JP2011502956A - プロテインキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
サイクリン依存性プロテインキナーゼ(「CDK」)は、細胞周期の制御及び転写調節等の、細胞内での複数の役割を担う十分に保存された酵素のファミリーを構成する(Science 1996, Vol. 274:1643-1677;Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 1997, 13:261-291)。
結論として、疼痛治療、特に慢性の炎症性疼痛及び神経因性疼痛に関する安全でかつ効果的な方法について、まだ対処されていない高い需要がある。
(式中、
R1が、-XSO2NR5R6又は-XSO2R8であり;式中、
Xが、(分岐鎖アルキレンを含む)C1-4アルキレンであり、式中、該C1-4アルキレンが、R5又はR6へ結合して、5〜6員の複素環を形成でき;
R5及びR6が互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル若しくはC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキル又は
式中、R5及びR6はそれらが結合するN原子とともにまた、5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成し得、
式中、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルがさらに、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R8が、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり;
式中、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルがさらに、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R2が、ハロゲン及び水素から独立して選択される1個又は2個の置換基であり;
R3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH及びC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基であり得、この中で、上述の置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ及びNR5R6の群から選択されるラジカルによってさらに置換でき;
R4a及びR4bが、同一又は異別であり、かつ各々が独立して、水素、C1-4アルキル又は-NR'R"であり、式中R'及びR"が各々独立して、水素又はC1-4アルキルである。)。
「低級アルケニル」という用語は、例えば、ビニル、アリル、ブト-2-エニル、-ブト-3-エニル、又はイソプロペニル等の2〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケン基を指し;「低級アルケニル」という用語は好ましくは、アリル、-ブト-2-エニル、又は-ブト-3-エニルを表す。
C3-C8シクロアルキルという用語は、下記のシクロアルキル:
アリールという用語は、フェニル、ナフチル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモフェニル、2,4,6トリブロモフェニル、4,7-ジクロロナフチル、好ましくはフェニル又はナフチル等の芳香族単環式又は二環式の6〜10員の環系を示す。
ヘテロアリールという用語は、酸素、硫黄又は窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、部分的に又は完全に不飽和の5〜10員の単環式又は二環式の環系を示し、好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピラジル、ピラジジニル、ピラジジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、4-エチルベンゾチエニル、3,4-ジエチルフラニル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキシゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル又はクロム-2-オニルからなる群から選択される。
Xは、好ましくはメチレンである。
R2は、好ましくは水素である。
好ましくは、R6は、水素又はメチルであり、及びR5は、エチル、2-ヒドロキシエチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、n-プロピル、t-ブチル、3-メトキシ-プロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、ピペリジニル及び特に4-ピペリジニル、ピリジニル及び特にピリジン-3-イル又はピリジン-4-イル、ピロリジニル及び特にピロリジン-3-イル、テトラヒドロフラニル及び特にテトラヒドロ-フラン-3-イル、テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル、4-クロロ-ベンジル、チオフェン-2-イル-メチル、又はR5及びR6は両者とも、水素、メチル、エチル、又は
R5及びR6はそれらが結合するN原子とともに、モルフォリン、4-アミノカルボニル-ピペリジン又はアゼパンを形成し、又は-XSO2NR5R6は、
R5及びR6は、より好ましくは各々独立して、水素、メチル、シクロプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル及び2-ヒドロキシエチルから選択される。R5及びR6は、最も好ましくは水素である。
R3は好ましくは、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH及びC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;又はC3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択される1個の置換基であり;この中で、該置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、及びNR5R6の群から選択される1個以上のラジカルによってさらに置換できる。R3はより好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシ-エチル、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ、テトラヒドロ-フラン-2-イル-メトキシ、-N(CH3)SO2CH3、ピペリジン-1-イル-メチル、2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル-メチル、3-アミノカルボニル-ピペリジン-1-イル-メチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、(エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル、モルフォリン-4-イルメチル、4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル、[1,2,4]トリアゾール-1-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メトキシ及びピリジン-4-イル-メトキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基である。R3は最も好ましくは、メトキシ、イソプロポキシ及び/又はフルオロである。
