JP2013522331A - 医薬的に活性のある二置換のトリアジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1が、
Lが、結合又は-CR5R6-、-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-であり、
R5-R12が、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
R3は、-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-Ph、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-O-CH(CH3)2、-O-C4H9、-O-CH2-CH(CH3)2、-O-CH(CH3)-C2H5、-O-C(CH3)3、-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-O-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-SO2R22、-CONR23R24、-NR25COR22、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-NR25SO2NR23R24、-NR25SO2R22、-NR25CONR23R24、-SO2NR23R24、-SO(NR26)R27、-NH-CO-NH-Phから選択され、
R13-R21、R29-R32及びR33-R48は、互いに独立して-H、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
R26は、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CR13R14R21、-COR28、-CR13R14-CR15R16R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21、-COOR28、
これらのC3-C6-シクロアルキル基は、R33-R48から成る群から選択される1、2、3、4、5又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、
R22、R27、及びR28は、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CH2Phから独立して選択されるとともに、
-CH2Phのフェニル基は、R5-R12から成る群から選択される1、2、3、4又は5つの置換基によってさらに置換することができ、
R26に関するC3-C6-シクロアルキル基は、R33-R48から成る群から選択される1、2、3、4、5又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、
R49-R61は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-NH2を表し、
R23及びR24は、-H、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CR49R50-CR52R53-O-R51’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-O-R51’、-CR49R50-CR52R53-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-NR51’R51’’、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルから独立して選択される、又はR23及びR24の残基は共に、結合する窒素原子とアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、又はモルホリン環を形成することができ、
R51’及びR51’’は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-CH2Ph、-COOC(CH3)3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2Ph、-COCH3を表し、
R25は、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5又は-C(CH3)3から選択され、
R4は、-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、
R62-R74は、互いに独立して-H、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-CR75R76R77、-CR75R76-CR78R79R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R81R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R79-CR82R81R77、-F、-Cl、-Br、-I、-Phを表し、
R75-R82は、互いに独立して-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2を表し、
R4が-L-R3に対してオルト位に結合する場合、R4は、R22、R23、R24、又はR25と共に、基-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-を形成することができ、
R2は、
R83は、-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NR23’R24’、-CF3、-CR62R63R64、-CR62R63-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-CR65R66-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-NR23’R24’、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CHO、-CH2OH、-CR23’O、-CH2OR23’から選択され、
R23’及びR24’は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3; -(シクロ-C3H5)を表し、
xは、0〜3の値であり、
Bは、結合、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-であり、
R86-R97は互いに独立して、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
Yは、結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、-N(CH3)-、-NH-CO-NH-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-であり、
R84は、結合、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-から選択され、
R85は、
(i)-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-シクロ-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-シクロ-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-SC4H9、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OC2H5)2、-P(O)(OCH(CH3)2)2、-Si(CH3)2(C(CH3)3)、-Si(C2H5)3、-Si(CH3)3、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-シクロ-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COC4H9、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-シクロ-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-C4H9、-OOC-シクロ-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONR23’R24’、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-シクロ-C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCOC4H9、-NHCO-C(CH3)3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-シクロ-C3H5、-NHCO-OC4H9、-NHCO-OCH(CH3)2、-NHCO-OC(CH3)3、-NHCO-OCH2Ph、-NR23R24、-CF3、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-シクロ-C3H5、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-シクロ-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C4H9、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO2NR23’R24’、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-シクロ-C3H5、-O-COOC4H9、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOCH2Ph、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NHC4H9、-NH-CO-NH-シクロ-C3H5、-NH-CO-NH[CH(CH3)2]、-NH-CO-NH[C(CH3)3]、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-NH-CO-N(C3H7)2、-NH-CO-N(C4H9)2、-NH-CO-N(シクロ-C3H5)2、-NH-CO-N[CH(CH3)2]2、-NH-CO-N[C(CH3)3]2、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHCH3、-NH-C(=NH)-NHC2H5、-NH-C(=NH)-NHC3H7、-NH-C(=NH)-NHC4H9、-NH-C(=NH)-NH-シクロ-C3H5、-OCH2-シクロ-C3H5、-NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2]、-NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3]、-NH-C(=NH)-N(CH3)2、-NH-C(=NH)-N(C2H5)2、-NH-C(=NH)-N(C3H7)2、-NH-C(=NH)-N(シクロ-C3H5)2、-NH-C(=NH)-N(C4H9)2、-NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2、-NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NHC4H9、-O-CO-NH-シクロ-C3H5、-O-CO-NH[CH(CH3)2]、-O-CO-NH[C(CH3)3]、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-N(C4H9)2、-O-CO-N(シクロ-C3H5)2、-O-CO-N[CH(CH3)2]2、-O-CO-N[C(CH3)3]2、
(ii)2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾリル、3-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-チアゾリル、3-チアゾリル、4-チアゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、1,3,5-トリアジン-2-イル、
(iii)
から選択され、
R99は、-H、-CH3、-CH2Ph、-COOC(CH3)3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2Ph、-COCH3を表し、
R83が-B-Y-R84-R85にオルト位で結合する場合、基-B-Y-R84-R85は、1つの置換基R83と共に、基-OCH2O-を形成することができ(但し、基-B-Y-R84-R85が水素の場合、R83は-Hでない)、
R98は、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-O-CR65R66R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-OCH2Ph、-OCH2-CH2-Ph、-CH2-O-CH2-Ph、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64から選択され(但し、R98がピリジンとトリアジン環との間の結合に対してパラ位のアミノ基でない場合、R98はピリジンとトリアジン環との間の結合に対してオルト位で結合される)、
R100は、-H、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCH2Phから選択され、
但し、R1及びR2が共にフェニル部分である場合、クロロ置換基はR1フェニル部分又はR2フェニル部分の一方の上にのみ認められ、同時に双方上には認められない)
の化合物(但し、化合物4-[4-(2-ベンゾイルアミノフェニル)-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]ベンズアミドは除く)、
並びに斯かる化合物のエナンチオマー、立体異性体、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、酸性塩形態、互変異性体、及びラセミ体、及び医薬的に許容されるその塩又はその溶媒和物塩によって定義する。
R1は、
Lは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、又は-CF2-であり、特に好ましくは-CH2-であり、
R3は、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH2OCH3)、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-NHSO2CF3、-SO2CH3、-NHSO2NH2、-SO(NH)CH3であり、特に好ましくは-SO2NH2であり、
R4は、-H、-CH3、-F、-Cl、又は-CF3であり、特に好ましくは-Hであり、
R2は、
-B-Y-R84-R85基は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OPh、-OCH2Ph、-OCH2(4-ピリジル)であり、特に好ましくは-OCH3であり、
R83は、-H、-F、又は-Clであり、
xは、0、1、又は2であり、
R98がオルト位でピリジンとトリアジン環との間の結合に結合される場合、R98は、-OCH3であり、且つR100は、-Hである)
有する化合物が好ましい。
置換基-L-R3は、-SO2NH2、-CH2SO2NH2、-CH2CH2SO2NH2、-CF2SO2NH2、-NHSO2NH2、-CH2NHSO2NH2、-SO2CH3、-SO(NH)CH3、-CH2SO(NH)CH3であり、
R4は、-Hであり、
R2は、2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、又は6-フルオロ-2-メトキシフェニルである。
(式中、
R1は、
R3は、本明細書中に記載される通りであり、より好ましくは、R3は、-SO2R22又は-SO2NR23R24を表し、
R22、R23及びR24は、本明細書に記載される通りであり、好ましくは、R22、R23及びR24は、互いに独立して-H、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3を表す)
の化合物が好ましい。
(式中、
Lは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CF2-である、より好ましくは-CH2-又は-CH2CH2-である)
の化合物もまた好ましい。
(式中、
R4が、-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、
R64は、-Ph、-F、-Cl、-Br又は-Iを表す)
の化合物である。
(式中、
R83が、-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)、-N(C2H5)2、-CF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-C(CH3)3、-CH2-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH(C2H5)、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-CHO、-CH2OH、-CO-CH3、-CO-CH2-CH3、-CO-CH2-CH2-CH3、-CO-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH2O-CH3、-CH2O-CH2-CH3、-CH2O-CH2-CH2-CH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2-CH2Brである)
の化合物が好ましい。
(式中、Bが結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-を表し、且つ/又はYが結合、-O-、又は-NH-を表す)
の化合物が好ましい。
(式中、R85が、-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-シクロ-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-シクロ-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COC4H9、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-シクロ-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-C4H9、-OOC-シクロ-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONR23’R24’、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-シクロ-C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCOC4H9、-NHCO-C(CH3)3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-シクロ-C3H5、-NHCO-OC4H9、-NHCO-OCH(CH3)2、-NHCO-OC(CH3)3、-NHCO-OCH2Ph、-NR23R24、-CF3、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-シクロ-C3H5、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-シクロ-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C4H9、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO2NR23’R24’、-OCF3、-OC2F5、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NHC4H9、-NH-CO-NH-シクロ-C3H5、-NH-CO-NH[CH(CH3)2]、-NH-CO-NH[C(CH3)3]、NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-NH-CO-N(C3H7)2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NHC4H9、-O-CO-NH-シクロ-C3H5、-O-CO-NH[CH(CH3)2]、-O-CO-NH[C(CH3)3]、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-N(C4H9)2、-O-CO-N(シクロ-C3H5)2、-O-CO-N[CH(CH3)2]2、-O-CO-N[C(CH3)3]2、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾリル、3-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-チアゾリル、3-チアゾリル、4-チアゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、1,3,5-トリアジン-2-イル、
但し、基-B-Y-R84-R85が水素の場合、R83が-Hでない)
の化合物もまた好ましい。
(式中、R98が、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-C(CH3)3、-CH2-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH(C2H5)、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2O-CH3、-CH2O-CH2-CH3、-CH2O-CH2-CH2-CH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2-CH2Br、-OCH2Ph、-OCH2-CH2-Ph、-CH2-O-CH2-Phである)
の化合物が好ましい。
(式中、
R1が、
Lが、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-であり、
R3が、-H、-SO2NR23R24、-CONR23R24、-NO2、-NH2、-NHSO2R22、-NHCOR22、-SO2R22、-NH-CO-NH-Ph、又は-Phであり、
R4が、-H、-CH2-SO2NR23R24、-SO2NR23R24、-CONH2、-C2H4-SO2NR23R24、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NO2、-NH2、-SO2CH3、又は
R23及びR24が、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-(シクロ-C3H5)、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-COOC(CH3)3から独立して選択され、
R2が、
Bが、結合又は-CH2-であり、
Yが、結合、-O-、又は-NH-であり、
R83が、-H、-CN、-F、-Cl、-O-CR62R63R64、-CF3、-CH2OR23’、-CR23’O、-CR62R63-NR23’R24’、-CR62R63R64から選択され、
R23’及びR24’が、互いに独立して-H、-CH3、-(シクロ-C3H5)を表し、
R62-R64が、互いに独立して-H、-CH3、-Ph、-F、-(シクロ-C3H5)を表し、
R84が、結合、-CH2-、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択され、
R85が、-H、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-CN、-NHCOCH3、-OCH2-(シクロ-C3H5)、-NR23R24、-Ph、-OPh、-NHCO-OC(CH3)3、
R98が、-OCH3、を表す)
の化合物、及び斯かる化合物の塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特にこれらの化合物の塩酸塩又はリフルオロ酢酸塩が好ましい。
(式中、
R1が、
Lが、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-であり、
R3が、-H、-SO2NH2、-CONH2、-NO2、-NH2、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-SO2CH3、-Ph、-SO2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH-Ph、又は-SO2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2であり、
R4が、-H、-CH2-SO2NH2、-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-CONH2、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NO2、-NH2、-SO2CH3、又は
R2が、
Bが、結合又は-CH2-であり、
Yが、結合、-O-、又は-NH-であり、
R83が、-H、-F、-Cl、-O-CH3、-O-C2H5、-OCH2-(シクロ-C3H5)、-CN、-CF3、-CH2OH、-CHO、-CH2-NH(シクロ-C3H5)、-CH2-NH(CH3)、-CF3から選択され、
R84が、結合、-CH2-、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択され、
R85が、-H、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-CN、-NHCOCH3、-OCH2-(シクロ-C3H5)、-NH2、-NH-(シクロ-C3H5)、-Ph、-OPh、-NHCO-OC(CH3)3、
R98が、-OCH3を表す)
の化合物、及び斯かる化合物の塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特にこれらの化合物の塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が特に好ましい。
(式中、
R1が、
置換基-L-R3が、-SO2NH2又は-CH2SO2NH2であり、
R4が、-Hであり、
R2が、2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル又は2-ベンジルオキシフェニルを表す)
の化合物、又はその塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特にその塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩に関する。
3-[(4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド(B1)、
3-[(4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(C1)、
3-[(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド(B2)、
3-[(4-(2-ベンジルオキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド(B13)、
又はそれらの塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特に塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩、から選択される式(I)の化合物に関する。
本発明の二置換トリアジンの合成は、好ましくは、スキーム1〜3に示す通常の合成順序に従って行われる。
本発明のさらなる態様において、一般式(I)の新規化合物は、医薬活性剤として使用される。
本発明のさらに他の態様において、一般式(I)の化合物は、日和見疾患及び日和見感染症を含む感染症の予防及び/又は治療のための医薬組成物の調製用である。用語「感染症」とは、ウイルス、細菌、プリオン、真菌、及び/又は寄生虫によって生じる感染症を含む。
本発明他の態様は、免疫疾患、神経免疫疾患、及び自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための少なくとも1つの一般式(I)の化合物及び/又は医薬的に許容されるその塩の使用を目的とする。
本発明の化合物は、心肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経チック浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、心臓肥大ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、うっ血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、循環器疾患の予防、頸動脈狭窄症、脳出血、チャーグストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンゲル複合体、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性異形成症、先天性心疾患、心臓疾患、うっ血性心不全、心臓弁疾患、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下血腫、ヒッペル-リンダウ病、充血、高血圧、肺高血圧症、肥大成長、左心室肥大、右心室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペルトルノネーウェーバー症候群、外側髄症候群、QT延長症候群、僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、X症候群、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、静脈瘤静脈、血管疾患、血管炎、血管痙攣、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤や足潰瘍、深部静脈血栓、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群等の循環器疾患の予防及び/又は治療に有効でもある。
さらに他の好ましい実施形態において、細胞増殖性疾患、好ましくは、増殖性疾患及び癌は、好ましくは、腺癌、脈絡膜メラノーマ、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵癌、類腱腫、膀胱癌、気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、体癌、CUP-症候群(原発巣不明の癌)、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣瘍、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌型、ユーイング肉腫、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌、胆嚢細胞腫、子宮癌、子宮頸癌、子宮頸癌(cervix)、神経膠芽腫、女性生殖器腫瘍、耳、鼻及び咽頭腫瘍、血液腫瘍、ヘアリーセル白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚精巣癌(skin testis cancer)、脳腫瘍(神経膠腫)、脳転移、睾丸癌、脳下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭癌、胚細胞性腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭頚部腫瘍(耳、鼻及び咽頭部位の腫瘍)、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌(口腔部位における癌及び口唇上の癌)、中枢神経系癌、肝癌、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺癌、リンパ節癌(ホジキン/非ホジキンリンパ腫)、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性腫瘍症、消化管悪性腫瘍、乳癌、直腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン病、菌状息肉腫、鼻腔癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎癌、腎細胞癌、乏突起神経膠腫、食道癌、溶骨性細胞腫及び骨形成細胞腫、骨肉腫、卵巣悪性腫瘍、膵癌、陰茎癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、腟癌、甲状腺癌、シュネーベルク疾患、食道癌、スピナリオムズ(spinalioms)、T細胞リンパ腫(菌状息肉腫)、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道癌、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、疣贅出現(wart appearance)、軟組織腫瘍、軟組織肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、舌癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、インサイツ腺管癌、上皮内小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹グリオーマ、視床下部膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、子宮肉腫、唾液腺癌、肛門腺癌、マスト細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、散発性乳頭腎癌、眼内黒色腫、肝細胞癌(線維層板型変異を伴う又は伴わない肝細胞腫)、胆管細胞癌(肝内胆管癌)、混合型肝細胞胆管細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌、口腔癌、扁平上皮癌、口腔黒色腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮腫、平滑筋肉腫、イヌ乳癌、及びネコ乳癌、から成る群からから選択される癌である。
さらに他の好ましい実施形態において、炎症は、好ましくは、サイトカインTNF-α、IL-1β、GM-CSF、IL-6及び/又はIL-8によって介在される。
A. ウイルス性 B. 細菌性
II. 非伝染性の原因
III. 慢性(肉芽腫性)疾患
A. 細菌性 B. スピロヘータ
C. 真菌性(真菌性) D. 特発性
IV. アレルギー、免疫、及び特発性疾患
A. 過敏症反応 B. 免疫及び特発性疾患
V. 種々の炎症性症状
A. 寄生虫感染症
B. 吸引原因: - 急性損傷(熱傷)
- 汚染及び吸入アレルギー
- 発癌物質
C. 放射線障害: -放射線壊死
一般式(I)の発明化合物及び医薬的に許容されるその塩は、脳卒中の治療にも有効である。
1)ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、
2)非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、
3)プロテアーゼ阻害剤(PI)、
4)融合阻害剤、又は
5)免疫刺激剤。
本発明の他の態様は、少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦刑剤及び/又は希釈剤との、任意には1又は2以上の他の抗腫瘍剤又は1又は2以上の抗レトロウイルス性薬物との、有効成分として一般式(I)の少なくとも1つの化合物を含む薬物の組み合わせ剤及び医薬組成物に関する。本明細書において用語「薬物の組み合わせ剤」とは、少なくとも医薬活性剤又は治療剤の組み合わせを意味し、さらなる成分、担体、希釈剤及び/又は溶媒を含んでも含まなくてもよい。本明細書において用語「医薬組成物」とは、少なくとも1つのさらなる成分、担体、希釈剤及び/又は溶媒との、少なくとも1つの医薬活性剤のガレヌス製剤(galenic formulation)を意味する。
・アルキル化剤−ナイトロジェンマスタードN-オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、及びミトラクトールを含むがそれらに限定されない; 白金配位アルキル化化合物−シスプラチン、カルボプラチンエプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、およびサトラプラチンを含むがそれらに限定されない;
・抗代謝物−メトトレキサート、6-メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5-フルオロウラシル単独またはロイコボリンとの併用の5-フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、5-アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペメトレキセド・二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール(pelitrexol)、ラルチトレキセド、トリアピン、トリ、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含むがそれらに限定されない;
・ホルモン療法剤−エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、11-βヒドロキシステロイド脱水素酵素1型阻害剤、アビラテロン酢酸エステル等の17-α水酸化酵素/17、20リアーゼ阻害剤、フィナステリド及びエプリステリド等の5-α還元酵素阻害剤、クエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント等の抗エストロゲン、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、ビカルタミド等の抗アンドロゲン、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス、及び抗プロゲステロン及びそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない;
・植物由来の抗腫瘍物質−例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、サゴピロン、イクサベピロンおよびエポチロンB等のエポチロン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、及びパクリタキセルから選択される物質を含む;
・細胞傷害性トポイソメラーゼ抑制剤−アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、10-ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピルビシン、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン(pirambicin)、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシド(tafluposide)、及びそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない;
・免疫物質(Immunological)−インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ-1a及びインターフェロンガンマ-n1等のインターフェロン、及びL19-IL2等の他の免疫増強剤及び他のIL2誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス(TheraCys)、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM-002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲム、ツズマブオゾガマイシン、イブリ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、ビムリジン(Vimlizin)、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、及びプロベンジ、メリアル黒色腫ワクチンを含む;
・生体応答修飾物質−組織細胞が抗腫瘍活性を有するように仕向けるための、組織細胞の生存、成長又は分化等の生物の防御機構又は生物学的反応を修飾する薬剤である; このような薬剤は、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロムネ(ProMune)及びウベニメックスが含まれる;
・抗血管新生化合物−アシトレチン、アフリベルセプト(Aflibercept)、アンジオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ(Axitinib)、レセンチン(Recentin)、ベバシズマブ(Bevacizumab)、ブリバニブアラニネート、シレングチド、コンブレタスタチン、DAST、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ(Ranibizumab)、レビマスタット(rebimastat)、レモバブ(removab)、レブリミド(Revlimid)、ソラフェニブ(Sorafenib)、バタラニブ(Vatalanib)、スカラミン(squalamine)、スニチニブ(Sunitinib)、テラチニブ(Telatinib)、サリドマイド、ウクライン(ukrain)、及びビタキシン(Vitaxin)を含むがそれらに限定されない;
・抗体−トラスツズマブ(Trastuzumab)、セツキシマブ(Cetuximab)、ベバシズマブ(Bevacizumab)、リツキシマブ(Rituximab)、チシリムマブ、イピリムマブ(Ipilimumab)、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、及びアレムツズマブを含むがそれらに限定されない;
・VEGF阻害剤−例えば、ソラフェニブ(Sorafenib)、DAST、ベバシズマブ(Bevacizumab)、スニチニブ(Sunitinib)、レケンチン(Recentin)、アキシチニブ(Axitinib)、アフリベルセプト(Aflibercept)、テラチニブ(Telatinib)、ブリバニブアラニネート、バタラニブ(Vatalanib)、パゾパニブ及びラニビズマブ(Ranibizumab)等; パラジウムが含まれる、
・EGFR(HER1)阻害剤−例えば、セツキシマブ(Cetuximab)、パニツムマブ(Panitumumab)、ベクチビックス(Vectibix)、ゲフィチニブ(Gefitinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、及びザクチマ(Zactima)等が含まれる;
・HER2阻害剤−例えば、ラパチニブ(Lapatinib)、トラツズマブ(Tratuzumab)、及びペルツズマブ(Pertuzumab)等が含まれる;
・mTOR阻害剤−例えば、テムシロリムス(Temsirolimus)、シロリムス/ラパマイシン(Rapamycin)、及びエベロリムス等が含まれる;
・c-Met阻害剤;
・PI3K及びAKT阻害剤;
・CDK阻害剤−ロスコビチン及びフラボピリドール等が含まれる;
・紡錘体集合チェックポイント阻害剤及び標的抗有糸分裂−PLK阻害剤、Aurora阻害剤、例えばヘスペラジン(Hesperadin)、チェックポイントキナーゼ阻害剤、及びKSP阻害剤等が含まれる;
・HDAC阻害剤−例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、MS275、ベリノスタット及びLBH589等が含まれる;
・HSP90及びHSP70阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤−ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブ等が含まれる;
・セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤−(例えば、RDEA 119等の)MEK阻害剤及びラフェニブ等のRaf阻害剤が含まれる;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤−例えば、チピファルニブ等が含まれる;
・チロシンキナーゼ阻害剤−例えば、ダサチニブ(Dasatinib)、ニロチビブ(Nilotibib)、DAST、ボスチニブ(Bosutinib)、ソラフェニブ(Sorafenib)、ベバシズマブ(Bevacizumab)、スニチニブ(Sunitinib)、AZD2171、アキシチニブ(Axitinib)、アフリベルセプト(Aflibercept)、テラチニブ(Telatinib)、イマチニブメシレート、ブリバニブアラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ(Ranibizumab)、バタラニブ(Vatalanib)、セツキシマブ(Cetuximab)、パニツムマブ(Panitumumab)、ベクチビックス(Vectibix)、ゲフィチニブ(Gefitinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、トラツズマブ(Tratuzumab)、ペルツズマブ(Pertuzumab)及びc−Kit阻害剤; パラジウム、マスチニブ(masitinib)が含まれる;
・ビタミンD受容体アゴニスト;
・Bcl-2タンパク質阻害剤−オバトクラックス、ナトリウムオブリメルセン、及びゴシポール等が含まれる;
・分化20受容体受容体拮抗薬のクラスター−例えば、リツキシマブ等が含まれる;
・リボヌクレオチド還元酵素阻害剤−例えば、ゲムシタビン等が含まれる;
・腫瘍壊死アポトーシス−例えば、マパツズマブ等のリガンド受容体1型アゴニストが含まれる;
・5-ヒドロキシトリプタミン受容体拮抗薬−例えば、rEV598、キサリプロード(Xaliprode)、塩酸パロノセトロン(Palonosetron hydrochloride)、グラニセトロン、ジンドール(Zindol)、及びAB−1001等が含まれる;
・インテグリン阻害剤−例えば、例えばE7820、JSM6425、ボロシキシマブ及びエンドスタチン等のアルファ5-ベータ1インテグリン阻害剤が含まれる;
・アンドロゲン受容体拮抗薬−例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスト−エイド(Prost-aid)、アンドロムスチン(Andromustine)、ビカルタミド(Bicalutamide)、フルタミド(Flutamide)、アポ−シプロテロン(Apo-Cyproterone)、アポ−フルタミド(Apo-Flutamide)、クロルマジノンアセテート、アンドロクール(Androcur)、タビ(Tabi)、シプロテロンアセテート、及びニルタミドが含まれる;
・アロマターゼ阻害剤−例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エクセメスタン、アミノグルテチミド(Aminoglutethimide)及びフォルメスタン等が含まれる;
・マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;
・他の抗癌剤−例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、1−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケード、ガリウムニトレート、カンフォスファミド、ダリナパルシン及びトレチノインが含まれる。
化合物の記載及び以下の実施例において使用される略語は:CDCl3(重水素化クロロホルム); cHex(シクロヘキサン); DCM(ジクロロメタン); DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン); DMF(ジメチルホルムアミド); DMSO(ジメチルスルホキシド); eq(当量); ES(エレクトロスプレー); EtOAc(酢酸エチル); EtOH(エタノール); iPrOH(イソプロパノール); MeOH(メタノール); MS(質量分析); NMR(核磁気共鳴); Pd(dppf)Cl2(ジクロロメタンとの[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体); iPrOH(イソプロパノール); RT(室温); sat. aq.(飽和水溶液); SiO2(シリカゲル); TFA(トリフルオロ酢酸); THF(テトラヒドロフラン)である。
中間体
中間体1: 3-[(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホン-アミド(A1)
窒素環境下で0°Cで乾燥DMF(0.7 M)中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(1.0 eq)の溶液に、乾燥DMF(0.7 M)中の(3-アミノフェニル)-メタンスルホンアミド(1.0 eq)の溶液を添加した。反応混合物を0°Cで2.5時間撹拌した。続いて、水を添加し、水溶液を飽和NaHCO3水溶液で中和した。水層をEtOAcで抽出し、複合有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発により、A1を白色固体として得て、さらなる精製なく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、d6-DMSO、300K) δ 4.26 (s、2H)、6.89 (s、2H)、7.15 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.36 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.66 (d、J = 7.4 Hz、1H)、8.64 (s、1H)、9.75 (br. s、1H)、10.83 (s、1H)。MS (ES) C10H10ClN5O2S requires: 299、found: 300 (M+H)+。
反応薬剤として2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン及び3-アミノベンゼンスルホンアミドを使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA2を調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(cHex/EtOAc = 20:1〜1:20)、目的の生成物A2を白色固体として得た(35%)。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 7.41 (s、2H)、7.59 (m、2H)、7.85 (d、J = 6.9Hz、1H)、8.21 (br.s、1H)、8.69 (s、1H)、11.02 (s、1H)。MS (ES) C9H8ClN5O2S requires: 285、found: 286 (M+H)+。
2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン及び3-ニトロアニリンを反応薬剤として使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA3を調製した。1H-NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 7.67 (t、J = 8.1 Hz、1H)、7.98 (dd、J = 8.1 Hz、J = 2.2 Hz、1H)、8.04 (dd、J = 8.1 Hz、J = 2.2 Hz、1H)、8.69 (m、1H)、8.77 (m、1H)、11.17 (s、1H)。MS (ES) C9H6ClN5O2 requires: 251、found: 252 (M+H)+。
国際公開第2009/076140号に記載の手順に従って、J.Med.Chem. 45 (2002), 567-583に記載の2-(3-ニトロフェニル)エタノール由来のニトロ化合物、2-(3-ニトロフェニル)-エタンスルホンアミド、の還元によって化合物A4を得た。
反応薬剤として2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン及び2-(3-アミノフェニル)エタンスルホンアミド A4を使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA5を調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM/MeOH = 100:0〜4:1)、目的の生成物A5を褐色固体として得た(54%、65% purity)。MS (ES) C11H12ClN5O2S requires: 313、found: 314 (M+H)+。
反応薬剤として2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン及び3-アミノベンズアミドを使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA6を調製した。MS (ES) C10H8ClN5O requires: 249、found: 250 (M+H)+。
iPrOH (12 ml)とTHF(12 ml)との混合物中のスルホキシミドA11の溶液(500 mg、2.064 mmol)を、-20°Cまで冷却した。他の同溶媒混合物(各6 ml)中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(309.5 mg、2.064 mmol)の予め冷却した溶液を、この温度で添加した。1時間の撹拌後、トリアジンの他のバッチ(100 mg、0.67 mmol)を添加し、-20°Cでの撹拌を1.5時間続けた。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7に調整し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、生成物A7を黄色固体として得た。収量: 561.1 mg (76 %); MS (ES) C13H14ClN5O3S requires: 355、found: 356 (M+H)+。
6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-スルホンアミド塩酸塩を、UkrOrgSynthesisから購入し、A7に記載するように2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンとの反応によって表題化合物を調製するために使用した。生成物A8を褐色固体として得た。MS(ES) C11H11ClN6O2S requires: 326、found: 327 (M+H)+。
DMF(6 ml)中の2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(400 mg、1.82 mmol)の溶液に、4-ピコリルクロリド塩酸塩(446 mg、2.72 mmol)及びK2CO3(1.0 g、7.24 mmol)を添加した。マイクロウェーブオーブン内で、混合物を150°Cで1時間加熱した。水及びEtOAcの添加後、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。クロマトグラフィー精製(シリカゲル、DCM/MeOH勾配100:0〜90:10)後、表題化合物A9を白色固体として単離した(15%)。MS (ES) C18H22BNO3 requires: 311、found: 312 (M+H)+。
表題化合物A10を、本質的にA9の記載と同様の態様で、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール及びtert-ブチルN-(4-ブロモブチル)カルバメートから調製した。MS(ES) C21H34BNO5 requires: 391、found: 392 (M+H)+及び292(M-COOC(CH3)3+H)+。
表題化合物A11を、国際公開第2008/006560号に記載の手順に従って、3-ニトロ-チオアニソールから調製した。
工程1: 乾燥DCM(60 mL)中の(3-ニトロベンジル)スルホニルクロリド(7.00 g、29.7 mmol)の氷冷溶液に、ピリジン(4 mL、3.91 g、49.4 mmol)及びN-Boc-1,4-ジアミノブタン(5.60 g、29.7 mmol)を連続的に添加した。混合物を室温で5.5時間撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄し、MgSO4乾燥し、減圧下で濃縮した。それをトルエンで処理し、再度溶媒を除去した。スルホンアミドをエーテル(200 mL)での撹拌で凝固させた。それをろ過によって回収し、真空中で乾燥させた; 収量: 5.90 g (51%)。
THF / iPrOH 1:1(3 mL)中の3-(メチルスルホニル)アニリン塩酸塩(277 mg、1.3 mmol)の溶液を、-30°Cまで冷却し、DIPEA(517 mg、665 μL、4 mmol)で処理した。混合物を-30°Cで液滴で、THF / iPrOH 1:1(3 mL)中の冷却した2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンの溶液(200 mg、1.33 mmol)に添加した。それを-30°Cでさらに1時間撹拌し、濃縮し、真空中で乾燥させ、さらなる精製なく未精製の中間体A13を次の工程のために使用した。
A14を、A13に関して説明される手順に従って、DIPEA(345 mg、440 μL、2.7 mmol)の存在下で、(4-アミノフェニル)メタンスルホニルクロリド(250 mg、1.3 mmol)及び2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(200 mg、1.3 mmol)から調製した。
ジオキサン/水 (50/1、0.1M)中のA1(1.0 eq)、2-メトキシフェニルボロン酸(1.5 eq)、及びK3PO4(2.0 eq)の混合物を、N2気流で15分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.1 eq)を添加し、反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で1時間140°Cまで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2O(0.1%TFA)及びMeOH(0.1%TFA)を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC(カラム: C18)によって残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物(B1)を白色散剤として得た(2%)。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.87 (s、3H)、4.25 (s、2H)、6.87 (s、2H)、7.10 (m、2H)、7.21 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.37 (t、J = 8.0 Hz、1H)、7.55 (m、2H)、7.71 (s、1H)、7.84 (m、1H)、8.82 (s、1H)、10.52 (s、1H)。MS (ES) C17H17N5O3S requires: 371、found: 372 (M+H)+。
A1及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB2を調製した。MS (ES) C17H16FN5O3S requires: 389、found: 390 (M+H)+。
A1及び5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB3を調製した。MS(ES)C17H16FN5O3S requires: 389、found: 390 (M+H)+。
A1及び6-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB4を調製した。MS(ES) C17H16FN5O3S requires: 389、found: 390 (M+H)+。
A1及び3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB5を調製した。MS(ES)C17H15F2N5O3S requires: 407、found: 408 (M+H)+。
A1及び4-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB6を調製した。MS(ES)C17H15ClN5O3S requires: 405、found: 406 (M+H)+。
A1及び5-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB7を調製した。MS(ES)C17H15ClN5O3S requires: 405、found: 406 (M+H)+。
A1及び2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB8を調製した。MS (ES) C18H16F3N5O3S requires: 439、found: 440 (M+H)+。
A1及び2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB9を調製した。MS(ES)C18H16F3N5O3S requires: 439、found: 440 (M+H)+。
A1及び5-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB10を調製した。MS(ES)C18H19N5O4S requires: 401、found: 402 (M+H)+。
A1及び5-ホルミル-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB11を調製した。MS(ES)C18H17N5O4S requires: 399、found: 400 (M+H)+。
A1及び2-エトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB12を調製した。MS(ES)C18H19N5O3S requires: 385、found: 386 (M+H)+。
A1及び2-ベンジルオキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB13を調製した。MS (ES) C23H21N5O3S requires: 447、found: 448 (M+H)+。
A1及び2-フェノキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB14を調製した。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 4.17 (s、2H)、6.83 (m、2H)、6.91 (m、2H)、7.03 (m、4H)、7.29 (m、3H)、7.52 (m、2H)、7.93 (br、2H)、8.72 (s、1H)、10.31 (s、1H)。
A1及び(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB15を調製した。MS(ES) C17H15N5O4S requires: 385、found: 386 (M+H)+。
A1及びA9を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB16を調製した。MS(ES) C22H20N6O3S requires: 448、found: 449 (M+H)+。
A1及びA10を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB17を調製した。MS(ES) C25H32N6O5S requires: 528、found: 529 (M+H)+。
A1及び4-メトキシ-3-ピリジニル-ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB18を調製した。MS(ES) C16H16N6O3S requires: 372、found: 373 (M+H)+。
A1及び3-メトキシ-4-ピリジニル-ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB19を調製した。MS(ES)C16H16N6O3S requires: 372、found: 373 (M+H)+。
A1及び(2-((モルホリン-4-イル)メチル)フェニル)ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB20を調製した。MS(ES) C21H24N6O3S requires: 440、found: 441 (M+H)+。
A1及び(2-((ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB21を調製した。MS(ES) C22H26N6O2S requires: 438、found: 439 (M+H)+。
A1及び(2-(シクロプロピルアミノ-メチル)フェニル)ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB22を調製した。MS(ES)C20H22N6O2S requires: 410、found: 411 (M+H)+。
A1及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンを使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB23を調製した。MS (ES) C20H22N6O2S requires: 357、found: 358 (M+H)+。
A1(400 mg、1.33 mmol)及び(2-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸(221 mg、1.33 mmol); 収量: 6 mg、1.2%)を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB24を調製した。MS(ES)C18H19N5O3S requires: 385、found: 386 (M+H)+。
ジオキサン-水(50:1、0.1M)中のA2(1.0 eq)、2-メトキシフェニルボロン酸(1.5 eq)、及びK3PO4(2.0 eq)の混合物を、窒素気流下で15分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.1 eq)を添加し、マイクロウェーブオーブン中で反応混合物を140℃まで1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2O(0.1%TFA)及びMeOH(0.1%TFA)を溶出剤として使用して、残渣を逆相RP-HPLC(カラム: C18)によって精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物C1(45%)を白色散剤として得た。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.86 (s、3H)、7.08 (t、J = 7.4 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.37 (s、2H)、7.55 (m、4H)、7.80 (m、1H)、8.28 (s、1H)、8.88 (s、1H)、10.70 (s、1H)。MS (ES) C16H15N5O3S requires: 357、found: 358 (M+H)+。
ジオキサン-水 (50:1、0.1M)中のA5 (1.0 eq、65% purity)、2-メトキシフェニルボロン酸 (1.5 eq)、及びK3PO4(2.0 eq)の混合物を、窒素気流下で15分間脱気した。Pd(dppf)Cl2 (0.1 eq)を添加し、マイクロウェーブオーブン中で反応混合物を140℃まで1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、溶出剤としてH2O (0.1%TFA)及びMeOH (0.1%TFA)を使用して、残渣を逆相RP-HPLC (カラム: C18)によって精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物 D1 6%)を白色散剤として得た。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.02 (m、2H)、3.26 (m、2H)、3.90 (s、3H)、6.90 (br. s、2H)、7.04 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.12 (t、J = 7.5 Hz、1H)、7.22 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.32 (t、J = 7.9 Hz、1H)、7.58 (t、J = 7.9 Hz、1H)、7.68 (m、2H)、7.85 (br.s、1H)、8.86 (s、1H)、10.70 (s、1H)。MS (ES) C18H19N5O3S requires: 385、found: 386 (M+H)+。
A5及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、D1に関して説明される一般的な手順に従ってD2を調製した。MS(ES) C18H18FN5O3S requires: 403、found: 404 (M+H)+。
A6及び2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってE1を調製した。H2O及びMeOHを溶出剤としてを使用した逆相RP-HPLC(カラム: C18)後、目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物E1(35%)を白色散剤として得た。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.85 (s、3H) 6.91 (t、J = 7.3 Hz、1H)、6.95 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.07 (t、J = 7.3 Hz、1H)、7.19 (d、J =8.3 Hz、1H)、7.36 (m、1H)、7.42 (t、J = 8.3 Hz、1H)、7.55 (m、2H)、7.91 (br. s、1H)、8.19 (s、1H)、8.84 (s、1H)、10.61 (s、1H)。MS (ES) C17H15N5O2 requires: 321、found: 322 (M+H)+。
A8及び2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってF1 を調製した。MS (ES) C18H18N6O3S requires: 398、found: 399 (M+H)+。
B1に関して説明される一般的な手順に従って、A7及び2-メトキシフェニルボロン酸から表題化合物G1を調製した。MS(ES)C20H21N5O3S requires: 427、found: 428 (M+H)+。
A3及び2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってH1を調製した。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.84 (s、3H)、7.08 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.53 (t、J = 8.7 Hz、1H)、7.63 (t、J = 8.3 Hz、1H)、7.79 (br. s、1H)、7.90 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.24 (br.s、1H)、8.88 (s、1H)、8.91 (s、1H)、10.75 (s、1H)。MS(ES) C16H13N5O3 requires: 323、found: 324 (M+H)+。
トリアジンB17(25 mg、0.047 mmol)を、TFA(2 ml)及びDCM(2 ml)の混合物中に溶解した。LC/MSで測定する場合、室温での1時間の撹拌後、脱保護を完了した。溶媒を減圧下で除去し、H2O(0.1%TFA)及びMeOH(0.1%TFA)を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC(カラム: C18)によって残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物 I1を黄色固体として得た。MS(ES) C20H24N6O3S requires: 428、found: 429 (M+H)+。
MeOH(0.1M)中のH1(1.0 eq)及びPd/C(10% w/w)の混合物を、水素雰囲気(1 atm)で室温で16時間撹拌した。セライト(登録商標)を通して混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し(cHex/EtOAc = 100:0〜0:100)、目的の生成物J1を黄色固体として得た(18%)。MS(ES) C16H15N5O requires: 293、found: 294 (M+H)+。
0℃のDCM(0.1 M)中のJ1(1.0 eq)と乾燥ピリジン(3.0 eq)との混合物に、メタンスルホニルクロリド(2.0 eq)を徐々に添加した。混合物を16時間撹拌し、MeOHの添加によってクエンチし、減圧下で濃縮した。H2O(0.1%TFA)及びMeOH(0.1%TFA)を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC(カラム: C18)によって、残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物K1(44%)を白色散剤として得た。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 2.96 (s、3H)、3.83 (s、3H)、6.90 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.06 (t、J = 7.3 Hz、1H)、7.17 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.28 (t、J =8.1 Hz、1H)、7.51 (t、J = 8.3 Hz、1H)、7.63 (m、2H)、7.76 (br. s、1H)、8.80 (s、1H)、9.75 (s、1H)、10.50 (s、1H)。MS (ES) C17H17N5O3S requires: 371、found: 372 (M+H)+。
J1及びプロパン-1-スルホニルクロリドを使用して、K1に関して説明される一般的な手順に従ってL1を調製した。MS(ES) C19H21N5O3S requires: 399、found: 400 (M+H)+。
J1及びアセチルクロリドを使用して、K1に関して説明される一般的な手順に従ってM1を調製した。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 2.02 (s、3H)、3.83 (s、3H)、7.06 (t、J = 7.8 Hz、1H)、7.18 (d、J = 8.9 Hz、1H)、7.24 (t、J =8.1 Hz、1H)、7.29 (m、1H)、7.52 (t、J = 7.8 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、8.80 (s、1H)、9.92 (s、1H)、10.40 (s、1H)。MS (ES) C18H17N5O2 requires: 335、found: 336 (M+H)+。
乾燥DCM(0.01M)中のJ1(1.0 eq)、フェニルイソシアン酸(2.0 eq)、及びピリジン(3.0 eq)の混合物を、12時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、最少量のDMSOで溶解した。水を添加し、沈渣をろ過した。白色固体を水で洗浄し、真空中で乾燥し、目的の生成物N1を得た(62%)。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.83 (s、3H)、6.97 (t、J = 7.0 Hz、1H)、7.06 (t、J = 7.4 Hz、1H)、7.18 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.28 (m、4H)、7.46 (m、3H)、7.51 (m、2H)、7.80 (s、1H)、8.60 (m、2H)、8.80 (s、1H)、10.26 (s、1H)。MS (ES) C23H20N6O2 requires: 412、found: 413 (M+H)+。
水素化ホウ素ナトリウム(1.5 eq)を、0℃のMeOH(0.1M)中のB11とメチルアミン溶液(MeOH、2M、2.0 eq.)との混合物に添加した。2時間後、さらに12時間室温で反応混合物を撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、有機層を連続的に飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥後、溶媒を真空中で除去した。H2O(0.1%TFA)及びMeOH(0.1%TFA)を溶出剤として使用して、残渣を逆相RP-HPLC(カラム: C18)によって精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物O1を白色散剤として得た(3%)。MS(ES)C19H22N6O3S requires: 414、found: 415 (M+H)+。
2-メトキシベンズアミド(1.0 eq)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.4 eq)との混合物を、80℃まで1時間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去した。未精製の生成物を1,4-ジオキサン(0.2M)中で溶解し、続いてフェニルグアニジン炭酸塩(0.43 eq)及びカリウムtert-ブトキシド(0.41 eq)を添加した。反応混合物を還流下及び窒素環境下で12時間撹拌した。溶媒の除去後、H2O(0.1%TFA)及びMeOH (0.1%TFA)を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC(カラム: C18)によって残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物P1(20%)を白色散剤として得た。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.87 (s、3H)、7.08 (t、J = 7.2 Hz、2H)、7.20 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.35 (t、J = 7.8 Hz、2H)、7.54 (t、J = 7.8 Hz、1H)、7.81 (m、3H)、8.81 (s、1H)、10.50 (s、1H)。MS (ES) C16H14N4O requires: 278、found: 279 (M+H)+。
ジオキサン / 水 50:1 (75 mL)中の未精製の中間体A12 (3.62 g、7.7 mmol)の溶液に、4-フルオロ-2-メトキシベンゼンボロン酸(1.96 g、11.5 mmol)とK3PO4(3.26 g、15.4 mmol)とを添加した。混合物に窒素気流を15分間流し、Pd(dppf)Cl2(0.63 g、0.77 mmol)を添加した。さらに15分間窒素気流を流した後、140°Cで混合物を撹拌し、RTまで冷却し、氷冷水中に注入した。それをEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4中で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3 / MeOH勾配 100:0〜90:10)後に表題化合物Q1を非結晶固体として得た(1.1 g、25%)。1H NMR (300MHz、CDCl3、300K) δ 1.10-1.23 (m、2H)、1.35 (s、9H)、1.40-1.48 (m、2H)、1.53 (s、1H)、2.90-3.11 (m、4H)、3.85 (s、3H)、4.20 (s、2H)、4.48 (bs、1H)、6.61-6.72 (m、2H)、6.92 (bs、1H)、7.10-7.21 (m、1H)、7.58 (s、1H)、7.70-7.97 (m、3H)、8.56 (bs、1H)。MS (ES) C26H33FN6O5S requires: 560、found: 561 (M+H)+、461 (M+H-COOC(CH3)3 +。
DCM(20 mL)中のQ1(1.10 g、1.96 mmol)溶液を、15分間TFA(2.24 g、19.6 mmol)を液滴で添加しながら、氷で冷却した。室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc中で残渣を溶解し、有機溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4中で乾燥させ、真空中で濃縮した。表題化合物R1を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1%トリエチルアミンを含む、CHCl3 / MeOH勾配 9:1〜5:1)による精製後に白色散剤として得た(66 mg、7%)。1H NMR (300MHz、MeOD、300K) δ 1.28-1.50 (m、2H)、1.50-1.68 (m、2H)、2.71-2.82 (m、2H)、2.82-2.97 (m、2H)、3.80 (s、3H)、4.21 (s、2H)、6.66-6.78 (m、1H)、6.81-6.92 (m、1H)、7.02-7.12 (m、1H)、7.20-7.36 (m、1H)、7.60-7.90 (m、3H)、8.58 (s、1H)。MS (ES) C21H25FN6O3S requires: 460、found: 461 (M+H)+。
Q1に関して記載される手順に従って、未精製のA13(370 mg、1.3 mmol)及び2-メトキシベンゼンボロン酸(303 mg、2 mmol)からS1を調製した。表題化合物S1を、厚層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム / MeOH 9:1)によって精製し、54 mgのバッチを得て、逆相RP-HPLC(カラム: 0.1%TFAを含むC18; H2O / MeOH勾配)によってさらに精製した(収量: 1.8 mg、白色非結晶固体)。1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ 3.08 (s、3H)、3.94 (s、3H)、7.04-7.11 (m、2H)、7.50 (dt、J = 7.4Hz、J = 1.8 Hz、1H)、7.56 (t、J = 8.0Hz、1H)、7.61 (bs、1H)、7.68 (bd、J = 7.8Hz、1H)、7.90-8.01 (bm、2H)、8.41 (s、1H)、8.89 (s、1H)。MS (ES) C17H16N4O3S requires: 356、found: 357 (M+H)+。
Q1に関して記載される手順に従って、未精製のA14(390 mg、1.3 mmol)及び2-メトキシベンゼンボロン酸(303 mg、2 mmol)からT1を調製した。表題化合物T1を、厚層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム / MeOH 9:1)によって精製し、白色の非結晶固体として得た(収量: 20 mg (4%))。1H NMR (300MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.87 (bs、3H)、4.21 (s、2H)、6.82 (s、2H)、7.07 (t、J = 7Hz、1H)、7.13-7.25 (m、1H)、7.34 (d、J = 9Hz、2H)、7.47-7.59 (m、1H)、7.70-7.97 (bm、3H)、8.82 (s、1H)、10.38 (s、1H)。MS (ES) C17H17N5O3S requires: 371、found: 372 (M+H)+。
実施例44: 1-[3-({4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)-フェニル]メタンスルホンアミド(U1) A1及び[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU1を調製した。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 4.23 (s、2H)、6.85 (s、2H)、7.10 (m、1H)、7.34 (m、1H)、7.70 (m、3H)、7.81 (m、1H)、7.91 (m、1H)、8.85 (s、1H)、10.52 (s、1H)。
A1及び[4-フルオロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU2を調製した。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 1.22 (d、6H)、4.19 (s、2H)、4.65 (m、1H)、6.83 (m、3H)、7.04 (m、2H)、7.29 (m、1H)、7.70 (br、3H)、8.76 (s、1H)、10.29 (s、1H)。
A1及び(2-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU3を調製した。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 4.25 (s、2H)、6.85 (s、2H)、7.10 (m、1H)、7.34 (m、1H)、7.73 (br、3H)、8.01 (m、1H)、8.40 (br、1H)、8.88 (s、1H)、10.54 (s、1H)。
A1及び[2-(アセチルアミノ)-4-フルオロフェニル]ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU4を調製した。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 2.10 (br、3H)、4.26 (s、2H)、6.88 (s、2H)、7.05 (m、1H)、7.15 (m、1H)、7.39 (m、1H)、7.70 (br、2H)、8.39 (m、1H)、8.56 (m、1H)、8.88 (s、1H)、10.52 (s、1H)、12.40 (br、1H)。
A1及び2-[2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU5を調製した。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 0.29 (m、2H)、0.46 (m、2H)、1.15 (m、1H)、3.95 (m、2H)、4.22 (s、2H)、6.84 (m、3H)、7.06 (m、2H)、7.33 (m、1H)、7.74 (br、3H)、8.79 (s、1H)、10.31 (s、1H)。
A1及び(3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU6を調製した。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.91 (br、3H)、4.24 (s、2H)、6.85 (s、2H)、7.07 (m、1H)、7.35 (m、2H)、7.73 (m、3H)、8.84 (s、1H)、10.39 (s、1H)。
A1及び(4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU7を調製した。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.87 (s、3H)、4.23 (s、2H)、6.84 (s、2H)、7.08 (m、1H)、7.36 (m、2H)、7.80 (br、3H)、8.80 (s、1H)、10.39 (s、1H)。
DIPEA(0.23 ml; 1.33 mmol)を、-40°CのTHF/iPrOH(1.30 ml; 1/1)中で、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン溶液に添加した。THF/iPrOH(0.7 ml; 1/1)中の5-アミノ-2-メチルスルフォニルピリジン(115 mg; 0.67 mmol; H.S. Forrest and J. Walker, J. Chem. Soc., 1948, 1939-1945に従って調製)の懸濁剤を添加した。反応混合物を-40°Cで3.5時間撹拌し、その後0°Cで3.5時間撹拌した。水浴の温度を30°C以下に維持しながら、ロトバップ(rotovap)を使用して溶媒を丁寧に除去し、未精製の4-クロロ-N-[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン(420 mg)を得て、さらなる精製なく使用した。
1N水性水素クロリド溶液(2.35 ml)中で1-(3-{[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド(914 mg; 2.35 mmol)を懸濁し、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、目的の生成物を得た(980 mg; 2.30 mmol)。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.90 (s、3H)、4.23 (s、2H)、6.91 (m、3H)、7.13 (m、2H)、7.37 (m、1H)、7.81 (m、3H)、8.82 (s、1H)、10.83 (s、1H)。
ジオキサン/水(50/1、0.1M)中の3-[(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホン-アミド(1.0 eq)、2-メトキシベンゼンボロン酸(1.5 eq)及びK3PO4(2.0 eq)との混合物を、15分間窒素気流下で脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.1 eq)を添加し、マイクロウェーブオーブン中で反応混合物を140℃まで1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H20(0.1%TFA)及びMeOH(0.1%TFA)を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC(カラム: C18)によって残渣を精製し、目的の画分を凍結乾燥し、タイトルの化合物(B1’)(2%)を白色散剤として得た。1H NMR (400MHz、DMSO、300K) δ 3.87 (s、3H)、4.25 (s、2H)、6.87 (s、2H)、7.10 (m、2H)、7.21 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.37 (t、J = 8.0 Hz、1H)、7.55 (m、2H)、7.84 (br. s、1H)、8.82 (s、1H)、10.52 (s、1H)。MS (ES) C17H17N5O3S requires: 371、found: 372 (M+H)+。
実施例53に記載される、A1及び2-ベンジルオキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB13’を調製した。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 4.22 (s、2H)、5.24 (s、2H)、6.85 (br. s、2H)、7.08 (m、2H)、7.19-7.34 (m、5H)、7.41-7.61 (m、3H)、7.69 (s、1H)、7.80 (m、2H)、8.86 (s、1H)、10.53 (s、1H)。MS (ES) C23H21N5O3S requires: 447、found: 448 (M+H)+。
ジオキサン-水(50:1、0.1M)中のA2(1.0 eq)、2-メトキシベンゼンボロン酸(1.5 eq)及びK3PO4(2.0 eq)の混合物を、15分間窒素気流下で脱気した。Pd(dppf)(0.1 eq)を添加し、反応混合物を140℃まで1時間マイクロウェーブオーブン中で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H20(0.1%TFA)及びMeOH(0.1%TFA)を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC(カラム: C18)によって残渣を精製し、目的の画分を凍結乾燥し、表題の化合物C1’(45%)を白色散剤として得た。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.86 (s、3H)、7.08 (t、J = 7.4 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.37 (s、2H)、7.55 (m、4H)、7.80 (m、1H)、8.28 (s、1H)、8.88 (s、1H)、10.70 (s、1H)。MS (ES) C16H15N5O3S requires: 357、found: 358 (M+H)+。
ジオキサン-水(50:1、0.1M)中のA2(1.0 eq)、4-フルオロ-2-メトキシベンゼンボロン酸(1.5 eq)及びK3PO4(2.0 eq)の混合物を、窒素気流下で15分間脱気した。Pd(dppf)(0.1 eq)を添加し、反応混合物を140℃まで1時間マイクロウェーブオーブン中で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H20(0.1%TFA)及びMeOH(0.1%TFA)を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC(カラム: C18)によって残渣を精製し、目的の画分を凍結乾燥し、表題の化合物B2’’(23%)を白色散剤として得た。1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ 3.89 (s、3H)、4.24 (s、2H)、6.90 (m、3H)、7.11 (m、2H)、7.36 (t、J = 7.9Hz、1H)、7.72 (m、1H)、7.90 (m、2H)、8.81 (s、1H)、10.63 (s、1H)。MS (ES) C17H16FN5O3S requires: 389、found: 390 (M+H)+。
このプロトコールは、LanthaScreen Euキナーゼ結合アッセイがどのように行われ、一般式(I)の化合物とCDK/サイクリンとの複合体の解離定数(Kd)が測定されるかを記載する。本アッセイの原理は、キナーゼの活性部位に結合するAlexa Fluor 647標識トレーサーの結合と置換に基づく。トレーサーのキナーゼへの結合は、Eu標識抗体を使用して検出される。キナーゼへのトレーサーと抗体との同時結合は、FRETシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、トレーサーとの結合に関して競合し、FRETの減少を生じる。
このプロトコールは、Lance Ultra KinaSelectアッセイがどのように行われ、一般式(I)の化合物とCDK/サイクリンとの複合体の最大半量の抑制濃度(IC50)が測定されるかを記載する。本酵素アッセイの原理は、ULight-ペプチド基質のリン酸化に基づく。それは、特異的なEU標識抗ホスホペプチド抗体を使用することによって検出される。Eu標識抗ホスホペプチド抗体のリン酸化ULight標識ペプチドへの結合は、FRETシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、ULight-MBP基質のリン酸化を防止し、FRETの減少を生じる。
3.1 RNAポリメラーゼ II Ser2 細胞リン酸化アッセイ:
10%ウシ胎仔血清(PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria)を追加したMc Coyの細胞培地 + グルタミン(PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany)中でHCT-116 細胞(DSMZ, Braunschweig, Germany)を維持し、37°C、5% CO2で成長させた。細胞リン酸化アッセイに関して、24-ウェルプレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany; catalog # 662160)中で2x105 細胞/ウェル/1mlで細胞を播種した。表6に要約される一般式(I)の化合物を、DMSOの総容積15 μL中で10 mM のDMSOストック溶液から1:10に希釈した。37°C/5% CO2でのオーバーナイトでのインキュベーション後、DMSOに希釈した1.5 μLの化合物を各試料ウェルに添加した。培地に細胞及び0.15 % DMSOを含むウェルを正の対照として使用し、培地に細胞及び0.15 % DMSOを含まないウェルを、負の対照として使用した。細胞を化合物で、72時間37°C/5% CO2でインキュベートした。溶解前に、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。RNAポリメラーゼ II Ser2のリン酸化及び規準化のためのチューブリンレベルを、その後マルチアレイ(Multi-Array)技術(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland, USA)、抗体結合電気化学発光検出とパターン化アレイとの組み合わせを使用して分析した。製造者の説明に従い、全溶液はMeso Scale Discoveryから購入した。簡潔に述べると、CLB1 溶解バッファー(Zeptosens, Witterswil, Switzerland; 60 μL per ウェル)中で30分のインキュベーションで細胞を溶解し、上清を遠心分離によって除去した。RNAポリメラーゼ II Ser2-リン酸化の分析のために、溶解物をホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害剤を追加したMeso Scale 溶解バッファーで1:50に希釈し、MSD Multi-Array 96-Well Plate Sector(登録商標)Imager高結合プレート(Meso Scale Discovery; catalog # L15XB-3/L11XB-3)のウェル中に25 μLの各試料をピペットで取り、2時間室温でインキュベートした。3% w/v Meso Scale ブロッカー Aを追加した150μLのMeso Scale トリス洗浄バッファーを各ウェルに添加し、続いて、プレートをシールし、勢いよく振盪させながら1時間インキュベートした。プレートを1x トリス洗浄バッファー(蒸留水で1:10に希釈の10x Meso Scale Washバッファー)で洗浄し、25 μLの抗体溶液を添加し(1% w/v Meso Scale ブロッカー Aを追加したMeso Scaleトリス洗浄バッファーで1:100希釈の、Helmholtz Zentrum Munich, Germany由来のCTD7 3E10抗体)、プレートを3回、1xトリス洗浄バッファー中で洗浄した。25 μLのMSD(登録商標)SULFO-TAG(登録商標)ヤギ-抗-ラット-抗体(Meso Scale Discovery, catalog # R32AH-1, 1% (w/v)ブロッカーAを加えたトリス洗浄バッファーで1:125希釈)を各ウェルに添加し、プレートをシールし、勢いよく振盪しながら1時間室温でインキュベートした。最終的に、プレートをトリス洗浄バッファーで3回洗浄し、150 μl 2xリードバッファー(Meso Scale Discovery)を各ウェルに添加し、プレートをMeso Scale Discovery由来のSector Imager中で即座に分析した。チューブリンタンパク質レベルの測定のために、RNA ポリメラーゼ II Ser2-リン酸化に関するプロトコールで、抗チューブリン抗体(rabbit; BIODESIGN International, catalog # T59840R,1:100希釈)及びMSD(登録商標)SULFO-TAG(登録商標)ヤギ-抗-ラット-抗体(Meso Scale Discovery、catalog # R32AH-1, 1:125希釈)を用いて試料を分析した。RNAポリメラーゼ II Ser2 リン酸化を、チューブリンタンパク質レベルで規準化し、EC50 値をソフトェアXLFit(IDBS, Guildford, UK)で6個の濃度を含む2倍希釈シリーズから2通り算出した。表6に結果を示す。
10% ウシ胎仔血清(PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria)を追加した、RPMI 細胞培地 + グルタミン(PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany)中で、細胞を維持し、37°C、5% CO2で成長させた。50% コンフルエンスまで成長させたHEK293 細胞を、Amaxa(登録商標)細胞株Nucleofector(登録商標)Kit V(Lonza, Basel, Switzerland, catalog # VCA-1003)でトランスフェクトした。HEK293細胞のトランスフェクションに関する製造者の最適化プロトコールに従って、トランスフェクションを行った。簡潔に述べると、2x105 細胞を、5 μgの高精製プラスミドDNAでトランスフェクトした。細胞をNF-カッパ Bレポータープラスミド(pNFkBluc)、対照のためのpTALluc、又はトランスフェクション対照用pMAXGFPでトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を500 μLのRPMI1640細胞培地に取り出し、1時間37°Cでインキュベートし、フェノールレッドを含まない4.5 ml のDMEMを、各トランスフェクションに添加した。トランスフェクトした細胞を、96ウェルプレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany, catalog # 655098)中の各ウェルに100 μLの細胞懸濁剤と共に播種し、48時間インキュベートした。各ウェルに、2x 10 mM DMSOストックから希釈の濃縮化合物の100 μLのDMEMを、又は対照ウェル用の0.4% DMSOの100 μL DMEMを添加した。表6に要約される一般式(I)の化合物をこのアッセイにおいて使用した。細胞を20ng/ml TNFアルファで刺激し、5時間37°C/5% CO2でプレートをインキュベートした。細胞培養上清を除去し、各ウェルに100 μlの培地を残し、その後100 μlのBright Gloルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega, Madison, WI, USA, catalog # E2620)を添加し、暗室で5分間振盪した。ビクター光スペクトロメータ(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)で発光を測定した。EC50 値を、ソフトェアExcel Fit(IDBS, Guildford, UK)で、少なくとも10個の濃度を含む2倍希釈シリーズから2通り算出した。表6に結果を示す。
フレッシュに単離した末梢血単核球(PBMCs)を、ウェルあたり、10% ウシ胎仔血清 (PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria)を追加した100 μl 細胞培地 (DMEM 細胞培地 + グルタミン from PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany)に200,000細胞で、96-ウェル細胞培養プレートに播種し、37°C、5% CO2でオーバーナイトでインキュベートした。各ウェルに、2x 10 mM DMSOストックから希釈した濃縮試験化合物を含む100 μLの細胞培地、又は対照ウェル用の0.4% DMSOを含む100 μL DMEMを添加した。本アッセイにおいて、表6に要約される一般式(I)の化合物を使用した。37°C、5% CO2での1時間のインキュベーション後、細胞を1μg/mL LPS (Lipopolysaccharides, Sigma, catalog # L4391-1MG; 1mg/ml ストック 溶液)で刺激する、又は負の対照に関しては未処理のままとし、37°C/5% CO2で6時間プレートをインキュベートした。細胞培養プレートを、2000 rpmで5分間遠心分離し、フレッシュな96-ウェルポリプロピレンプレートに上清を移動した。25μLの上清を、ヒトTNFアルファ-組織培養キットの96-ウェル-プレート(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland, USA)中に移動し、TNFアルファレベルの分析に関する製造者の説明に従った。Mesoscale Sector Imager中で化学発光を測定し、EC50 値をソフトェアExcel Fit (IDBS, Guildford, UK)で、少なくとも6個の濃度を含む2倍希釈シリーズから2通り算出した。表6に結果を示す。
HeLa-又はMDAMB468-細胞、又はMATU_ADR、H460、DU145、CACO-2又はB16F10細胞を、10%ウシ胎仔血清「ゴールド」(PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria; 注文番号 A15-151)を追加したRPMI 1640又はMcCoyの5A細胞培地 + グルタミン(PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany; 注文番号 P04-22100; P04-05500)で維持し、37°C、5% CO2で成長させた。細胞生存率アッセイに関して、384ウェルプレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany; 注文番号 781080)の25 μLのウェルあたり、400(Hela細胞、DSMZ Braunschweig 注文番号 ACC57)又は800(MDAMB468 細胞、ATCC注文番号HTB-132)の細胞密度で播種した。37°C/5% CO2でのオーバーナイトでのインキュベーション後、25nL又は75nLの化合物を、BIOMEK FXP Laboratory Automation Workstation(Beckman Coulter、USA)を使用して各試料ウェルに添加した。細胞及び0.1 %又は0.3%のDMSOを培地に含むウェルを正の対照として使用し、細胞及び10μM スタウロスポリンを培地に含むウェルを負の対照として使用した。細胞を、37°C/5% CO2で72時間化合物とインキュベートした。細胞生存率の測定に関して、細胞培地で1:2に希釈した、25 μLのCell Titer Glo試薬(Promega, Madison, USA; 注文番号 G7573)を、各ウェルに添加した。384ウェル-プレートを、オービタルマイクロプレートシェーカーに2分間置き、さらに10分間室温でインキュベートし、発光シグナルを安定化させた。Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer, USA)で発光を測定した。EC50 値をソフトェアExcel Fit (IDBS, Guildford, UK)で、少なくとも8個の濃度を含む3倍希釈シリーズから2通り算出した。表6及び7に結果を示す。
本発明の化合物のCDK2/CycE-阻害活性を、以下の段落に記載するように、CDK2/CycE TR-FRETアッセイを使用して定量化した。
以下の段落で説明するように、CDK9/CycT1 TR-FRETアッセイを使用して、本発明の化合物のCDK9/CycT1-阻害活性を定量化した。
培養腫瘍細胞(NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177; DU 145、ホルモン非依存性ヒト前立腺細胞腫細胞、ATCC HTB-81; HeLa-MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH、Berlin; HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH、Berlin; HeLaヒト頚部腫瘍細胞、ATCC CCL-2; Caco-2 ヒト結腸直腸癌、ATCC HTB-37; B16F10マウス黒色腫細胞、ATCC CRL-6475)を、5,000細胞/ウェル(DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3,000 細胞/ウェル(NCI-H460、HeLa-MaTu, HeLa)を、96-ウェルのマイクロタイタープレートの10% ウシ胎仔血清を追加したそれぞれの成長培地の200 μL中に、1,500 細胞/ウェル(Caco-2)、又は1,000 細胞/ウェル(B16F10)の密度で蒔いた。24時間後、1つのプレート(零点プレート)の細胞を、クリスタルバイオレットで染色し(以下を参照されたい)、他のプレート培地はフレッシュな培地(200 μl)で取り換え、様々な濃度(0 μM及び0.001〜10 μMの範囲; 溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で試験物質を添加した。試験物質の存在下で4日間細胞をインキュベートした。クリスタルバイオレットでの細胞の染色によって細胞増殖を測定した。11%グルタルアルデヒド溶液の20 μl/測定点の添加によって、室温で15分間細胞を固定した。固定細胞の水での3回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥した。0.1% クリスタルバイオレット溶液(pH 3.0)の100 μl/測定点の添加によって、細胞を染色した。染色細胞の水での3回の洗浄サイクル後、室温でプレートを乾燥した。10% 酢酸溶液の100 μl/測定点の添加によって、色素を溶解した。595 nmの波長での測光によって吸光度を測定した。零点プレートの吸光値(0%と同等)及び未処理(0 μm)細胞の吸光度(100%と同等)に対する測定値の規準化によって、細胞数のパーセント変化を算出した。社内のソフトウェアを使用して、4 パラメータフィットによってIC50 値を測定した。
1.CDKへの結合親和性の測定
CDK9、CDK8、CDK7、及びCDK2、それぞれへの結合に関する本発明の化合物の解離定数Kdは、表4に要約する。多数の異なるCDKに関する式(I)の特定の化合物の結合定数の比較は、化合物のCKD9への結合が、常に他のCDKへの結合より強いことを示す。よって、式(I)の化合物は、特異的にCKD9と、少なくとも選択的にCDK9と結合する又は相互作用する。
本発明の化合物の阻害活性を、CDK9、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、及びCDK7のそれぞれの抑制に関する最大半量の阻害定数(IC50)値として表5に示す。
Ref1: 国際公開第2008129080号A1のページ45の実施例85
Ref2: 国際公開第2008129080号A1のページ38の実施例49
Ref3: 国際公開第2003/037346号A1のページ32の実施例33
Ref4: 国際公開第2008129080号A1のページ32の実施例20
Ref5: 米国特許出願第20040116388号のページ32の実施例152
本発明の化合物の細胞活性を、PBMC中のLPS誘発TNFアルファ放出、NF-カッパBレポーター遺伝子活性、細胞CDK9活性(RNAポリメラーゼ II Ser2リン酸化)、及びHela-又はMDAMB468-細胞における細胞生存率のそれぞれに関して最大半量の阻害定数(IC50)値として表6に示す。本発明の化合物の細胞活性を、MaTu/ADR、H460、DU145、CACO-2又はB16F10細胞における細胞生存率の最大半量の阻害定数(IC50)値として表7に示す。
Claims (12)
- 一般式(I)
(式中、
R1は、
Lは、結合又は-CR5R6-、-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-であり、
R5-R12は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
R3は、-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-Ph、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-O-CH(CH3)2、-O-C4H9、-O-CH2-CH(CH3)2、-O-CH(CH3)-C2H5、-O-C(CH3)3、-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-O-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-SO2R22、-CONR23R24、-NR25COR22、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-NR25SO2NR23R24、-NR25SO2R22、-NR25CONR23R24、-SO2NR23R24、-SO(NR26)R27、-NH-CO-NH-Phから選択され、
R13-R21、R29-R32及びR33-R48は、互いに独立して-H、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
R26は、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CR13R14R21、-COR28、-CR13R14-CR15R16R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21、-COOR28、
R22、R27、及びR28は、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CH2Phから独立して選択されるとともに、-CH2Phのフェニル基は、R5-R12から成る群から選択される2、3、4又は5個の置換基によってさらに置換することができ、
R26に関するC3-C6-シクロアルキル基は、R33-R48から成る群から選択される1、2、3、4、5又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、
R49-R61は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-NH2を表し、
R23及びR24は、-H、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CR49R50-CR52R53-O-R51’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-O-R51’、-CR49R50-CR52R53-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-NR51’R51’’、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルから独立して選択される、又は残基R23及びR24は共に、結合する窒素原子とアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、又はモルホリン環を形成することができ、
R51’及びR51’’は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-CH2Ph、-COOC(CH3)3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2Ph、-COCH3を表し、
R25は、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3であり、
R4は、-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CR62R63R64、
R62-R74は、互いに独立して-H、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-CR75R76R77、-CR75R76-CR78R79R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R81R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R79-CR82R81R77、-F、-Cl、-Br、-I、-Phを表し、
R75-R82は、互いに独立して-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2を表し、
R4が-L-R3に対してオルト位に結合する場合、R4は、R22、R23、R24、又はR25と共に基-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-を形成することができ、
R2は、
R83は、-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-NR23’R24’、-CR62R63R64、-CR62R63-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-CR65R66-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-NR23’R24’、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CHO、-CH2OH、-CR23’O、-CH2OR23から選択され、
R23’及びR24’は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3; -(シクロ-C3H5)を表し、
xは、0〜3の値であり、
Bは、結合、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-であり、
R86-R97は、互いに独立して、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
Yは、結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、-N(CH3)-、-NH-CO-NH-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-であり、
R84は、結合、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-から選択され、
R85は、
(i)-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-シクロ-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-シクロ-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-SC4H9、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OC2H5)2、-P(O)(OCH(CH3)2)2、-Si(CH3)2(C(CH3)3)、-Si(C2H5)3、-Si(CH3)3、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-シクロ-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COC4H9、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-シクロ-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-C4H9、-OOC-シクロ-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONR23’R24’、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-シクロ-C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCOC4H9、-NHCO-C(CH3)3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-シクロ-C3H5、-NHCO-OC4H9、-NHCO-OCH(CH3)2、-NHCO-OC(CH3)3、-NHCO-OCH2Ph、-NR23R24、-CF3、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-シクロ-C3H5、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-シクロ-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C4H9、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO2NR23’R24’、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-シクロ-C3H5、-O-COOC4H9、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOCH2Ph、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NHC4H9、-NH-CO-NH-シクロ-C3H5、-OCH2-シクロ-C3H5、-NH-CO-NH[CH(CH3)2]、-NH-CO-NH[C(CH3)3]、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-NH-CO-N(C3H7)2、-NH-CO-N(C4H9)2、-NH-CO-N(シクロ-C3H5)2、-NH-CO-N[CH(CH3)2]2、-NH-CO-N[C(CH3)3]2、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHCH3、-NH-C(=NH)-NHC2H5、-NH-C(=NH)-NHC3H7、-NH-C(=NH)-NHC4H9、-NH-C(=NH)-NH-シクロ-C3H5、-NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2]、-NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3]、-NH-C(=NH)-N(CH3)2、-NH-C(=NH)-N(C2H5)2、-NH-C(=NH)-N(C3H7)2、-NH-C(=NH)-N(シクロ-C3H5)2、-NH-C(=NH)-N(C4H9)2、-NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2、-NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NHC4H9、-O-CO-NH-シクロ-C3H5、-O-CO-NH[CH(CH3)2]、-O-CO-NH[C(CH3)3]、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-N(C4H9)2、-O-CO-N(シクロ-C3H5)2、-O-CO-N[CH(CH3)2]2、-O-CO-N[C(CH3)3]2、
(ii)2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾリル、3-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-チアゾリル、3-チアゾリル、4-チアゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、1,3,5-トリアジン-2-イル、
(iii)シクロペンチル、アゼチジン-1-イル、
から選択され、
R99は、-H、-CH3、-CH2Ph、-COOC(CH3)3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2Ph、-COCH3を表し、
R83が-B-Y-R84-R85にオルト位で結合する場合、基-B-Y-R84-R85は、1つの置換基R83と共に、基-OCH2O-を形成することができ(但し、基-B-Y-R84-R85が水素の場合、R83は-Hでない)、
R98は、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CR62R63R64、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63-O-CR65R66R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-OCH2Ph、-OCH2-CH2-Ph、-CH2-O-CH2-Phから選択され(但し、R98がピリジンとトリアジン環との間の結合に対してパラ位のアミノ基でない場合、R98はピリジンとトリアジン環との間の結合に対してオルト位に結合される)、
R100は、-H、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCH2Phから選択され、
但し、R1及びR2が共にフェニル部分である場合、クロロ置換基はR1フェニル部分又はR2フェニル部分の一方の上にのみ認められ、同時に双方上には認められない)
を有する化合物(但し、化合物4-[4-(2-ベンゾイルアミノフェニル)-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]ベンズアミドは除く)、
