JP2017511325A - スルホンジイミン基を含むジ置換５−フルオロピリミジン誘導体 - Google Patents

スルホンジイミン基を含むジ置換５−フルオロピリミジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、本明細書に記載および定義の一般式（Ｉ）のスルホンジイミン基を含む５−フルオロピリミジン誘導体、およびそれらの製造方法、障害、特に過剰増殖性障害および／またはウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のためのそれらの使用に関する。本発明はさらに、前記一般式（Ｉ）の化合物の製造で有用な中間体化合物に関する。

Description

本発明は、本明細書に記載および定義の一般式（Ｉ）のスルホンジイミン基を有するジ置換５−フルオロピリミジン誘導体、その製造方法、疾患（特に、過剰増殖性疾患および／またはウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患）の治療および／または予防のためのその使用に関する。本発明は、さらに前記一般式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体化合物に関する。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、遺伝子転写制御（転写ＣＤＫ）に関与する細胞分裂周期（細胞周期ＣＤＫ）の重要な調節因子である構成員ならびにその他の機能を有する構成員からなる。ＣＤＫは、活性化にはサイクリンの調節サブユニットとの結合を必要する。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、およびＣＤＫ６／サイクリンＤは、その順で活性化されて、細胞を細胞分裂周期に進ませる。その転写ＣＤＫのＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化により、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化を制御する。正の転写因子ｂ（Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９のヘテロダイマー、および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂからなる。
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ Ｇｅｎｅ ＩＤ １０２５）は専ら転写調節に関与するが、ＣＤＫ７もまたＣＤＫ−活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期の調節に関与する。
ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、このプロモーター領域にて開始前の複合体アセンブリおよびＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化により開始される。遺伝子の主要断片に対して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩはＤＮＡテンプレートに沿って２０から４０のヌクレオチドを移動した後に、ｍＲＮＡ転写を停止させる。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍休止には、負の伸長因子が介在し、各種刺激に応答して急速に誘発される遺伝子発現を制御するための主要な制御機序として認識されている（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ９， １６９７， ２０１０）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍休止の打開およびＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化ならびに負の伸長因子のリン酸化や不活性化による生産的伸長状態（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ）への移行に大きく関与する。
Ｐ−ＴＥＦｂ自体の活性は、幾つかの機序により制御されている。細胞Ｐ−ＴＥＦｂの約半量は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ（７ＳＫ ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチレンビス−アセトアミド誘発性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ １／２， Ｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２９， ５８８， ２００８）との不活性複合体で存在する。残りのＰ−ＴＥＦｂ半量は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １９， ５３５， ２００５）を含有する活性複合体で存在する。Ｂｒｄ４は、遺伝子転写について感作されたクロマチン領域に対するアセチル化ヒストンとの相互作用を通じてＰ−ＴＥＦｂを動員する。それの正および負の調節因子との交互に相互作用することにより、Ｐ−ＴＥＦｂは、機能的平衡状態に維持される、７ＳＫ ｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰ−ＴＥＦｂは、活性Ｐ−ＴＥＦｂを細胞転写および細胞増殖の要求に応じて放出できる貯留部の役割を務める（Ｚｈｏｕ ＆ Ｙｉｋ， Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖ ７０， ６４６， ２００６）。さらに、Ｐ−ＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化を含む翻訳後修飾により制御される（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｌｅ ９， １６９７， ２０１０参照）。
Ｐ−ＴＥＦｂヘテロダイマーのＣＤＫ９キナーゼ活性の制御されない活性が、多様なヒトの病的状況、例えば、過剰増殖疾患（例えば、癌）、ウィルス誘発性感染疾患または心血管疾患と関連している。
癌は、増殖および細胞死（アポトーシス）の不均衡が介在する過剰増殖性障害と見なされる。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２−ファミリータンパク質が各種ヒト腫瘍に認められており、腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性の主因となっている。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低下させて、短寿命の抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ−１およびＸＩＡＰを減少させて、腫瘍細胞がアポトーシスを受ける能力を再度導入することが示されている。形質転換腫瘍表現型（例えば、Ｍｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写物、有糸分裂キナーゼ）関連の多くのその他のタンパク質は、短寿命タンパク質であるか、Ｐ−ＴＥＦｂ阻害が介在するＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性低下に感受性である短命の転写産物によってコードされる（Ｗａｎｇ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２９， ３０２， ２００８で総覧）。
多くのウィルスは、自身のゲノム転写を宿主細胞の転写装置に依存する。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウィルス性ＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。そのウィルス転写活性因子（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウィルス転写物に結合し、順次転写伸長を促進するＰ−ＴＥＦｂを動員して、プロモーター近傍のＲＮＡポリメラーゼＩＩの休止を打開する。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ ｓｎＲＮＡ複合体内のＰ−ＴＥＦｂ阻害タンパク質ＨＥＸＩＭ １／２の置換により活性Ｐ−ＴＥＦｂ画分を増やす。最近のデータから、Ｐ−ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害は、宿主細胞に対して細胞毒性ではないキナーゼ阻害剤濃度でＨＩＶ−１複製を遮断するのに十分であることが明らかになっている（Ｗａｎｇ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２９， ３０２， ２００８を参照）。同様に、ウィルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂの動員は、その他のウィルス、例えば、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰ−ＴＥＦｂと相互作用するＢ細胞癌関連エプステタイン・バーウィルス（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２５， １７７５， ２００６）、および転写活性因子ＴａｘがＰ−ＴＥＦｂを動員するヒトＴ−リンパ球向性ウィルス１型（ＨＴＬＶ−１）（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｖｉｒｏｌ． ８０， ４７８１， ２００６）について報告されている。
心臓肥大、すなわち物理的負荷および圧への心臓の適応応答（血行動態ストレス、例えば、高血圧、心筋梗塞）は、長期間にわたって、心不全および死亡に至る可能性があるものである。心臓肥大は、心筋細胞における高い転写活性およびＲＮＡポリメラーゼＩＩＣＴＤリン酸化に関連していることが明らかになっている。Ｐ−ＴＥＦｂは、不活性７ＳＫｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離により活性化されることが認められている。これらの知見は、心臓肥大を治療するための治療的アプローチとしてのＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理的阻害を示唆するものである（Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ６， １８５６， ２００７を参照）。
要約すると、複数の系統の証拠により、Ｐ−ＴＥＦｂヘテロダイマー（＝ＣＤＫ９および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうちの一つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害が、疾患（例えば、癌、ウィルス疾患、および／または心疾患）の治療のための革新的アプローチを代表するものであるということが示唆される。ＣＤＫ９は、細胞周期ＣＤＫの下位群が細胞増殖の制御において複数の役割を果たす少なくとも１３種類の近い関係にあるキナーゼのファミリーに属する。このため、細胞周期ＣＤＫ類（例えば、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）およびＣＤＫ９の同時阻害は、正常な増殖性組織、例えば、腸粘膜、リンパおよび造血臓器、ならびに生殖臓器に影響を与えると予想される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療限界を最大化するには、ＣＤＫ９に対して高い選択性を有する阻害剤分子が必要とされる。
ＣＤＫ阻害剤一般ならびにＣＤＫ９阻害剤が多くの異なる刊行物に記載されている。
ＷＯ２００８１２９７０およびＷＯ２００８１２９７１はいずれも、一般的なＣＤＫ阻害剤として２，４−ジ置換アミノピリミジン類を記載している。これら化合物の一部が、それぞれ選択的ＣＤＫ９阻害剤（ＷＯ２００８１２９７０）として、およびＣＤＫ５阻害剤（ＷＯ２００８１２９７１）として作用し得るとも主張されているが、具体的なＣＤＫ９のＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９７０）やＣＤＫ５のＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９７１）データは提供されていない。これらの化合物は、ピリミジン核の５位にフッ素原子を含まない。
ＷＯ２００８１２９０８０には、４，６−ジ置換アミノピリミジン類が開示されており、これらの化合物が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９などの各種タンパク質キナーゼのタンパク質キナーゼ活性に対する阻害効果を示し、ＣＤＫ９阻害（実施例８０）が好ましいことが示されている。
ＷＯ２００５０２６１２９には、４，６−ジ置換アミノピリミジン類が開示されており、これらの化合物が各種タンパク質キナーゼ、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９のタンパク質キナーゼ活性に対する阻害効果を示すことが示されている。
ＷＯ２００９１１８５６７には、タンパク質キナーゼ阻害剤、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ７およびＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンおよび［１，３，５］トリアジン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１１１１６９５１には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換されたトリアジン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１２１１７０４８には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としてのジ置換トリアジン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１２１１７０５９には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としてのジ置換ピリジン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１２１４３３９９には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換された４−アリール−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミン類が開示されている。
ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１、ＵＳ７０７４７８９Ｂ２およびＷＯ２００１０２５２２０Ａ１に相当するＥＰ１２１８３６０Ｂ１は、キナーゼ阻害剤としてトリアジン誘導体を記載しているが、強力または選択的なＣＤＫ９阻害剤を開示していない。
ＷＯ２００８０７９９３３には、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体、およびＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９阻害剤としてのそれらの使用が開示されている。
ＷＯ２０１１０１２６６１には、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体が記載されている。
ＷＯ２０１１０２６９１７には、ＣＤＫ９の阻害剤としての置換された４−フェニルピリジン−２−アミン類から誘導されるカルボキサミド類が開示されている。
ＷＯ２０１２０６６０６５には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのフェニル−ヘテロアリールアミン類が開示されている。他のＣＤＫアイソフォームと比較したＣＤＫ９に対する選択性が好ましいが、ＣＤＫ阻害データの開示はＣＤＫ９に限定されている。ピリミジン核のＣ４位に結合した二環式環系は開示されていない。ピリミジン核のＣ４に結合した基内には、アルコキシフェニル類が包含されると見なすことができるが、メタ位における置換されたスルホニル−メチレン基を特徴とし、ピリミジン環のＣ５に結合したフッ素原子およびピリミジンのＣ２のアニリンを特徴とする具体的な置換パターンについての示唆は全くない。実施例中で示された化合物は代表的には、Ｒ１としての置換されたシクロアルキル基を特徴とするが、フェニルは全くない。
ＷＯ２０１２０６６０７０には、ＣＤＫ９の阻害剤としての３−（アミノアリール）−ピリジン化合物が開示されている。ビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
ＷＯ２０１２１０１０６２には、ＣＤＫ９の阻害剤としての２−アミノピリジン核を特徴とする置換されたビヘテロアリール化合物が開示されている。そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
ＷＯ２０１２１０１０６３には、ＣＤＫ９の阻害剤としての置換された４−（ヘテロアリール）−ピリジン−２−アミン類から誘導されるカルボキサミド類が開示されている。
ＷＯ２０１２１０１０６４には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのＮ−アシルピリミジンビアリール化合物が開示されている。
ＷＯ２０１２１０１０６５には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンビアリール化合物が開示されている。そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
ＷＯ２０１２１０１０６６には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンビアリール化合物が開示されている。ヘテロ芳香族核に結合したアミノ基の置換Ｒ１は、非芳香族基に限られているが、置換されたフェニルは網羅していない。さらに、そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
ＷＯ２０１１０７７１７１には、ＣＤＫ９の阻害剤としての４，６−ジ置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１４０３１９３７には、ＣＤＫ９の阻害剤としての４，６−ジ置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１３０３７８９６には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのジ置換５−フルオロピリミジン類が開示されている。
ＷＯ２０１３０３７８９４には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含むジ置換５−フルオロピリミジン誘導体が開示されている。
Ｗａｎｇら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７， １１１１−１１２１， ２０１０）には、動物モデルでの抗癌活性を示す２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン系転写ＣＤＫ阻害剤が記載されている。
ＷＯ２０１４０６０３７６には、ＣＤＫ９の選択的阻害罪としてのスルホン基を含む置換された４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１４０６０３７５には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホン基を含む置換された５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１４０６０４９３には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホン基を含む置換されたＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１４０７６０２８には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換された４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１４０７６０９１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換された５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１４０７６１１１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換されたＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１５００１０２１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
ＷＯ２００４００９５６２には、置換されたトリアジンキナーゼ阻害剤が開示されている。選択された化合物については、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４試験データは提供されているが、ＣＤＫ９データは提供されていない。
ＷＯ２００４０７２０６３には、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡもしくはＣＤＫ２などのタンパク質キナーゼの阻害剤としてのヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換されたピロールが記載されている。
ＷＯ２０１０００９１５５には、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてのトリアジンおよびピリミジン誘導体が開示されている。選択された化合物について、ＣＤＫ２試験データが記載されている。
ＷＯ２００３０３７３４６（ＵＳ７６１８９６８Ｂ２、ＵＳ７２９１６１６Ｂ２、ＵＳ２００８０６４７００Ａ１、ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１に相当）は、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼβ（ＬＰＡＡＴ−β）活性および／または腫瘍細胞などの細胞の増殖を阻害することを含む、アリールトリアジン類およびその使用に関する。
ＷＯ２００５０３７８００には、ピリミジン環に直接結合した芳香環を持たず、アニリン基に直接結合したスルホキシイミン基を有するＶＥＧＦＲおよびＣＤＫキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害剤としてのスルホキシイミン置換されたアニリノ−ピリミジン類が開示されている。ＣＤＫ９データは全く開示されていない。
ＷＯ２００８０２５５５６には、キナーゼ阻害剤として有用なピリミジン核を有するカルバモイルスルホキシイミドが記載されている。ＣＤＫ９データは全く提供されていない。フルオロピリミジン核を有する分子は全く例示されていない。
ＷＯ２００２０６６４８１には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてピリミジン誘導体が記載されている。ＣＤＫ９には言及されておらず、ＣＤＫ９データは全く提供されていない。
ＷＯ２００８１０９９４３は、キナーゼ阻害剤として、特にＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としてのフェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物およびその使用に関するものである。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
ＷＯ２００９０３２８６１には、ＪＮＫキナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニルアミンが記載されている。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
ＷＯ２０１１０４６９７０は、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
ＷＯ２０１２１４２３２９は、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫεの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関するものである。
ＷＯ２０１２１３９４９９には、各種タンパク質キナーゼの阻害剤としての尿素置換されたアニリノ−ピリミジン類が開示されている。
ＷＯ２０１４１０６７６２には、ポロ様キナーゼ−１の阻害剤としての４−ピリミジニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド誘導体が開示されている。
スルホンジイミンは、１９６４年にＣｏｌｉａｎｏおよびＢｒａｕｄｅ（Ｊ． Ａ． Ｃｏｇｌｉａｎｏ， Ｇ． Ｌ． Ｂｒａｕｄｅ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６４， ２９， １３９７）によって最初に報告された高原子価硫黄化合物であり、発見以来、それらは科学界でほとんど関心を払われてこなかった（Ｍ． Ｃａｎｄｙ， Ｒ． Ａ． Ｂｏｈｍａｎｎ， Ｃ． Ｂｏｌｍ， Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２０１２， ３５４， ２９２８）。従って、医化学アプローチでのスルホンジイミン基の使用に関しての例はごく少数である（例えばａ）ＤＥ２５２０２３０， Ｌｕｄｗｉｇ Ｈｅｕｍａｎｎ ＆ Ｃｏ． ＧＭＢＨ；ｂ）Ｗ． Ｌ． Ｍｏｃｋ， Ｊ．−Ｔ． Ｔｓａｙ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ４４６７参照）。
ＷＯ２００８１２９７０ ＷＯ２００８１２９７１ ＷＯ２００８１２９０８０ ＷＯ２００５０２６１２９ ＷＯ２００９１１８５６７ ＷＯ２０１１１１６９５１ ＷＯ２０１２１１７０４８ ＷＯ２０１２１１７０５９ ＷＯ２０１２１４３３９９ ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１ ＵＳ７０７４７８９Ｂ２ ＷＯ２００１０２５２２０Ａ１ ＥＰ１２１８３６０Ｂ１ ＷＯ２００８０７９９３３ ＷＯ２０１１０１２６６１ ＷＯ２０１１０２６９１７ ＷＯ２０１２０６６０６５ ＷＯ２０１２０６６０７０ ＷＯ２０１２１０１０６２ ＷＯ２０１２１０１０６３ ＷＯ２０１２１０１０６４ ＷＯ２０１２１０１０６５ ＷＯ２０１２１０１０６６ ＷＯ２０１１０７７１７１ ＷＯ２０１４０３１９３７ ＷＯ２０１３０３７８９６ ＷＯ２０１３０３７８９４ ＷＯ２０１４０６０３７６ ＷＯ２０１４０６０３７５ ＷＯ２０１４０６０４９３ ＷＯ２０１４０７６０２８ ＷＯ２０１４０７６０９１ ＷＯ２０１４０７６１１１ ＷＯ２０１５００１０２１ ＷＯ２００４００９５６２ ＷＯ２００４０７２０６３ ＷＯ２０１０００９１５５ ＷＯ２００３０３７３４６ ＵＳ７６１８９６８Ｂ２ ＵＳ７２９１６１６Ｂ２ ＵＳ２００８０６４７００Ａ１ ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１ ＷＯ２００５０３７８００ ＷＯ２００８０２５５５６ ＷＯ２００２０６６４８１ ＷＯ２００８１０９９４３ ＷＯ２００９０３２８６１ ＷＯ２０１１０４６９７０ ＷＯ２０１２１４２３２９ ＷＯ２０１２１３９４９９ ＷＯ２０１４１０６７６２ ＤＥ２５２０２３０
Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ９， １６９７， ２０１０ Ｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２９， ５８８， ２００８ Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １９， ５３５， ２００５ Ｚｈｏｕ ＆ Ｙｉｋ， Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖ ７０， ６４６， ２００６ Ｗａｎｇ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２９， ３０２， ２００８ Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２５， １７７５， ２００６ Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｖｉｒｏｌ． ８０， ４７８１， ２００６ Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ６， １８５６， ２００７ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．, Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７， １１１１−１１２１， ２０１０ Ｊ． Ａ． Ｃｏｇｌｉａｎｏ， Ｇ． Ｌ． Ｂｒａｕｄｅ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６４， ２９， １３９７ Ｍ． Ｃａｎｄｙ， Ｒ． Ａ． Ｂｏｈｍａｎｎ， Ｃ． Ｂｏｌｍ， Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２０１２， ３５４， ２９２８ Ｗ． Ｌ． Ｍｏｃｋ， Ｊ．−Ｔ． Ｔｓａｙ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ４４６７
