 前記療法が心血管疾患の治療である、[7]に記載の化合物。
[9] 前記療法が脂質異常症の治療である、[7]に記載の化合物。
[10] 前記療法がアテローム性動脈硬化症の治療である、[7]に記載の化合物。
[11] 前記療法が高トリグリセリド血症の治療である、[7]に記載の化合物。
[12] 高トリグリセリド血症、心血管疾患、脂質異常症、またはアテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造における、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物の使用。
Claims (12)
- 下記式の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
[式中、Rは、Hまたは−CH3である]。 - RがHである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Rが−CH3である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤の少なくとも一つを含む、医薬組成物。
- 式:
[式中、
Rは、Hまたは−CH3であり、
R1は、Hまたは窒素保護基である]
の化合物の調製方法であって、該方法が、
式3:
の化合物と、下記式4:
の化合物とを反応させることを含む、方法。 - R1が保護基であり、前記方法が前記保護基を除去することをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 療法における使用のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記療法が心血管疾患の治療である、請求項7に記載の化合物。
- 前記療法が脂質異常症の治療である、請求項7に記載の化合物。
- 前記療法がアテローム性動脈硬化症の治療である、請求項7に記載の化合物。
- 前記療法が高トリグリセリド血症の治療である、請求項7に記載の化合物。
- 高トリグリセリド血症、心血管疾患、脂質異常症、またはアテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361908339P | 2013-11-25 | 2013-11-25 | |
US61/908,339 | 2013-11-25 | ||
PCT/US2014/066339 WO2015077299A1 (en) | 2013-11-25 | 2014-11-19 | Novel dgat2 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016539115A true JP2016539115A (ja) | 2016-12-15 |
JP6155395B2 JP6155395B2 (ja) | 2017-06-28 |
Family
ID=52016867
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016532611A Expired - Fee Related JP6155395B2 (ja) | 2013-11-25 | 2014-11-19 | 新規dgat2阻害剤 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9073901B2 (ja) |
EP (1) | EP3074381B1 (ja) |
JP (1) | JP6155395B2 (ja) |
KR (1) | KR20160072252A (ja) |
CN (1) | CN105764889B (ja) |
AP (1) | AP2016009230A0 (ja) |
AR (1) | AR098394A1 (ja) |
AU (1) | AU2014353109B2 (ja) |
CA (1) | CA2928468A1 (ja) |
CL (1) | CL2016001172A1 (ja) |
CR (1) | CR20160216A (ja) |
DO (1) | DOP2016000120A (ja) |
EA (1) | EA201690847A1 (ja) |
ES (1) | ES2695302T3 (ja) |
HK (1) | HK1223367A1 (ja) |
IL (1) | IL245245A0 (ja) |
MA (1) | MA39048B1 (ja) |
MX (1) | MX2016006665A (ja) |
NZ (1) | NZ719444A (ja) |
PE (1) | PE20161099A1 (ja) |
PH (1) | PH12016500963A1 (ja) |
TN (1) | TN2016000146A1 (ja) |
TW (1) | TW201609668A (ja) |
WO (1) | WO2015077299A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2982267C (en) * | 2015-05-20 | 2019-11-12 | Eli Lilly And Company | Novel dgat2 inhibitors |
AR109179A1 (es) | 2016-08-19 | 2018-11-07 | Pfizer | Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2 |
TWI771766B (zh) | 2019-10-04 | 2022-07-21 | 美商輝瑞股份有限公司 | 二醯基甘油醯基轉移酶2 抑制劑 |
JP2022058085A (ja) | 2020-02-24 | 2022-04-11 | ファイザー・インク | ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2阻害剤とアセチル-CoAカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ |
EP4153584A1 (en) | 2020-05-18 | 2023-03-29 | Merck Sharp & Dohme LLC | Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors |
TW202229243A (zh) | 2020-10-08 | 2022-08-01 | 美商默沙東藥廠 | 作為新穎二醯基甘油酯o-醯基轉移酶2抑制劑之苯并咪唑酮衍生物的製備 |
CA3198344A1 (en) | 2020-11-20 | 2022-05-27 | Patrick T. GUNNING | Methods and composition for kras modifications |
WO2023026180A1 (en) | 2021-08-26 | 2023-03-02 | Pfizer Inc. | Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008501698A (ja) * | 2004-06-04 | 2008-01-24 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝の調節因子としての置換アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびにそれらに関連する疾患の予防および処置 |
WO2011078102A1 (ja) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | 第一三共株式会社 | 新規フェノキシピリミジン誘導体 |