及び該化合物のエナンチオマー、立体異性体、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、酸性塩形態、互変異性体、及びラセミ体、及び医薬的に許容されるその塩又はその溶媒和物塩。 - R1が、
Lは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、又は-CF2-であり、
R3は、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH2OCH3)、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-NHSO2CF3、-SO2CH3、-NHSO2NH2、-SO(NH)CH3であり、
R4は、-H、-CH3、-F、-Cl、又は-CF3である)
を表し、
R2が、
基-B-Y-R84-R85は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OPh、-OCH2Ph、-OCH2(4-ピリジル)であり、
R83は、-H、-F、又は-Clであり、
xは、0、1、又は2であり、
但し、R98がオルト位でピリジンとトリアジン環との間の結合に結合される場合、R98は、-OCH3であり、R100は、-Hである)
を表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
Lは、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-であり、
R3は、-H、-SO2NR23R24、-CONR23R24、-NO2、-NH2、-NHSO2R22、-NHCOR22、-SO2R22、-NH-CO-NH-Ph、又は-Phであり、
R4は、
R23及びR24は、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-(シクロ-C3H5)、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-COOC(CH3)3から独立して選択される)
であり、
R2が、
Bは、結合又は-CH2-であり、
Yは、結合、-O-、又は-NH-であり、
R83は、-H、-CN、-F、-Cl、-O-CR62R63R64、-CF3、-CH2OR23’、-CR23’O、-CR62R63-NR23’R24’、-CR62R63R64から選択され、
R23’及びR24’は、互いに独立して-H、-CH3、-(シクロ-C3H5)を表し、
R62-R64は、互いに独立して-H、-CH3、-Ph、-F、-シクロ-C3H5を表し、
R84は、結合、-CH2-、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択され、
R85は、-H、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-CN、-NHCOCH3、-OCH2-シクロ-C3H5、-NR23R24、-Ph、-OPh、-NHCO-OC(CH3)3、
R98は、-OCH3を表す)
を表す、請求項1に記載の化合物、及び該化合物の塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特にその塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩。 - 化合物が、3-[(4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(6-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[(4-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[(4-(5-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[(4-(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(2-エトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(2-ベンジルオキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
1-(3-{[4-(2-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド、
3-[(4-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(2-((4-ピリジニル)メトキシ)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブトキシ)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(4-メトキシピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(3-メトキシピリジン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(2-((モルホリン-4-イル)メチル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[(4-(2-((ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[(4-(2-(シクロプロピルアミノ-メチル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[(4-(6-アミノピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[(4-(2-(メトキシメチル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[(4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
2-[3-((4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル]エタンスルホンアミド、
2-[3-((4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル]エタン-スルホンアミド、
3-[(4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド、
6-[(4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-スルホンアミド、
rac-S-[3-((4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル]-N-エトキシ-カルボニル-S-メチル-スルホキシミド、
4-(2-メトキシフェニル)-N-(3-ニトロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
3-[(4-(2-(4-アミノブトキシ)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
N-(3-アミノフェニル)-4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-[3-((4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル]-メタンスルホンアミド、
N-[3-((4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル]-プロパンスルホンアミド、
N-[3-((4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル]アセトアミド、
N-[3-((4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル]-N’-フェニル-尿素、
3-[(4-(2-メトキシ-5-(メチルアミノ-メチル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド、
4-(2-メトキシフェニル)-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
tert-ブチル-[4-((3-((4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)-メチルスルホンアミド)ブチル]カルバメート、
N-(4-アミノブチル)-1-[3-((4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-フェニル]メタンスルホンアミド、
4-(2-メトキシフェニル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[(4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
1-[3-({4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)フェニル]-メタンスルホンアミド、
1-[3-({4-[4-フルオロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)フェニル]-メタンスルホンアミド、
1-(3-{[4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}フェニル)メタン-スルホンアミド、
N-[5-フルオロ-2-(4-{[3-(スルファモイルメチル)フェニル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル]-アセトアミド、
1-[3-({4-[2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)フェニル]-メタンスルホンアミド、
1-(3-{[4-(3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}フェニル)メタン-スルホンアミド、
1-(3-{[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}フェニル)メタン-スルホンアミド、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
3-[(4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
1-(3-{[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}フェニル)メタン-スルホンアミド塩酸塩、
3-[(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
3-[(4-(2-ベンジルオキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンメタンスルホン-アミドトリフルオロ酢酸塩、
3-[(4-(2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
から成る化合物の群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬活性剤としての使用のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 日和見感染症を含む感染症、免疫疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起不全及び脳卒中の予防及び/又は治療のために使用される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(I)化合物。
- 増殖性疾患が、
腺癌、脈絡膜メラノーマ、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵癌、類腱腫、膀胱癌、気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、体癌、CUP症候群(原発巣不明の癌)、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣瘍、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌型、ユーイング肉腫、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌、胆嚢細胞腫、子宮癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、女性生殖器腫瘍、耳、鼻及び咽頭腫瘍、血液腫瘍、ヘアリーセル白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚精巣癌(skin testis cancer)、脳腫瘍(神経膠腫)、脳転移、睾丸癌、脳下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭癌、胚細胞性腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭頚部腫瘍(耳、鼻、及び咽頭部位の腫瘍)、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌(口腔部位及び口唇の癌)、中枢神経系癌、肝癌、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺癌、リンパ節癌(ホジキン/非ホジキン)、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性腫瘍症、悪性腫瘍消化管、乳癌、直腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン病、菌状息肉腫、鼻腔癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎癌、腎細胞癌、乏突起神経膠腫、食道癌、溶骨性細胞腫及び骨形成細胞腫、骨肉腫、卵巣悪性腫瘍、膵癌、陰茎癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、腟癌、甲状腺癌、シュネーベルク疾患、食道癌、スピナリオムズ(spinalioms)、T細胞リンパ腫(菌状息肉腫)、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道癌、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、疣贅出現(wart appearance)、軟組織腫瘍、軟組織肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、舌癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、上皮内小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹グリオーマ、視床下部膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、子宮肉腫、唾液腺癌、肛門腺癌、マスト細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、散発性乳頭腎癌、眼内黒色腫、肝細胞癌(線維層板型変異を伴う又は伴わない肝細胞腫)、胆管細胞癌(肝内胆管癌)、混合型肝細胞胆管細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌、口腔癌、扁平上皮癌、口腔黒色腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮腫、平滑筋肉腫、イヌ乳癌、及びネコ乳癌、を含む群から選択される、請求項8に記載の使用。 - 少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦刑剤及び/又は希釈剤と共に、有効成分として請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物を含む、医薬組成物。
- 1又は2以上の他の抗腫瘍剤をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 以下の手順:
次の反応スキームに従って、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンを、一般式R1NH2(式中、R1は、請求項1に記載するとおりである)のアニリンと反応させ、2-アリールアミノ-4-クロロ-1,3,5-トリアジンを生じ、続いて一般式R2-B(OR)2(式中、R2は、請求項1に記載するとおりであり、R部分は共に、互いに独立して水素又は1-10個の炭素原子を有するアルキル鎖又は3-12個の炭素原子を有するシクロアルキル鎖を表す、又はR部分は共にピナコールから生じる残基を表す)のボロン酸誘導体と反応させ、一般式(I)の化合物を得る工程:
次の反応スキームに従って、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンを、一般式R2-B(OR)2(式中、R2は、請求項1に記載するとおりであり、R部分はともに互いに独立して水素又は1-10個の炭素原子を有するアルキル鎖又は3-12個の炭素原子を有するシクロアルキル鎖を表す、又はR部分は共にピナコールから生じる残基を表す)のボロン酸誘導体と反応させ、R2が置換されたクロロ-1,3,5-トリアジンを生じ、続いて一般式R1NH2(式中、R1は、請求項1に記載するとおりである)のアニリンと反応させ、一般式(I)の化合物を得る工程:
次の反応スキームに従って、一般式R2-CONH2(式中、R2は、請求項1に記載するとおりである)のアミドを、N,N-ジメチルホルムアミドのアセタールと反応させ、中間体N-アシルホルムアミジンを生じ、続いて一般式R1-NH-C(NH)NH2(式中、R1は、請求項1に記載するとおりである)のグアニジンと反応させ、一般式(I)の化合物を得る工程:
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