(式中、
R2、R4a及びR4bは、上述に定義されるとおりであり;
R3a、R3b及びR3cは、R3に関して上述に定義されるとおりであり;及び
R9は、NR5R6又はR8であり、式中、R5、R6及びR8は、上述に定義されるとおりである。)。
R2は好ましくは、水素又はハロゲンであり、より好ましくは水素である。
R3aは、好ましくは水素、ハロ又はC1-4アルコキシであり;より好ましくはC1-4アルコキシであり;最も好ましくはメトキシ又はイソプロポキシである。
R3bは、好ましくは水素である。
R3cは、好ましくは水素又はハロゲンであり、特にフルオロである。
R4aは、好ましくはC1-4アルキル又は水素であり;より好ましくは水素又はメチルであり;最も好ましくは水素である。
R4bは、好ましくは水素又はC1-4アルキルであり;より好ましくは水素又はメチルであり;最も好ましくは水素である。
R5及びR6は、好ましくは各々独立して、水素、ヒドロキシル又はジアルキルアミノによって任意に置換されるシクロアルキル又はC1-4アルキルであり;最も好ましくはR5及びR6は、各々独立して、水素、メチル、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ジメチルアミノエチル又は3-ジメチルアミノプロピルである。
R8は、好ましくはヒドロキシ-C-2-4-アルキルであり、より好ましくは2-ヒドロキシエチルである。
{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物1);
{3-[4-(2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物2);
C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物3);
C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物4);
{3-[4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物5);
N-シクロプロピル-C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物6);
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物7);
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物8);
2-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニルメタンスルホニル}-エタノール(化合物9);
{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物10);
-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物11);
2-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニルメタンスルホニル}-エタノール(化合物12);
{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物13);
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物14);及び
2-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニルメタンスルホニル}-エタノール(化合物15)。
さらなる実施態様において、本発明は、医薬として許容し得る担体とともに先に概略した化合物を含有する医薬組成物を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療するための方法であって、必要とする対象に、有効量の上述の化合物の少なくとも1つの投与を含む、前記方法を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、疼痛、慢性疼痛及び/又は神経因性疼痛を治療するための方法であって、必要とする対象に、有効量の上述の化合物の少なくとも1つの投与を含む、前記方法を提供する。
本発明によって提供されるCDKの阻害剤は、一般式I記載の化合物:
(式中、
R1は、-XSO2NR5R6又は-XSO2R8であり;式中、
Xは、(分岐鎖アルキレンを含む)C1-4アルキレンであり、式中、該C1-4アルキレンが、R5又はR6へ結合して、5又は6員の複素環を形成でき;
R5及びR6が互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル若しくはC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキル又は
式中、R5及びR6はそれらが結合するN原子とともにまた、5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成し得、
式中、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルがさらに、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R8が、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり;
この中で、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルがさらに、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R2が、ハロゲン及び水素から独立して選択される1個又は2個の置換基であり;
R3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH及びC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基であり得、この中で、上述の置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ及びNR5R6の群から選択されるラジカルによってさらに置換でき;