各種ＣＤＫ阻害剤が知られているという事実にも拘わらず、先行技術から公知の化合物を越える例えば、
・改善された活性および／または効力、
・各治療ニーズに応じた有用なキナーゼ選択性プロファイル、
・改善された副作用プロファイル、例えば、より少ない望ましくない副作用がより少ないこと、副作用の強さがより低いこと、または細胞毒性の低下、
?例えば静脈投与における水、体液および水系製剤での溶解度などの改善された物理化学特性、
?例えば用量低減または投与計画の容易化などを可能とする改善された薬物動態特性、
・例えば合成経路の短縮または精製の容易化による原体製造の容易化
のような１以上の利点を提供する、疾患、例えば過剰増殖疾患、ウィルス疾患および／または心疾患の治療に使用される選択的ＣＤＫ９阻害剤が現在も必要とされている。
本発明の特定の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比較した場合に、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して高くなった選択性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、高いＣＤＫ９活性阻害能力（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に関してより低いＩＣ５０値によって示される）を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９活性阻害能力向上を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での改善された抗増殖活性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して改善された水溶解度を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、改善されたＣａＣｏ−２透過性および／または改善されたＣａＣｏ−２流出比を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供する。
さらに、先行技術から公知の化合物と比較して、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比較してＣＤＫ９／サイクリンＴ１の方に非常に選択的であり、および／または向上したＣＤＫ９活性阻害能力を示し、および／またはＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での改善された抗増殖活性を示し、および／または改善された水系溶解度を示し、および／または改善されたＣａＣｏ−２透過性および／または改善されたＣａＣｏ−２流出比を示し、および／または先行技術から公知の化合物と比較して、高ＡＴＰ濃度で向上したＣＤＫ９活性阻害能力を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することも、本発明の目的である。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
Figure 2017511325
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、
Figure 2017511325
から選択される基を表し；
Ｒ３は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８は、
ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル基［前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］、
ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基［当該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］、
ｃ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基［当該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］、
ｄ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基［当該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］、
ｅ）複素環−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基［当該複素環基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］
から選択される基を表し；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールから選択される基を表し、
前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物およびそれの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、ならびに一般式（Ｉ）によって包含される下記で記載の式の化合物およびそれの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩、ならびに式（Ｉ）によって包含され、例示的実施形態として下記で言及される化合物およびそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ここで、式（Ｉ）によって包含され、下記で言及される化合物は、まだ塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物ではない。
本発明による化合物は、それらの構造によっては、立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在する。従って本発明は、エナンチマーまたはジアステレオマーおよびそれの個々の混合物に関するものである。立体異性体的に純粋な構成成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物から、公知の方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異体形態であることができる場合、本発明は、全ての互変異体形態を包含する。
さらに、本発明の化合物は、遊離形態、例えば、遊離の塩基または遊離の酸として、または両性イオンとして存在できるか、または塩の形態で存在できる。当該塩は、あらゆる塩、無機もしくは有機酸付加塩、特には薬学で通常使用される生理的に許容される有機もしくは無機付加塩であることができる。
本発明に関して好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、自体は医薬用途に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用可能な塩も含まれる。
「生理的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機もしくは有機酸付加塩を指し、例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，″ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９を参照する。
本発明による化合物の生理的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸との酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、シュウ酸の塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプルピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタン硫酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、２−ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミスルホン酸もしくはチオシアン酸との塩を包含する。
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基および１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩も含まれる。さらに、本発明による化合物は、例えば、塩基性窒素含有基の、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルもしくはステアリルなどの長鎖ハライド、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの作用剤による四級化によって得ることができる四級アンモニウムインとの塩を形成することができる。好適な四級アンモニウムイオンの例には、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムまたはＮ−ベンジル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムがある。
本発明は、単独の塩として、または任意の比率の前記塩の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
溶媒和物とは、固体または液体状態での配位による溶媒分子との錯体を形成している本発明による化合物の形態について本発明に関して使用される用語である。水和物とは、配位が水で起こる溶媒和物の特別な形態である。水和物が、本発明の範囲内での溶媒和物として好ましい。
本発明は、全ての好適な本発明の化合物の同位体型を含む。本発明の化合物の同位体型は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが天然で通常または支配的に認められる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっている化合物と定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどがある。本発明の化合物のある種の同位体型、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの１以上の放射活性同位体が組み込まれたものは、医薬および／または基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化した同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換によって、より大きな代謝安定性によって得られる一定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の延長または必要な用量の低減を得ることができることから、一部環境においては好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の従来の手順、例えば、例示の方法、または好適な試薬の適切な同位体型を用いる以下に記載の実施例に記載の製造によって製造することができる。
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、自体は生理的に活性であっても不活性であっても良いが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝または加水分解により）、本発明の化合物に変換される化合物を包含するものである。
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型、または単一の多形体として、もしくはいずれかの比率での複数多形体の混合物としての多形体を含むものである。
従って本発明は、単一の塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）もしくはジアステレオマー型としての、またはいずれかの比率での複数の塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）もしくはジアステレオマー型の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびジアステレオマー型を含むものである。
本発明に関して、置換基は、別段の記載がない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に臭素、塩素またはフッ素、好ましくは塩素またはフッ素、より好ましくはフッ素を表す。
「アルキル」という用語は、具体的に示された炭素原子数、例えばＣ１−Ｃ１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎｅｏ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、または１，２−ジメチルブチルを表す。炭素原子の数が具体的に示されていない場合には、「アルキル」という用語は、基本的に１から９、特に１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基を表す。特に、当該アルキル基は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」）を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル−、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎｅｏ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、または１，２−ジメチルブチルである。好ましくは、アルキル基は、１、２または３個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」という用語は、好ましくは１個の二重結合を含有し、かつ２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである（「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」）。特には、前記アルケニル基はＣ２−Ｃ３−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル基である。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニルまたはイソプロペニル基である。
「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」という用語は、好ましくは、１個の三重結合を含有し、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐の１価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特には、前記アルキニル基はＣ２−Ｃ３−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルまたはＣ３−Ｃ４−アルキニル基である。前記Ｃ２−Ｃ３−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−インイルまたはプロパ−２−インイル基である。
「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」という用語は、好ましくは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。当該シクロアルキル環は非芳香族であるが、１以上の二重結合を含んでいても良く、例えば、シクロアルケニル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル基であり、ここで当該環と分子の残りの部分との間の結合は、当該環のいずれの炭素原子に対してであっても良く、それは飽和であっても不飽和であっても良い。特に、当該シクロアルキル基は、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルまたはシクロヘキシル基である。
「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」という用語は、好ましくは３、４もしくは５個の炭素原子を含有する飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基などの単環式炭化水素環である。好ましくは、前記「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」基はシクロプロピル基である。
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、好ましくは３、４、５もしくは６個の炭素原子を含有する飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などの単環式炭化水素環である。
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」基という用語は、好ましくは水素原子のうちの１個が上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル基によって置き換わっており、それがＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を分子の残りの部分に連結している、上記で定義のＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。特には、前記「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−」であり、好ましくはそれは「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−メチル−」基である。
「複素環」という用語は、飽和または部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、これは３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、さらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含有する。特に、「複素環」という用語は、「４から１０員の複素環」を意味するものと理解されるべきである。
「４から１０員の複素環」という用語は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、かつさらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３のヘテロ原子含有基を含有する飽和もしくは部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。
Ｃ３−Ｃ９−複素環は、環原子として少なくとも３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から１０員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から１１員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から１２員である。
当該複素環は、例えば、単環式複素環、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、１，４−ジオキサニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，３−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、またはキニクリジニル基である。適宜に、当該複素環は、１以上の二重結合を含むことができ、例えば４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，３−ジオキソリル、４Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロチエニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソキサゾリルもしくは４Ｈ−１，４−チアジニル基であるか、それはベンゾ縮合されていても良い。
特に、Ｃ３−Ｃ７−複素環は、環原子として少なくとも３、４、５、６もしくは７個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から８員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から９員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から１０員である。
特に、Ｃ３−Ｃ６−複素環は、環原子として少なくとも３、４、５もしくは６個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から７員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から８員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から９員である。
特に、「複素環」という用語は、３、４もしくは５個の炭素原子および１、２もしくは３個の上記ヘテロ原子含有基（「４から８員複素環」）を含有する複素環であると理解されるべきであり、詳細には当該環は、４個もしくは５個の炭素原子および１、２もしくは３個の上記ヘテロ原子含有基（「５から８員複素環」）を含有でき、詳細には当該複素環は、「６員複素環」は、４個の炭素原子および２個の上記ヘテロ原子含有基、または５個の炭素原子および１個の上記ヘテロ原子含有基、好ましくは４個の炭素原子および２個の上記ヘテロ原子含有基を含有するものと理解されるべきである。
「複素環−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」基という用語は、好ましくは、水素原子のうちの１個が複素環−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を分子の残りの部分に連結させる上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル基によって置き換わっている、それぞれ上記で定義のような複素環、好ましくは４から７員複素環、より好ましくは５から７員複素環を意味するものと理解させるべきである。特に、「複素環−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は「複素環−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−」であり、好ましくはそれは複素環−メチル基である。
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」という用語は、好ましくは式−Ｏ−アルキル（「アルキル」という用語は、上記で定義の通りである。）の直鎖または分枝の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基、またはそれらの異性体である。特に、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」基は、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−」、メトキシ、エトキシもしくはプロポキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ基である。さらに好ましいものは、「Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−」基であり、特にはメトキシもしくはエトキシ基である。
「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−」という用語は、好ましくは、１以上の水素原子が同一にまたは異なって１以上のフッ素原子によって置き換わっている上記で定義の直鎖もしくは分枝の飽和一価Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。当該Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ基は、例えば、１，１−ジフルオロメトキシ−、１，１，１−トリフルオロメトキシ−、２−フルオロエトキシ−、３−フルオロプロポキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基であり、特に「Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−」基である。
「アルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、上記で定義の直鎖もしくは分枝アルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものと理解されるべきである。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ−は例えば、１、２または３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味する。「アルキルアミノ−」という用語は、例えば、メチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−、ｎ−ペンチルアミノ−またはｎ−ヘキシルアミノ−を含む。
「ジアルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、互いに独立である上記で定義の２個の直鎖もしくは分枝アルキル基を有するアルキルアミノ−基を意味するものと理解されるべきである。（Ｃ１−Ｃ３）−ジアルキルアミノ−は例えば、２個のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、このアルキル基はそれぞれアルキル基あたり１から３個の炭素原子を有する。「ジアルキルアミノ−」という用語は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−を含む。
「環状アミン」という用語は、好ましくは環状アミン基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、環状アミンは、少なくとも１個の環原子が窒素原子である４から１０個、好ましくは４から７個の環原子を有する飽和単環式基を意味する。好適な環状アミンは、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、これらは１または２個のメチル基によって置換されていても良い。
「ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」または同義で使用される「Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル」という用語は、好ましくは直鎖もしくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、ここで「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」という用語は上記で定義の通りであって、１以上の水素原子が同一または異なって、すなわち１個のハロゲン原子が互いに独立でハロゲン原子によって置き換わっている。好ましくは、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であり、より好ましくは−ＣＦ３である。
