JP2008524248A - アミノピリミジン化合物および使用方法 - Google Patents
アミノピリミジン化合物および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008524248A JP2008524248A JP2007546989A JP2007546989A JP2008524248A JP 2008524248 A JP2008524248 A JP 2008524248A JP 2007546989 A JP2007546989 A JP 2007546989A JP 2007546989 A JP2007546989 A JP 2007546989A JP 2008524248 A JP2008524248 A JP 2008524248A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- pyrimidin
- ylamino
- dione
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Aminopyrimidine compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 242
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 180
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 223
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- BXNROVYIHWGKHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-benzylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(CC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 BXNROVYIHWGKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 6
- AFIHLSIMXVGGEG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-chloro-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(2-morpholin-4-ylethyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Cl)C(C=2SC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=C(CCN3CCOCC3)C=2)=N1 AFIHLSIMXVGGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006824 (C1-C6) dialkyl amine group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XENLRMIMFZDEDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(2-ethylphenyl)sulfanylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)S1 XENLRMIMFZDEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HAKQDHWIJJZHCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(benzenesulfonyl)thiophen-2-yl]-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=C(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C(Br)=CN=C1NCCN1CCNC1=O HAKQDHWIJJZHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQCDJGJLHKOYIV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[2-(n-methylanilino)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(S1)=NC=C1C(C(=CN=1)Br)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C NQCDJGJLHKOYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HWLVXRRUEHGCDS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-(4-fluorophenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2C(=CN=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=2)Br)S1 HWLVXRRUEHGCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIVJETKFJJRWSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=CN=2)=N1 SIVJETKFJJRWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SGBZOMGPMNKYNB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(2-piperazin-1-ylethyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=C(CCN3CCNCC3)C=2)=N1 SGBZOMGPMNKYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWMBYJUBWFJWII-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCC1=C(CC=2C=CC(F)=CC=2)SC(C=2C(=CN=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=2)Br)=C1 BWMBYJUBWFJWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLDKHVHTDICMDV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[2-(propan-2-ylamino)ethyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)NCCC=1C=C(C=2C(=CN=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=2)Br)SC=1CC1=CC=C(F)C=C1 DLDKHVHTDICMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZHGOESCRWVGZCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-fluoro-4-[2-(4-fluoroanilino)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(F)C(C=2SC(NC=3C=CC(F)=CC=3)=NC=2)=N1 ZHGOESCRWVGZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKSNBWYFADQIFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-fluoro-4-[2-(n-methylanilino)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(S1)=NC=C1C(C(=CN=1)F)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C LKSNBWYFADQIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVSXYNXENLBSPL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-fluoro-4-[2-[4-fluoro-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)anilino]-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(F)C(C=2SC(=NC=2)N(CCN2CCCC2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 HVSXYNXENLBSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- YOQOMLYTIGUOER-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-(5-phenylsulfanylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(SC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 YOQOMLYTIGUOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- IMISXJRNEMENMW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-amino-1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=C(N)C=C3C=2)=N1 IMISXJRNEMENMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NREAGKCQCNZZJW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-benzyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Cl)C(C=2SC(CC=3C=CC=CC=3)=NN=2)=N1 NREAGKCQCNZZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOUSVHWRPWCWOG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(3-fluorophenyl)sulfonylthiophen-2-yl]-5-(3-hydroxyphenyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC(O)=C1 NOUSVHWRPWCWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYVYDNCPUOXGBE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(7-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC=3C(CNCC=3C=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 JYVYDNCPUOXGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIQUUUGKPKTYFY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[2-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C)C(S1)=NC=C1C(C(=CN=1)Br)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C HIQUUUGKPKTYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CRPQWRNHCJCNKB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-1,3-thiazol-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(=CN=2)C(O)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 CRPQWRNHCJCNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POJLZMAMFBZIHA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(2-piperidin-1-ylethyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=C(CCN3CCCCC3)C=2)=N1 POJLZMAMFBZIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYWLSZMEKZWRKF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=C(CCN3CCCC3)C=2)=N1 SYWLSZMEKZWRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSMAEVDLJGIGFM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[2-(propan-2-ylamino)ethoxy]-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=CC(OCCNC(C)C)=CC=C2SC=1C(C(=CN=1)Br)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C RSMAEVDLJGIGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMRMEJYLFCCKQD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-chloro-4-[2-(n-methylanilino)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(S1)=NC=C1C(C(=CN=1)Cl)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C AMRMEJYLFCCKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMCVEHREMCKSPU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-fluoro-4-[5-[2-(propan-2-ylamino)ethoxy]-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=CC(OCCNC(C)C)=CC=C2SC=1C(C(=CN=1)F)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C XMCVEHREMCKSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HOLHLIQOILNOLR-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1-benzothiophen-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(C(F)(F)F)C(C=2SC3=CC=C(OCCN4CCCC4)C=C3C=2)=N1 HOLHLIQOILNOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZGPISOIIVBTPQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[5-[2-(propan-2-ylamino)ethoxy]-1-benzothiophen-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=CC(OCCNC(C)C)=CC=C2SC=1C(C(=CN=1)C(F)(F)F)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C WZGPISOIIVBTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 2
- OOPVISBURCTFNK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-benzylthiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(CC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 OOPVISBURCTFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQNFHDSJJQBFDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-[2-(azetidin-1-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-2-yl]-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=C(OCCN4CCC4)C=C3C=2)=N1 WQNFHDSJJQBFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFKGCEDPYRFLBP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=C(OCC4NCCC4)C=C3C=2)=N1 UFKGCEDPYRFLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGDQNKYDWSTBCO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(2-hydroxyethyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=C(CCO)C=2)=N1 WGDQNKYDWSTBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NEEBESPBMFAOIE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-chloro-4-[5-(4-fluorophenyl)imino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1N=C(C=2C(=CN=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=2)Cl)SC1=NC1=CC=C(F)C=C1 NEEBESPBMFAOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OOSLRXFJCWJQJD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-fluoro-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(F)C(C=2SC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=CN=2)=N1 OOSLRXFJCWJQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- SEJCTERRTXXLGW-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CCOC1=C(SC2=CC=CC=C21)C3=NC(=NC=C3Br)NCCN4C(=O)NC(=O)C4(C)C Chemical compound CCN(CC)CCOC1=C(SC2=CC=CC=C21)C3=NC(=NC=C3Br)NCCN4C(=O)NC(=O)C4(C)C SEJCTERRTXXLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGLGNEAJZMKKJG-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluorophenyl)-2-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-N-methyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound CN(C1=CC=C(C=C1)F)C2=CN=C(S2)C3=NC=NC=C3F ZGLGNEAJZMKKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 abstract description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 444
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 408
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 392
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 276
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 252
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 241
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 166
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 147
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 121
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 100
- 239000000047 product Substances 0.000 description 98
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 90
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 83
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 69
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 65
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- BYJHRDZQUAPNLP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[4-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC=1C=C(C=2C(=CN=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=2)Br)SC=1CC1=CC=C(F)C=C1 BYJHRDZQUAPNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 48
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 41
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 39
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 39
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 38
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- WXSVEUIWSDZPSV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(CCN)C(=O)NC1=O WXSVEUIWSDZPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IGIOIJZYBQGJGG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(5-chlorothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(Cl)=CC=2)=N1 IGIOIJZYBQGJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 8
- HBHAACDORIIKJA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-iodothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(I)=CC=2)=N1 HBHAACDORIIKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 7
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PODSUMUEKRUDEI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound NCCN1CCNC1=O PODSUMUEKRUDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 6
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 6
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 6
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1 AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVJFRFHRYPCMPL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-amino-1-benzothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(N)C=C3C=2)=N1 NVJFRFHRYPCMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJZLKMZBHCGTEG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[5-bromo-2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]oxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=C(OCC4N(CCC4)C(O)=O)C=C3C=2)=N1 LJZLKMZBHCGTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQKQKAMMFZSQQD-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)-n-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1=NC=C(C=2C(=CN=C(Cl)N=2)Br)S1 WQKQKAMMFZSQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 4