R4a及びR4bが、同一又は異別であり、かつ各々が独立して、水素、C1-4アルキル又は-NR'R"であり、式中R'及びR"が各々独立して、水素又はC1-4アルキルである。)。
本発明の具体的な好ましい実施態様において、式I記載の化合物は、CDK9を阻害する。
好ましい実施態様において、これらの阻害化合物は、具体的なCDKに対する高い選択性を示す。本明細書で使用される「高い選択性」は、阻害化合物が、本明細書に列挙される上述のCDKの群から選択される具体的なCDKに対して少なくとも10〜100倍以上選択的である。本発明の好ましい実施態様において、阻害化合物は、具体的なCDKに対して20〜90倍以上選択的である。具体的な好ましい実施態様において、阻害化合物は、具体的なCDKに対して30〜80倍以上選択的である。
具体的な好ましい実施態様において、式I記載の化合物は、他のCDKに対するよりもCDK9に対して高い選択性を示す。
好ましい実施態様において、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、本明細書に開示される式Iによって表される化合物から選択される。
式Iの化合物は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。このように、該化合物は、異常に分裂する細胞における細胞周期の調節を抑止し又は回復させる能力を有すると期待される。結果として、式I記載の化合物は、癌等の増殖性障害を治療し及び/又は予防する上で有用であると立証するであろう。
このように、好ましい実施態様において、式Iの化合物は、慢性疼痛、神経因性疼痛及び/又は炎症性疼痛を含むいずれかの種類の疼痛の治療のための方法及び/又は医薬組成物において使用され得る。
具体的な好ましい実施態様において、いずれかの種類の疼痛の治療における又は炎症性障害の治療における使用のための式Iの化合物は、他のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を示す。
神経病変を罹患しているマウスへの式I記載のCDK阻害剤の投与が、特に炎症性及び神経因性疼痛のマウスモデルにおいて痛覚鈍麻効果を発揮することがわかっている。
サイクリン依存性キナーゼの阻害が、痛覚鈍麻効果を仲介することに関与するという発見は、予期されていなかった。
それゆえ、NfκB仲介性遺伝子転写とのCDK9阻害剤の関連性により、CDK9との阻害相互作用は、急性炎症性疼痛の治療のためのみならず、慢性疼痛の治療のための妥当なアプローチであり得る。
好ましい実施態様において、「疼痛」は、頭痛(例えば、片頭痛障害、偶発性及び慢性緊張型頭痛、緊張型様頭痛、群発頭痛、及び慢性発作性片側頭痛)、腰痛、癌性疼痛、骨関節炎疼痛及び神経因性疼痛を含む慢性疼痛の種類に関するが、それらに限定されるわけではない。
「痛覚過敏」という用語は、痛い刺激に対する高い感度を表す。
「痛覚鈍麻」という用語は、痛い刺激に対する低い感度を表す。
驚くべきことに、本明細書に開示される式I記載のCDK阻害化合物が、インビトロ及びインビボでの炎症アッセイにおいて抗炎症効果を発揮することを示すことができた。
このように、好ましい実施態様において、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナーゼの有効量の阻害剤を投与することを含む炎症性疾患を治療する方法に関する。具体的な好ましい実施態様において、炎症性疾患の治療における使用のための式Iの化合物は、他のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を示す。
それとは対照的に、本明細書に提示される式I記載のCDK特異的阻害剤は、生理学的機能との相互作用を減少させるTNFαシグナル伝達経路の最下端で介入し得る。さらに、該化合物は、優れた特異性を介する有害な効果の回避によって、自己TNFα仲介性炎症ネットワークを中断できるであろう。それゆえ、式IのCDK特異的阻害剤を使用する治療は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための有望な戦略を構成する。
このように、本明細書で提示される式I記載の化合物は、炎症性疾患の治療及び/又は予防のために使用され得る。
また、式I記載の化合物は、例えば自己免疫疾患等の免疫学的疾患の治療及び/又は予防において有用であると考えられる。
従って、本発明は、免疫学的疾患の治療及び/又は予防のための方法であって、必要とする対象に、式I記載の有効量の少なくとも1つのCDK阻害剤の投与を含む、前記方法を提供する。
特に、免疫学的疾患には、糖尿病、リウマチ性疾患、エイズ、慢性肉芽腫性疾患、移植された臓器及び組織の拒絶、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、クローン病、副鼻腔炎、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、重症筋無力症、脱毛症、反復性感染症、アトピー性皮膚炎、湿疹及び重度のアナフィラキシー反応が含まれるが、それらに限定されるわけではない。さらに、「免疫学的疾患」にはまた、接触アレルギー、食物アレルギー又は薬剤アレルギー等のアレルギーが含まれる。
式Iの化合物は、細胞周期の制御に関与する鍵分子を表すサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。細胞周期の制御障害は、腫瘍細胞の主要な特徴の1つである。このように、該化合物は、異常に分裂する細胞における細胞周期の調節を抑止し又は回復させる上で有用であることを立証すると期待される。このように、式I記載の化合物が、癌等の増殖性疾患の治療及び/又は予防において有用であることが期待される。
本明細書で使用されるように、「増殖性疾患」という用語は、良性腫瘍、形成異常、過形成及び転移性増殖又は他の形質転換を示す腫瘍を含むがそれらに限定されるわけではない癌障害に関する。
治療され得る癌の例には、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫等の大腸癌)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、例えば、膵外分泌腺癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、又は皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞癌;リンパ系系統の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪様細胞リンパ腫、又はバーケットリンパ腫;骨髄系系統の造血器腫瘍、例えば、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病;甲状腺濾胞癌;間葉系起源の腫瘍、例えば、線維肉腫又は横紋筋肉腫;中枢神経系又は末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫又は神経鞘腫;黒色腫;精上皮腫;悪性奇形腫;骨肉腫;色素性乾皮症;ケラトクタントーマ(keratoctanthoma);甲状腺濾胞癌;カポジ肉腫、星状細胞腫、基底細胞癌、小腸癌、小腸腫瘍、消化管腫瘍、膠芽腫、脂肪肉腫、胚細胞腫瘍、頭部及び頚部腫瘍(耳、鼻及び咽頭領域の腫瘍)、口腔、咽頭、喉頭、及び食道の癌、悪性又は良性骨腫瘍のような骨並びにその支持組織及び結合組織の癌、例えば、悪性骨肉腫、良性骨腫、軟骨腫瘍;悪性軟骨肉腫又は良性の軟骨腫、骨肉腫のようなもの;膀胱並びに男性及び女性の腎尿路生殖器系の内部及び外部の臓器及び構造の腫瘍、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルムス腫瘍又は、例えば甲状腺、副甲状腺、下垂体、副腎、唾液腺のような内分泌腺及び外分泌腺の癌が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
さらに、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む感染性疾患を治療し及び/又は予防する方法に関する。
ある宿主細胞CDKが、ウイルス複製に関与する、すなわちCDK2、CDK7、CDK8及びCDK9であることは公知である(J. Virol. 2001; 75: 7266-7279)。特に、HIV-1転写伸長及びヒストンのメチル化の制御におけるCDK9キナーゼ活性の役割が記載されている(J. Virol 2004, 78(24):13522-13533)。
ウイルスによって誘発される感染性疾患には、レトロウイルス、ヒト内在性レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、アデノウイルス、トガウイルス及びポックスウイルスによる感染によって生じる疾患が含まれる。特に、感染性疾患は、HIV-1、HIV-2、HTLV-1及びHTLV-II等のウイルス、HBV等のヘパドナウイルス、単純ヘルペスウイルスI型(HSV I)、単純ヘルペスウイルス11型(HSV II)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)又はヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)等のヘルペスウイルス、HCV、ウェストナイル熱ウイルス又は黄熱ウイルス等のフラビウイルス、ヒトパピローマウイルウス、ポックスウイルス、シンドビスウイルス又はアデノウイルスを含むがそれらに限定されないウイルスによって生じる。
さらに、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む心血管疾患の治療及び/又は予防に関する。
心血管疾患の分野が、CDK阻害剤について起こり得る臨床的適用を構成することが報告されている(Pharmacol Ther 1999, 82(2-3):279-284)。さらに、サイクリンT/CDK9複合体の阻害、より具体的には、CDK9の阻害が、心不全等の心血管疾患の治療において有益な役割を担い得ることは公知である(WO2005/027902)。
さらに、心血管疾患という用語には、先天性異常、遺伝的欠陥、環境の影響(すなわち、食事の影響、生活様式、ストレスなど)、及び他の欠陥又は影響から結果的に生じる疾患が含まれる。
CDK阻害剤は、神経保護効果を発揮することが記載されている。特に、CDK阻害剤が、アルツハイマー病等の神経変性疾患における神経細胞の死滅を予防することが報告されている(Biochem Biophys Res Commun 2002 (297):1154-1158;Trends Pharmacol Sci 2002 (23):417-425; Pharmacol Ther 1999, 82(2-3):279-284)。
従って、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む神経変性疾患を治療し及び/又は予防する方法に関する。
本発明の好ましい実施態様には、医薬として許容し得る(すなわち非毒性の)少なくとも1つの担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに、活性成分としての式I記載の少なくとも1つのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む組成物の投与が含まれる。
好ましくは、組成物は、活性成分として式I記載の少なくとも1つのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含み、この中で、該少なくとも1つのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、他のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を有する。
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)等のあるクラスの鎮痛薬は、侵害受容器によって検知される刺激の化学的メッセンジャーを下方制御し、オピオイド等の別のクラスの薬物は、CNSにおける侵害受容情報の処理を変化させる。他の鎮痛薬は、局所麻酔薬、抗痙攣薬及び三環系抗うつ薬等の抗うつ薬である。CDK阻害剤に加えて1つ以上のクラスの薬物を投与することは、より有効な疼痛の寛解を提供できる。
さらにまた、鎮痛薬としての抗痙攣薬(例えば、ガバペンチン)、GABABアゴニスト(例えば、L-バクロフェン)、オピオイド、バニロイド受容体アンタゴニスト及びカンナビノイド(CB)受容体アゴニスト、例えばCB1受容体アゴニストの使用は、本発明における方法及び組成物において好ましい。
本発明の医薬組成物は、従来の固体又は液体の担体又は希釈剤及び医薬として調製される従来のアジュバントにおいて、公知の方法で適切な薬用量レベルで調製できる。好ましい調製物は、経口適用に適している。これらの投与形態には、例えば、丸剤、錠剤、フィルム錠、コート錠、カプセル、散剤及び沈着物が含まれる。
また、甘味料及び調味料及び保存料は、適宜含まれ得る。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤等は、以下により詳細に論議される。
吸入に適したエアロゾル調製物には、不活性圧縮ガス、例えば窒素等の医薬として許容し得る担体との組み合わせで存在し得る溶液及び散剤形態の固体が含まれ得る。
また、使用直前に経口又は非経口のいずれかの投与のための液状調製物へ変換されるよう企図された固体状調製物が含まれる。このような液状には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。
構成用散剤は、例えば水において又はジュースにおいて懸濁できる、活性成分と適切な希釈剤とを含有する散剤配合物を指す。
該組成物における滑走剤の量は、最終組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2重量%の範囲とし得る。