「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうちの１個が、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基と分子の残りの部分とを連結する上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル−基によって置き換わっているフェニル基を意味するものと理解されるべきである。特に、「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、フェニルＣ１−Ｃ２−アルキル−であり、好ましくはそれはベンジル基である。
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（「５から１４員ヘテロアリール」基）、特に５個（「５員ヘテロアリール」）もしくは６個（「６員ヘテロアリール」）もしくは９個（「９員ヘテロアリール」）もしくは１０個の環原子（「１０員ヘテロアリール」）を有し、かつ同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解されるべきであり、そのヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、単環式、二環式もしくは三環式であることができ、さらに各場合においてベンゾ縮合されていても良い。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；または、アゾチニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそれらのベンゾ誘導；または、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、またはオキセピニルなどから選択される。好ましくは、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールから選択される。
「５員ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、５個の環原子を有し、同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解され、そのヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄である。特に、「５員ヘテロアリール」は、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルから選択される。
「６員ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、６個の環原子を有し、同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解され、そのへテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄である。特に、「６員ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。
「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうちの１個が、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を分子の残りの部分と連結する上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル基によって置き換わっている、それぞれ上記で定義のヘテロアリール、５員ヘテロアリールもしくは６員ヘテロアリール基を意味するものと理解される。特に「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−、ピリジニルプロピル−、ピリミジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリミジニルメチル−、ピリミジニルエチル−、ピリミジニルプロピル−であり、好ましくはピリジニルメチル−またはピリジニルエチル−またはピリミジニルエチルまたはピリミジニルプロピル−基である。
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を取る安定な化学種として、化学反応で置き換わる原子または原子団を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む群から選択される。
本明細書で使用される場合、式クロロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｈの塩素化脂肪族炭化水素は、１個もしくは２個の炭素原子、１、２、３、４もしくは５個の水素原子および１、２、３、４もしくは５個の塩素原子からなる飽和炭化水素を指す。特に、クロロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｈは、ジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタンを指す。
本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ１０」という用語は、１から１０の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。そさらにその「Ｃ１−Ｃ１０」という用語は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９、Ｃ９−Ｃ１０と解釈すべきものと理解されるべきである。
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、１から６の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。さらに当該「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、その中に含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６と解釈すべきものと理解されるべきである。
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ４」という用語は、１から４の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。さらに、当該「Ｃ１−Ｃ４」という用語は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ４と解釈すべきものと理解されるべきである。
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、１から３の有限数の炭素原子、すなわち１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。さらに、当該「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３と解釈すべきものと理解されるべきである。
さらに、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、３から６の有限数の炭素原子、すなわち、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。当該「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６と解釈すべきものと理解されるべきである。
さらに、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「Ｃ３−Ｃ７」という用語は、３から７の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５、６または７個の炭素原子、特に３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。当該用語「Ｃ３−Ｃ７」は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ７と解釈すべきものと理解されるべきである。
結合における記号：
Figure 2017511325
は、分子における連結部位を示す。
本明細書で使用される場合、「１回以上」という用語は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、１、２、３、４または５回、特に１、２、３または４回、詳細には１、２または３回、さらに詳細には１または２回を意味すると理解される。
化合物、塩、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形が本明細書において使用される場合、これは、単一の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると理解される。
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、
Figure 2017511325
から選択される基を表し；
Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８が、
ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルからなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル基（前記Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｃ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｄ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｅ）複素環−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記複素環基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）
から選択される基を表し；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂが、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールから選択される基を表し、
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、一般式（Ｉ）の化合物またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、
Figure 2017511325
から選択される基を表し；
Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
Ｒ８が、
ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル基；
ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
から選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
前記基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミンからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、
Figure 2017511325
から選択される基を表し；
Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、メチルおよびトリフルオロメチル基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニル基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
Ｒ８が、
ａ）ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル基；
ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。）
から選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
Ｒ２が、
Figure 2017511325
から選択される基を表し；
Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５およびトリフルオロメチル基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニル基が、フッ素原子、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６が、水素、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
Ｒ７が、水素を表し；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す一般式（Ｉ）の化合物またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
Ｒ２が、
Figure 2017511325
から選択される基を表し；
Ｒ３が、フッ素原子および−ＳＦ５から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、プロパ−２−イン−１−イル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良く；
Ｒ６が、フッ素原子を表し；
Ｒ７が、水素を表し；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、メチル基を表し；
Ｒ２が、
Figure 2017511325
から選択される基を表し；
Ｒ３が、フッ素原子および−ＳＦ５から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、メチル、３−ヒドロキシプロピル−、プロパ−２−イン−１−イル−、フェニルから選択される基を表し；
Ｒ６が、フッ素原子を表し；
Ｒ７が、水素を表し；
Ｒ８が、メチル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
前記基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
前記基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキル基を表し、
前記基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がエチル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がｎ−プロピル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がイソプロピル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
Figure 2017511325
から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
Figure 2017511325
から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が下記の基：
Figure 2017511325
を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
Figure 2017511325
から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が下記の基：
Figure 2017511325
を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が下記の基：
Figure 2017511325
を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
Figure 2017511325
から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が下記の基：
Figure 2017511325
を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が下記の基：
Figure 2017511325
を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が、４−フルオロ−２−メトキシフェニル−および２，４−ジフルオロフェニル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が４−フルオロ−２−メトキシフェニル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が２，４−ジフルオロフェニル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、メチルおよびトリフルオロメチル基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ３が、から選択される基を表しフッ素原子、−ＳＦ５、メチルおよびトリフルオロメチル基．
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５およびトリフルオロメチル基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、−ＳＦ５およびトリフルオロメチル基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子および−ＳＦ５から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチルおよびトリフルオロメチル基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、メチルおよびトリフルオロメチル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、メチルおよびトリフルオロメチル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子、−ＳＦ５、メチルおよびトリフルオロメチル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子、−ＳＦ５、メチルおよびトリフルオロメチル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５およびトリフルオロメチル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５およびトリフルオロメチル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子、−ＳＦ５およびトリフルオロメチル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子、−ＳＦ５およびトリフルオロメチル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子および−ＳＦ５から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子および−ＳＦ５から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子および−ＳＦ５から選択される基を表し、Ｒ４がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５基を表し、Ｒ４が水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５基を表し、Ｒ４がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニルまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニルまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニルまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニルが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニル基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニル基が、フッ素原子、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、プロパ−２−イン−１−イル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フェニルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５がＣ１−Ｃ３−アルキル基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５がシアノ基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ５がを表しフェニル基．
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５がをプロパ−２−イン−１−イル基表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、メチル、３−ヒドロキシプロピル−、プロパ−２−イン−１−イル−、フェニルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５がメチル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５がエチル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が３−ヒドロキシプロピル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いから独立に、水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノまたはメチル−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表す式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いから独立に、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いから独立に、水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ７が水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子、フッ素原子または塩素原子を表し、Ｒ７が水素原子、フッ素原子または塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表し、Ｒ７が水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子、フッ素原子または塩素原子を表し、Ｒ７が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノまたはメチル−を表し、Ｒ７が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子またはフッ素原子、塩素原子を表し、Ｒ７が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノまたはメチル−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表し、Ｒ７が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ７が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表す式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子、フッ素原子または塩素原子を表し、Ｒ７が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ７が水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子を表し、Ｒ７が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素、パラ−フルオロまたはパラ−クロロを表し、それによるとパラは分子の残りの部分へのＲ２の結合箇所を指し、Ｒ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６がパラ−フルオロを表し、それによるとパラは分子の残りの部分へのＲ２の結合箇所を指し、Ｒ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６がパラ−フルオロを表し、それによるとパラは分子の残りの部分へのＲ２の結合箇所を指す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ７が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ７が水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ７が水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が、
ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル基（前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｃ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基（前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｄ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基（前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｅ）複素環−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基（前記複素環基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）
から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８は、
ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルからなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル基（前記Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｃ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｄ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
ｅ）複素環−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記複素環基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）
から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、それがハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルからなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、前記Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基を表し、前記フェニル基がハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基を表し、前記ヘテロアリール基がハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基を表し、前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が複素環−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基を表し、前記複素環基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、
ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル基；
ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）