WO2012118563A2 (en) * | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Vanderbilt University | 6-alkyl-n-(pyridin-2-yl)-4-aryloxypicolinamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same |
JP2013522331A (ja) * | 2010-03-22 | 2013-06-13 | リード ディスカバリー センター ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 医薬的に活性のある二置換のトリアジン誘導体 |
WO2013150416A1 (en) * | 2012-04-06 | 2013-10-10 | Pfizer Inc. | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030170691A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Human diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) family members and uses therefor |
AU2003253925A1 (en) | 2002-07-18 | 2004-02-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination therapy for the treatment of obesity |
US7825235B2 (en) | 2003-08-18 | 2010-11-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression |
EP1807102A2 (en) | 2004-10-29 | 2007-07-18 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for the treatment of obesity and sexual dysfunction |
WO2008129080A1 (en) | 2007-04-24 | 2008-10-30 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases |
WO2011087857A2 (en) | 2009-12-22 | 2011-07-21 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Compositions and methods for treating obesity and diabetes |
EP2561867A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Lead Discovery Center GmbH | CDK9 inhibitors in the treatment of midline carcinoma |
EP2562265A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Lead Discovery Center GmbH | Susceptibility to selective CDK9 inhibitors |
-
2014
- 2014-11-12 AR ARP140104254A patent/AR098394A1/es unknown
- 2014-11-13 TW TW103139445A patent/TW201609668A/zh unknown
- 2014-11-19 MX MX2016006665A patent/MX2016006665A/es unknown
- 2014-11-19 KR KR1020167013324A patent/KR20160072252A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-11-19 EP EP14809734.8A patent/EP3074381B1/en active Active
- 2014-11-19 TN TN2016000146A patent/TN2016000146A1/en unknown
- 2014-11-19 CA CA2928468A patent/CA2928468A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-19 AP AP2016009230A patent/AP2016009230A0/en unknown
- 2014-11-19 NZ NZ719444A patent/NZ719444A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-11-19 PE PE2016000674A patent/PE20161099A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-11-19 US US14/547,615 patent/US9073901B2/en active Active
- 2014-11-19 WO PCT/US2014/066339 patent/WO2015077299A1/en active Application Filing
- 2014-11-19 JP JP2016532611A patent/JP6155395B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-19 ES ES14809734T patent/ES2695302T3/es active Active
- 2014-11-19 EA EA201690847A patent/EA201690847A1/ru unknown
- 2014-11-19 CN CN201480064300.4A patent/CN105764889B/zh active Active
- 2014-11-19 AU AU2014353109A patent/AU2014353109B2/en not_active Ceased
- 2014-11-19 MA MA39048A patent/MA39048B1/fr unknown
-
2016
- 2016-04-20 IL IL245245A patent/IL245245A0/en unknown
- 2016-05-05 CR CR20160216A patent/CR20160216A/es unknown
- 2016-05-16 CL CL2016001172A patent/CL2016001172A1/es unknown
- 2016-05-24 DO DO2016000120A patent/DOP2016000120A/es unknown
- 2016-05-24 PH PH12016500963A patent/PH12016500963A1/en unknown
- 2016-10-06 HK HK16111635.0A patent/HK1223367A1/zh unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008501698A (ja) * | 2004-06-04 | 2008-01-24 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝の調節因子としての置換アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびにそれらに関連する疾患の予防および処置 |