「治療的有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬の量を示すために使用される。この応答は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって探求されている最中の組織、系、動物又はヒトにおいて生じ得、治療されている最中の疾患の症状の寛解を含む。本発明の文脈において、治療的有効量は、例えば、疼痛、特に炎症性又は神経因性疼痛を減少させる量を含む。特に、治療的有効量は、治療されるべき対象において痛覚鈍麻効果を発揮する量を示す。
本発明は、下記の制限的でない実施例によってさらに説明される。
すべての試薬をACROS Organics、Aldrich、Lancaster、Maybridge及びBoron Molecularから購入した。
化合物についての液体クロマトグラフィー/質量分析を、APCIイオン化を備えたSurveyor MSQ(Thermo Finnigan, USA)で実施した。
フェニルボロン酸(2、Y=B(OH)2)又はその誘導体と2,4-ジハロゲン化ピリミジン(1、例えば、X1=X2=Cl)とのパラジウム触媒性交差共役は、4-アリール化2-ハロゲノピリミジン(3)を生じ、該4-アリール化2-ハロゲノピリミジンは、アニリン(4)によってアミノ化される。
同様に、相応じて置換される出発材料を使用して、下記の化合物を合成した。
I.炎症性及び神経因性疼痛の分析のための行動動物モデル
炎症性及び神経因性疼痛の分析のためのいくつかの動物モデルは公知である。該モデルは、例えば神経病変の誘発(例えば、坐骨神経部分損傷、SNI)後又は侵害刺激に対する実験動物の曝露(例えば、ホルマリン又はカラゲナンの注射)後、該介入によって誘発されるような疼痛の徴候は、例えばフォン・フレイ毛髪を使用する機械的刺激に対する(又は、レーザー源若しくは舐める行動を使用する熱刺激に対する)足引っ込め閾値等の行動の定量可能な構成要素によって測定される。これらの反応は、ヒトにおける機械的及び熱アロディニア(機械的刺激に対する過敏症)又は痛覚過敏と等価であるものとして解釈される。
A.坐骨神経部分損傷(SNI)−慢性神経因性疼痛のモデル
先に概略されるように、坐骨神経部分損傷(SNI)モデル(図1参照)は、腓腹神経を無傷のままにしておく実験動物の坐骨神経の3つの末端分岐のうちの2つ(脛骨神経及び総腓骨神経)の病変を包含する。SNIは、損傷を受けていない腓腹神経の皮膚での支配領域における機械的及び熱アロディニアを結果的に生じる(Decosterd及びWoolfの文献(Pain 2000; 87:149-158)、(2) Tsujinoらの文献(Mol. Cel. Neurosci. 2000; 15:170-182))。
野生型マウス(C3HeB/FeJ系)(齢、性別及び体重は対形成)を、外科的準備の前に4μL/gで1:1:2の比でHypnorm(0.315mg/mLクエン酸フェンタニル+10mg/mLフルアニソン;Janssen)/Hypnovel(5mg/mLミダゾラム;Roche Applied Sciences)/水で麻酔した。
手術からの回復及び創傷治癒後、SNIマウスはCDK阻害化合物の経口注入を受容した。
2%ヒドロクスプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液)400μLに溶解したCDK阻害剤30mg/kgを、フォン・フレイ測定(機械的アロディニア)の30分前に経口適用を介して投与した。ネガティブコントロールとして、同量(400μL)の2%ヒドロクスプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液)媒体を、フォン・フレイ測定の30分前に単回経口適用によって投与した。
機械的アロディニアの発生に及ぼすSNIマウスへのCDK阻害剤の投与の効果を、以下に記載のとおり、フォン・フレイアッセイにおいて分析した。
SNI及びその後の本発明の化合物の投与を経験するマウスを、フォン・フレイアッセイにおける神経損傷後及び投与後の機械的アロディニアの徴候について検査した(Decosterd及びWoolfの文献(Pain 2000; 87:149-158))。本アッセイは、通常では痛くない刺激が不快な又は痛いものとして動物によって認識される機械的閾値を決定する。SNI同側及びSNI反対側の基線を個々に確立した。
直径約9.5cm、高さ14cmで上部に向いた4つの通気孔及びプレキシガラス蓋のついたプレキシガラスシリンダーにマウスを配置した。シリンダーを高架のメッシュ表面(7×7平方mm)の上に配置した。検査前日、マウスを検査シリンダーに1〜2時間順応させた。検査当日、マウスをシリンダーに約1時間順化させ、この中で、順化時間は、マウスの系及びマウスが以前検査された回数等の因子に依存する。一般的に、検査は、マウスが一旦落ち着いて新たな環境を探検するのを停止したら開始し得る。
上述のとおり、CDK阻害化合物をSNIマウスへ投与した。上述のとおり、術後107日目に動物の同側及び反対側の足でフォン・フレイ測定を実施した。薬理学的処置をせずに、SNIマウスは、SNI手術後に安定したアロディニアを示す。化合物で処置された動物は、機械的刺激に対する低い感度(低いアロディニア)を示す閾値の有意な増大を示す。低いアロディニアの観察は、CDK阻害化合物が、慢性神経因性疼痛のモデルにおける痛覚鈍麻薬として効果的であることを意味する。
ホルマリンアッセイ−炎症過程/炎症性及び慢性神経因性疼痛のモデル
マウスにおけるホルマリンアッセイは、侵害受容の妥当かつ信頼性のある行動モデルであり、多様なクラスの鎮痛薬に対して感受性がある(Hunskaar S及びHole Kの文献(Pain. 1987 Jul;30(1):103-14))。有害な刺激は、10μLの希釈したホルマリン(塩類溶液における2%)の左後足への皮下又は足底内注射である。反応は、注射された足を舐めること及び畏縮させることである。反応は、炎症過程の異なる部分を反映する2つの相(Abbottら1995)、すなわち早期/急性相である注射0〜5分後、及び後期/慢性相である注射5〜30分後を示す。下記のプロトコールは、実験を実施するための可能な1つの方法を記載する:
本アッセイにおいて、齢、性別及び体重の対形成した野生型マウス(C3HeB/FeJ)を使用する。ホルマリン注射の前に、動物を各群10匹の実験群へ無作為にさらに分ける。ホルマリン注射の30分前に、2%ヒドロクスプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液)400μLに溶解した適量のCDK阻害剤は、腹腔内注射により投与できる。同様に、2%ヒドロクスプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液)400μLにおけるIkキナーゼ(IKK)阻害剤(30mg/kg)(ポジティブコントロール)、又は媒体単独(2%ヒドロクスプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液)400μL)(ネガティブコントロール)は、ホルマリン注射の30分前に腹腔内注射によって投与できる。
ホルマリン処置したマウスの行動、すなわち舐めること及び畏縮を、規定された時間にわたって自動追跡システム(Ethovision 3.0 Color Pro, Noldus, Wageningen, Netherlands)によってモニターする:ホルマリン注射5分後に測定を開始し、ホルマリン注射30分後に終了する。この時間枠は、痛覚過敏であるホルマリン誘発性侵害受容(疼痛)の位相IIにわたる。
対照的に、ホルマリン処置した足の舐める時間の短縮、及びその結果として蛍光点の大きさの有意な減少のないことは、検査化合物/ホルマリン処置したマウスにおいて観察できた。同一の効果、すなわち舐める時間における短縮及び蛍光点の大きさにおけるわずかな変化は、Iκキナーゼ阻害剤(IKK;IKKの機能については、図2参照、ポジティブコントロール)で処置したコントロールマウスにおいて観察された。
この観察は、CDK9阻害剤で処置したマウスにおける低い炎症性/慢性炎症性疼痛知覚を、及び検査された化合物の痛覚鈍麻効果を示す。
マウスにおけるカラゲナンアッセイ−炎症及び炎症性疼痛のモデル
カラゲナン誘発性の足の浮腫のモデルは、個々の化合物の抗炎症活性及び炎症誘発性疼痛知覚の減少を予測するために使用される標準的な実験室アッセイである。下記のプロトコールは、実験を実施するための可能な1つの方法を記載する。
炎症及び結果として生じる炎症性疼痛は、(塩類溶液における)1%カラゲナン25μLのマウス後足(同側足)への皮下注射によって誘発される。各群10匹のマウスは、カラゲナン注射の30分前の腹腔内注射による式I記載の化合物(30mg/体重kg)、媒体(2%ヒドロクスプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液)400μL)及び塩類溶液(生理的NaCl)の投与を受容する。反対側の足は、カラゲナン注射を受容しない。
カラゲナン注射によって誘発される足の浮腫を、注射した(同側の)足の中足領域で背面から足底まで測定される大きくなった足のサイズによって検出する。同側及び反対側の足の大きさは、炎症についての代理マーカーとして機能し、カラゲナン注射後のいくつかの時点:注射前(-1)、注射2時間後(2)、3時間後(3)、4時間後(4)、5時間後(5)、6時間後(6)、24時間後(24)に測定される。
ラットにおけるカラゲナンアッセイ−炎症及び炎症性疼痛のモデル
下記は、ラットにおいてカラゲナンアッセイを実施する可能な1つの方法を示す。
該アッセイは、Winterらの文献(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547, 1962)によって記載されるプロトコールに従って、炎症性疼痛を有するラットにおける鎮痛/抗炎症活性を検出する。
触覚刺激のために、格子床上の反転したアクリル製プラスチック箱(18×11.5×13cm)の下に動物を配置する。次に、力を増大させながら、電子フォン・フレイプローブ(Bioseb, Model 1610)の先端をまず、炎症を生じていない後足へ、次に炎症を生じた後足へ適用し、足の引っ込めを誘発させるのに必要な力を自動的に記録する。この手法を3回実施し、1足あたりの平均の力を算出する。
各群につき10匹のラットを研究する。検査を盲検で実施する。
同一実験条件下で投与されるモルヒネ(128mg/kg経口投与)及びアセチルサリチル酸(512mg/kg経口投与)は、基準物質として使用されるであろう。
本明細書に開示されるCDK9阻害剤及びカラゲナンを使用して、又はナプロキセン及びカラゲナンを使用して、又は溶媒及びカラゲナンを使用してそれぞれ処置されたラットを、ハーグリーブスアッセイに供する。CDK阻害剤及びカラゲナンを使用して処置されたラットは、ネガティブコントロールラットと比較してより長い潜時を示すべきである。この観察は、本明細書に開示されるようにCDK阻害剤の痛覚鈍麻効果を示すであろう。
A.LPSインビボアッセイ(LPS)−インビボでのサイトカイン抑制のモデル
敗血症性ショックのLPS誘発性モデルのために、マウスは、塩類溶液における30μgの細菌リポ多糖(LPS;L2630 SIGMA)の腹腔内注射を受容する。炎症性シグナル伝達カスケードの該LPS仲介性の開始は、例えば、TNFα、IL-6及びIL1β等のサイトカインの高い血清濃度を結果的に生じる。血液は、規定された時点でこれらの動物から採取できる。その後、血清は分離されるであろうし、試料は、サイトカイン濃度が市販のELISAアッセイを使用して測定されるまで、-80℃で保存できる(AL Moreiraらの文献(Braz J Med Biol Res 1997; 30:1199-1207))。
1.野生型マウスにおけるサイトカインの発現の誘導
野生型マウス(C3HeB/FeJ系)(齢、性別及び体重を対形成)に30μgLPS(SIGMA)を腹腔内注射した。LPS投与の90分後、これらの動物を0.1mL/体重10gのケタミン-ロムプン(Rompun)(50/20mg/mL)で麻酔し、心穿刺を介して、血清調製のための血液を採取した。
LPSマウスの薬理学的処置群(n=4)は、CDK阻害化合物又は媒体(ネガティブコントロール)の経口注入をそれぞれ受容した。
1%カルボキシメチルセルロース(SIGMA)に溶解した10又は30mg/kg(体重あたりの化合物)のCDK阻害剤を単回経口薬用量として、LPS刺激の30分前に投与した。媒体コントロールを同一の様式で投与した。
LPSマウスにおけるサイトカインレベルに及ぼすCDK阻害剤による薬理学的処置の効果を、以下に記載のとおり市販のELISAアッセイにおいて分析した。
心穿刺後、LPS動物由来の血液試料(〜500μL/個体)を濡れた氷の上で30分間インキュベートした。その後、試料を13,000rpmで15分間遠心分離した。血餅から血清を分離し、-80℃で凍結保存した。
製造元の説明書に従って市販のELISAキット(Natutec)を使用することによって、試料内のTNFα及びIL6の血清濃度を測定した。
上述のように、化合物をLPSマウスに投与した。サイトカイン血清濃度に関するELISAベースの決定を上述のとおり実施した。CDK阻害化合物で処置した動物と媒体で処置した対照動物との比較は、血清におけるTNFα及びIL6タンパク質濃度に及ぼす有意な抑制効果を示し、サイトカイン発現のモデルにおけるサイトカインTNFα及びIL6の抑制剤として、化合物が効果的であることを示した。
A.インビトロTHP-1アッセイ−サイトカイン阻害のインビトロモデル
ヒトTHP-1細胞系は、リポ多糖(LPS)又は腫瘍壊死因子α[TNFα]によって仲介される場合のサイトカイン発現のインビトロモデルとして利用できる。
単球性THP-1細胞(ATCC;TIB-202)は、LPSによる誘導の際に、又はTNFα(自己分泌誘導)自体によってTNFα、IL6及び1L1βのような炎症誘発性サイトカインを発現するマクロファージ様細胞へ分化できる。
それゆえ、THP-1インビトロアッセイは、サイトカイン発現の薬理学的阻害を扱うための強力なスクリーニングモデルとして使用できる(U Singhらの文献(Clin Chem 2005; 51(12); 2252-6);K Rutaultらの文献(J Biol Chem 2001; 276(9); 6666-74))。
10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充した修正RPMI-1640培地(ATCC、カタログ番号30-2001)において、THP-1細胞を増殖させる。サイトカイン阻害アッセイのために、100ng/mL PMA(Sigma, P1585)を補充した標準的な増殖培地において、6ウェルプレートへ5×105個/mLの密度で細胞を播種し、マクロファージ様細胞への分化を誘導する。24時間後、培地を標準的な増殖培地(PMAなし)と交換し、細胞をさらに48時間インキュベートして、分化を完了させる。
分化の72時間後、培地を無血清増殖培地と交換し、各々DMSOに溶解したCDK阻害化合物並びにポジティブ及びネガティブコントロール等の基準化合物を、0.5〜5μMの範囲の濃度で添加する(ウェルにおけるDMSOの終濃度は0.1%である。)。100ng/mLのLPS(Sigma, L2630)を使用してさらに4〜48時間刺激する前に、細胞を化合物とともに60分間インキュベートする。上清を回収し、サイトカイン発現について、例えば、TNFα、IL-6及びIL-1bについて、市販のサンドイッチELISAアッセイ(eBioscience, カタログ番号88-7346、88-7066、88-7010)を使用して即時アッセイし、又は評価するまで20℃で凍結保存した。
製造元の説明書に従って、市販のELISAキット(eBioscience)を使用することによって、細胞培養上清内のTNFα、IL6及びIL1βの濃度を測定する。
CDK阻害化合物1、5、6、8、及び9番を上述のとおり三つ組で、分化したTHP-1細胞へ投与した(第2節参照)。検査化合物又は基準化合物(p38阻害剤であるSB203580及びIKK阻害剤であるBMS345541)単独によるプレインキュベーションの60分後、細胞をLPSで刺激した。4〜48時間のインキュベーションの後、上清を回収し、ELISAベースのサイトカイン上清濃度の決定を、上述の第3節に記載されるとおり実施した。
これらの知見は、CDK阻害化合物1、5、6、8、及び9がサイトカインTNFαの発現の効果的なサプレッサーであることを示す。
A.インビトロでのキナーゼ阻害アッセイ
インビトロでの酵素キナーゼ阻害アッセイにおけるサイクリン依存性キナーゼCDK2/CycA、CDK4/CycD1、CDK5/p35NCK、CDK6/CycD1及びCDK9/CycTについて、化合物1〜15番のIC50特性を決定した。CDK9阻害に関する化合物の特異的選択性及び効力を評価するために、これらのアッセイにおいて得られるIC50値を使用した。
さらに、これらのデータを使用して、効力及び選択性に関して新たなかつさらに改良された構造/化合物の設計を支持する構造活性関係性(SAR)を確立した。
100%DMSOにおける1×10-02Mストック溶液として化合物を使用し、3つの96ウェルV字型マイクロタイタープレート(以下、該プレートを「マスタープレート」と呼ぶ。)の2列目に各100μLを使用した。
その後、100%DMSOを溶媒として使用する連続的な半対数希釈へマスタープレートの2列目における1×10-02Mストック溶液を供し、結果的に10個の異なる濃度を生じ、希釈終点は、12列目における3×10-07M/100%DMSOであった。対照として、1列目及び7列目に100%DMSOを充填した。その後、96チャネルピペッターを使用して、連続希釈したコピープレートの各ウェルの2×5μLを「化合物希釈プレート」の2つの同一セットに分注した。
阻害特性の決定のために、下記の5個のプロテインキナーゼを使用した:CDK2/CycA、CDK4/CycD1、CDK5/p35NCK、CDK6/CycD1及びCDK9/CycT。バキュロウイルス発現系によって、ヒト組換えGST融合タンパク質又はHisタグつきタンパク質として、該プロテインキナーゼをSf9昆虫細胞において発現させた。GSH-アガロース(Sigma)又はNi-NTH-アガロース(Qiagen)のいずれかを使用するアフィニティクロマトグラフィーによって、キナーゼを精製した。各キナーゼの純度をSDS-PAGE/銀染色によって決定し、キナーゼ特異的抗体を使用するウェスタンブロット分析によって又は質量分析によって、各キナーゼの同一性を確認した。
50μL反応容積におけるPerkin Elmer/NEN(Boston, MA, USA)製の96ウェルFlashPlates(商標)において、すべてのキナーゼアッセイを実施した。反応混合物を下記の順序で4工程でピペッティングした:
・アッセイ緩衝液20μL(標準緩衝液)
・(H2Oにおける)ATP溶液5μL
・(10%DMSOにおける)検査化合物5μL
・基質10μL/酵素溶液10μL(あらかじめ混合)
下記の量の酵素及び基質をウェルあたり使用した:
BeckmanCoulter/Sagianロボットシステムを使用して、すべてのアッセイを実施した。
各アッセイプレートの1列目(n=8)における計数の中央値を「低コントロール」と定義した。この値は、プロテインキナーゼの不在下だが基質の存在下にあるプレートに対する放射能の非特異的結合を反映する。各アッセイプレートの7列目(n=8)における計数の中央値を「高コントロール」、すなわち阻害剤の不在下での完全な活性とみなした。高コントロールと低コントロールとの間の差異を100%活性と呼んだ。データ評価の一部として、高コントロール値から、及び対応するプレートの80個の「化合物値」すべてから、具体的なプレート由来の低コントロール値を減算した。下記の式を使用することによって、具体的なプレートの各ウェルについての残効性(%)を算出した:
残効性(%)=100×[(化合物のcpm−低コントロール)/(高コントロール−低コントロール)]
化合物1〜15のIC50値がすべて、1nM〜10μMの間に含まれることがわかる。
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Claims (13)
- 一般式I記載の化合物
(式中、
R1が、-XSO2NR5R6又は-XSO2R8であり;
Xが、(分岐鎖アルキレンを含む)C1-4アルキレンであり、式中、該C1-4アルキレンが、R5又はR6へ結合して、5〜6員の複素環を形成でき;
R5及びR6が互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル若しくはC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキルであるか又は
式中、R5及びR6はそれらが結合するN原子とともにまた、5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成し得、
この中で、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルがさらに、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R8が、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり;