から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、それはハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基を表し、塩基フェニル基がハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、
ａ）ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル基；
ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。）
から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、それがヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基を表し、前記フェニル基がハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がベンジル基を表し、前記フェニル基がハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がベンジル基を表し、前記フェニル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ジメチルアミノ−、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がベンジル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がＣ１−Ｃ３−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がメチル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がエチル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がｎ−プロピル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がイソプロピル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが互いから独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル−、メトキシまたはトリフルオロメチル−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが互いから独立に水素原子、フッ素原子またはメチル−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが互いから独立に水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが互いから独立に水素原子またはメチル−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａが水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表し、Ｒ９ｂが水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａが水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ９ｂが水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａが水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ９ｂが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル−、メトキシまたはトリフルオロメチル−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル−、メトキシまたはトリフルオロメチル−を表し、Ｒ９ｂが水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａが水素原子を表し、Ｒ９ｂが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル−、メトキシまたはトリフルオロメチル−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル−、メトキシまたはトリフルオロメチル−を表し、Ｒ９ｂが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａが水素原子を表し、Ｒ９ｂが水素原子、フッ素原子またはメチル−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａが水素原子、フッ素原子またはメチル−を表し、Ｒ９ｂが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａが水素原子を表し、Ｒ９ｂが水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａが水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ９ｂが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールから選択される基を表し、
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１０がＣ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールから選択される基を表し、
前記基がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１０がＣ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、フェニルおよびベンジルから選択される基を表し、
前記基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、メチルアミノ−、ジメチルアミノ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１０がＣ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル−、フェニルおよびベンジルから選択される基を表し、
前記基がフッ素原子、ヒドロキシ、メチル−、メトキシ−、−ＮＨ２、メチルアミノ−、ジメチルアミノ−、トリフルオロメチル−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１０がＣ１−Ｃ３−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
理解すべき点として、本発明は、本発明の上記の式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態に含まれるいずれかの下位組み合わせに関するものである。
さらに詳細には、本発明は、下記の本明細書の実施例セクションに開示の式（Ｉ）の化合物を網羅するものである。
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい実施形態の２以上の組み合わせである。
特に、本発明の好ましいものは、下記の化合物：
−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
−（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホノジイミドイル）メチル］−５−フルオロフェニル｝−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
−（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチル−Ｎ−フェニルスルホノジイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
−（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−｛［Ｓ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）スルホノジイミドイル］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
−（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（イミノ）メチル−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
−（ｒａｃ）−３−｛［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（イミノ）メチル−λ６−スルファニリデン］アミノ｝プロパン−１−オール；
−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
−またはこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩である。
一般的用語でまたは好ましい範囲で詳細に説明した基についての上記の定義は、式（Ｉ）の最終生成物にも、そして同様に製造において各場合で必要な原料もしくは中間体にも適用される。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（６）の化合物：
Figure 2017511325
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンもしくはこれらの混合物中、アルカリ炭酸塩の存在下に、Ｎ−クロロコハク酸イミドで処理することで酸化し、
次に式Ｒ５−ＮＨ２のアミン（Ｒ５は、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を加えることで、下記式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017511325
を得て、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によって、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
本発明はさらに、式（Ｉａ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の製造方法であって、下記式（６）の化合物：
Figure 2017511325
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンまたはそれらの混合物中、アルカリ炭酸塩の存在下に、Ｎ−クロロコハク酸イミドで処理することで酸化し、
次に、ヘキサメチルジシラザンを加えることで、下記式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2017511325
を得て、
適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によって、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関する。
本発明はさらに、式（６）の化合物の製造方法であって、
下記式（５）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）：
Figure 2017511325
を、式クロロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｈの塩素化脂肪族炭化水素中、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンと反応させて、下記式（６）の化合物：
Figure 2017511325
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る方法に関する。
本発明はさらに、下記式（６）の化合物：、
Figure 2017511325
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび溶媒和物に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造における、下記式（６）の化合物：
Figure 2017511325
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび溶媒和物の使用に関する。
本発明の化合物は、予測できなかったと考えられる有益な薬理および薬物動態作用スペクトルを示す。
従って、それらは、ヒトおよび動物における障害の治療および／または予防のための医薬としての使用に好適である。
本発明の範囲内で、「治療」という用語は予防を含むものである。
本発明の化合物の医薬活性は、ＣＤＫ９阻害剤としてのそれの作用によって説明することができる。従って、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、ＣＤＫ９の阻害剤として使用される。
さらに、本発明の化合物は、ＣＤＫ９活性を阻害するための特に高い能力（ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１アッセイにおける低ＩＣ５０値により示される）を示す。本発明の文脈において、ＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ａ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」）に従って求められる。
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、他のサイクリン依存性タンパク質キナーゼと比較して、好ましくはＣＤＫ２と比較して、選択的にＣＤＫ９を阻害することがわかった。従って、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩は、ＣＤＫ９に対する選択的阻害剤として好ましく使用される。
一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、ＣＤＫ２阻害よりも有意に強いＣＤＫ９阻害を示す。
本発明の文脈において、ＣＤＫ２に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくは、それは、下記の材料および方法セクションに記載の方法２ａ（「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ」）に従って決定される。
さらに、先行技術で報告のＣＤＫ９阻害剤と比較すると、一般式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性の阻害に関して驚くほど高い効力を示し、それはＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイにおけるそれの低ＩＣ５０値によって示される。従って、これらの化合物は、高い細胞内ＡＴＰ濃度のためにＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼのＡＴＰ結合ポケットから放出される確率が相対的に低い（Ｒ． Ｃｏｐｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．, Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００６, ５, ７３０−７３９）。この特性によれば、本発明の化合物は特に、旧来のＡＴＰ競争的キナーゼ阻害剤と比較して、より長期間にわたって細胞内のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１を阻害することができる。これによって、患者もしくは動物への投与後に薬物動態クリアランス介在の低下する阻害剤血清濃度で抗腫瘍細胞効力が高くなる。
本発明の文脈において、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくはそれは、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ｂ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って求める。
一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ２阻害と比較して、高ＡＴＰ濃度で有意に強いＣＤＫ９阻害を示す。
本発明の文脈において、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ２に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくはそれは、下記の材料および方法セクションに記載の方法２ｂ（「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って求める。
さらに、式（Ｉ）による好ましい本発明の化合物は、先行技術に記載のＣＤＫ９阻害剤と比較して、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での改善された抗増殖活性を示す。
本発明の文脈において、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での抗増殖活性は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法３（「増殖アッセイ」）に従って求める。
さらに、式（Ｉ）による好ましい本発明の化合物は驚くべきことに、先行技術に記載の化合物と比較して、ｐＨ６．５の水中での高い溶解度を示す。
本発明の文脈において、ｐＨ６．５の水中での溶解度は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の平衡振盪フラスコ溶解度アッセイ方法４ａ（「薬剤水溶解度の高スループット測定（１００ｍＭ ＤＭＳＯ中溶液）」）および方法４ｂ（「粉末からの水中での熱力学的溶解度」）に従って求める。
さらに、式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、先行技術から公知の化合物と比較して、Ｃａｃｏ−２細胞単層を通過する見かけのＣａｃｏ−２透過率（ＰａｐｐＡ−Ｂ）上昇などの改善された薬物動態を特徴とする。
さらに、式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、例えば、先行技術から公知の化合物と比較して、Ｃａｃｏ−２細胞単層を透過する基底区画から頂端区画への低流出比（流出比＝ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ）などの改善された薬物動態を特徴とする。
本発明の文脈において、基底区画から頂端区画への見かけのＣａｃｏ−２透過率値（ＰａｐｐＡ−Ｂ）または流出比（比（（ＰａｐｐＢ−Ａ）／（ＰａｐｐＡ−Ｂ）と定義）は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法５（「Ｃａｃｏ−２透過アッセイ」）に従って求められる。
本発明のさらなる主題は、障害、好ましくはＣＤＫ９活性関連もしくはそれが介在する障害、特に過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性障害の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性または発現を阻害するのに使用可能である。従って、式（Ｉ）の化合物は、治療剤として有益であると予想される。従って、別の実施態様において、本発明は、有効量の上記で定義の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者でのＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、ＣＤＫ９活性関連障害は、過剰増殖性疾患、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性疾患、特に癌である。
本文書を全体を通して記載の「治療する」または「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態に関して対抗、緩和、低減、軽減、改善のための対象者の管理またはケアである。
「対象者」または「患者」という用語は、細胞増殖障害または低下もしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）関連の障害に罹患し得るか、本発明の化合物の投与によって他の形で恩恵を受けるものと考えられる生物、例えばヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトには、本明細書に記載の、細胞増殖障害または関連する状態に罹患しているか、罹患しやすいヒト患者を含む。「非ヒト動物」という用語には、脊椎動物、例えば哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯類、例えばマウス、および非哺乳動物、例えば、ニワトリ、両生類、ハ虫類などを包む。
「ＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害」という用語は、ＣＤＫ９活性に関連するかそれを示唆する疾患、例えば、ＣＤＫ９の過活性およびこれらの疾患に付随する状態を含む。「ＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害」の例には、ＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２または７ｓｋ ｓｎＲＮＡなどのＣＤＫ９活性を調節する遺伝子における突然変異によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害、またはＨＩＶ−ＴＡＴもしくはＨＴＬＶ−ＴＡＸなどのウィルスタンパク質によるＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害、または細胞分裂シグナル伝達経路の活性化によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害などがある。
「ＣＤＫ９の過活性」という用語は、正常な非罹患細胞と比較して高いＣＤＫ９の酵素活性を指すか、望ましくない細胞増殖をもたらすＣＤＫ９活性上昇を指すか、または低下したもしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）またはＣＤＫ９の構成的活性化を生じる突然変異を指す。
「過剰増殖性疾患」という用語は、細胞の望ましくないもしくは制御されない増殖が関与する障害を含み、低下したもしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）が関与する障害を含む。本発明の化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂を防止、阻害、遮断、低減、低下、制御等行う、および／またはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、処置を必要とするヒトなどの哺乳動物などの対象者に、障害を治療もしくは予防するのに有効である、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の量を投与することを含む。
本発明の文脈における過剰増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、子宮内膜症、骨障害、血管新生もしくは血管増殖性障害、肺高血圧症、線維症、メサンギウム細胞増殖性障害、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）および固形腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、上皮小体およびそれらの遠隔転移などがあるが、これらに限定されるものではない。それらの障害には、リンパ腫、肉腫および白血病などもある。
乳癌の例には、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性乳管癌および上皮内小葉癌、ならびにイヌもしくはネコの乳癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫および中皮腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
脳腫瘍の例には、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
男性生殖器の腫瘍には、前立腺癌および精巣癌などがあるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、ならびに子宮肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、唾液腺の癌、肛門腺癌、および肥満細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道、ならびに遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
眼球の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層板型を含むか含まない肝細胞癌）、肝内胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性肝内胆管癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、および肥満細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
頭頸部癌には、喉頭、咽頭下部、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌、扁平上皮癌、および口の黒色腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
肉腫には、軟組織の骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫の肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫および平滑筋肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
白血病には、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および毛様細胞性白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
線維性増殖障害、すなわち、本発明の化合物および方法によって治療可能な細胞外マトリクスの異常形成には、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、およびメサンギウム細胞過剰増殖疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性微小血管症症候群、移植拒絶反応および糸球体症などの腎臓疾患などがある。
本発明の化合物の投与によって治療可能なヒトその他の哺乳動物における他の状態には、腫瘍成長、網膜症（糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、末熟児網膜症および加齢黄斑変性など）、関節リウマチ、乾癬、および表皮下の水疱形成を伴う水疱性障害（類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎など）などがある。
本発明の化合物を用いて、気道および肺の疾患、消化管の疾患、ならびに膀胱および胆管の疾患を予防および治療することができる。
上記障害は、ヒトにおいて十分に特性決定されているだけでなく、哺乳動物などの他動物でも同様の病因で存在するものであり、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
本発明のさらに別の態様では、本発明の化合物を、感染疾患、特にウィルス誘発性感染疾患を予防および／または治療する方法で使用する。日和見感染疾患などのウィルス誘発性感染疾患は、レトロウィルス、ヘパドウィルス、ヘルペスウィルス、フラビウィルス、および／またはアデノウィルスにより引き起こされる。この方法の別の好ましい実施形態において、レトロウィルスは、レンチウィルスまたはオンコレトロウィルスから選択され、そのレンチウィルスはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶまたはＥＩＡＶを含む群から選択され、好ましくはＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２であり、オンコレトロウィルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩまたはＢＬＶを含む群から選択される。この方法のさらに好ましい実施形態において、肝炎ウィルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウィルスはＨＳＶ Ｉ、ＨＳＶ ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶまたはＨＨＶ ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウィルスは、ＨＣＶ、西ナイルまたは黄熱病から選択される。