WO2011078102A1 (ja) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | 第一三共株式会社 | 新規フェノキシピリミジン誘導体 |
JP2013522331A (ja) * | 2010-03-22 | 2013-06-13 | リード ディスカバリー センター ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 医薬的に活性のある二置換のトリアジン誘導体 |
WO2012118563A2 (en) * | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Vanderbilt University | 6-alkyl-n-(pyridin-2-yl)-4-aryloxypicolinamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same |
WO2013150416A1 (en) * | 2012-04-06 | 2013-10-10 | Pfizer Inc. | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR098394A1 (es) | 2016-05-26 |
WO2015077299A1 (en) | 2015-05-28 |
CN105764889A (zh) | 2016-07-13 |
IL245245A0 (en) | 2016-06-30 |
DOP2016000120A (es) | 2016-06-15 |
PH12016500963A1 (en) | 2016-06-20 |
ES2695302T3 (es) | 2019-01-03 |
CL2016001172A1 (es) | 2016-12-09 |
AP2016009230A0 (en) | 2016-05-31 |
MA39048A1 (fr) | 2017-05-31 |
NZ719444A (en) | 2017-12-22 |
CA2928468A1 (en) | 2015-05-28 |
HK1223367A1 (zh) | 2017-07-28 |
AU2014353109A1 (en) | 2016-05-12 |
TW201609668A (zh) | 2016-03-16 |
CR20160216A (es) | 2016-06-27 |
EP3074381A1 (en) | 2016-10-05 |
PE20161099A1 (es) | 2016-10-22 |
US9073901B2 (en) | 2015-07-07 |
MX2016006665A (es) | 2016-07-26 |
KR20160072252A (ko) | 2016-06-22 |
MA39048B1 (fr) | 2018-04-30 |
US20150148358A1 (en) | 2015-05-28 |
JP6155395B2 (ja) | 2017-06-28 |
TN2016000146A1 (en) | 2017-10-06 |
EP3074381B1 (en) | 2018-07-04 |
EA201690847A1 (ru) | 2016-09-30 |
CN105764889B (zh) | 2018-01-02 |
AU2014353109B2 (en) | 2017-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6155395B2 (ja) | 新規dgat2阻害剤 | |
CN108395443B (zh) | 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途 | |
CN110088105B (zh) | Jak家族激酶的小分子抑制剂 | |
CN109721527B (zh) | 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物 | |
CN1794987B (zh) | 具有提高的抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的作为降胆固醇药的氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀的硝基氧基衍生物 | |
JP6413032B2 (ja) | 新規dgat2阻害剤 | |
WO2018024208A1 (zh) | Ido1抑制剂及其制备方法和应用 | |
EP3348548A1 (en) | Nitric oxide-releasing prodrug molecule | |
JP2008540424A (ja) | sEHインヒビターとしてのアシルヒドラゾンの使用方法 | |
JP6599976B2 (ja) | 置換ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 | |
CN110092779B (zh) | 一种取代的苯基化合物及其应用 | |
AU2020397245A1 (en) | Compounds for modulating activity of FXR and uses thereof | |
WO2014127722A1 (zh) | 氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其应用 | |
KR20090101276A (ko) | 프로스타시클린 유도체 | |
CN102558022A (zh) | 取代的异吲哚啉-1,3二酮衍生物 | |
CN109096219B (zh) | 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物 | |
CN102149678A (zh) | 用于治疗癌症的新型邻氨基酰苯胺类 | |
US20150232473A1 (en) | Novel gabaa agonists and methods of using to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma | |
JPH02229168A (ja) | ピラゾロン誘導体 | |
WO2007106706A1 (en) | Cyclic urea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors effective for the treatment of cardiovascular disorders | |
CN113583007A (zh) | 一种吡咯并嘧啶类btk抑制剂及其制备方法与应用 | |
JP2009051731A (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
JP2022515156A (ja) | ボリナンセリンの重水素化形態および誘導体 | |
US20120225097A1 (en) | Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah) | |
EP1431294A1 (en) | Vascular wall-selective acat inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170420 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170509 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170605 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6155395 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |