JP2003528872A - 2−置換4−ヘテロアリール−ピリミジンおよび増殖性障害におけるその使用 - Google Patents
2−置換4−ヘテロアリール−ピリミジンおよび増殖性障害におけるその使用Info
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Abstract
Description
医薬組成物、および癌、白血病、乾癬などの増殖性障害の処置におけるその使用
に関する。
アミンが、EP-A-233,461に開示されている。抗増殖性を有し、タンパク質キナー
ゼC、表皮成長因子受容体関連チロシンタンパク質キナーゼ(EGF-R-TPK)およびCD
K1/サイクリンBを阻害する、いくつかの4-ヘテロアリール-N-(3-置換-フェニル)
-2-ピリジンアミンが、WO95/09847に開示されている。この複素アリールの例は
ピリジルおよびインドリルである。
hem. (1993) Vol.36, 2716-2725, Paul, R. et alに開示されている。この化合
物は、ピリミジン環の4-位にモノ-置換 2-チエニル基を、および同じ位置にジメ
チル-3-フリル基を含有する。
供することである。本発明の化合物は、驚くべきことにタンパク質キナーゼCを
阻害しないことが分かった。下記に説明するように、その活性は、細胞系におけ
る細胞増殖の阻害および/またはサイクリン依存性キナーゼ酵素の阻害により表
される。本明細書において、用語 "チエニル" は、"チオフェン"と互変的に使用
する。
塩に関する。
ロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、NH2、NH-R'、N-(R')(R'')
、NH-COR'、NH-アリール、N-(アリール)2、COOH、COO-R'、COO-アリール、CONH2 、CONH-R'、CON-(R')(R'')、CONH-アリール、CON-(アリール)2、SO3H、SO2NH2、
CF3、CO-R'またはCO-アリール(アルキル、アリール、アラルキル、複素環および
NH-アリール基はさらに、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O-メチル、NH2、COOH、CONH2 およびCF3から選択される1以上の基で置換され得る;基R1およびR2の少なくと
も1つは、X1またはX2がSのとき、H以外である); R4、R5、R6、R7およびR8は互いに独立的に、H、置換もしくは非置換の低級アル
キル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、置換もしくは非置換アルコキシ、NH2、NH-R'、
アルキル-アリール、アルキル-ヘテロアリール、NH(C=NH)NH2、N(R')3 +、N-(R')
(R'')、COOH、COO-R'、CONH2、CONH-R'、CON-(R')(R'')、SO3H、SO2NH2、CF3ま
たは(CH2)nO(CH2)mNR'R''、(CH2)nCO2(CH2)mOR''' (nは0、1、2または3、mは1、
2または3; R'、R''およびR'''は各々独立的に、同一または相違であり得るアル
キル基)]。
のアルキル基を含む。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。用語 "低級 ア
ルキル''を、1〜4炭素原子を有する基について同様に使用する。
ェニルやナフチルなどである。 用語 "アラルキル"は、上記のような用語アルキルとアリールとの結合に使用
する。
モノ-またはジ-置換 5-員複素環基をもつものである。複素環基は、チアゾール-
3-イル、チアゾール-5-イルおよびチエン-3-イル、好ましくはチエン-3-イルま
たはチアゾール-5-イル、最も好ましくはチアゾール-5-イル基である。
ルキル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、NH2、NHCOR'、
NHCOR'、NH-アリール、NH-R'、N-(R')(R'')、COOH、COO-R'、CONH2、CONH-R'、C
ON-(R')(R'')、SO3H、SO2NH2、CF3およびCO-R'(アルキル、アリール、NH-アリー
ルおよびアラルキル基はさらにハロゲノ、NO2、CN、OH、O-メチル、NH2、COOH、
CONH2およびCF3から選択された1以上の基で置換され得る)である。
H、アリール、複素環またはNH(R')である。一層好ましくは、R1およびR2の両方
はクロロまたはメチルである。
びOHから選択する。R3は、さらに好ましくはHまたはメチル、最も好ましくはHで
ある。 基Zは、好ましくはNH、NHSO2またはNHCH2、さらに好ましくはNHまたはNHSO2、
最も好ましくはNHである。
コキシ、カルバモイル、スルファミル、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、COOH
、COOR'、CN、CF3、(CH2)nO(CH2)mNR'R''、アルキル-アリール、アルキル-ヘテ
ロアリール、NH(C=NH)NH2、N(R')3 +、N(R')(R'')および(CH2)nCO2(CH2)mOR'''か
ら選択する。
、NH(C=NH)NH2およびCO2CH2CH2OMe、CH2OCH2CH2NEt2、CH2-ヘテロアリール、NMe3 + 、NMe2から選択する。 R'、R''およびR'''は各々独立的に、 好ましくはメチルまたはエチルである。
ル-5-イル基であり、後者が最も好ましく、ZがNHであり、R3がHであり、残りの
基が上記から選択される基である。特に好ましいのは、R1およびR2が各々独立的
に、1以上のハロゲノまたはC1-4アルキル基であり、とりわけR1およびR2の両方
がクロロまたはメチルであり、R4〜R8を独立的に、F、NH2、NO2、OH、Cl、Br、I
、CF3およびOMeから選択する場合である。
ある。 他の特に好ましい実施態様において、ZはNHであり、R3はHである。
フェニル基が少なくとも1つのMe、F、NH2、NO2、OH、Cl、Br、I、CF3、OMe、CN
、COOH、CH2OH、COOMe、COOEt、NH(C=NH)NH2、CH2CO2CH2CH2OMe、CH2-ピリジル
、CH2OCH2CH2NEt2、CO2CH2CH2OMe、NMe3 +およびNMe2により2-、3-または4-置換
されている); (b) 2-[N-(フェニル)]-4-(2,5-ジクロロ-チエン-3-イル)ピリミジンアミン(フェ
ニル基が少なくとも1つのF、NO2、OH、ClまたはOMeにより2-、3-または4-置換
されている); (c) 2-[N-(フェニル)]-4-(2,5-ジメチル-チエン-3-イル)ピリミジンアミン(フェ
ニル基が少なくとも1つのF、NO2、OH、ClまたはOMeにより2-、3-または4-置換
されている); (d) 2-[N-(フェニル)]-4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)ピリミ
ジンアミン(フェニル基が少なくとも1つのF、NO2、OH、Cl、COOR'、Br、OMeま
たはCF3により2-、3-または4-置換されている)。
H、COOH、COOMe、COOEt、CH2CO2CH2CH2OMeまたはCO2CH2CH2OMeにより2、3または
4-位でモノ置換され、または2,4-ジフルオロ、3,5-ジフルオロ、3,4-ジフルオロ
、2,4-ジクロロ、3,5-ジクロロ、3,4-ジクロロ、4-ヒドロキシ-2-ニトロ、4-ヒ
ドロキシ-3-ニトロ、6-クロロ-3-カルボキシ、4-クロロ-3-カルボキシ、6-クロ
ロ-2-カルボキシ、フルオロ-4-ヨード、2-ヒドロキシ-4-メトキシ、3-クロロ-4-
ヨード、3-クロロ-4-ヒドロキシ、3-クロロ-4-メチル、3-クロロ-4-メトキシ、4
-フルオロ-3-ニトロ、6-クロロ-3-メトキシカルボニル、3-クロロ-4-メトキシカ
ルボニル、3-クロロ-4-エトキシカルボニル、2-ヒドロキシ-4-メトキシ、2-クロ
ロ-5-メトキシカルボニル、4-クロロ-3-メトキシカルボニル、6-クロロ-3-(CO2C
H2CH2OMe)、3-クロロ-4-(CO2CH2CH2OMe)、4-クロロ-3-トリフルオロメチルまた
は3-(CO2CH2CH2OMe)-4-フルオロによりジ置換されている。
置換されている。 群(c)について、フェニル基が、クロロにより2、3または4-位でモノ置換され
ている。
トロ、CF3またはOMeにより2、3または4-位でモノ置換されるか、または4-ヒドロ
キシ-3-ニトロ、3-クロロ-4-エトキシカルボニル、3,4-ジフルオロ、2,4-ジフル
オロ、4-クロロ-3-トリフルオロメチルまたは4-フルオロ-3-ニトロによりジ置換
されている。 一層好ましくは、群(a)について、フェニル基はBr、IまたはCF3により置換さ
れている。
ル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (2-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 [4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (2-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 (2,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、 (3,5-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、
-イル]-アミン、 (2,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2
-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 (2-ブロモ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3-ブロモ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (4-ブロモ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-ヨード-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ヨード-フェニ
ル)-アミン、
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-ピリジン-2-イル-
アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェノー
ル、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェノー
ル、 N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-3-ニトロ-ベンゼ
ンスルホンアミド、
ンスルホンアミド、 N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-4-フルオロ-ベン
ゼンスルホンアミド、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ニトロ-
フェノール、 N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-4-ニトロ-ベンゼ
ンスルホンアミド、 N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-ベンゼン-1,3-ジ
アミン、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニ
トリル、 3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニ
トリル、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
メチルエステル、 (3-クロロ-4-メチル-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミ
ジン-2-イル]-アミン、 (3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、
、 [4-ブロモ-6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニト
ロ-フェニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-フェニル-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-フェニル-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フ
ェノール、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-フェニル-ピリミジン-2-イル]-(4-フ
ルオロ-フェニル)-アミン、 (4-フルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピ
リミジン-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-アミン、
ロメチル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-
ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ニトロ-フェノール、 (4-フルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-
ピリミジン-2-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピ
リミジン-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-アミン、 4-[6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリ
ミジン-4-イル]-2,6-ジメトキシ-フェノール、 4-[6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリ
ミジン-4-イル]-フェノール、 [4-(4-メチル-2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-
ニトロ-フェニル)-アミン、 (4-ヨード-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 4-[2-アミノ-6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-4-イル]-2,6-ジ
メトキシ-フェノール、 4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-2-ニトロ-フェノール、
イルアミノ]-安息香酸エチルエステル、 [4-(2-エチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フ
ルオロ-フェニル)-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 3-[4-(2-エチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 2-クロロ-4-[4-(2-エチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-
イルアミノ]-安息香酸エチルエステル、 4-クロロ-3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸 2-メトキシ-エチルエステル、 2-クロロ-4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸 2-メトキシ-エチルエステル、 4-クロロ-3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸、 2-クロロ-5-[3-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-フェニルアミノ]-安息香酸
、 [4-(2-アリルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フ
ルオロ-フェニル)-アミン、
ミジン-2-イル]-アミン、 [4-(2-アリルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 3-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 (4-ブロモ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (3-メトキシ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ト
リフルオロメチル-フェニル)-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ト
リフルオロメチル-フェニル)-アミン、 [4-(2-アリルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 2-クロロ-5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸エチルエステル、
安息香酸エチルエステル、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-フルオロ-4-ヨ
ード-フェニル)-アミン、 2-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキ
シ-フェノール、 (3-クロロ-4-ヨード-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミ
ジン-2-イル]-アミン、 2-クロロ-4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
フェノール、 5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオ
ロ-安息香酸 2-メトキシ-エチルエステル、 2-クロロ-5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸メチルエステル、 4-クロロ-3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸メチルエステル、 2-クロロ-4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸メチルエステル、 (3-ヨード-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、
リミジン-2-イル]-アミン、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン、 (2,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン、 (3,5-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン、 (4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チ
アゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (4-メトキシ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 (4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-
イル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、 4-{4-[2-(4-ニトロ-フェニルアミノ)-チアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イルア
ミノ}-フェノール、 N-{5-[2-(4-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-4-メチル-チアゾ
ール-2-イル}-アセトアミド、
-ピリミジン-2-イル}-アミン、 4-[4-(2-アミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェ
ノール、 N-{3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニ
ル}-グアニジン、 {3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル
}-メタノール、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ピリジン-4-イ
ルメチル-フェニル)-アミン、 [3-(2-ジエチルアミノ-エトキシメチル)-フェニル]-[4-(2,4-ジメチル-チアゾー
ル-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、 N,N-ジメチル-N'-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-
ベンゼン-1,4-ジアミン、 {4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル
}-トリメチル-アンモニウム。 上記化合物の構造を図1に図示する。
ル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 [4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 (2,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、 (3,5-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、
ル]-アミン、 (4-ブロモ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ヨード-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェノー
ル、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェノー
ル、
フェノール、 N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-ベンゼン-1,3-ジ
アミン、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニ
トリル、 3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニ
トリル、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
メチルエステル、 (3-クロロ-4-メチル-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミ
ジン-2-イル]-アミン、 (3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
、 [4-ブロモ-6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニト
ロ-フェニル)-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フ
ェノール、
リミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 (4-ヨード-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-2-ニトロ-フェノール、 2-クロロ-4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-
イルアミノ]-安息香酸エチルエステル、 [4-(2-エチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フ
ルオロ-フェニル)-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 [4-(2-アリルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フ
ルオロ-フェニル)-アミン、 (3-ブロモ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 [4-(2-アリルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、
]-フェノール、 (4-ブロモ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (3-メトキシ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ト
リフルオロメチル-フェニル)-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ト
リフルオロメチル-フェニル)-アミン、 5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオ
ロ-安息香酸 2-メトキシ-エチルエステル、 2-クロロ-5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸メチルエステル、 (3,5-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン、 (4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チ
アゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、
ミジン-2-イル]-アミン、 (4-メトキシ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 2-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキ
シ-フェノール、 (3-フルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン、 N-{3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニ
ル}-グアニジン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ピリジン-4-イ
ルメチル-フェニル)-アミン、 N,N-ジメチル-N'-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-
ベンゼン-1,4-ジアミン、 {4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル
}-トリメチル-アンモニウム。
チル-フェニル)-アミン、 (4-ブロモ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 (4-フルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、
ル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (2-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3,5-ジクロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2
-イル]-アミン、 (2,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2
-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-ヨード-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ヨード-フェニ
ル)-アミン、
ンスルホンアミド、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-フェニル-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-(4-トリフルオ
ロメチル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、 4-[6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリ
ミジン-4-イル]-2,6-ジメトキシ-フェノール、 4-[6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリ
ミジン-4-イル]-フェノール、 2-クロロ-5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸エチルエステル、 3-クロロ-2-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸エチルエステル、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-フルオロ-4-ヨ
ード-フェニル)-アミン、 (3-クロロ-4-ヨード-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミ
ジン-2-イル]-アミン、
安息香酸メチルエステル、 (3-ヨード-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (2,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン。
。 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ヨード-フェニ
ル)-アミン。
どの増殖性障害および乾癬や再狭窄などの調節し難い細胞性増殖に関連する他の
障害の処置に有用である。本明細書で定義するように、本発明の範囲での抗増殖
性作用は、例えば、細胞系、A549、HT29、Saos-2、HeLaまたはMCF-7を用いて、
インビトロ全細胞アッセイでの細胞増殖を阻害する能力によって、あるいは適当
なアッセイにおけるCDK酵素(CDK2やCDK4など)の阻害によって、明らかにできる
。これらの実施についての方法を含むアッセイは、実施例23に詳記する。この
ような細胞系および酵素アッセイを用いて、ある化合物が本発明でいう抗増殖性
であるかどうかを決定できる。
C)依存性の態様で抗増殖性作用を発揮すると思われる。多くの化合物が、細胞周
期調節に関与するのが分かっているサイクリン依存性キナーゼ酵素(CDK)を阻害
する。このCDKには、CDK2およびCDK4があり、特にサイクリンEおよびサイクリン
D1とそれぞれ相互作用する。増殖性疾患に関連するCDK酵素に選択的であるとい
う利点を有す。用語"選択的"とは、化合物が他の酵素(PKCなど)に対するなんら
かの阻害作用を有することがあるが、増殖性疾患に関係する酵素に対して優先的
に作用することを意味する。
核エンベロプの形成、細胞周期の停止期(G0)からの脱出、G1進行、染色体の脱縮
合、核エンベロプ崩壊、START、DNA複製の開始、DNA複製の進行、DNA複製の終了
、中心体複製、G2進行、有糸分裂性または減数分裂性機能の活性化、染色体縮合
、中心体分離、微小管核生成、紡錘体の形成および機能、微小管運動タンパク質
との相互作用、染色分体の単離および分離、有糸分裂性機能の不活性化、収縮性
環の形成、細胞質分裂機能などにおける。特に、本発明の化合物は、ある種の遺
伝子機能に影響し得る。例えば、染色質結合、複製複合体の形成、複製ライセン
シング、加リン酸反応などの2次的改変活性、タンパク質分解性変性、微小管結
合、アクチン結合、セプチン結合、微小管組織の中心核生成活性、細胞周期シグ
ナル伝達経路の要素との結合に影響し得る。
の処置における使用に関する。好ましくは、増殖性障害は癌または白血病である
。用語の増殖性障害は、広い意味で使用し、細胞周期の調節を要するいかなる障
害、例えば、再狭窄および心筋症などの心臓血管系障害、糸球体腎炎および慢性
関節リウマチなどの自己免疫障害、乾癬などの皮膚障害、マラリア、気腫および
脱毛症などの抗炎症性、抗真菌性、抗寄生虫性の障害を含む。これらの障害にお
いて、本発明の化合物は、必要とする所望の細胞においてアポトーシスを誘発し
たり、静止状態を保持する。
1以上の式Iの化合物の使用に関する。CDK依存性障害は、1以上のCDK酵素の上
記の正常レベル活性に関連する。このような障害は、好ましくはCDK2および/ま
たはCDK4の異常なレベルの活性に関連する。CDK感受性障害は、CDKレベルの異常
が主要な原因でなく、主要な代謝の異常の結果であるような障害である。その場
合、CDK2および/またはCDK4が感受性代謝経路の部分ということができ、従って
該障害を処置するのに有効であり得る。このような障害は、好ましくは癌または
白血病などの障害である。
ロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、NH2、NH-R'、N-(R')(R'')
、NH-アリール、N-(アリール)2、COOH、COO-R'、COO-アリール、CONH2、CONH-R'
、CON-(R')(R'')、CONH-アリール、CON-(アリール)2、SO3H、SO2NH2、CF3、CO-R
'またはCO-アリール(アルキル、アリール、アラルキルおよび複素環はさらに、
ハロゲノ、NO2、CN、OH、O-メチル、NH2、COOH、CONH2およびCF3から選択される
1以上の基で置換され得る); R4、R5、R6、R7およびR8は互いに独立的に、H、置換もしくは非置換の低級アル
キル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、置換もしくは非置換アルコキシ、NH2、NH-R'、N
-(R')(R'')、COOH、COO-R'、CONH2、CONH-R'、CON-(R')(R'')、SO3H、SO2NH2ま
たはCF3(R5、R6およびR7がすべてメトキシで、かつR4およびR8が水素のとき、
またはR6およびR7の両者がメトキシで、かつR4、R5およびR8がすべて水素のとき
を除く); R'およびR''は各々独立的に、同一または相違であり得るアルキル基] の化合物およびその薬学的に許容される塩の、増殖性疾患の処置に使用するため
の薬剤の製造における使用に関する。
用する。 本発明のこのさらなる態様の好ましい実施態様は第1態様について上記したも
のと同一である。
と組み合せて投与する。その場合、本発明の化合物を1以上の他の抗癌剤と同時
にまたはその前もしくは後に投与できる。
ニング計画または該薬剤の製造のいかなる段階において、その使用に加えて薬剤
として直接的に式Iの化合物を使用することを含む。
薬学的に許容される塩またはエステルとして存在し得る。
切な酸付加塩または塩基性塩を含む。適切な医薬用の塩についての総説は、Berg
e et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)に記載されている。塩の形成は、例え
ば、鉱酸などの強い無機酸、例えば硫酸、リン酸、ハロゲン化水素酸;非置換ま
たは置換(例えば、ハロゲンによる)の炭素元素1〜4のアルカンカルボン酸ま
たは酢酸などの強い有機カルボン酸; 飽和または不飽和のジカルボン酸、例えば
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テトラフタ
ル酸;ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸;アミノ酸、例えばアスコルビン酸、グルタミン酸;
安息香酸; 有機スルホン酸、例えば非置換または置換(例えば、ハロゲンによる)
の(C1-C4)-アルキル-またはアリール-スルホン酸、例えばメタン-またはp-トル
エンスルホン酸による。
/水酸化物を使用する。有機酸はカルボン酸を含み、置換または非置換(例えば
、ハロゲンによる)の炭素原子1〜12のアルカンカルボン酸、酢酸など;飽和
または不飽和のジカルボン酸、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、フ
マル酸, フタル酸、テトラフタル酸;ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビ
ン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸;アミノ酸、例えばア
スコルビン酸、グルタミン酸;安息香酸; 有機スルホン酸、例えば非置換または
置換(例えば、ハロゲンによる)の(C1-C4)-アルキル-またはアリール-スルホン酸
、例えばメタン-またはp-トルエンスルホン酸がある。適切な水酸化物には、有
機水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水
酸化アルミニウムがある。アルコールには、置換または非置換(例えば、ハロゲ
ンによる)の炭素原子1〜12のアルカンアルコールがある。
当なすべての鏡像異性体および互変異性体を含む。当業者は、光学特性(1以上
のキラル炭素原子)または互変異性体の特徴を有する化合物を認識し得るであろ
う。対応する鏡像異性体および/または互変異性体を既知の方法で単離/製造で
きる。
、無水形、含水形での化合物およびその使用に関する。製薬工業において、化学
物質の単離を、該形態のいずれでも精製または単離の方法を少し変えて、該化合
物の合成法で使用された溶媒からなし得ることは確立している。
2態様)およびその使用を含む。該プロドラッグは、一般的に式 I の化合物の
1以上の適当な基が修飾されて、ヒトまたは哺乳動物の対象への投与において該
修飾が元に転換されるような化合物である。 該転換は、該対象に自然に存在す
る酵素により通常なされるが、インビボでの転換をなすために該プロドラッグと
ともに第2薬剤を投与することもできる。かかる修飾の例にはエステル(例えば
、上記のいずれのエステルでも)があり、転換はエステラーゼでなされる。他の
このような系は当業者に周知である。
む。この場合、特にヒトの治療において、本発明の化合物(その薬学的に許容さ
れる塩やエステル、薬学的に許容される溶媒化合物を含む)を単独で投与できる
が、一般的に、意図する投与経路および標準的製薬方法を考慮して選択される、
薬学的に許容される担体、賦形剤、稀釈剤と混合して投与する。
る塩もしくはエステルを、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、稀釈剤
、担体とともに含む医薬組成物に関する。
滑沢剤、懸濁剤、被覆剤および/または溶解剤と混合できる。本明細書に記載の
医薬組成物の種々の異なる形態についての適切な賦形剤は、"Handbook of Pharm
aceutical Excipients", 2nd Edition,(1994), A Wade and PJ Weller編に記載
されている。
内、鞘内、気管支内、皮下、皮膚内、静脈内、鼻腔内、口腔内、舌下の経路で投
与できる。
行う。これらの組成物は、好ましくは、1 〜 250 mg、さらに好ましくは、10〜1
00 mg の活性成分を用量ごとに含有する。
注射できる溶液またはエマルションである。本発明の医薬組成物はまた、座剤、
ペッサリー、懸濁液、エムルション、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧
剤、粉末の形態であり得る。
エチレングリコールや液体パラフィンの水性エマルションからなるクリーム中に
入れる。活性成分はまた、1 〜 10 重量% の濃度で、白ワックスまたは白軟パラ
フィンの基剤からなる軟膏中に必要な安定剤および保存剤とともに入れる。
量ごとに含有し得る。 組成物は、単位用量形態、例えば、単位用量、複数またはサブ単位の単位用量
で製剤し得る。
て適当な用量を容易に決定できる。典型的に、医師は、個々の患者に最も適切な
実際の用量を決定できるが、その用量は特定の患者の年齢、体重、応答などによ
って変り得る。本明細書に記載の用量は平均的な場合の例である。もちろん、個
々の事例で、より高いまたは低い容量の範囲が適切であり、それらは本発明の範
囲内にある。
日の1以上の用量を投与する。 本発明はさらに、1以上の追加の抗癌剤、例えば、市販の抗癌剤を含み得る。
ム、抵抗メカニズムの重複を避けるために、併用治療は望ましい。特に、大部分
の薬剤をその最大耐容用量で、各用量の最小間隔で投与するのも望ましい。組み
合せ化学療法剤の主要な利点は、生化学的相互作用による追加的または可能的相
乗作用を促進し、初期腫瘍細胞の抵抗性の出現を減少し得ることである。この腫
瘍細胞は単一薬剤での最初の化学療法に応答性であろうものである。選択される
薬剤の組み合せにおける生化学的相互作用の使用の例は、ロイコボリンの投与例
であって、5-フルオロウラシルの活性細胞内代謝体の、その標的、チミジレート
・シンターゼとの結合を増加し、もってその細胞毒性作用を増加する。
いての詳細な総説は、"Oncologic Therapies" E. E. Vokes and H. M. Golomb編
、Springer社発行に記載されている。
わかり、また最初の特定の癌またはその癌から誘導される細胞系の処置において
価値あると推察できる。この方法を用いて、薬剤投与の順序、すなわち配送の前
、同時、後を決定できる。このようなスケジュールは、本発明で明確にされてい
るすべての細胞周期作用剤の特徴であり得る。
む。すなわち、DNA 障害剤、抗代謝物、抗腫瘍性抗生物質、天然物質およびその
類似体、ジヒドロフォレート・レダクターゼ阻害剤、ピリミジン類似体、プリン
類似体、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、チミジレート・シンターゼ阻害剤、
DNA インターカレーター、DNA 開裂物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサ
イクリン、ビンカ薬剤、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオチ
ド、プテリジン薬剤、ジイネン、ポドフィロトキシン、白金含有薬剤、分化促進
剤、タキサン。この類の特に有用なものとして、例えば、メトトレキセート、メ
トプテリン、ジクロロメトトレキセート、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプ
リン、オロムチン、ロスコビチン、ボヘミン、プルバラノールなどのトリ-置換
プリン、フラボピリドール、スタウロスポリン、シトシンアラビノサイド、メル
ファラン、ロイロシン、アクチノマイシン、ダウロノルビシン、ドキソルビシン
、マイトマイシンD、マイトマイシン A、カルニノマイシン、アミノプテリン、
タリソマイシン、ポドフィロトキシン(およびその誘導体)、エトポサイド、シス
プラスチン、カルボプラチナム、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン
、パクリタキセル、ドセタキセル、タキソテルレチノン酸、酪酸、アセチルスペ
ルミジン、タモキシフェン、イリノテカン、カンプトテシンがある。最も好まし
くは、メトトレキセート、ポドフィロトキシン(およびその誘導体)、エトポサイ
ド、カンプトテシン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ロスコビチン、ボヘミ
ンから薬剤を選択する。
an. J. Chem. 1986, 64, 2087 およびその参照文献)を用いて合成できる。すな
わち、1,3-ジカルボニル化合物 1 またはアクリレート 2もしくは3とアミジンと
の縮合で合成できる。反応式1に示す。
ic Chemistry: Reactions, Mechanism, and Structure, 4th Ed., John Wiley &
Sons, Inc., New York, 1992, p. 1283)でつくることができる。本発明の目的
に特に適しているアクリレート 2 および 3 は、複素環メチルケトン 5 から、
それぞれジメチルホルムアミドジメチルアセタル 6 およびアルデヒド 7 との縮
合により得る(反応式2)。
ン 4bである。アミジン(HN=CRNH2)は、容易に得られるアミン前駆物質から、例
えばケテニミンとの縮合、またはアンモニアのニトリルまたはイミデートへの付
加により得ることができる。本発明の目的からして、最も有用な経路はシアナミ
ド 8 のアニリン 9 によるアミノ化である。
えば、2,4-ジ置換 (ハロゲン、アミンなど)ピリミジンから続く置換反応により
得ることができる。
スの誘導を示す。細胞を 1 μM 化合物 28 で 48 時間処置した。有糸分裂性お
よびアポトーシス性細胞を矢印で示す。
。図3Aはプレートプランを示し、図3Bはスキャンプレートウインドウからの
造影を示す。
す。 図6は、化合物 28 によるプログラム細胞死の誘導を示す。詳細には、図6は
、10μM 化合物 28で16時間処置されたヒト肺癌腫細胞(A549)を示す。細胞質の
空胞の拡大を処置細胞 (A) で認めるが、対照細胞 (B)では認めない。
NMR、核磁気共鳴分光分析; RP-HPLC、逆相高速液体クロマトグラフィ
ー; r.t. 室温; PE, 石油 (40-60℃); DMSO, ジメチルスルホキシド。
ラメチルシランからのppm (δ)で示した。EM Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)を
フラッシュカラムクロマトグラフィーに使用した。融点はLEICA testo-720 電気
温度計で測定し、無修正である。化合物番号を適当に角型括弧内に示した。
ジメチルチオフェン(0.1 mol, 15.4 g)溶液を、N2下16時間で還流した。反応混
合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物をiPr2Oで砕き、得られた固体を濾過し
、同一溶媒で2回洗浄し、黄色固体として表題化合物を得た(8.60 g, 41 %)。1H
-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 6H, CH3), 2.63 (s, 6H, CH3), 5.42 (d,
1H, J = 12.5 Hz, CH), 6.89 (s, 1H, Ar-H), 7.66 (d, 1H, J = 12.5 Hz, CH)
。
イル)-プロペノン (3.5 mmol, 0.733 g)およびグアニジンカーボネート(3.5 mmo
l, 0.631 g) の混合物を、N2下で21時間還流した。溶媒が乾燥するまで蒸発さ
せ、残留物をEtOAc/PE (5:1, v/v)を用いるフッシュカラムクロマトグラフィー
によって精製し、生成物を溶出し、次いでアセトンから再結晶して表題化合物(3
31mg, 46 %)を淡黄色結晶として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3
H, CH3), 2.64 (s, 3H, CH3), 5.05 (br, 2H, NH2), 6.74 (d, 1H, J = 5.2 Hz,
ピリミジニル-H), 6.97 (s, 1H, チエニル-H), 8.28 (d, 1H, J=5.2 Hz, ピリ
ミジニル-H).
% aq soln.; 5 mL)で処理した。この混合物にシアナミド(50 % aq. soln.; 5.4
mL)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、N2下で、さらに2
2時間還流した。この溶媒を蒸発させた。暗褐色固体残留物をEtOHで洗浄し、高
真空下で乾燥し、表題化合物を白色粉末(7.16 g, 44 %)として得た。1H-NMR (30
0 MHz, d6-DMSO) δ 7.27-7.54 (m, 4H, Ph-H), 9.65 (br. s, 2H, NH)。
ル]-アミン [3] iPrOH (5 mL)中、1-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-3-ジメチルアミノ-プ
ロペノン(1.2 mmol, 0.29 g)およびN-(4-クロロ-フェニル)-グアニジンニトレー
ト(1.2 mmol, 0.27 g) の混合物を、NaOH(48 mg)で処理した。反応混合物をN2
下で20時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をフッシュカラムクロマトグラフ
ィー(EtOAc/PE, 5:1と10:3)によって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得
た。EtOAc/PEからの再結晶により、純粋な生成物(283 mg, 66 %)を得た。1H-NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.35 (m, 4H, Ph-H), 7.61 (m, 2H, Ph-H), 8.48 (
d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジル-H).
ル]-アミン [2]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (m, 1H, Ph-H), 7.29-7.42 (m, 4H, Ph-H,
チエニル-H , and ピリミジニル-H), 8.53 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-
H), 8.57 (m, 1H, Ph-H)。
ル]-アミン [4]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02 (m, 1H, Ph-H), 7.23-7.40 (m, 4H, Ph-H,
チエニル-H and ピリミジニル-H), 7.93 (t, 1H, J =1.99, 3.95 Hz, Ph-H), 8.
50 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H)。
ル]-アミン [14]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H, CH3), 2.66 (s, 3H, CH3), 6.87 (d
, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.01 (s, 1H, チエニル-H), 7.29 (m, 2H
, Ph-H), 7.60 (m, 2H, Ph-H), 8.40 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H).
ル]-アミン [15]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H, CH3), 2.68 (s, 3H, CH-3), 6.91 (
d, 1H, J =5.2 Hz, ピリミジニル-H), 6.97 (m, 1H, Ph-H), 7.04 (s, 1H, チエ
ニル-H), 7.28 (m, 1H, Ph-H), 7.38 (m, 2H, Ph-H), 8.44 (d, 1H, J = 5.2 Hz
, ピリミジニル-H), 8.60 (m, 1H, Ph-H)。
ル]-アミン [16]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H, CH3), 2.70 (s, 3H, CH3), 6.90 (d
, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 7.20-7.33 (m, 3H, Ph-H and チエニル-H
), 7.34 (m, 1H, Ph-H), 7.96 (m, 1H, Ph-H), 8.42 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリ
ミジニル-H).
ル)-アミン [9]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 7
.59 (m, 1H, Ph-H), 7.67 (m, 1H, Ph-H), 7.82 (m, 1H, Ph-H), 8.04 (m, 1H,
Ph-H), 8.70 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 9.03 (s, 1H, チエニル-H
)。
チルチアゾール(10 g, 60 mmol)溶液を、N2下で還流した。18時間後、反応混合
物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をiPr2O/CH2Cl2から再結晶し、表題化合物(9
.94 g, 79 %)を茶色粉末として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.66 (s, 6H
, CH3), 2.70 (s, 6H, CH3), 5.37 (d, 1H, J = 12.2 Hz, CH), 7.66 (d, 1H, J
= 12.2 Hz, CH)。
た。 硝酸(69 % aq. soln.; 3.6 mL)を滴下した。この混合物にシアナミド (50
% aq soln.; 5 mL) を添加した。この反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで
N2下でさらに22時間還流した。この溶媒を蒸発させ、暗褐色固体をEtOAc/EtOH
で洗浄し、一晩高真空下で乾燥し、表題化合物(6.90 g, 57 %)を茶色固体として
得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.75 (m, 2H, Ph-H), 8.09-8.14 (m
, 2H, Ph-H)。
ル)-アミン [12] 2-メトキシエタノール(5 mL)中の3-ジメチルアミノ-1-(2,4-ジメチル-チアゾ
ール-5-イル)-プロペノン (1.0 mmol, 0.21 g)およびN-(3-ニトロ-フェニル)-グ
アニジンニトレート (1.0 mmol, 0.24 g)混合物をNaOH(40 mg)で処理した。反応
混合物をN2下で20時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をフッシュカラムク
ロマトグラフィー(EtOAc/PE, 5:1)によって精製し、EtOAc/MeOHから再結晶し、
表題化合物(151 mg, 46 %)を黄色固体として得た。融点176-178 ℃. LC-MS: m/z
= 328 (M+1). C15H13N5O2S requires: C, 55.03; H, 4.00; N, 21.39; found:
C, 54.67; H, 3.88; N, 21.77. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 (s, 3H, CH3 ), 2.74 (s, 3H, CH3), 7.06 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.74-7.9
2 (m, 3H, Ph-H), 8.46 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 8.91 (t, 1H,
J = 4.3, 2.1 Hz, Ph-H).
した。硝酸(69 % aq. soln.; 1.8 mL) を滴加した。次いで、シアナミド(50 % a
q. soln.; 4 mL)を添加した。反応混合物をN2下で21時間還流した。溶媒が乾燥
するまで蒸発させた。固体残留物をEtOHで洗浄し、高真空下で一晩乾燥しして、
表題化合物(2.54 g, 47 %)を紫色粉末として得た。この物質をさらなる精製をせ
ずに次の反応に使用した。
ニル)-アミン [21] 2-メトキシエタノール(5 mL)中の3-ジメチルアミノ-1-(2,4-ジメチル-チアゾ
ール-5-イル)-プロペノン (1.0 mmol, 0.21 g)およびN-(4-フルオロ-フェニル)-
グアニジンニトレート(2.0 mmol, 0.44 g)の混合物にNaOH(40 mg)を添加した。
反応混合物を、N2下で24時間還流した。溶媒が乾燥するまで蒸発させ、残留物
をフッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE, 2:1)によって精製し、EtOAc/P
Eから再結晶し、表題化合物(269 mg, 89 %)を茶色結晶として得た。1H-NMR (300
MHz, CDCl3) δ 2.69 (s, 3H, CH3), 2.71 (s, 3H, CH3), 6.93 (d, 1H, J = 5
.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.03 (m, 2H, Ph-H), 7.58 (m, 2H, Ph-H), 8.40 (d,
1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
物に硝酸(69 % aq soln.; 1.8 mL)を滴加した。添加完了後、シアナミド(50 % a
q. soln.; 4 mL)を添加した。反応混合物をN2下で22時間還流した。溶媒を蒸発
させた。固体残留物をEtOHで洗浄し、高真空下に乾燥し、表題化合物(2.32 g ,
40 %)を紫色固体として得た。
-2-イル]-アミン [22] 2-メトキシエタノール(5 mL)中の3-ジメチルアミノ-1-(2,4-ジメチル-チアゾ
ール-5-イル)プロペノン(1.0 mmol, 0.21 g)およびN-(2,4-ジフルオロ-フェニル
)グアニジンニトレート (2 mmol, 0.47 g) の混合物を、NaOH (40 mg)で処理し
た。N2下で24時間還流後、この溶媒が乾燥するまで蒸発させ、残留物をフッシ
ュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE, 2:1)によって精製し、EtOAc/PEから再
結晶し、表題化合物を(250 mg, 79 %)茶色粉末として得た。1H-NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 2.69 (s, 3H, CH3), 2.71 (s, 3H, CH3), 6.93 (d, 1H, J = 5.3 Hz,
ピリミジニル-H), 7.01 (m, 2H, Ph-H), 7.58 (m, 2H, Ph-H), 8.40 (d, 1H, J
= 5.3 Hz, ピリミジニル-H).
混合物を、硝酸(69 % aq soln.; 1.8 mL)で処理した。これに、シアナミド(50 %
aq. soln.; 4 mL)を添加した。この反応混合物をN2下で22時間還流した。溶媒
を蒸発させ、 暗褐色固体残留物をEtOHで洗浄し、高真空下に乾燥し、灰色固体
として(3.53 g, 54 %)表題化合物を得た。
フェノール [45] 2-メトキシエタノール(5 mL )中の3-ジメチルアミノ-1-(2,4-ジメチル-チアゾ
ール-5-イル)-プロペノン(1 mmol, 0.21 g)を、NaOH(40 mg)存在下にN-(4-ヒド
ロキシ-2-ニトロ-フェニル)-グアニジンニトレート(2 mmol, 0.52 g)で処理した
。反応混合物をN2下で24時間還流した。溶媒が乾燥するまで蒸発させ、残留物
をフッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製し、EtOAc/PEから再
結晶し、表題化合物(61 mg)を黄色粉末として得た。 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 2.71 (s, 3H, CH3), 2.73 (s, 3H, CH3), 7.01 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミ
ジニル-H), 7.18 (m, 1H, Ph-H), 7.64 (m, 1H, Ph-H), 8.42 (d, 1H, J = 5.2
Hz, ピリミジニル-H), 8.75 (d, 1H, J = 2.7 Hz, Ph-H), 10.45 (br. s, 1H, O
H)。
ル]-アミン [5]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 6.96-7.
02 (m, 2H, ピリミジニル-H and Ph-H), 7.30-7.42 (m, 2H, Ph-H), 8.46 (d, 1
H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H). 8.54-8.58 (m, 1H, Ph-H)。
ル]-アミン [7]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71 (s, 6H, CH3), 6.97-7.04 (m, 2H, ピリミジ
ニル-H and Ph-H), 7.23-7.36 (m, 2H, Ph-H), 7.94 (t, 1H, J = 1.9, 3.9 Hz,
Ph-H), 8.43 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
ル]-アミン [6]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.70 (s, 3H, CH3), 2.71 (s, 3H, CH3), 6.96 (d
, 2H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.33 (m, 2H, Ph-H), 7.60 (m, 2H, Ph-H
), 8.42 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
ニル)-アミン [20]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 6.98-7.
22 (m, 4H, ピリミジニル-H and Ph-H), 8.45 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニ
ル-H). 8.50 (m, 1H, Ph-H)。
ニル)-アミン [35]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 6.75 (
m, 1H, Ph-H), 7.00 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.17-7.32 (m, 3H
, Ph-H), 7.77 (m, 1H, Ph-H), 8.44 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
-2-イル]-アミン [23]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71 (s, 3H, CH3), 2.73 (s, 3H, CH3), 6.49 (
m, 1H, Ph-H), 7.02 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.28-7.34 (m, 2H
, Ph-H), 8.46 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
-イル]-アミン [24]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 (s, 6H, CH3), 7.01-7.04 (m, 2H, ピリミジ
ニル-H and Ph-H), 7.67 (m, 2H, Ph-H), 8.45 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジ
ニル-H)。
-イル]-アミン [25]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 7.02 (d
, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.29-7.42 (m, 2H, Ph-H), 8.46 (d, 1H,
J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 8.54 (d, 1H, J = 8.9 Hz, Ph-H)。
チル-フェニル)-アミン [27]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.69 (s, 3H, CH3), 2.70 (s, 3H, CH3), 7.00 (d
, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.19 (m, 1H, Ph-H), 7.59-7.65 (m, 2H,
Ph-H), 8.37 (d, 1H, J = 6.4 Hz, Ph-H), 8.44 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミ
ジニル-H)。
チル-フェニル)-アミン [26]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 7.01 (d
, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.29-7.34 (m, 2H, Ph-H), 7.45 (m, 1H,
Ph-H), 7.64 (m, 1H, Ph-H), 8.45 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
チル-フェニル)-アミン [28] オレンジ色固体。融点183-185 oC. LC-MS: m/z = 351.4 (M+1). C16H13F3N4S re
quires: C, 54.85; H, 3.74; N, 15.99; found: C, 54.71; H, 3.59; N, 16.26.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 (s, 3H, CH3), 2.73 (s, 3H, CH3), 7.03 (
d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.60 (m, 2H, Ph-H), 7.79 (m, 2H, Ph-
H), 8.46 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
ル]-アミン [29]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 6.92 (m
, 1H, Ph-H), 7.00 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.38 (m, 1H, Ph-H
), 7.59 (m, 2H, Ph-H), 8.46 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 8.51 (m
, 1H, Ph-H)。
ル]-アミン [30]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 (s, 6H, CH3), 6.98 (d, 1H, J = 5.3 Hz,
ピリミジニル-H), 7.19 (m, 2H, Ph-H), 7.41 (m, 1H, Ph-H), 8.11 (m, 1H, Ph
-H), 8.44 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
ル]-アミン [31] 黄色固体。融点173-175 oC. LC-MS: m/z = 363 (M+1). C15H13BrN4S requires:
C, 49.87; H, 3.63; N, 15.51; found: C, 49.81; H, 3.61; N, 15.56. 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 2.70 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 6.97 (d, 1H, J
=5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.47 (m, 2H, Ph-H), 7.55 (m, 2H, Ph-H), 8.42 (
d, 1H, J=5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
ル)-アミン [32]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.70 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 6.80 (m
, 1H, Ph-H), 6.99 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.42 (m, 1H, Ph-H
), 7.84 (m, 1H, Ph-H), 8.39 (m, 1H, Ph-H), 8.45 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリ
ミジニル-H)。
ル)-アミン [33]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.68 (s, 6H, CH3), 7.03 (m, 2H, ピリミジニ
ル-H and Ph-H), 7.28 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ph-H), 7.68 (m, 1H, Ph-H), 8.41
(m, 1H, Ph-H), 8.47 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
ル)-アミン [34] 黄色固体。融点171-173 oC. LC-MS: m/z = 409 (M+1). C15H13IN4S requires: C
, 44.13; H, 3.21; N, 13.72; found: C, 44.03; H, 3.17; N, 13.73. 1H-NMR (
300 MHz, d6-DMSO) δ 2.70 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 6.97 (d, 1H,
J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.46 (m, 1H, Ph-H), 7.64 (m, 2H, Ph-H), 8.4
2 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
-2-イル]-アミン [36]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.70 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 6.98
(d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.11 (m, 2H, Ph-H), 7.83 (m, 1H, Ph
-H), 8.43 (d, 1H, J=5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
ニル)-アミン [38]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.70 (s, 3H, CH3), 2.71 (s, 3H, CH3), 3.86 (s
, 3H, OCH3), 6.61 (m, 1H, Ph-H), 6.94 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H
), 7.10-7.28 (m, 3H, Ph-H), 8.42 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
ニル)-アミン [37]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 3.92 (s
, 3H, OCH3), 6.89-7.04 (d, 4H, Ph-H and ピリミジニル-H), 8.43 (d, 1H, J
= 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 8.53 (m, 1H, Ph-H)。
ニル)-アミン [39] オレンジ-黄色固体。融点137-139℃. LC-MS: m/z = 313 (M+1). C16H16N4OS req
uires: C, 61.51; H, 5.16; N, 17.94; found: C, 61.32; H, 5.18; N, 18.36. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.68 (s, 3H, CH3), 2.70 (s, 3H, CH3), 3.82 (s
, 3H, OCH3), 6.88-6.93 (d, 4H, Ph-H and ピリミジニル-H), 7.52 (m, 1H, Ph
-H), 8.37 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
ル [40]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.67 (s, 3H, CH3), 2.68 (s, 3H, CH3), 6.42
(d, 1H, J = 8.0 Hz, Ph-H), 6.94 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 7.0
5 (m, 1H, Ph-H), 7.24 (m, 2H, Ph-H), 7.99 (m, 1H, Ph-H), 8.43 (d, 1H, J
= 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 8.99 (br. s, 1H, NH), 9.21 (br. s, 1H, OH)。
ル [41]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.61 (s, 3H, CH3), 2.64 (s, 3H, CH3), 6.71
(m, 2H, Ph-H), 6.97 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 7.49 (m, 2H, Ph
-H), 7.24 (m, 2H, Ph-H), 8.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 9.06
(br. s, 1H, NH), 9.32 (br. s, 1H, OH)。
トリル [48]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.65 (s, 3H, CH3), 2.67 (s, 3H, CH3), 7.22
(d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 7.77 (m, 2H, Ph-H), 7.99 (m, 2H, Ph
-H), 8.61 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 10.2 (s, 1H, NH)。
トリル [49]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.71 (s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 7.03
(d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 7.31-7.45 (m, 2H, Ph-H), 7.67 (m, 1
H, Ph-H), 8.29 (m, 1H, Ph-H), 8.45 (d, 1H, J=5.2 Hz, ピリミジニル-H)。
[53]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.65 (s, 3H, CH3), 2.67 (s, 3H, CH3), 7.09 (d
, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.70 (m, 2H, Ph-H), 7.82 (m, 2H, Ph-H
), 8.52 (d, 1H, J=5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
メチルエステル [50]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 (s, 3H, CH3), 2.73 (s, 3H, CH3), 3.91 (s
, 3H, OCH3), 7.02 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.41 (sbr, 1H, NH
), 7.76 (m, 2H, Ph-H), 8.05 (m, 2H, Ph-H), 8.47 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリ
ミジニル-H)。
ジン-2-イル]-アミン [51]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H, CH3), 2.71 (s, 6H, CH3), 6.99 (d
, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.18-7.32 (m, 2H, Ph-H), 7.82 (m, 1H,
Ph-H), 8.41 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
ミジン-2-イル]-アミン [52]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.70 (s, 3H, CH3), 2.71 (s, 3H, CH3), 3.90 (s
, 3H, OCH3), 6.92 (m, 2H, ピリミジニル-H & Ph-H), 7.10 (sbr, 1H, NH), 7.
38 (m, 1H, Ph-H), 7.85 (m, 1H, Ph-H), 8.40 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジ
ニル-H)。
ロ-安息香酸 2-メトキシエチルエステル [98]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.64 (s, 3H, CH3), 2.66 (s, 3H, CH3), 3.29
(s, 3H, OCH3), 3.66 (m, 2H, CH2), 4.44 (m, 2H, CH2), 7.13 (d, 1H, J = 5.
3 Hz, ピリミジニル-H), 7.32 (m, 1H, Ph-H), 7.98 (m, 1H, Ph-H), 8.39 (m,
1H, Ph-H), 8.54 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 9.93 (s, 1H, NH)。
-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-プロペノンおよびグアニジンを加熱して調
製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.67 (s, 3H, CH3), 2.68 (s, 3H, CH3),
5.14 (br, 2H, NH2), 6.83 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 8.30 (d,
1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H)。
ンスルホンアミド [42] ピリジン(4 mL)中の4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル
アミン(1 mmol, 0.227 g)、3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.5 mmol, 0.
33 g) 溶液を室温で24時間攪拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ
た。暗褐色残留物をEtOAcに溶解し、2Mの水性HCl溶液、水、塩水で洗浄し、MgS
O4上で乾燥した。濃縮により、淡黄色残留物を得、これをフッシュカラムクロマ
トグラフィー(EtOAc/PE, 5:1)によって精製し、EtOAc/MeOHから再結晶し、黄色
結晶として表題化合物(44 mg)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.68 (s, 3
H, CH3), 2.73 (s, 3H, CH3), 7.59 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.
90 (m, 1H, Ph-H), 8.60 (m, 1H, Ph-H), 8.75 (m, 1H, Ph-H), 8.81 (d, 1H, J
= 5.4 Hz, ピリミジニル-H), 9.15 (t, 1H, J = 1.98, 3.91 Hz, Ph-H)。
ン MeOH(15 mL)中の3-クロロ-2,4-ペンタジオン(2.5 g, 19 mmol)の溶液を、N-メ
チル-2-チオウレア(1.67 g, 19 mmol)およびピリジン(1.5 mL)で処理した。この
反応混合物を室温で2〜3時間攪拌した。得られる沈殿物を濾過し、Et2Oで洗
浄し、5-アセチル-2-メチルアミノ-4-メチルチアゾールの白色固体生成物を得、
これをさらなる精製をせずに次の反応工程に使用した。N,N-ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール(10 mL)中のこの生成物 (2.05 g)の混合物を、100-110℃
、22時間で加熱した。この反応混合物を濃縮した。沈殿物を回収し、EtOAcで洗
浄し、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ
2.55, 2.94 (s, 6H, CH3), 3.40 (s, 6H, NCH3), 5.29 (d, 1H, J = 12.2 Hz,
CH), 7.62 (d, 1H, J = 12.2 Hz, CH)。
リミジン-2-イル]-アミン [62] 2-メトキシエタノール (5 mL)中の3-ジメチルアミノ-1-(4-メチル-2-メチルア
ミノ-チアゾール-5-イル)-プロペノン (1 mmol, 0.22 g)およびN-(4-フルオロ-
フェニル)-グアニジンニトレート(2 mmol, 0.44 g)混合物にNaOH (40 mg)を添加
した。この反応混合物を、N2下、110−120℃で20時間加熱した。溶媒が乾燥す
るまで蒸発させ、残留物をEtOAc/PE(1:1, v/v)を用いてフッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製し、黄色固体として生成物を溶出した。EtOAc/MeOHから
再結晶し、純粋な表題化合物の230mgの茶色結晶を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-D
MSO) δ 2.46 (s, 3H, CH3), 2.86 (d, 3H, CH3), 6.90 (d, 1H, J = 5.4 Hz,
ピリミジニル-H), 7.11 (m, 2H, Ph-H), 7.76 (m, 2H, Ph-H), 8.07 (m, 1H, NH
), 8.32 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジニル-H), 9.48 (s, 1H, NH)。
ノ]-フェノール [62]1 H-NMR (300 MHz, CD3OD3) δ 2.53 (s, 3H, CH3), 2.98 (s, 3H, CH3), 6.77 (
d, 2H, J = 8.8 Hz, Ph-H), 6.86 (d, 1H, J = 5.5Hz, ピリミジニル-H), 7.44
(d, 2H, J = 8.8 Hz, Ph-H), 8.21 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H)。
ミジン-2-イル]-アミン [72] 黄色固体。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.50 (s, 3H, CH3), 2.92 (d, 6H, C
H3), 6.85 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジニル-H), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz,
Ar-H), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.28 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジ
ニル-H) 9.41 (s, 1H, NH)。
トロ-フェニル)-アミン [76] 黄色固体。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ2.80 s, 3H, CH3), 3.09 (s, 3H, CH3 ), 7.01 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジニル-H), 7.55 (m, 1H, Ph-H), 7.79 (d
, 1H, Ph-H), 8.02 (d, 1H, Ph-H), 8.15 (m, 1H, NH), 8.41 (d, 1H, J = 5.4
Hz, ピリミジニル-H), 9.00 (s, 1H, Ph-H), 10.02 (s, 1H, NH). DE MALDI-TO
F MS: [M+H]+ = 345.15 (C15H14N6O2S requires 342.38)。
]-フェノール [85] 黄色結晶。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ2.86 (s, 3H, CH3), 3.24 (s, 3H, CH3 ), 6.36 (m, 1H, Ph-H), 6.88 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H), 7.03 (
m, 1H, Ph-H), 7.24 (m, 1H, Ph-H), 8.06 (m, 1H, NH), 8.32 (d, 1H, J = 4.5
Hz, ピリミジニル-H), 9.21 (s, 1H, Ph-H), 9.31 (s, 1H, NH). DE MALDI-TO
F MS: [M+H]+ = 315.92 (C15H15N6OS requires 313.38)。
ミジン-2-イル]-アミン [86] 黄色-茶色固体。 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ2.86 (s, 3H, CH3), 3.09 (s,
3H, CH3), 6.93 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H), 7.43 (m, 2H, Ph-H),
7.75 (m, 2H, Ph-H), 8.07 (m, 1H, NH), 8.34 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジ
ニル-H), 9.61 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 378.8 (C15H14N6SBr
requires 376.28)。
ミジン-2-イル]-アミン [87] 褐色結晶。 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.87 (s, 3H, CH3), 3.23 (s, 3H,
CH3), 6.94 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.32 (m, 2H, Ph-H), 7.81
(m, 2H, Ph-H), 8.09 (m, 1H, NH), 8.35 (d, 1H, J = 5.7 Hz, ピリミジニル-
H), 9.61 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 332.1 (C15H14N6SCl requ
ires 331.8)。
リミジン-2-イル]-アミン [88] 淡黄色固体。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.85 (s, 3H, CH3), 3.09 (s, 3H,
CH3), 3.78 (s, 3H, CH3), 6.52 (m, 1H, Ph-H), 6.92 (d, 1H, J = 5.5 Hz,
ピリミジニル-H), 7.16 (m, 1H, Ph-H), 7.29 (m, 1H, Ph-H), 7.56 (s, 1H, Ph
-H), 8.10 (m, 1H, NH), 8.35 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 9.45 (s
, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 327.8 (C16H17N5OS requires 327.4)。
リフルオロメチルフェニル)-アミン [89] 黄色-茶色固体。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.88 (s, 3H, CH3), 3.10 (s,
3H, CH3), 7.01 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H), 7.62 (m, 2H, Ph-H),
8.01 (m, 2H, Ph-H), 8.12 (m, 1H, NH), 8.40 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジ
ニル-H), 9.91 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 365.5 (C16H14N5SF3 requires 365.4)。
リフルオロメチル-フェニル)-アミン [90] 黄色-茶色固体。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.86 (s, 3H, CH3), 3.11 (s,
3H, CH3), 6.99 (d, 1H, J = 5.5 Hz, Ph-H), 7.27 (m, 1H, Ph-H), 7.50 (m, 1
H, Ph-H), 7.87 (m, 1H, Ph-H), 8.15 (m, 1H, NH), 8.40 (d, 1H, J = 5.4 Hz,
ピリミジニル-H), 8.47 (s, 1H, Ph-H), 9.86 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS:
[M+H]+ = 369.8 (C16H14N5SF3 requires 365.4)。
ミジン-2-イル]-アミン [83] 黄色固体。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.87 (s, 3H, CH3), 3.11 (s, 3H, C
H3), 6.96 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジニル-H), 7.10 (m, 1H, Ph-H), 7.23
(m, 1H, Ph-H), 7.62 (m, 1H, Ph-H), 8.15 (m, 1H, NH), 8.31 (s, 1H, Ph-H),
8.38 (d, 1H, J = 5.0 Hz, ピリミジニル-H), 9.70 (s, 1H, NH). DE MALDI-T
OF MS: [M+H]+ = 377.4 (C15H14N6SBr requires 376.3)。
ミジン-2-イル]-アミン [108] 黄色結晶。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.86 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 3H, C
H3), 6.95 (d, 2H, J = 5.7 Hz, ピリミジニル-H), 7.29 (m, 1H, Ph-H), 7.61
(m, 1H, Ph-H), 8.14 (s, 1H, Ph-H), 8.38 (d, 1H, J = 4.3 Hz, ピリミジニル
-H), 9.72 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 331.6 (C15H14N6SCl req
uires 331.8)。
ミジン-2-イル]-アミン [102] 黄色結晶。1H-NMR (30 MHz, d6-DMSO) δ 2.88 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 3H, CH3 ), 6.96 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 7.07 (m, 1H, Ph-H), 7.28 (
m, 1H, Ph-H), 7.61 (m, 1H, Ph-H), 8.14 (m, 1H, NH), 8.37 (d, 1H, J = 5.3
Hz, ピリミジニル-H), 8.50 (s, 1H, Ph-H), 9.64 (s, 1H, NH). DE MALDI-TO
F MS: [M+H]+ = 423.3 (C15H14N6SI requires 423.3)。
リミジン-2-イル]-アミン [103] 黄色固体。 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.87 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 3H,
CH3), 6.74 (m, 1H, Ph-H), 6.97 (d, 1H, J = 5.4Hz, ピリミジニル-H), 7.29
(m, 1H, Ph-H), 7.47 (m, 1H, Ph-H), 7.87 (m, 1H, Ph-H), 8.12 (m, 1H, NH),
8.38 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H), 9.71 (s, 1H, NH). DE MALDI-T
OF MS: [M+H]+ = 316.3 (C15H14N5SF requires 315.4)。
-ピリミジン-2-イル]-アミン [106] 黄色固体。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.87 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 3H, C
H3), 6.74 (m, 1H, Ph-H), 7.02 (d, 1H, J = 5.5, ピリミジニル-H), 7.60 (m,
2H, Ph-H), 8.18 (m, 1H, NH), 8.41 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジニル-H),
9.92 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 333.4 (C15H13N5SF2 requires
333.4)。
アゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミン [107] 淡い-黄色結晶。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.86 (s, 3H, CH3), 3.10 (s,
3H, CH3), 7.01 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジニル-H), 7.61 (m, 1H, Ph-H),
7.92 (m, 1H, Ph-H), 8.17 (m, 1H, NH), 8.40 (d, 1H, J = 5.5 Hz, Ph-H), 8.
53 (s, 1H, Ph-H), 9.96 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 399.8 (C16 H13N5SClF3 requires 399.8)。
-ピリミジン-2-イル]-アミン [104] 淡い-黄色固体。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.87 s, 3H, CH3), 3.12 (s, 3
H, CH3), 6.97 (d, 1H, J = 5.1 Hz, ピリミジニル-H), 7.35 (m, 1H, Ph-H), 8
.04 (d, 1H, Ph-H), 8.08 (d, 1H, Ph-H), 8.20 (m, 1H, NH), 8.37 (d, 1H, J
= 5.3, ピリミジニル-H), 9.71 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 333.
8 (C15H13N5SF2 requires 333.4)。
-ピリミジン-2-イル]-アミン [105] 淡い-黄色固体。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.84 (s, 3H, CH3), 3.10 (s,
3H, CH3), 6.86 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H), 7.06 (m, 1H, Ph-H),
7.29 (m, 1H, Ph-H), 7.67 (m, 1H, Ph-H), 8.04 (m, 1H, NH), 8.26 (d, 1H,
J = 5.3, ピリミジニル-H), 8.92 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 33
4.2 (C15H13N5SF2 requires 333.4)。
リミジン-2-イル]-アミン [109] 緑色-黄色固体。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.87 (s, 3H, CH3), 3.35 (s,
3H, CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 6.85 (m, 1H, ピリミジニル-H), 6.86 (m, 2H,
Ph-H), 7.66 (m, 2H, Ph-H), 8.02 (m, 1H, NHCH3), 8.29 (d, 1H, J = 5.4 Hz,
ピリミジニル-H), 9.25 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 327.8 (C16 H17N5OS requires 327.4)。
安息香酸メチルエステル [101] 黄色結晶。1H-NMR (30 MHz, d6-DMSO) δ 2.88 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 3H, CH3 ), 3,82 (s, 3H, CH3), 7.05 (d, 1H, J = 5.5, ピリミジニル-H), 7.73 (d, 1
H, J = 8.8 Hz, Ph-H), 7.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ph-H), 8.20 (m, 1H, NHCH3 ), 8.27 (s, 1H, Ph-H), 8.43 (d, 1H, J = 5.6Hz, ピリミジニル-H). DE MALDI
-TOF MS: [M+H]+ = 388.8 (C17H16N5O2SCl requires 389.9)。
ノン MeOH (10 mL)中で5-クロロ-ペンタジオン(5.12 g, 38 mmol)およびチオニコチ
ンアミド (5.25 g, 38 mmol)の混合物を、ピリジン(3 mL)で処理した。反応混合
物を、70-75℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発させた。得られた固体を濾過し、Et
OAc/MeOHで洗浄し、黄色固体として5-アセチル-4-メチル-2-(3-ピリジル)-チア
ゾール(4.33 g)を得、これを、さらなる精製をせずに次の反応に供した。この物
質(2.0 g)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4 mL) の混合物
を、80℃で22時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、EtOAc/PEで砕いた。
沈殿物を回収し、EtOAc/PEで洗浄し、灰色固体として表題化合物(2.05 g, 75 %)
を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.80 (s, 6H, CH3), 3.50 (s, 3H, CH3),
5.47 (d, 1H, J = 12.1 Hz, CH), 7.39 (m, 1H, Ar-H), 7.78 (d, 1H, J = 12.
1 Hz, CH), 8.28 (m, 1H, Ar-H), 8.66 (m, 1H, Ar-H), 9.16 (s, 1H, Ar-H)。
ニトロ-フェニル)-アミン [71] 2-メトキシエタノール (5 mL)中の3-ジメチルアミノ-1-(4-メチル-2-ピリジン
-3-イル-チアゾール-5-イル)-プロペノン(1 mmol, 0.27 g)およびN-(3-ニトロ-
フェニル)-グアニジンニトレート (1 mmol, 0.24 g)混合物にNaOH(40 mg)を添加
した。反応混合物を、120℃でN2下、20時間加熱した。溶媒が乾燥するまで蒸発
させ、残留物をEtOAc/PE(2:1, v/v)を用いてフッシュカラムクロマトグラフィー
によって精製し、MeOHから再結晶化した生成物を溶出し、表題化合物(154 mg)を
淡黄色結晶として得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.82 (s, 3H, CH3), 7.
24 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 7.53 (m, 2H, Ar-H), 7.82 (m, 1H,
Ph-H), 8.00 (m, 1H, Ar-H), 8.09 (s, 1H, Ar-H), 8.35 (m, 1H, Ar-H), 8.61
(d, 1H, J = 5.2 Hz, Py-H), 8.68 (m, 1H, Ar-H), 10.23 (s, 1H, NH)。
ピリミジン-2-イル]-アミン [67]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.78 (s, 3H, CH3), 7.22 (m, 2H, ピリミジニ
ル-H, Ar-H), 7.59 (m, 1H, Ar-H), 7.82 (m, 2H, Ar-H), 8.38 (m, 1H, Ar-H),
8.60 (d, 1H, J = 5.2 Hz, ピリミジニル-H), 8.72 (m, 1H, Ar-H), 9.21 (s,
1H, Ar-H), 9.83 (s, 1H, NH)。
ロペノン H2O(10 mL)中のNaOH(2.2 g)の氷冷溶液に、2,4-ジメチル-5-アセチルチアゾー
ル(43 mmol, 6.6 g)を添加した。5分間攪拌後、これをトリフルオロ-p-トルアル
デヒド(43 mmol, 7.49 g)で処理した。反応混合物を、室温にあたため、2時間攪
拌した。それを、CH2Cl2で希釈し、HCl/H2O、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥
させた。溶媒を蒸発させ、表題化合物(4.86 g)を得た。
ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ニトロ-フェノール [66] 2-メトキシエタノール(5 mL)中の1-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-3-(4-
トリフルオロメチル-フェニル)-プロペノン (1 mmol, 0.31 g)およびN-(4-ヒド
ロキシ-3-ニトロ-フェニル)-グアニジンニトレート (1.5 mmol, 0.39 g)の混合
物 にNaOH(40 mg)を添加した。反応混合物を、N2下、120℃で20時間加熱し、溶
媒が乾燥するまで蒸発させ、残留物をEtOAc/PE (2:1, v/v)を用いるフッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を溶出した。これを、MeOH/EtO
Acから再結晶化して、表題化合物(178 mg)をオレンジ色の結晶として得た。1H-N
MR (300 MHz, CDCl3) δ 2.75 (s, 3H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 7.18 (m, 1H
, Ar-H), 7.44 (s, 1H, ピリミジニル-H), 7.61 (m, 1H, Ar-H), 7.81 (m, 2H,
Ar-H), 8.22 (m, 2H, Ar-H), 8.98 (m, 1H, Ar-H).
リミジン-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-アミン [64]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.73 (s, 3H, CH3), 2.78 (s, 3H, CH3), 7.05 (m
, 2H, Ar-H), 7.36 (s, 1H, ピリミジニル-H), 7.78 (m, 4H, Ar-H), 8.22 (m,
2H, Ar-H), 8.67 (sbr, 1H, NH)。
ロメチル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミン [65]1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.73 (s, 3H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 7.29 (m
, 2H, Ar-H), 7.39 (s, 1H, ピリミジニル-H), 7.80 (m, 4H, Ar-H), 8.22 (m,
2H, Ar-H), 8.96 (sbr, 1H, NH)。 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-フェニル-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン [57]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.68(s, 3H, CH3), 2.75 (s, 3H, CH3), 7.61 (
m, 4H, Ar-H), 7.84 (m, 1H, Ar-H), 8.08 (m, 1H, Ar-H), 8.27 (m, 2H, Ar-H)
, 9.15 (s, 1H, Ar-H), 10.3 (s, 1H, NH)。
ミジン-4-イル]-フェノール [70]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.67(s, 3H, CH3), 2.72 (s, 3H, CH3), 6.93 (
m, 2H, Ar-H), 7.18 (m, 2H, Ar-H), 7.42 (s, 1H, ピリミジニル-H), 7.84 (m,
2H, Ar-H), 8.09 (m, 2H, Ar-H), 9.67 (s, 1H, NH or OH), 10.11 (s, 1H, NH
or OH)。
トロ-フェニル)-アミン [91] 2-メトキシエタノール (5 mL)中の1-(2-アリルアミノ-4-メチル-チアゾール-5
-イル)-3-ジメチルアミノ-プロペノン (1.0 mmol, 0.25 g)およびN-(3-ニトロ-
フェニル)-グアニジンニトレート (1.5 mmol, 0.36 g)の混合物に、NaOH (40 mg
)を添加した。反応混合物を、N2下、110−120℃で22時間加熱した。溶媒を乾燥
するまで蒸発させ、残留物を、EtOAc/PE(1:1, v/v)を用いるフッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、生成物を黄色固体として溶出し、EtOAc/MeOHか
ら再結晶し、表題化合物を茶色結晶として得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ
2.51 (s, 3H, CH3), 3.92 (sbr, 2H, CH2), 5.20 (m, 2H, CH2), 5.91 (m, 1H,
CH), 7.02 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H), 7.57 (m, 1H, Ph-H), 7.80
(m, 1H, Ph-H), 8.06 (m, 1H, Ph-H), 8.43 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニ
ル-H), 8.94 (s, 1H, Ph-H), 10.04 (s, 1H, NH)。
ルオロ-フェニル)-アミン [82]1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.51 (s, 3H, CH3), 3.92 (sbr, 2H, CH2), 5.2
4 (m, 2H, CH2), 5.91 (m, 1H, CH), 6.90 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-
H), 7.11 (m, 2H, Ph-H), 7.76 (m, 2H, Ph-H), 8.33 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピ
リミジニル-H), 9.49 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 341.4 (C17H16 FN5S requires 341.4)。
ルオロ-フェニル)-アミン [75] 2-メトキシエタノール (5 mL)中の3-ジメチルアミノ-1-(2-エチルアミノ-4-メ
チル-チアゾール-5-イル)-プロペノン (1 mmol, 0.24 g)およびNaOH(40 mg)の混
合物を、N-(4-フルオロ-フェニル)-グアニジンニトレート (0.36 g,1.5 mmol)で
処理した。反応混合物を、N2下、110−120℃で20時間加熱した。濃縮後、残留
物を濾過し、MeOHで洗浄した。EtOAc/MeOHからの再結晶により表題化合物(291 m
g)を黄色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.17 (m, 3H, CH3),
2.51 (s, 3H, CH3), 3.26 (m, 2H, CH2), 6.89 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジ
ニル-H), 7.11 (m, 2H, Ph-H), 7.77 (m, 2H, Ph-H), 8.33 (d, 1H, J = 5.5 Hz
, ピリミジニル-H). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 331.2 (C16H16FN5S requires
329.4)。
ミノ}-フェノール [111] 2-メトキシエタノール (5 mL)中の3-ジメチルアミノ-1-[2-(4-ニトロ-フェニ
ルアミノ)-チアゾール-5-イル]-プロペノン(1 mmol, 0.32 g)およびNaOH(50 mg)
混合物を、N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-グアニジンニトレート (0.32 g,1.5 mmo
l)で処理した。反応混合物を、N2下、110−120℃で6時間加熱した。濃縮後、残
留物を濾過し、MeOHで洗浄した。MeOHからの再結晶により、表題化合物をオレン
ジ色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 6.67 (m, 2H, Ph-H), 6
.93 (d, 1H, J =5 .4 Hz, ピリミジニル-H), 7.48 (m, 2H, Ph-H), 7.86 (m, 2H
, Ph-H), 8.26 (m, 2H, Ph-H), 8.36 (d, 1H, J = 5.3 Hz, ピリミジニル-H). D
E MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 406.82 (C19H14N6O3S requires 406.42)。
ル}-グアニジン [115] 2-メトキシエタノール(15 mL)中の[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-(3-ニトロ-フェニル)-アミン (3.97 mmol, 1.3 g)の混合物に
AcOH(1 mL)を添加した。反応混合物をN2下で10分間攪拌した。パラジウム触媒(
660 mg; 10% 10%の活性炭素)を添加し、反応混合物を、H2下、18時間攪拌に供
した。反応混合物をCelite 521に通して、沈殿物をMeOHで数回洗浄した。濾過物
を濃縮し、MeOH/EtOAcから再結晶化により、N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-
イル)-ピリミジン-2-イル]-ベンゼン-1,3-ジアミンの灰色結晶を得た。2-メトキ
シエタノールにおけるこの物質のアリコート(500 mg)を氷浴中で冷却し、HCl(濃
縮 1 mL)で処理した。シアナミド(50% 水溶液, 4mL)を滴加した。この添加完了
後、反応混合物を室温にあたため、20時間の還流であたためた。反応混合物を濃
縮した。残留物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を蒸発させ
、EtOAc/MeOH(3:1, v/v)を用いてクロマトグラフィーによって精製し、表題化合
物を溶出した。DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 339.16 (C16H17N7S requires 339.4
2)。
}-メタノール [116] 2-メトキシエタノール中の3-ジメチルアミノ-1-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-
イル)-プロペノン(10 mmol, 2.1 g)の混合物を、NaOH(400 mg)存在下、N-(4-ヒ
ドロキシメチル-フェニル)-グアニジン塩酸塩(1.65 g) で処理した。反応混合物
を、20時間、還流に供した。濃縮後、沈殿物を濾過し、EtOAc/MeOHで数回洗浄し
た。MeOH/EtOAcからの再結晶により、表題化合物(2.17 g, 70 %)を得た。1H-NMR
(300 MHz, d6-DMSO) δ 3.00 (s, 3H, CH3), 3.02 (s, 3H, CH3), 4.86 (s, 2H
, CH2), 7.30 (m, 1H, Ph-H), 7.44 (d, 1H, J = 6.1 Hz, ピリミジニル-H), 7.
61 (m, 1H, Ph-H), 8.01 (m, 1H, Ph-H), 8.13 (s, 1H, Ph-H), 8.88 (d, 1H, J
= 6.1 Hz, ピリミジニル-H)。
ル-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミン [118] 乾燥DMF中で、{3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル
アミノ]-フェニル}-メタノール(1 mmol, 0.34 g)の溶液を、NaH (1 mmol, 24 mg
)で処理した。室温で20分間攪拌後、(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミン塩酸塩
(0.17 g, 1 mmol)およびピリジン(0.4 mL)を添加した。室温、21時間攪拌後、反
応混合物を氷浴上で冷却し、水を滴加した。この反応混合物を、水HCl溶液を添
加して中和し、EtOAcで抽出した。有機相を合せて、生理食塩水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物を、EtOAc/MeOH (1:1, v
/v)を用いてクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡い-黄色固体と
して溶出し、これをEtOAc/PEから再結晶した。1H-NMR (CDCl3) δ 1.00 (t, 6H,
J = 7.0 Hz, CH3), 2.59 (m, 2H, CH2), 2.62 (s, 3H, CH3), 2.66 (s, 3H, CH3 ), 2.78 (m, 2H, CH2), 4.12 (m, 2H, CH2), 4.72 (s, 2H, CH2), 6.76 (d, 1H
, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H), 7.24 (m, 3H, Ph-H), 7.36 (m, 1H, Ph-H), 7
.40 (m, 2H, Ph-H), 8.28 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H). DE MALDI-TO
F MS: [M+H]+ = 416.15 (C22H29N5SO requires 411.56)。
ルメチル-フェニル)-アミン [117] MeOH(15 mL)中の4-(4-ニトロ-ベンジル)-ピリジン(24 mmol, 5.1 g)溶液を、5
00mg パラジウム(10%の活性炭素)存在下で水素添加した。室温で20時間攪拌後
、反応混合物をCelite 521を通して濾過した。フィルターエイドをメタノールで
数回洗浄した。濾過物を乾燥するまで蒸発させ、4-ピリジン-4-イルメチル-フェ
ニルアミン(1.84 g)を灰色固体として得た。分析RP-HPLCにより、単一の生成物
を示した。この生成物のMeOH(15 mL)中溶液を、氷浴で冷却し、最初にHCl(conc.
1.75 mL)で処理し、次にシアナミド(50 % aq soln.; 5 mL)を添加した。反応混
合物を、18時間の還流で加熱した。その溶媒を蒸発させ、残留物を、EtOAc/Me
OH (2:1, v/v)で洗浄し、N-(4-ピリジン-4-イルメチル-フェニル)-グアニジン塩
酸塩(2.25 g)を、白色固体として得た。
イル)-プロペノン (1 mmol, 0.21 g)およびN-(4-ピリジン-4-イルメチル-フェニ
ル)-グアニジン塩酸塩 (2 mmol, 0.40 mg)の混合物をNaOH(40 mg)で処理した。
反応混合物を2日間還流で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc/MeOHから
結晶化し、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。 1H-NMR (300 MHz, d6-D
MSO) δ 3.00 (s, 3H, CH3), 3.02 (s, 3H, CH3), 4.29 (s, 2H, CH2), 7.44 (d
, 1H, J = 5.5 Hz, ピリミジニル-H), 7.56 (m, 2H, Ph-H), 7.61 (m, 2H, Ar-H
), 8.09 (m, 2H, Ph-H), 8.82 (m, 2H, Ar-H), 8.87 (d, 1H, J = 5.5 Hz, ピリ
ミジニル-H). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 377.52 (C21H19N5S requires 373.48
)。
}-トリメチル-アンモニウム [120] 2-メトキシエタノール(5 mL)中に3-ジメチルアミノ-1-(2,4-ジメチル-チアゾ
ール-5-イル)-プロペノン (0.95 mmol, 0.19 g)およびN-(4-ジメチルアミノ-フ
ェニル)-グアニジン(2 mmol)の混合物にNaOH(40 mg)を添加した。反応混合物を
、120℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc/PEを用いてクロマ
トグラフィーにより精製し、N,N-ジメチル-N'-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-
イル)-ピリミジン-2-イル]-ベンゼン-1,4-ジアミン [119] (74 mg)を赤色がかっ
た茶色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.62 (s, 3H, CH3), 2.
65 (s, 3H, CH3), 2.86 (s, 6H, CH3), 6.73 (m, 2H, Ph-H), 6.97 (d, 1H, J =
5.1 Hz, ピリミジニル-H), 7.56 (m, 2H, Ph-H), 8.44 (d, 1H, J = 5.0 Hz,
ピリミジニル-H), 9.33 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 329.51 (C17 H19N5S requires 325.43)。
を滴加し、反応混合物を還流で18時間還流で加熱した。溶媒を蒸発させ、得ら
れる油をトルエン(5 mL)で砕いた。得られる沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、
高真空下で一晩乾燥し、表題化合物(18 mg)を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO)
δ 2.63 (s, 3H, CH3), 2.65 (s, 3H, CH3), 3.56 (s, 9H, CH3), 7.17 (d, 1H
, J = 5.4 Hz, ピリミジニル-H), 7.88 (m, 2H, Ph-H), 7.96 (m, 2H, Ph-H), 8
.57 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ピリミジニル-H), 10.04 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF
MS: [M+H]+ = 343.39 (C19H25N5S requires 340.47)。
たは1以上の細胞系を用いる細胞毒性アッセイによるCDK阻害を測定することに
よって示した。
。本発明に関するCDKを含むタンパク質キナーゼのパネルに加えて代表的数の機
能的関連のないキナーゼを使用した。
るアッセイは、適当なシステムにおけるGST-Rbリン酸化を追跡することにより実
施し得る。即ち、CDK4/サイクリンD1、CDK2/サイクリンEまたはCDK1/サイクリ
ンBにより誘導されるGST-Rbリン酸反応を、96ウェルフォーマットインビトロキ
ナーゼアッセイにおいて放射性同位元素で標識したATPを使用してGST-Rb(772-92
8)に放射性同位元素で標識したリン酸の取込みにより測定した。リン酸化反応混
合物(全容積40μL)は、50mM HEPES pH 7.4、20 mM MgCl2、5mM EGTA、2 mM DTT
、20 mM α-グリセロホスフェート、2mM NaF、1mM Na3VO4、プロテアーゼ阻害剤
カクテル(Sigma, 上記参照)、BSA0.5mg/ml、1μg精製酵素複合体、10μlのGST-R
b-セファロースビーズ、100μM ATP、0.2μCi 32P-ATPからなる。この反応を、
連続攪拌下、30℃で30分間行った。この時間の最後に、50 mM HEPES,pH 7.4と1m
M ATPの100μlを、各ウェルに添加し、全容量をGFC濾過用プレートに移した。こ
のプレートを50mM HEPES,pH 7.4と1mM ATPの200μlで5回洗浄した。各ウェルに
、50μlのシンチレーションョン液を加え、その試料の放射性同位性元素の活性
をシンチレンーションカウンター(Topcount, HP)により測定した。様々なペプチ
ドのIC50値を、GraFitソフトウェアーを用いて計算した。
いる96ウェルプレートで行った。アッセイ緩衝液は、25 mM βグリセロホスフェ
ート、20 mM MOPS、5 mM EGTA、1 mM DTT、1mM NaVO3, pH 7.4からなり、その中
に、基質pRb(773-928)と共に2−4μgのCDK2/サイクリンAを加えた。この反
応は、Mg/ATP混合物 (15mM MgCl2、ウェルあたり30-50kBqの[γ-32P]-ATPを有す
る100μM ATP) の添加により開始し、混合物を、30℃で所望により10-30分間イ
ンキュベートした。この反応を氷上で停止し、次いで、p81フィルタープレート(
Whatman Polyfiltronics, Kent, UK)により濾過した。75mM オルトリン酸による
3回洗浄の後、プレートを乾燥し、シンチラント(放射性同位元素)を添加し、
取込んだ放射性活性を、シンチレーションカウンターで測定した(TopCount , Pa
ckard Instruments, Pangbourne, Berks, UK)。
ストン3への取込みによって測定し得る。この反応混合物(全容量65μl)は、50m
M Tris-HCl、1 mM 酢酸カルシウム、3 mM DTT、0.03 mg/ml ホスファチジルコリ
ン、2.4μg/ml PMA、0.04% NP40、12 mM Mg/Cl、精製PKCα 100ng、ヒストン3
、0.2mg/ml、100 μM ATP、0.2 μCi[γ-32P]-ATPからなる。この反応を、37℃
で15分間、マイクロプレートシェーカーにおいて行い、10μl 75mM オルトリン
酸を添加して、プレートを氷上において停止した。50μlの反応混合物をP81フィ
ルタープレート上に移し、遊離の放射活性リン酸を洗浄(ウェルあたり、200μl
の75 mM オルトリン酸で3回)した後、50μlのシンチレーション液(Microscint 4
0)を各ウェルに添加し、放射活性をシンチレーションカウンンター上で測定した
(Topcount, HP)。
か、記載のような組替え方法によって作成し得る。HisタグCDK2/サイクリンEお
よびCDK1/サイクリンBは共発現することができ、PKCαは適当なbaculovirus構築
体で接種したSf9昆虫細胞中で単一で発現した。この細胞を、接種2日後に低速の
遠心分離機によって収集し、そのタンパク質を昆虫細胞ペレットから金属キレー
トクロマトグラフィーによって精製した。要約すると、昆虫細胞ペレットを緩衝
液A(10mM Tris-HCl,pH8.0、150mM NaCl、0.02% NP40および5 mM β-メルカプト
エタノール、1mM NaF、1mM Na3VO4およびAEBSF、ペプスタチンA、E64、ベスタチ
ン、ロイペプチンを含有するプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma))に超音波処理
により溶解した。可溶性分画を、遠心分離により透明にし、Ni-NTA-アガロース(
Quiagen)に重層した。非結合タンパク質を、300mM NaCl中の5-15mMイミダゾー
ルで洗浄し、結合タンパク質を緩衝液A中の250mMイミダゾールで溶出した。精
製タンパク質を、貯蔵緩衝液(20 mM HEPES pH 7.4, 50 mM NaCl、2 mM DTT、1 m
M EDTA、1 mM EGTA、0.02% NP40、10% v/v グリセロール)のアリコートで透析
し、-70℃で貯蔵した。PKC-α-6xHisを、同じ方法で精製したが、様々な緩衝液-
各々TrisおよびNP40の代わりに50 mM NaH2PO4、pH8.0および0.05% TritonX-1
00を用いた。
的な細胞増殖アッセイに供した。標準的な72時間MTT(チアゾリル・ブルー; 3-[4
,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物)アッセ
イを行った(Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J.
L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8; Loveland, B. E.; Johns, T. G.; Mac
kay, I. R.; Vaillant, F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P. J. Biochemistry Inter
national 1992, 27, 501-10)。ヒト腫瘍細胞系を、ATCC(American Type Culture
Collection, 10801 University Boulevard, Manessas, VA 20110-2209, USA)か
ら得た。
。
びアポトーシスを誘導する能力を示している。
胞の蓄積およびアポトーシス細胞の出現を位相差顕微鏡によって観察した(図1)
。有糸分裂細胞に関する化合物28によって誘導された蓄積を、有糸分裂指標HitK
it(Cellomix)を用いて定量した。
用いて試験した。ビンブラスチンをその実験での対照として使用した。A549細胞
のプレートを有糸分裂指標HitKitに指示されているように調製し、得られる結果
を図3および4に示した。
タは、各ウェル内の6フィールドで観察された有糸分裂細胞の百分率に対して試
験した化合物の作用を示す。化合物28は、有糸分裂細胞の百分率を、4.4μMの濃
度で、非処理ウェルにおいて2.6%(データは示していない)から17%の最高値に
増加させた。この濃度を超えると、全細胞数における低下に相関する有糸分裂細
胞の数の低下が観察された。この低下は、毒性が生じること、そして細胞がプレ
ートの底から剥離することを示す。ビンブラスチンは、22nMの濃度で有糸分裂細
胞の百分率を31%の最高値に増加させ、この濃度を超えると再び毒性を認めた。
よるアポトーシスとは異なるプログラムされた細胞死の形成を誘導しうる。化合
物28によるプログラムされた細胞死の誘導は、図6に示されるように細胞質液胞
化によって特徴づけることができる。ヒト肺癌細胞(A549)を10μMの化合物28
で16時間処置した。極度の細胞質液胞化を、処理細胞(A)において観察された
が、対照細胞(B)では観察しなかった。
びアポトーシスの誘導を示す。細胞を 1 μM 化合物 28 で 48 時間処置した。
有糸分裂性およびアポトーシス性細胞を矢印で示す。
る作用を示す。
の作用を示す。
Claims (25)
- 【請求項1】 下記の一般式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩: 【化1】 [式中、 X1はCH、X2はS; または X1およびX2の1つはS、X1およびX2の他方はN; ZはNH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2またはCH=CH; R1、R2およびR3は独立的に、H、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハ
ロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、NH2、NH-R'、N-(R')(R'')
、NH-COR'、NH-アリール、N-(アリール)2、COOH、COO-R'、COO-アリール、CONH2 、CONH-R'、CON-(R')(R'')、CONH-アリール、CON-(アリール)2、SO3H、SO2NH2、
CF3、CO-R'またはCO-アリール(アルキル、アリール、アラルキル、複素環および
NH-アリール基はさらに、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O-メチル、NH2、COOH、CONH2 およびCF3から選択される1以上の基で置換され得る;基R1およびR2の少なくと
も1つは、X1またはX2がSのとき、H以外である); R4、R5、R6、R7およびR8は互いに独立的に、H、置換もしくは非置換の低級アル
キル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、置換もしくは非置換アルコキシ、NH2、NH-R'、
アルキル-アリール、アルキル-ヘテロアリール、NH(C=NH)NH2、N(R')3 +、N-(R')
(R'')、COOH、COO-R'、CONH2、CONH-R'、CON-(R')(R'')、SO3H、SO2NH2、CF3ま
たは(CH2)nO(CH2)mNR'R''、(CH2)nCO2(CH2)mOR''' (nは0、1、2または3、mは1、
2または3; R'、R''およびR'''は各々独立的に、同一または相違であり得るアル
キル基)]。 - 【請求項2】 - X1およびX2がそれぞれSおよびN、またはそれぞれCHおよび
Sであり; - R1、R2およびR3が各々独立的に、H、アルキル、アリール、アラルキル、ハロ
ゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、NH2、NHCOR'、NHCOR'、NH-
アリール、NH-R'、N-(R')(R'')、COOH、COO-R'、CONH2、CONH-R'、CON-(R')(R''
)、SO3H、SO2NH2、CF3およびCO-R'(アルキル、アリール、NH-アリールおよびア
ラルキル基はさらにハロゲノ、NO2、CN、OH、O-メチル、NH2、COOH、CONH2およ
びCF3から選択された1以上の基で置換され得る)であり; - ZがN、NHSO2およびNHCH2から選択され; - R4-R8が各々独立的に、H、OH、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、カル
バモイル、スルファミル、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、COOH、COOR'、CN
、CF3、(CH2)nO(CH2)mNR'R''、アルキル-アリール、アルキル-ヘテロアリール、
NH(C=NH)NH2、N(R')3 +、N(R')(R'')および(CH2)nCO2(CH2)mOR'''である、 請求項1の化合物。 - 【請求項3】 X1およびX2がそれぞれSおよびNである、請求項1または2の
化合物。 - 【請求項4】 ZがNHであり、R3がHである、請求項1〜3のいずれかに記載
の化合物。 - 【請求項5】 R1およびR2が各々独立的に、ハロゲノ、C1-4アルキル基、H
、アリール、複素環またはNH(R')である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項6】 R1およびR2の両者がクロロまたはメチルである、請求項5の
化合物。 - 【請求項7】 R3がH、アリール、置換アリール、ハロ、C1-4アルコキシお
よびOHから選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項8】 R4〜R8が独立的に、F、NH2、NO2、OH、Cl、Br、I、CF3、OMe
、COOH、COOR'、CN、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CH2CO2CH2CH2OMe、NH(
C=NH)NH2およびCO2CH2CH2OMe、CH2OCH2CH2NEt2、CH2-ヘテロアリール、NMe3 +、N
Me2から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項9】 (a) 2-[N-(フェニル)]-4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)
ピリミジンアミン(フェニル基が少なくとも1つのMe、F、NH2、NO2、OH、Cl、Br
、I、CF3、OMe、CN、COOH、CH2OH、COOMe、COOEt、NH(C=NH)NH2、CH2CO2CH2CH2O
Me、CH2-ピリジル、CH2OCH2CH2NEt2、CO2CH2CH2OMe、NMe3 +およびNMe2により2-
、3-または4-置換されている); (b) 2-[N-(フェニル)]-4-(2,5-ジクロロ-チエン-3-イル)ピリミジンアミン(フェ
ニル基が少なくとも1つのF、NO2、OH、ClまたはOMeにより2-、3-または4-置換
されている); (c) 2-[N-(フェニル)]-4-(2,5-ジメチル-チエン-3-イル)ピリミジンアミン(フェ
ニル基が少なくとも1つのF、NO2、OH、ClまたはOMeにより2-、3-または4-置換
されている); (d) 2-[N-(フェニル)]-4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)ピリミ
ジンアミン(フェニル基が少なくとも1つのF、NO2、OH、Cl、COOR'、Br、OMeま
たはCF3により2-、3-または4-置換されている); から選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項10】 -群(a)について、フェニルが、NH2、NO2、OH、Cl、Br、I
、CF3、OMe、CN、CH2OH、COOH、COOMe、COOEt、CH2CO2CH2CH2OMeまたはCO2CH2CH2 OMeにより2、3または4-位でモノ置換され、または2,4-ジフルオロ、3,5-ジフル
オロ、3,4-ジフルオロ、2,4-ジクロロ、3,5-ジクロロ、3,4-ジクロロ、4-ヒドロ
キシ-2-ニトロ、4-ヒドロキシ-3-ニトロ、6-クロロ-3-カルボキシ、4-クロロ-3-
カルボキシ、6-クロロ-2-カルボキシ、フルオロ-4-ヨード、2-ヒドロキシ-4-メ
トキシ、3-クロロ-4-ヨード、3-クロロ-4-ヒドロキシ、3-クロロ-4-メチル、3-
クロロ-4-メトキシ、4-フルオロ-3-ニトロ、6-クロロ-3-メトキシカルボニル、3
-クロロ-4-メトキシカルボニル、3-クロロ-4-エトキシカルボニル、2-ヒドロキ
シ-4-メトキシ、2-クロロ-5-メトキシカルボニル、4-クロロ-3-メトキシカルボ
ニル、6-クロロ-3-(CO2CH2CH2OMe)、3-クロロ-4-(CO2CH2CH2OMe)、4-クロロ-3-
トリフルオロメチルまたは3-(CO2CH2CH2OMe)-4-フルオロによりジ置換され; -群(b)について、フェニル基が、クロロまたはニトロにより2、3または4-位で置
換され; -群(c)について、フェニル基が、クロロにより2、3または4-位でモノ置換され; -群(d)について、フェニル基が、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、OH、ニト
ロ、CF3またはOMeにより2、3または4-位でモノ置換されるか、または4-ヒドロキ
シ-3-ニトロ、3-クロロ-4-エトキシカルボニル、3,4-ジフルオロ、2,4-ジフルオ
ロ、4-クロロ-3-トリフルオロメチルまたは4-フルオロ-3-ニトロによりジ置換さ
れている、 請求項9の化合物。 - 【請求項11】 群(a)について、フェニル基が、Br、IまたはCF3によりモ
ノ置換されている、請求項9の化合物。 - 【請求項12】 下記: 4-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)-2-フェニル-ピリミジン、 (2-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (2-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 [4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (2-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 (2,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、 (3,5-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、 (3,5-ジクロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2
-イル]-アミン、 (2,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2
-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 (2-ブロモ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3-ブロモ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (4-ブロモ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-ヨード-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ヨード-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ヨード-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-ピリジン-2-イル-
アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェノー
ル、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェノー
ル、 N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-3-ニトロ-ベンゼ
ンスルホンアミド、 4-クロロ-N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-ベンゼ
ンスルホンアミド、 N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-4-フルオロ-ベン
ゼンスルホンアミド、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ニトロ-
フェノール、 N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-4-ニトロ-ベンゼ
ンスルホンアミド、 N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-ベンゼン-1,3-ジ
アミン、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニ
トリル、 3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニ
トリル、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
メチルエステル、 (3-クロロ-4-メチル-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミ
ジン-2-イル]-アミン、 (3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
、 [4-ブロモ-6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニト
ロ-フェニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-フェニル-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-フェニル-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フ
ェノール、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-フェニル-ピリミジン-2-イル]-(4-フ
ルオロ-フェニル)-アミン、 (4-フルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピ
リミジン-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-(4-トリフルオ
ロメチル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-
ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ニトロ-フェノール、 (4-フルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-
ピリミジン-2-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピ
リミジン-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-アミン、 4-[6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリ
ミジン-4-イル]-2,6-ジメトキシ-フェノール、 4-[6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリ
ミジン-4-イル]-フェノール、 [4-(4-メチル-2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-
ニトロ-フェニル)-アミン、 (4-ヨード-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 4-[2-アミノ-6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-4-イル]-2,6-ジ
メトキシ-フェノール、 4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-2-ニトロ-フェノール、 2-クロロ-4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-
イルアミノ]-安息香酸エチルエステル、 [4-(2-エチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フ
ルオロ-フェニル)-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 3-[4-(2-エチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 2-クロロ-4-[4-(2-エチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-
イルアミノ]-安息香酸エチルエステル、 4-クロロ-3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸 2-メトキシ-エチルエステル、 2-クロロ-4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸 2-メトキシ-エチルエステル、 4-クロロ-3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸、 2-クロロ-5-[3-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-フェニルアミノ]-安息香酸
、 [4-(2-アリルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フ
ルオロ-フェニル)-アミン、 (3-ブロモ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 [4-(2-アリルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 3-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 (4-ブロモ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (3-メトキシ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ト
リフルオロメチル-フェニル)-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ト
リフルオロメチル-フェニル)-アミン、 [4-(2-アリルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 2-クロロ-5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸エチルエステル、 3-クロロ-2-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸エチルエステル、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-フルオロ-4-ヨ
ード-フェニル)-アミン、 2-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキ
シ-フェノール、 (3-クロロ-4-ヨード-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミ
ジン-2-イル]-アミン、 2-クロロ-4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
フェノール、 5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオ
ロ-安息香酸 2-メトキシ-エチルエステル、 2-クロロ-5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸メチルエステル、 4-クロロ-3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸メチルエステル、 2-クロロ-4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸メチルエステル、 (3-ヨード-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (3-フルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン、 (2,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン、 (3,5-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン、 (4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チ
アゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (4-メトキシ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 (4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-
イル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、 4-{4-[2-(4-ニトロ-フェニルアミノ)-チアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イルア
ミノ}-フェノール、 N-{5-[2-(4-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-4-メチル-チアゾ
ール-2-イル}-アセトアミド、 (4-フルオロ-フェニル)-{4-[2-(4-ニトロ-フェニルアミノ)-チアゾール-5-イル]
-ピリミジン-2-イル}-アミン、 4-[4-(2-アミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェ
ノール、 N-{3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニ
ル}-グアニジン、 {3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル
}-メタノール、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ピリジン-4-イ
ルメチル-フェニル)-アミン、 [3-(2-ジエチルアミノ-エトキシメチル)-フェニル]-[4-(2,4-ジメチル-チアゾー
ル-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、 N,N-ジメチル-N'-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-
ベンゼン-1,4-ジアミン、 {4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル
}-トリメチル-アンモニウム、 から選択される、請求項1の化合物。 - 【請求項13】 下記: (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 [4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ニトロ-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 (2,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、 (3,5-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 (3-ブロモ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (4-ブロモ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ヨード-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-フルオロ-フェ
ニル)-アミン、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン
-2-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-メトキシ-フェ
ニル)-アミン、 3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェノー
ル、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェノー
ル、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ニトロ-
フェノール、 N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-ベンゼン-1,3-ジ
アミン、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニ
トリル、 3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニ
トリル、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
メチルエステル、 (3-クロロ-4-メチル-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミ
ジン-2-イル]-アミン、 (3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
、 [4-ブロモ-6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニト
ロ-フェニル)-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フ
ェノール、 (4-フルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 (4-ヨード-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-2-ニトロ-フェノール、 2-クロロ-4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-
イルアミノ]-安息香酸エチルエステル、 [4-(2-エチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フ
ルオロ-フェニル)-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 [4-(2-アリルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-フ
ルオロ-フェニル)-アミン、 (3-ブロモ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 [4-(2-アリルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 3-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 (4-ブロモ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (3-メトキシ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ト
リフルオロメチル-フェニル)-アミン、 [4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-ト
リフルオロメチル-フェニル)-アミン、 5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオ
ロ-安息香酸 2-メトキシ-エチルエステル、 2-クロロ-5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸メチルエステル、 (3,5-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン、 (4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チ
アゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (4-メトキシ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 2-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-メトキ
シ-フェノール、 (3-フルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン、 N-{3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニ
ル}-グアニジン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ピリジン-4-イ
ルメチル-フェニル)-アミン、 N,N-ジメチル-N'-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-
ベンゼン-1,4-ジアミン、 {4-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル
}-トリメチル-アンモニウム、 から選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項14】 下記: [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 (4-ブロモ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 4-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ
]-フェノール、 (4-フルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 から選択される、請求項13の化合物。 - 【請求項15】 下記: (2-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (2-クロロ-フェニル)-[4-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-アミン、 (3,5-ジクロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2
-イル]-アミン、 (2,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2
-イル]-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(3-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-トリフルオロメ
チル-フェニル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-ヨード-フェニ
ル)-アミン、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(4-ヨード-フェニ
ル)-アミン、 N-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-3-ニトロ-ベンゼ
ンスルホンアミド、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-フェニル-ピリミジン-2-イル]-(3-ニ
トロ-フェニル)-アミン、 (3,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-イル)-ピ
リミジン-2-イル]-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-6-(4-トリフルオ
ロメチル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミン、 4-[6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリ
ミジン-4-イル]-2,6-ジメトキシ-フェノール、 4-[6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリ
ミジン-4-イル]-フェノール、 2-クロロ-5-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸エチルエステル、 3-クロロ-2-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸エチルエステル、 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イル]-(2-フルオロ-4-ヨ
ード-フェニル)-アミン、 (3-クロロ-4-ヨード-フェニル)-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミ
ジン-2-イル]-アミン、 4-クロロ-3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-
安息香酸メチルエステル、 (3-ヨード-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)-ピリ
ミジン-2-イル]-アミン、 (2,4-ジフルオロ-フェニル)-[4-(4-メチル-2-メチルアミノ-チアゾール-5-イル)
-ピリミジン-2-イル]-アミン、 から選択される、請求項12の化合物。 - 【請求項16】 [4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-2-イ
ル]-(4-ヨード-フェニル)-アミンである、請求項15の化合物。 - 【請求項17】 請求項1〜12に定義される化合物およびその薬学的に許
容される塩を薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物。 - 【請求項18】 1以上の他の抗癌剤をさらに含む、請求項17の医薬組成
物。 - 【請求項19】 増殖性障害の処置における1以上の請求項1〜16のいず
れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 【請求項20】 増殖性障害が癌または白血病である、請求項19の使用。
- 【請求項21】 1以上の該化合物が、少なくとも1つのCDK酵素を阻害す
るのに十分な量で投与される、請求項19または20の使用。 - 【請求項22】 CDK酵素がCDK2および/またはCDK4である、請求項21の
使用。 - 【請求項23】 下記式: 【化2】 [式中、 X1はCH、X2はS; または X1およびX2の1つはS、X1およびX2の他方はN; ZはNH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2またはCH=CH; R1、R2およびR3は独立的に、H、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハ
ロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、NH2、NH-R'、N-(R')(R'')
、NH-アリール、N-(アリール)2、COOH、COO-R'、COO-アリール、CONH2、CONH-R'
、CON-(R')(R'')、CONH-アリール、CON-(アリール)2、SO3H、SO2NH2、CF3、CO-R
'またはCO-アリール(アルキル、アリール、アラルキルおよび複素環はさらに、
ハロゲノ、NO2、CN、OH、O-メチル、NH2、COOH、CONH2およびCF3から選択される
1以上の基で置換され得る); R4、R5、R6、R7およびR8は互いに独立的に、H、置換もしくは非置換の低級アル
キル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、置換もしくは非置換アルコキシ、NH2、NH-R'、N
-(R')(R'')、COOH、COO-R'、CONH2、CONH-R'、CON-(R')(R'')、SO3H、SO2NH2ま
たはCF3(R5、R6およびR7がすべてメトキシで、かつR4およびR8が水素のとき、
またはR6およびR7の両者がメトキシで、かつR4、R5およびR8がすべて水素のとき
を除く); R'およびR''は各々独立的に、同一または相違であり得るアルキル基] の化合物およびその薬学的に許容される塩の、増殖性疾患の処置に使用するため
の薬剤の製造における使用。 - 【請求項24】 化合物が請求項2〜12に定義されている、請求項23の
いずれかに記載の使用。 - 【請求項25】 該化合物が1以上の他の抗癌化合物と組み合せて投与され
る、請求項19〜24のいずれかに記載の使用。
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