一般式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えば、心臓肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、不整脈原性右室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心臓タンポナーデ、心臓肥大症、鬱血性心筋症、肥大型心筋症、収縮性心筋症、心血管疾患予防、頸動脈の狭窄、脳内出血、チャーグ−ストラウス症候群、糖尿病、エブスタイン奇形、アイゼンメンジャー症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性形成異常、先天性心臓欠陥、心臓疾患、鬱血性心不全、心臓弁膜症、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧症、肥大型成長、左室肥大、右室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル−トレノーネイ−ウェーバー症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群、僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、粘膜皮膚リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発性動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、Ｘ症候群、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細管拡張症、毛細管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、静脈瘤、血管疾患、脈管炎、血管痙攣、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤および下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウルフ−パーキンソン−ホワイト症候群の予防および／または治療にも有用である。
好ましいものは、成人の先天性心疾患、動脈瘤、狭心症、狭心症、不整脈、心血管予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧症、肥大型成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化症である。
本発明のさらに別の主題は、医薬としての本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明のさらに別の主題は、障害、特には上記の障害の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明のさらに別の主題は、医薬として使用される本発明による化合物である。
本発明のさらに別の主題は、上記の障害の治療および／または予防のための本発明による化合物である。
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による化合物である。
本発明のさらに別の主題は、上記障害の治療および／または予防方法で使用される本発明による化合物である。
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法で使用される本発明による化合物である。
本発明のさらに別の主題は、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による化合物の使用である。
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による化合物の使用である。
本発明のさらに別の主題は、有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特には上記障害の治療および／または予防方法である。
本発明の好ましい主題は、有効量の本発明による化合物を用いる、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法である。
本発明の別の態様は、少なくとも１以上の別の有効成分と組み合わせた本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む組み合わせ医薬に関する。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ医薬」という用語は、さらに別の成分、担体、希釈剤および／または溶媒を含むまたは含まない、有効成分としての少なくとも一つの本発明による一般式（Ｉ）の化合物と少なくとも一つの他の有効成分との組み合わせを指す。
本発明の別の態様は、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも一つの医薬活性剤の少なくとも一つのさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒とのガレヌス製剤を指す。
本発明の別の態様は、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための本発明による組み合わせ医薬および／または医薬組成物の使用に関する。
本発明の別の態様は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための、本発明による組み合わせ医薬および／または医薬組成物の使用に関する。
本発明の別の態様は、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための本発明による組み合わせ医薬および／または医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による組み合わせ医薬および／または医薬組成物に関する。
式（Ｉ）の化合物は、単独の医薬品として投与できるか、１以上のさらなる治療剤と組み合わせて（その組み合わせは、許容できない許容不可能な有害効果を生じないものである）投与できる。この組み合わせ医薬は、式（Ｉ）の化合物および１以上の別の治療剤を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物および別の治療剤それぞれを自体別の医薬製剤での投与を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤を、単一の経口用量組成物、例えば、錠剤もしくはカプセル剤で一緒に患者に投与しても良く、または各薬剤を別個の製剤で投与することができる。
別個の製剤を使用する場合、式（Ｉ）の化合物および１以上の別の治療剤を、実質的に同じ時間で（例えば、同時に）または別個に時間をずらして（例えば、順次）投与してもよい。
特に、本発明の化合物を、他の抗腫瘍剤、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗剤、植物由来の抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的医薬、抗体、インターフェロン類および／または生体応答修飾剤、抗血管形成化合物および他の抗腫瘍薬と、固定もしくは別個の組み合わせで用いることができる。この点に関し、下記のものは、本発明の化合物と組み合わせて使用できる第２の薬剤の例のリストであるが、これらに限定されるものではない。
・アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレラミン、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチンおよびミトラクトールなどがあるが、これらに限定するものではない。白金配位アルキル化化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
・代謝拮抗物質には、メトトレキサート、６−メルカプトプリン・リボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル単独もしくはロイコボリンとの組み合わせ、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルチニン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペメレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
・ホルモン療法薬剤には、エクセメスタン、リュープロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−βヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１抑制剤、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ抑制剤、例えばアビラテロンアセテート、５−αレダクターゼ抑制剤、例えばフィナステリドおよびエプリステリド、抗卵胞ホルモン、例えばクエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストーン、ニルタミド、カソデックス、および抗プロゲステロンおよびそれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
・植物由来の抗腫瘍物質には、例えば、分裂抑制因子、例えばエポチロン、例えばサゴピロン、イクサベピロンおよびエポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、およびパクリタキセルから選択されるものなどがある。
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害試薬には、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン（ｅｐｉｍｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン、ジマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄ）およびその組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
・免疫学的に活性な物質には、インターフェロン、例えばインターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａおよびインターフェロンγ−ｎ１、および他の免疫賦活薬、例えば、Ｌ１９−ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ）、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビムリジン、エピラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）およびプロベンジ、メリアル（Ｍｅｒｉａｌ）黒色腫ワクチンなどがある。
・生体応答修飾剤は、生命体の防御機構または生体反応、例えば組織細胞の生存、成長または分化などが抗腫瘍活性を有するように修飾する薬剤であり；そのような薬剤には、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロミューン（ＰｒｏＭｕｎｅ）およびウベニメクスなどがある。
・抗血管新生合成物には、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール（ａｓｅｎｔａｒ）、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンジタイド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
・抗体には、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムブマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト（ａｔａｃｉｃｅｐｔ）、オレゴボマブおよびアレムツズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
・ＶＥＧＦ抑制剤、例えばソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン（ｒｅｃｅｎｔｉｎ）、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、ブリバニブ・アラニナト、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブ；パラジア。
・ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）抑制剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ（Ｚａｃｔｉｍａ）。
・ＨＥＲ２抑制剤、例えばラパチニブ、トラツズマブおよびペルツズマブ。
・ｍＴＯＲ抑制剤、例えばテムシロリムス、シロリムス／ラパマイシンおよびエベロリムス。
・ｃ−Ｍｅｔ阻害剤。
・ＰＩ３ＫおよびＡＫＴ阻害剤。
・ＣＤＫ抑制剤、例えばロスコビチンおよびフラボピリドール。
・紡錘体集合チェックポイント阻害剤および標的化有糸分裂阻害剤、例えば、ＰＬＫ阻害剤、オーロラ阻害剤（例えばヘスペラジン（Ｈｅｓｐｅｒａｄｉｎ））、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびＫＳＰ阻害剤。
・ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタットおよびＬＢＨ５８９。
・ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤。
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ。
・セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＲＤＥＡ１１９など）およびＲａｆ阻害剤、例えば、ソラフェニブ。
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブ。
・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、レゴラフェニブ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、セディラニブ、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、イマチニブ・メシラート、ブリバニブ・アラニナト、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ、ペルツズマブおよびｃ−Ｋｉｔ阻害剤；パラジア（Ｐａｌｌａｄｉａ）、マシチニブなど。
・ビタミンＤ受容体アゴニスト。
・Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤、例えば、オバトクラックス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール。
・ＣＤ（Ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）２０受容体拮抗薬、例えば、リツキシマブ。
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン。
・腫瘍壊死アポトーシス誘発リガンド受容体１作動薬、例えば、マパツムマブ。
・５−ヒドロキシトリプタミン受容体拮抗薬、例えば、ｒＥＶ５９８、キサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅ）、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール（Ｚｉｎｄｏｌ）およびＡＢ−１００１。
・インテグリン阻害剤、例えばα５β１インテグリン阻害剤、例えばＥ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブ（ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）およびエンドスタチン。
・アンドロゲン受容体拮抗薬、例えば、デカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスト−エイド（Ｐｒｏｓｔ−ａｉｄ）、アンドロムスチン（ａｎｄｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクル（Ａｎｄｒｏｃｕｒ）、タビ（Ｔａｂｉ）、酢酸シプロテロンおよびニルタミド。
・アロマターゼ阻害薬、例えばアナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エクセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン。
・マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤。
・他の活性化合物、例えば、アリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルボアミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノイン。
本発明の化合物を、放射線治療および／または外科的介入と併用して、癌治療に用いることもできる。
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせる細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、
（１）いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍増殖の低下においてより良好な効力を生じるか、さらに腫瘍を排除する；
（２）投与される化学療法剤の量をより少なくする；
（３）単剤化学療法およびある種の他の併用療法で認められるものより有害な薬理的合併症をより少なくして、患者において良好に耐容される化学療法を提供する；
（４）哺乳動物、特にヒトにおける、より広範な異なる癌タイプの治療を提供する；
（５）治療を受ける患者の中でより高い応答率を提供する；
（６）標準的化学療法治療と比較して、治療を受ける患者の中でのより長い生存期間を提供する；
（７）腫瘍進行に要する時間を延長する；および／または、
（８）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果を生じる既知の場合と比較して、単独で使用される薬剤と少なくとも同じほど良好な効力および耐容性結果を生じるのに役立つ。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それ自体でまたは組成物で、研究および診断に、あるいは当分野で公知の分析用の基準標準として用いることができる。
本発明による化合物は、全身および／または局所的に作用することができる。これに関しては、好適な形で、例えば経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは経耳経路で、または移植片もしくはステントとして投与することができる。
これらの投与経路について、本発明による化合物を好適な投与形態で投与することができる。
経口投与に好適なものは、本発明による化合物を、結晶形態および／または非晶質および／または溶解形態で含む、先行技術に記述されたように作用し、本発明による化合物を急速におよび／または修飾型で送達する投与形態であり、例えば、錠剤（コート錠もしくは非コート錠、例えば、腸溶コーティング剤あるいは溶解が遅れるか不溶性であり本発明による化合物の放出を制御するコーティング剤を施した錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）、または吸収を伴って（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は、特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥品および無菌粉剤の形態の注射および注入用製剤である。
他の投与経路に好適な例は、吸入（特に、粉吸入器、ネブライザー）、点鼻剤／液剤／噴霧剤、舌、舌下もしくは口腔投与される錠剤、フィルム／ウェハもしくはカプセル剤、坐剤、眼球もしくは耳用製剤、膣カプセル剤、水系懸濁剤（ローション剤、振盪水剤）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法系（例えば、貼付剤など）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
本発明による化合物は、記載の投与形態に変換することができる。これは、自体は公知の方法で、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と混和することで行うことができる。これらの補助剤には、特に、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄のような無機顔料）および香味剤および／または臭気マスキング剤などがある。
本発明は、さらに、少なくとも一つの本発明による化合物を、通常１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と共に含む医薬品、および上記目的のためのそれの使用を提供する。
本発明の化合物を医薬としてヒトまたは動物に投与する場合、それらは、それ自体で与えることができるか、例えば、１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の有効成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
選択される投与経路とは無関係に、一般式（Ｉ）の本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、適切な水和形で用いられてよく、および／または本発明の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法によって医薬として許容される投与形態に製剤される。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルおよび投与の時間経過を変えて、患者への毒性なく特定の患者に関して所望の治療応答を達成するのに有効である有効成分量が得られるようにすることができる。
材料および方法：
以下の試験および実施例でのパーセントは、別段の断りがない限り、重量％であり、部は重量部である。液／液溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積基準である。
実施例について、選択された生物アッセイで１回以上試験を行った。複数回試験を行った場合、データを平均値または中央値のいずれかとして報告する。ここで、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験回数によって割った値を表し、
・中央値は、昇順または降順で順位付けされた場合の値群の中央の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値はその中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は二つの中央の値の算術平均である。
実施例は、１回以上合成した。複数回合成した場合に、生物アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて計算した平均値または中央値を表す。
化合物のイン・ビトロ薬理特性は、下記のアッセイおよび方法に従って求めることができる。
１ａ． ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製した組換え全長Ｈｉｓ標識ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４１３１）。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１のアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１０μＭである）および基質（１．６７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１μｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ， Ｃｏｄｏｌｅｔ， Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７．０中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
１ｂ． ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
酵素および試験化合物の前インキュベーション後の高ＡＴＰ濃度での本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製した組換え全長Ｈｉｓ標識ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４１３１）。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１のアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、３．３ｍＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は２ｍＭである）および基質（１．６７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は０．５μｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ， Ｃｏｄｏｌｅｔ， Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７．０中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
２ａ． ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーによって精製したＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質およびＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。
アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥのアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１０μＭである）および基質（１．２５μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は０．７５μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１３０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ， Ｃｏｄｏｌｅｔ， Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７．０中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
２ｂ． ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
２ｍＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）での本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ ＴＲ−ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光エネルギー転移）アッセイを用いて定量した。
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーによって精製したＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質およびＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。
アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥのアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、ＡＴＰ（３．３３ｍＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は２ｍＭである）および基質（１．２５μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は０．７５μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１５ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ， Ｃｏｄｏｌｅｔ， Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７、代替物としてＣｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７．０中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
３．増殖アッセイ：
培養した腫瘍細胞（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−１７７；Ａ２７８０、ヒト卵巣癌細胞、ＥＣＡＣＣ＃９３１１２５１９；ＤＵ１４５、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト頸部癌腫細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ；Ｃａｃｏ−２、ヒト結腸直腸癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３７；Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−６４７５）を、５０００細胞／ウェル（ＤＵ１４５， ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３０００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０， ＨｅＬａ−ＭａＴｕ， ＨｅＬａ）、１５００細胞／ウェル（Ｃａｃｏ−２）または１０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で、１０％ウシ胎仔血清を補充した各増殖培地２００μＬに９６ウェルマルチタイタープレートに蒔いた。２４時間後、一方のプレート（ゼロポイントプレート）の細胞を、クリスタルバイオレット（下記参照）によって染色し、他方のプレートの培地を新鮮な培養培地（２００μＬ）によって置き換え、それに試験物質を各種濃度で添加した（０μＭ、ならびに０．００１から１０μＭの範囲で；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）。その細胞を、試験物質の存在下で４日間培インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することで、細胞増殖を求めた。１５分室温にて１１％グルタルアルデヒド溶液２０μＬ／測定点を加えることで細胞を固定した。その固定細胞の水による洗浄サイクルを３回行った後に、当該プレートを室温で乾燥させた。０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）１００μＬ／測定点を加えることで、細胞を染色した。染色細胞の水による洗浄サイクルを３回行った後、プレートを室温にて乾燥させた。１０％酢酸溶液１００μＬ／測定点を加えることで染料を溶解させた。消失を、波長５９５ｎｍの測光法によって消光を測定した。ゼロポイントプレートの消光値（＝０％）と未処理（０μｍ）細胞の消光値（＝１００％）に対して測定値を正規化することでパーセント単位での細胞数の変化を計算した。４パラメータ適合によって、ＩＣ５０値（５０％最大効果での阻害濃度）を求めた。
非接着性ＭＯＬＭ−１３ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＤＳＭＺ ＡＣＣ５５４）を、９６ウェルマイクとライタープレートにおいて、１０％ウシ胎仔血清を補充した増殖培地１００μＬに５０００細胞／ウェルの密度で接種した。２４時間後、一方のプレート（ゼロポイントプレート）の細胞生存率を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて求め、他方でその他のプレートのウェルには、試験化合物含有培地５０μＬを加えた（０．００１から１０μＭの範囲の最終濃度およびＤＭＳＯ対照；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、７２時間曝露後に細胞生存率を評価した。媒体（ＤＭＳＯ）処理細胞に正規化した測定データ（＝１００％）および化合物曝露直前の測定読み取り値（＝０％）での４パラメータ適合によって、ＩＣ５０値（最大効果の５０％での阻害濃度）を求めた。
４．平衡振盪フラスコ溶解度アッセイ：
４ａ）薬剤の水溶解度の高スループット測定（１００ｍＭ ＤＭＳＯ中溶液）
薬剤水溶解度を測定する高スループットスクリーニング法は、下記のものに基づく。
Ｔｈｏｍａｓ Ｏｎｏｆｒｅｙ ａｎｄ Ｇｒｅｇ Ｋａｚａｎ, Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ９６−ｗｅｌｌ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ、
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ｎｓｆ／ａ７３６６４ｆ９ｆ９８１ａｆ８ｃ８５２５６９ｂ９００５ｂ４ｅｅｅ／ｅ５６５５１６ｆｂ７６ｅ７４３５８５２５６ｄａ３００５２ｄｂ７７／＄ＦＩＬＥ／ＡＮ１７３１ＥＮ００．ｐｄｆ。
当該アッセイは、９６ウェルプレート方式で行った。各ウェルに、個々の化合物を充填した。
ピペット注入段階は全て、ロボットプラットホームを用いて行った。
１０ｍＭ薬剤のＤＭＳＯ中溶液１００μＬを真空遠心によって濃縮し、ＤＭＳＯ １０μＬに再溶解させた（ｒｅｓｏｌｖｅｄ）。リン酸緩衝液ｐＨ６．５ ９９０μＬを加えた。ＤＭＳＯ含有量は１％となる。マイクロタイタープレートを振盪器に乗せ、室温で２４時間混合した。懸濁液１５０μを濾過プレートに移した。真空多岐管を用いた濾過後、濾液を１：４００および１：８０００希釈した。１０ｍＭ薬剤のＤＭＳＯ中溶液２０μＬを入れた第２のマイクロタイタープレートを較正に用いた。ＤＭＳＯ／水１：１での希釈によって２種類の濃度（０．００５μＭおよび０．００２５μＭ）を調製し、較正に用いた。濾液および較正プレートを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。
化学物質：
０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．５の調製：
ＮａＣｌ ６１．８６ｇおよびＫＨ２ＰＯ４ ３９．５４ｍｇを水に溶かし、１リットルの量とした。混合物を水で１：１０希釈し、ＮａＯＨによってｐＨを６．５に調節した。
材料：
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート０．４５μｍ
クロマトグラフィー条件は下記の通りであった。
ＨＰＬＣカラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ４．６×３０ｍｍ
注入容量：１μＬ
流量：１．５ｍＬ／分
移動相：酸性勾配
Ａ：水／０．０５％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＨＣＯＯＨ
０分→９５％Ａ ５％Ｂ
０．７５分→５％Ａ ９５％Ｂ
２．７５分→５％Ａ ９５％Ｂ
２．７６分→９５％Ａ ５％Ｂ
３分→９５％Ａ ５％Ｂ。
サンプル−および較正注入の面積を、質量分析ソフトウェア（ＡＢＳＣＩＥＸ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｑｕａｎｔ２．１．３．およびＡｎａｌｙｓｔ１．６．１）を用いることで求めた。溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算を、社内開発したＥｘｃｅｌマクロによって実行した。
４ｂ）粉末からの熱力学的水溶解度
化合物の熱力学的水溶解度を、平衡浸透フラスコ法によって求めた（例えばＥ．Ｈ． Ｋｅｒｎｓ、Ｌ． Ｄｉ： Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ, ７６−２８６, Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ, ＭＡ, Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ, ２００８参照）。薬剤の飽和溶液を調製し、その溶液を２４時間混合して、平衡に達するようにした。その溶液を遠心して、不溶画分を除去し、標準較正曲線を用いて溶液中の化合物の濃度を求めた。サンプルを製造するため、固体化合物２ｍｇを４ｍＬガラスバイアルに秤取した。リン酸緩衝液ｐＨ６．５ １ｍＬを加えた。その懸濁液を室温で２４時間撹拌した。その後、溶液を遠心した。標準較正のためのサンプルを製造するため、固体サンプル２ｍｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶かした。遠心後、溶液を水で希釈して５０ｍＬとした。ＵＶ検出を用いるＨＰＬＣによって、サンプルおよび標準を定量した。各サンプルについて、三連で２種類の注入容量（５および５０μＬ）とした。標準については、３種類の注入容量（５μＬ、１０μＬおよび２０μＬ）とした。
クロマトグラフィー条件：
ＨＰＬＣカラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ ４．６×３０ｍｍ
注入容量：サンプル：３×５μＬおよび３×５０μＬ
標準：５μＬ、１０μＬ、２０μＬ
流量：１．５ｍＬ／分。
移動相：酸性勾配：
Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル／０．０１％ＴＦＡ
０分→９５％Ａ ５％Ｂ
０から３分→３５％Ａ ６５％Ｂ、直線勾配
３から５分→３５％Ａ ６５％Ｂ、定組成
５から６分→９５％Ａ ５％Ｂ、定組成。
ＵＶ検出器：吸収最大値付近の波長（２００から４００ｎｍ）。
サンプル−および標準注入の面積ならびに溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算値を、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ ２ＦＲ）を用いることで求めた。
４ｃ）クエン酸緩衝液ｐＨ４中の熱力学的溶解度
熱力学的溶解度を平衡浸透フラスコ法によって求めた［文献：Ｅｄｗａｒｄ Ｈ． Ｋｅｒｎｓ ａｎｄ Ｌｉ Ｄｉ （２００８） Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ： Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ, Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ, ｐ２７６−２８６． Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ, ＭＡ： Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ］。
薬剤の飽和溶液を調製し、溶液を２４時間混合して、平衡に達するようにした。その溶液を遠心して、不溶画分を除去し、標準較正曲線を用いて溶液中の化合物の濃度を求めた。
サンプルを製造するため、固体化合物１．５ｍｇを４ｍＬガラスバイアルに秤取した。クエン酸緩衝液ｐＨ４ １ｍＬを加えた。その懸濁液を撹拌装置に乗せ、室温で２４時間混合した。その後、溶液を遠心した。標準較正のためのサンプルを製造するため、固体サンプル０．６ｍｇをアセトニトリル／水１：１ １９ｍＬに溶かした。遠心後、溶液をアセトニトリル／水１：１で２０ｍＬとした。
ＵＶ検出を用いるＨＰＬＣによって、サンプルおよび標準を定量した。各サンプルについて、三連で２種類の注入容量（５および５０μＬ）とした。標準については、３種類の注入容量（５μＬ、１０μＬおよび２０μＬ）とした。
化学物質：
クエン酸緩衝液ｐＨ４（ＭＥＲＣＫ Ａｒｔ．１０９４３５；クエン酸１１，７６８ｇ、水酸化ナトリウム４，４８０ｇ、塩化水素１，６０４ｇからなる緩衝液１リットル）。
クロマトグラフィー条件は下記の通りであった。
ＨＰＬＣカラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ ４．６×３０ｍｍ
注入容量：サンプル：３×５μＬおよび３×５０μＬ
標準：５μＬ、１０μＬ、２０μＬ
流量：１．５ｍＬ／分
移動相：酸性勾配：
Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル／０．０１％ＴＦＡ
０分：９５％Ａ ５％Ｂ
０から３分：３５％Ａ ６５％Ｂ、直線勾配
３から５分：３５％Ａ ６５％Ｂ、定組成
５から６分：９５％Ａ ５％Ｂ、定組成。
ＵＶ検出器：吸収最大値付近の波長（２００から４００ｎｍ）。
サンプル−および標準注入の面積ならびに溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算値を、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ ２ＦＲ）を用いることで求めた。
サンプル−および標準注入の面積ならびに溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算値を、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ ２ＦＲ）を用いることで求めた。
５．Ｃａｃｏ−２透過アッセイ：
Ｃａｃｏ−２細胞（ＤＳＭＺ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ， Ｇｅｒｍａｎｙから購入）を、４．５×１０４細胞／ウェルの密度にて２４ウェルインサートプレート（孔径０．４μｍ）に接種し、１５日間にわたり１０％ウシ胎仔血清、１％ＧｌｕｔａＭＡＸ（１００倍、ＧＩＢＣＯ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）および１％非必須アミノ酸（１００倍）を補充したＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞を、３７℃で湿度５％ＣＯ２雰囲気に維持した。培地は２から３日ごとに交換した。透過アッセイを行う前に、培地を、ＦＣＳを含まないｈｅｐｅｓ−カーボネート輸送緩衝液（ｐＨ７．２）に換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定した。試験化合物を、ＤＭＳＯに予め溶解させて、輸送緩衝液中最終濃度２μＭで先端（ａｐｉｃａｌ）区画または側底（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）区画に加えた。３７℃でインキュベーションの２時間前後に、サンプルを両方の区画から採取した。化合物含有量の分析を、メタノールによる沈澱後に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析によって行った。透過率（Ｐａｐｐ）を、先端から側底方向（Ａ→Ｂ）と側底から先端方向（Ｂ→Ａ）で計算した。その見かけの透過率は、下記の等式を用いて計算した。
Ｐａｐｐ＝（Ｖｒ／Ｐｏ）（１／Ｓ）（Ｐ２／ｔ）
式中、Ｖｒは受け取りチャンバでの培地体積であり、Ｐｏはｔ＝０時の供与チャンバでの試験薬剤のピーク面積もしくはピーク高さ測定値であり、Ｓは単層の表面積であり、Ｐ２は、２時間のインキュベーション後の受け取りチャンバ内の試験薬剤の測定ピーク面積であり、ｔはインキュベーション時間である。Ｐａｐｐ Ｂ−ＡをＰａｐｐ Ａ−Ｂで割ることで、側底（Ｂ）：先端（Ａ）の流出比を計算した。さらに、化合物回収率を計算した。
製造例
化合物の合成
本発明による式（Ｉ）のスルホンジイミン誘導体の合成は好ましくは、図式１に示した一般合成手順に従って行う。
下記に記載の前記経路に加えて、有機合成の当業者の共通の一般知識に従って、他の経路も用いて標的化合物を合成することができる。従って、下記の図式に例示の変換の順序は、それに限定されるものではなく、各種図式からの好適な合成段階を組み合わせて、別の合成手順を作ることができる。さらに、例示の変換の前および／または後に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換または当業者に公知の他の反応などがあり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換などがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ, Ｗｉｌｅｙ ２００６参照）。具体例が、後の段落に記載されている。さらに、２以上の連続段階を前記段階間で後処理を行わずに行うことが可能であり、例えば、当業者に公知のように「ワンポット」反応である。
スルホンジイミン部分の幾何学により、一般式（Ｉ）の化合物の一部はキラルとなる。ラセミ体のスルホンジイミンのそれらのエナンチオマーへの分離は、当業者に公知の方法によって、好ましくはキラル固定相での分取ＨＰＬＣによって行うことができる。
第１の段階で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１；ＣＡＳ番号２９２７−７１−１）を式（２）のボロン酸誘導体Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２（Ｒ２は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させて、式（３）の化合物を得る。ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）またはボロン酸のエステル、例えばそれのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、好ましくはボロン酸中間体が２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成しているピナコールから誘導されるエステルであることができる。総覧に関しては、Ｄ．Ｇ． Ｈａｌｌ， Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ， ２００５ ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， ＩＳＢＮ ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用の参考文献を参照する。
カップリング反応は、Ｐｄ触媒によって、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］のようなＰｄ（０）触媒によって、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンのようなＰｄ（ＩＩ）触媒により、または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム・ジクロライド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］によって触媒される。
その反応は好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦまたはイソプロパノールなどの溶媒と水の混合物中、炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸カリウムのような塩基の存在下に行う。
第２段階では、式（３）の化合物を式（４）のアニリン誘導体（Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させて、式（５）の相当する交差カップリング生成物を得る。式（５）の化合物は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応によって製造することができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応に関する総覧については、例えばａ） Ｌ． Ｊｉａｎｇ, Ｓ．Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｉｎ ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′, ２ｎｄ ｅｄ．： Ａ． ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ, Ｆ． Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ, Ｅｄｓ．： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： Ｗｅｉｎｈｅｉｍ, Ｇｅｒｍａｎｙ, ２００４を参照する。）。
好ましくは、容易に活性化され、活性モノ連結Ｐｄ（０）錯体の生成を確保するビアリールモノホスフィン類に基づく好適なパラジウムプレ触媒を用いる（例えば、ａ）Ｓ．Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ２００８， １３０， ６６８６； ｂ） Ｓ．Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ２００８， １３０， １３５５２参照）。それらの反応は、高温で弱塩基存在下に行う（例えば、ａ） Ｓ．Ｌ： Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ２００９， ５０， ３６７２参照）。最も好ましいのは、本明細書に記載のトルエンおよび１−メチルピロリジン−２−オン中でのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニルおよびリン酸カリウムの使用である。それらの反応は好ましくは、マイクロ波オーブンまたは油浴にて、１３０℃で３時間にわたり、アルゴン雰囲気下で行う。
別法として、このカップリング反応は、１−ブタノールなどのアルコール中、またはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンまたはそのような溶媒の混合物などの不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩化水素もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸などの酸の存在下に行うことができる。好ましくは、その反応は、高温で、例えば１４０℃で行う。
式（４）のアニリン誘導体は、当業者に公知の方法により、例えば相当するニトロベンゼン誘導体の還元により製造することができる。式（４）のアニリン誘導体または個々のニトロベンゼン前駆体に存在するチオエーテル部分は、塩基性条件下に、式Ｒ１ＳＨのチオール（Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と相当するベンジルハライドの反応によって容易に導入することができる。式Ｒ１−ＳＨのチオール類は当業者には公知であり、かなり多様に市販されている。
Figure 2017511325
Figure 2017511325
第三段階では、式クロロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｈの塩素化脂肪族炭化水素、より好ましくはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、−２０℃から８０℃、好ましくは−１０℃から６０℃、より好ましくは０℃から４０℃の温度で、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）で処理することで、式（５）のスルフィドを式（６）の化合物に変換する（例えばＣ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ, Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ２０１２, １２４, ４５１６参照）。
最終段階で、溶媒としてのカルボキサミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オンまたはそれらの混合物、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩基としてのアルカリ炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下にＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）で酸化し、次に−２０℃から５０℃、好ましくは−１０℃から４０℃、より好ましくは０℃から３０℃の温度で式（７）の１級アミン（Ｒ５は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）または反応生成物におけるＲ５が水素原子を表す場合はヘキサメチルジシラザンを加えることによるワンポット手順で、式（６）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する（例えば、Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ, Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ２０１２, １２４, ４５１６参照）。
本発明によるスルホンジイミン基を含むジ置換５−フルオロピリミジン誘導体への別途合成アプローチを図式２に記載している。
第１段階で、式（３）の化合物（Ｒ２は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、式（８）の好適なアニリン（Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させて、式（９）の化合物を得る。
このカップリング反応は、１−ブタノールなどのアルコール中、またはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンまたはそのような溶媒の混合物などの不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩化水素または４−メチルベンゼンスルホン酸などの酸の存在下に行うことができる。好ましくは、その反応は、高温、例えば１４０℃で行う。
別法として、上記のパラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応を用いることができる。
式（８）のアニリン類は、場合により市販されているか、当業者に公知の方法によって、例えば相当するカルボン酸類もしくはそれのエステルの還元によって製造することができる。
Figure 2017511325
第２段階において、式（９）の化合物（Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、式（１０）の化合物（Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＬＧは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す。）に変換する。好ましくは、本明細書に記載のように、ベンジルクロライド誘導体（ＬＧ＝Ｃｌ）の生成には、ＮＭＰまたはＤＭＦおよびＤＣＭ中の塩化チオニルを用いる。ＤＣＭ中でテトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィンを用いることで、ベンジルブロマイド誘導体（ＬＧ＝Ｂｒ）が生成する可能性がある（例えばＰｏｌｌａ ｅｔ ａｌ, Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ２００４, １２, １１５１参照）。
第３段階において、塩基性条件下の式Ｒ１ＳＨの好適なチオール（Ｒ１は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）との反応によって式（５）の相当するチオエーテルを得ることで、式（１０）の化合物を式（５）のチオエーテル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）に変換する（例えば、Ｓａｍｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ, Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００５, １５, ３５１９参照）。式Ｒ１−ＳＨのチオールは当業者には公知であり、かなり多様に市販されている。
最終段階では、図式１に記載の方法に従って、式（５）のチオエーテルを、相当する式（Ｉ）のスルホンジイミンに変換することができる。
化学の説明および下記の実施歴で使用される略称は、下記の通りである。