この中で、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルがさらに、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R2が、ハロゲン及び水素から独立して選択される1個又は2個の置換基であり;
R3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH及びC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基であり得、この中で、上述の置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ及びNR5R6の群から選択されるラジカルによってさらに置換でき;
R4a及びR4bが、同一又は異別であり、かつ各々が独立して、水素、C1-4アルキル又は-NR'R"であり、式中R'及びR"が各々独立して、水素又はC1-4アルキルである。)。 - R3が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシ-エチル、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ、テトラヒドロ-フラン-2-イル-メトキシ、-N(CH3)SO2CH3、ピペリジン-1-イル-メチル、2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル-メチル、3-アミノカルボニル-ピペリジン-1-イル-メチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、(エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル、モルフォリン-4-イルメチル、4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル、[1,2,4]トリアゾール-1-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メトキシ及びピリジン-4-イル-メトキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R1が、-XSO2NR5R6であり、かつR5及びR6が、水素、メチル、シクロプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル及び2-ヒドロキシエチルからなる群から各々独立して選択されることを特徴とする、請求項1又は請求項2記載の化合物。
- R1が、-XSO2R8であり、かつR8が、C1-4アルキル又はヒドロキシ-C2-4-アルキルであることを特徴とする、請求項1又は請求項2記載の化合物。
- Xがメチレンであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 前記化合物が、式Ia記載の構造
(式中、
R9が、-NR5R6又はR8であり、
R2が、水素又はハロゲンであり、
R3aが、水素、ハロゲン又はC1-4-アルコキシであり、
R3bが、水素であり、
R3cが、水素又はハロゲンであり、
R4a及びR4bが各々独立して、水素又はC1-4アルキルであり、
R5及びR6が各々独立して、水素、ヒドロキシル若しくはジアルキルアミノによって任意に置換されるシクロアルキル又はC1-4アルキルであり、
及びR8が、ヒドロキシ-C2-4-アルキルである。)。 - 請求項1記載の化合物であって、下記からなる群から選択される該化合物:
{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物1);
{3-[4-(2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物2);
C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物3);
C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物4);
{3-[4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物5);
N-シクロプロピル-C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物6);
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物7);
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物8);
2-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニルメタンスルホニル}-エタノール(化合物9);
{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物10);
-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物11);
2-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニルメタンスルホニル}-エタノール(化合物12);
{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物13);
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物14);及び
2-{3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニルメタンスルホニル}-エタノール(化合物15)。 - 医学的使用のための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 医薬として許容し得る担体とともに請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を含有する医薬組成物。
- いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患の群から選択される疾患の治療のための方法であって、治療的有効量の請求項1〜7記載の化合物の少なくとも1つを投与することを含む、前記方法。
- いずれかの種類の疼痛が、慢性疼痛、炎症性及び/又は神経因性疼痛を含む、請求項10記載の方法。
- いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- いずれかの種類の疼痛が、慢性疼痛、炎症性及び/又は神経因性疼痛を含む、請求項12記載の使用。
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