ｂｒ（広い）；ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ｄ（二重線）；ｄｄ（二重線の二重線）；ｄｔｒ（三重線の二重線）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＭＳＨ（Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジン−２−オン）；ＮＣＳ（Ｎ−クロロコハク酸イミド）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｐ（五重線）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体）；ｑ（四重線）；ＲＴ（室温）；ｓ（一重線）；ｓａｔ． ａｑ．（飽和水溶液）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｔｒ（三重線）；ｔｒｄ（二重線の三重線）。
化学命名法：
実施例のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ ＬＡＢＳからのプログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｂａｔｃｈバージョン１２．０１」を用いて作った。
塩の化学量論：
本明細書において、特には実施例セクションにおいて、本発明の中間体および実施例の合成において、化合物が相当する塩基もしくは酸との塩型として言及される場合、個々の製造および／または精製プロセスによって得られる当該塩型の正確な化学量論組成は、ほとんどの場合で未知である。
別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名もしくは構造式への接尾辞は、化学量論的記述ではなく、単に塩型と理解すべきものである。
実施例１：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン（ＬＵＥＫ４５６１−３；ＢＡＹ１４５６９２４）
Figure 2017511325
中間体１．１の製造：
１−フルオロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン（ＬＵＥＫ３４０４−１１；ＢＡＹ１１４２６５９）
Figure 2017511325
１−（クロロメチル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゼン（１０．０ｇ；５２．８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ−ＲＮ：１２１４３４４−２５−８；Ｈａｎｓａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）のエタノール（１０８ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにナトリウムメタンチオレート（５．２ｇ；７３．８ｍｍｏｌ）を３回に分けてに加えた。冷却浴を外し、バッチを室温で２０時間撹拌した。バッチを飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１０．３ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。
中間体１．２の製造：
３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（ＬＵＥＫ３６６３−７；ＢＡＹ１１７４７４１）
Figure 2017511325
粗１−フルオロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン（１０．３ｇ）のＴＨＦ（５１５ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それに塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（約１０％塩酸中約１５％、３４８ｍＬ；Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ ＯＨＧ）を加えた。氷浴を外し、バッチを室温で１８時間撹拌した。固体重炭酸ナトリウム溶液を加えることで、氷浴で冷却した反応混合物のｐＨ値は７を上昇させた。バッチを固体塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、所望の生成物（７．４ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝６．４１（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。
中間体１．３の製造：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン
Figure 2017511325
１，２−ジメトキシエタン（３．６ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（１．８ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２００ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２２４ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を含むバッチを、アルゴンを用いて脱気した。そのバッチを、アルゴン雰囲気下に９０℃で１６時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、ワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１０６ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
中間体１．４の製造：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン（ＬＵＥＫ３８６２−１２；ＢＡＹ１１９１３７６）
Figure 2017511325
トルエン（５８．０ｍＬ）および１−メチルピロリジン−２−オン（１１．５ｍＬ）中の３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（１４８０ｍｇ；８．６４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン（２８８４ｍｇ；１１．２ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５３６ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ ＣＯ． ＫＧ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（３０９ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（９１７３ｍｇ；４３．２ｍｍｏｌ）を含むバッチを、アルゴンで脱気した。バッチを、アルゴン雰囲気下に１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５％から３０％）によって精製して、所望の生成物を得た（２２００ｍｇ；５．６２ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。
中間体１．５の製造：
（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（ＬＵＥＫ４５５２−３；ＢＡＹ１４６７７０９）
Figure 2017511325
ジオキサン（６．５ｍＬ）中のエチルｏ−（メシチレンスルホニル）アセトヒドロオキサメート（１．８２ｇ；６．３９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）に、０℃で過塩素酸（７０％；６．５ｍＬ）を滴下した。０℃で１０分間さらに高撹拌した後、冷水（３０ｍＬ）を加え、生成物ＭＳＨをＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。このＭＳＨのＤＣＭ中溶液を、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン（２．５０ｇ；６．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５ｍＬ）中溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒約５ｍＬが残るまで、バッチを溶媒留去した。得られた懸濁液を吸引濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得た（３．０４ｇ；５．００ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
最終生成物の製造：
オーブン乾燥フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（３００ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。炭酸ナトリウム（６３ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−クロロコハク酸イミド（７９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヘキサメチルジシラザン（２３９ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。塩化ナトリウム水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層を、ワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得た（４０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）。
Figure 2017511325
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
実施例２：
（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホノジイミドイル）メチル］−５−フルオロフェニル｝−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（ＬＵＥＫ４５７０；ＢＡＹ１４５６９２７）
Figure 2017511325
オーブン乾燥フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２３０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。炭酸ナトリウム（４８ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−クロロコハク酸イミド（６１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。メチルアミンのエタノール中溶液（８Ｍ；０．１４ｍＬ；１．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。塩化ナトリウム水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を、ワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（８ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）。
Figure 2017511325
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
実施例３：
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチル−Ｎ−フェニルスルホノジイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン（ＬＵＥＫ４７１５；ＢＡＹ１７４６４８０）
Figure 2017511325
オーブン乾燥フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。炭酸ナトリウム（４２ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−クロロコハク酸イミド（５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。アニリン（９２ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２８時間撹拌した。水を加え、生成物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を、ワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（２９ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）。
Figure 2017511325
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）。
実施例４：
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−｛［Ｓ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）スルホノジイミドイル］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン（ＬＵＥＫ４７１７；ＢＡＹ１７４７３８５）
Figure 2017511325
オーブン乾燥フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。炭酸ナトリウム（４２ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−クロロコハク酸イミド（５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。プロパルギルアミン（５４ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水を加え、生成物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（１９ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）。
Figure 2017511325
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、４Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔｒ、１Ｈ）；２．７８（ｓ、３Ｈ）。
実施例５：
（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（イミノ）メチル−λ６−スルファニリデン］シアナミド（ＬＵＥＫ４７２６；ＢＡＹ１７４７８５７）
Figure 2017511325
オーブン乾燥フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。炭酸ナトリウム（４２ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−クロロコハク酸イミド（５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ナトリウムシアノアザニド（６３ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。水および塩化ナトリウム水溶液を加え、生成物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（３６ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）。
Figure 2017511325
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）。
実施例６：
（ｒａｃ）−３−｛［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（イミノ）メチル−λ６−スルファニリデン］アミノ｝プロパン−１−オール（ＬＵＥＫ４６８１；ＢＡＹ１７５２１０８）
Figure 2017511325
オーブン乾燥フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。炭酸ナトリウム（４２ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−クロロコハク酸イミド（５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。３−アミノプロパン−１−オール（０．０７５ｍＬ；０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２７時間撹拌した。塩化ナトリウム水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を、ワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（１０ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）。
Figure 2017511325
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔｒ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。
実施例７：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（ＬＵＥＫ４７５１；ＢＡＹ１７５０７３０）
Figure 2017511325
中間体７．１の製造：
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン
Figure 2017511325
アルゴン雰囲気下に、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１９．３ｇ；１１５．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２０．０ｇ；１２７．０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．４ｇ；１１．５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）の２Ｍ炭酸カリウム溶液（１７３ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（４９６ｍＬ）中混合物を９０℃で９０分間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、希塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を、最初にクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２０％から５０％）によって精製し、次にヘキサンで消化させて、所望の生成物を得た（１５．０ｇ；６１．２ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝８．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）。
中間体７．２の製造：
［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（ＬＵＥＫ４７１４）
Figure 2017511325
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（２．５０ｇ；１０．２２ｍｍｏｌ）および［３−アミノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（［ＣＡＳ番号１４２７３１６−３７−７］２．５７ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ；９．７４ｍｍｏｌ）を加え、封管中、混合物を１４０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却するとその際に、所望の生成物が沈澱し、それを濾過によって分離した。母液を濃縮するとその際に、追加の生成物が沈澱し、それを濾過によって分離した。固体生成物分画を合わせ、真空乾燥して、所望の生成物を得た（２．５９ｇ；５．６６ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）。
中間体７．３の製造：
Ｎ−［３−（クロロメチル）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（ＬＵＥＫ４７１９）
Figure 2017511325
［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（２．５９ｇ；５．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中懸濁液を０℃で、塩化チオニル（３．１ｍＬ、４３．０３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０から２５℃で３時間撹拌した。バッチを濃縮して粗生成物を得て（２．７７ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
中間体７．４の製造：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（ＢＡＹ１２４７１６８、ＬＵＥＫ４７２２）
Figure 2017511325
粗Ｎ−［３−（クロロメチル）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（２．７７ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液を−４０℃で撹拌しながら、それにナトリウムメタンチオレート（０．５７ｇ；８．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。冷却浴を外し、バッチを室温で３時間撹拌した。バッチを再度冷却して−４０℃とし、追加のナトリウムメタンチオレート（０．１９ｇ；２．７１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。冷却浴を外し、バッチを室温で１時間撹拌した。バッチを飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、所望の生成物を得た（２．１２ｇ；４．３１ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
中間体７．５の製造：
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）−λ４−スルファニリデン｝アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（ＬＵＥＫ４７３４；ＢＡＹ１７３３０７０）
Figure 2017511325
ジオキサン（６．０ｍＬ）中のエチルｏ−（メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート（１７５ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）に０℃で、過塩素酸（７０％；６．１ｍＬ）を滴下した。０℃で１０分間さらに高撹拌した後、冷水（３０ｍＬ）を加え、生成物ＭＳＨをＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いて濾過した。４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に０℃で、このＭＳＨのＤＣＭ中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒約２ｍＬが残るまでバッチを溶媒留去し、ジエチルエーテルおよびヘキサンを加えた。得られた懸濁液を５℃で終夜維持し、吸引濾過した。固体をジエチルエーテルおで洗浄し、真空乾燥して所望の生成物を得た（２７０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｂｒ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
最終生成物の製造：
オーブン乾燥フラスコ中、アルゴン雰囲気下に（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）−λ４−スルファニリデン｝アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２５０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。炭酸ナトリウム（４５ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−クロロコハク酸イミド（５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヘキサメチルジシラザン（１７２ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。塩化ナトリウム水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで２回、そしてＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（４１ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）。
Figure 2017511325
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、１Ｈ）。
実施例８：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（ＬＵＥＫ４７９２；ＢＡＹ１８０９２７１）
Figure 2017511325
中間体８．１の製造：
［３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（ＢＡＹ１２０１８７４、ＬＵＥＫ３９６３−４）
Figure 2017511325
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン（２．００ｇ；７．７９ｍｍｏｌ；中間体１．３参照）および［３−アミノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（［ＣＡＳ番号１４２７３１６−３７−７］１．９６ｇ；７．８７ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３．８０ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５７ｍＬ；７．４０ｍｍｏｌ）を加え、封管中、混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。バッチを冷却し、濃縮し、ＤＣＭで消化させて粗生成物を得て（２．２８ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
中間体８．２の製造：
Ｎ−［３−（クロロメチル）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（ＬＵＥＫ３９９０−４）
Figure 2017511325
粗［３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（２．２６ｇ）のＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中懸濁液を０℃で、塩化チオニル（２．８ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０から２５℃で３時間撹拌した。バッチを濃縮して粗生成物を得て（２．３０ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
中間体８．３の製造：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（ＬＵＥＫ３９９３−６；ＢＡＹ１２０４３３９）
Figure 2017511325
粗Ｎ−［３−（クロロメチル）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（２．３０ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液を−４０℃で撹拌しながらそれに、ナトリウムメタンチオレート（０．５０ｇ；７．０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。冷却浴を外し、バッチを室温で５時間撹拌した。バッチを再度冷却して−４０℃とし、追加のナトリウムメタンチオレート（０．１７ｇ；２．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。冷却浴を外し、バッチを室温で３０時間撹拌した。バッチを再度冷却して−４０℃とし、追加のナトリウムメタンチオレート（０．３３ｇ；４．７１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。冷却浴を外し、バッチを室温で１６時間撹拌した。バッチを飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９８：２）によって精製して、所望の生成物を得た（１．２０ｇ；２．４０ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。
中間体８．４の製造：
（ｒａｃ）−｛［３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）−λ４−スルファニリデン｝アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（ＬＵＥＫ４７８９−１）
Figure 2017511325
ジオキサン（１２．７ｍＬ）中のエチルｏ−（メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート（３６５ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）に０℃で、過塩素酸（７０％；１２．７ｍＬ）を滴下した０℃で１０分間さらに高撹拌した後、冷水（６０ｍＬ）を加え、生成物ＭＳＨをＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いて濾過した。このＭＳＨのＤＣＭ中溶液を、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（６３８ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．７ｍＬ）中溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析により、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミンの約半量が反応していなかったことがわかったことから、同量のＭＳＨのＤＣＭ中溶液を反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒約５ｍＬが残るまでバッチを溶媒留去し、ジエチルエーテルおよびヘキサンを加えた。得られた懸濁液を５日間にわたり５℃に維持し、次に吸引濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得た（７３４ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
最終生成物の製造：
オーブン乾燥フラスコ中、アルゴン雰囲気下に（ｒａｃ）−｛［３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）−λ４−スルファニリデン｝アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２５０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。炭酸ナトリウム（４５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−クロロコハク酸イミド（５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヘキサメチルジシラザン（１６９ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。塩化ナトリウム水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）。
Figure 2017511325
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）。
下記の表１は、実施例セクションに記載の化合物についての概要を提供するものである。
表１
Figure 2017511325
Figure 2017511325
結果：
表２：本発明による化合物のＣＤＫ９およびＣＤＫ２についての阻害
ＩＣ５０（最大効果の５０％での阻害濃度）値をｎＭ単位で示し、「ｎ．ｔ．」は、その化合物が個々のアッセイで試験されていないことを意味する。
１：実施例番号
２：ＣＤＫ９：「材料および方法」の方法１ａ．下に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
３：ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法２．下に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
４：選択性ＣＤＫ９対ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法１ａ．および２ａ．によるＩＣ５０（ＣＤＫ２）／ＩＣ５０（ＣＤＫ９）
５：高ＡＴＰ ＣＤＫ９：「材料および方法」の方法１ｂ．下に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
６：高ＡＴＰ ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法２ｂ．下に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
７：選択性高ＡＴＰ ＣＤＫ９対高ＡＴＰ ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法１ｂ．および２ｂ．によるＩＣ５０（高ＡＴＰ ＣＤＫ２）／ＩＣ５０（高ＡＴＰ ＣＤＫ９）。
表２
Figure 2017511325
表３ａおよび３ｂ：「材料および方法」の方法３．下に記載の方法に従って求めた、本発明による化合物によるＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０およびＭＯＬＭ−１３細胞の増殖の阻害。ＩＣ５０（最大効果の５０％での阻害濃度）値はｎＭ単位で示し、「ｎ．ｔ．」は、その化合物が個々のアッセイで試験されていないことを意味する。
１：実施例番号
２：ＨｅＬａ細胞増殖の阻害
３：ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞増殖の阻害
４：ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞増殖の阻害
５：ＤＵ１４５細胞増殖の阻害
６：Ｃａｃｏ−２細胞増殖の阻害
７：Ｂ１６Ｆ１０細胞増殖の阻害
８：Ａ２７８０細胞増殖の阻害
９：ＭＯＬＭ−１３細胞増殖の阻害。
表３ａ：細胞系によって表される適応症
Figure 2017511325
表３ｂ：増殖の阻害
Figure 2017511325
表４：「材料および方法」の方法４ａ．および４ｂ．下に記載の平衡振盪フラスコ法によって求めたｐＨ６．５での本発明による化合物の熱力学的水溶解度；「ｎ．ｔ．」は、その化合物が個々のアッセイで試験されていないことを意味する。
１：実施例番号
２：「材料および方法」の方法４ａ．下に記載のＤＭＳＯ溶液からの熱力学的水溶解度ｐＨ６．５［ｍｇ／Ｌ］
３：「材料および方法」の方法４ｂ．下に記載の粉末からの熱力学的水溶解度ｐＨ６．５［ｍｇ／Ｌ］。
Figure 2017511325
表５：「材料および方法」の方法５．下に記載の方法に従って測定した、本発明による化合物のＣａｃｏ−２透過
１：実施例番号
２：μＭ単位で示した試験化合物の濃度
３：［ｎｍ／ｓ］単位で示したＰａｐｐ Ａ−Ｂ（Ｍａｒｉ）
４：［ｎｍ／ｓ］単位で示したＰａｐｐ Ｂ−Ａ（Ｍａｒｉ）
５：流出比。
表５
Figure 2017511325

Claims (28)

  1. 下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
    Figure 2017511325
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
    前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２は、
    Figure 2017511325
     から選択される基を表し；
    Ｒ３は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
    Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
    Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
    前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
    Ｒ８は、
    ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル基［前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］、
    ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基［当該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］、
    ｃ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基［当該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］、
    ｄ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基［当該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］、
    ｅ）複素環−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基［当該複素環基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］
    から選択される基を表し；
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
    Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールから選択される基を表し、
    前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］
  2. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
    前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２が、
    Figure 2017511325
     から選択される基を表し；
    Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し；
    Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
    Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
    前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
    Ｒ８が、
    ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルからなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル基（前記Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
    ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
    ｃ）ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
    ｄ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
    ｅ）複素環−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記複素環基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される同一もしくは異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）
    から選択される基を表し；
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂが、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
    Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールから選択される基を表し、
    前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
  3. Ｒ９ａおよびＲ９ｂが水素原子を表す請求項１または２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
  4. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
    前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２が、
    Figure 2017511325
     から選択される基を表し；
    Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し；
    Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
    Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
    前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一もしくは異なっている１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
    Ｒ８が、
    ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル基；
    ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか異なっている１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）；
    から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
  5. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    前記基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミンからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２が、
    Figure 2017511325
     から選択される基を表し；
    Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、メチルおよびトリフルオロメチル基から選択される基を表し；
    Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
    Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、フェニルから選択される基を表し、
    前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニル基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
    Ｒ８が、
    ａ）ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル基；
    ｂ）フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。）
    から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
  6. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
    Ｒ２が、
    Figure 2017511325
     から選択される基を表し；
    Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５およびトリフルオロメチル基から選択される基を表し；
    Ｒ４が、水素原子を表し；
    Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル−、フェニルから選択される基を表し、
    前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニル基が、フッ素原子、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ６が、水素、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
    Ｒ７が、水素を表し；
    Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
  7. Ｒ６が、フッ素原子を表し；
    Ｒ７が、水素原子を表す、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
  8. Ｒ３がフッ素原子および−ＳＦ５から選択される基を表す、請求項１から７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
  9. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
    Ｒ２が、
    Figure 2017511325
     から選択される基を表し；
    Ｒ３が、フッ素原子および−ＳＦ５から選択される基を表し；
    Ｒ４が、水素原子を表し；
    Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、プロパ−２−イン−１−イル−、フェニルから選択される基を表し、
    前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良く；
    Ｒ６が、フッ素原子を表し；
    Ｒ７が、水素を表し；
    Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
  10. Ｒ１が、メチル基を表し；
    Ｒ２が、
    Figure 2017511325
     から選択される基を表し；
    Ｒ３が、フッ素原子および−ＳＦ５から選択される基を表し；
    Ｒ４が、水素原子を表し；
    Ｒ５が、水素原子、シアノ、メチル、３−ヒドロキシプロピル−、プロパ−２−イン−１−イル−、フェニルから選択される基を表し；
    Ｒ６が、フッ素原子を表し；
    Ｒ７が、水素を表し；
    Ｒ８が、メチル基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
  11. ５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
    （ｒａｃ）−Ｎ−｛３−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホノジイミドイル）メチル］−５−フルオロフェニル｝−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
    （ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチル−Ｎ−フェニルスルホノジイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
    （ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−｛［Ｓ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）スルホノジイミドイル］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
    （ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（イミノ）メチル−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
    （ｒａｃ）−３−｛［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（イミノ）メチル−λ６−スルファニリデン］アミノ｝プロパン−１−オール；
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン，
    である請求項１に記載の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
  12. 医薬として使用するための請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  13. 過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  14. 肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の治療および／または予防のための請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  15. 過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  16. 肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  17. 非小細胞肺癌、ホルモン依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌またはヒト急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１から１６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  18. 少なくとも１以上のさらなる有効成分と組み合わせて請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物を含む組み合わせ医薬。
  19. 過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための請求項１８に記載の組み合わせ医薬。
  20. 肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の治療および／または予防のための請求項１９に記載の組み合わせ医薬。
  21. 不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  22. 過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の治療および／または予防のための請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 下記一般式（６）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは溶媒和物。
    Figure 2017511325
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物について請求項１、２、４、５、６、８、９または１０のいずれか１項に従って定義の通りである。］
  25. 式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（６）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは溶媒和物の使用。
    Figure 2017511325
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物について請求項１、２、４、５、６、８、９または１０のいずれか１項に従って定義の通りである。］
  26. 式（６）の化合物の製造方法であって、式（５）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１、２、４、５、６、８、９または１０のいずれか１項に従って式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］：
    Figure 2017511325
     を、式クロロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｈの塩素化脂肪族炭化水素中にてＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンと反応させることで、式（６）の化合物：
    Figure 2017511325
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１、２、４、５、６、８、９または１０のいずれか１項に従って式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得る方法。
  27. 本発明はさらに、式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１、２、４、５、６、８、９または１０のいずれか１項に従って式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］の製造方法であって、
    式（６）の化合物：
    Figure 2017511325
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１、２、４、５、６、８、９または１０のいずれか１項に従って式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オンまたはこれらの混合物中、アルカリ炭酸塩の存在下にＮ−クロロコハク酸イミドで処理することで酸化し、
    次に、ヘキサメチルジシラザンを加えることで、下記式（Ｉａ）の化合物：
    Figure 2017511325
     を得て、
    適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によって、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関する。
  28. 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    下記式（６）の化合物：
    Figure 2017511325
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１、２、４、５、６、８、９または１０のいずれか１項に従って式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オンまたはこれらの混合物中、アルカリ炭酸塩の存在下に、Ｎ−クロロコハク酸イミドで処理することで酸化し、
    次に、式Ｒ５−ＮＨ２のアミン［式中、Ｒ５は請求項１、２、４、５、６、９または１０のいずれか１項に従って式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を加えることで、下記式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017511325
     を得て、
    適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によって、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関する。
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