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUUVOTDJKJPMKZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-5-(1h-indol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(Cl)=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC2=C1C=CN2 VUUVOTDJKJPMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXPAWRZRIDMIMS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-fluoro-4-[2-(4-fluoro-n-methylanilino)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N(C)C(S1)=NC=C1C(C(=CN=1)F)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C UXPAWRZRIDMIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQMJWNSZJZWJRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-fluorophenyl)sulfanyl-3-phenylthiophen-2-yl]ethanone Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)C)SC=1SC1=CC=C(F)C=C1 MQMJWNSZJZWJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCMMVFHXRDNILC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-pyridin-4-ylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=NC=C1 JCMMVFHXRDNILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTHDOFJWIFEXBB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-5-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC(Br)=C(Br)S1 NTHDOFJWIFEXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWNFQLTWMHQLLL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound CSC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CN=CC=C3N=2)=N1 QWNFQLTWMHQLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZZJSTYETMNVQN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CN=CC=C3N=2)=N1 CZZJSTYETMNVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHMCDWSKRSGLTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethyl]guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NCCN1CCNC1=O KHMCDWSKRSGLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWGVIMUSKJHVNV-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-(5-nitro-1-benzothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(C=C3C=2)[N+]([O-])=O)=N1 SWGVIMUSKJHVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJEWVVYJOJJLBP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=C(Br)C(C(O)=O)=N1 YJEWVVYJOJJLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDVKEDWTQREGMH-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(5-thiophen-2-ylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2SC=CC=2)=N1 SDVKEDWTQREGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARCKJBKYXUAEIQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1=NC=CS1 ARCKJBKYXUAEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKQZYTOXMLWRHA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=NC=CS1 YKQZYTOXMLWRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHXZRHMQQRUVHF-UHFFFAOYSA-N thiophene A Natural products CC#CC1=CC=C(C#CC#CC=C)S1 CHXZRHMQQRUVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJCHUDDPWPQOLH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(1,3-thiazol-2-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=NC=CS1 VJCHUDDPWPQOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- DHICDSKYULXALO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(1,3-thiazol-5-yl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C1=CN=CS1 DHICDSKYULXALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBHHJTQCONBZKD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-5-yl)-2,5-dimethylpyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 LBHHJTQCONBZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNLGJFKFBLTAF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylthiophen-2-yl)ethanone Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C KVNLGJFKFBLTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONFSJWBKHYRTE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-methylthiourea Chemical compound NC(=S)N(C)C1=CC=C(F)C=C1 YONFSJWBKHYRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGPMAEGGTASVJO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylthiophen-2-yl)ethanone Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DGPMAEGGTASVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJRPCEXUEOKKKD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-bromo-4-thiophen-2-ylpyrimidin-2-yl)amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=C(C=2SC=CC=2)C(Br)=CN=C1NCCN1CCNC1=O UJRPCEXUEOKKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVEWAEKLBGOIAB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-phenyl-4-thiophen-2-ylpyrimidin-2-yl)amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC(N=C1C=2SC=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC=C1 WVEWAEKLBGOIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZEOLASGNHYNGW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=N1 XZEOLASGNHYNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMCDEPKQEGMSHI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(3-bromo-5-chlorothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C=C(Cl)S2)Br)=N1 JMCDEPKQEGMSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEGDQEZDUWMGHM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(3-iodothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C=CS2)I)=N1 KEGDQEZDUWMGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QANOJDWSAFREPW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(4,5-dichlorothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(Cl)=C(Cl)C=2)=N1 QANOJDWSAFREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAXBRWUDGQLXEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(4-bromo-3-phenylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C(Br)=CS2)C=2C=CC=CC=2)=N1 AAXBRWUDGQLXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJROOHFWNBCQEL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-amino-1-benzothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C=1C2=CC(N)=CC=C2SC=1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O KJROOHFWNBCQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUSWEVVBTREVPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-anilino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Cl)C(C=2SC(NC=3C=CC=CC=3)=NN=2)=N1 OUSWEVVBTREVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTOILHLZJQNHJA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-5-(2-oxo-1,3-dihydroindol-6-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(Cl)=CC=2)=NC=C1C1=CC=C(CC(=O)N2)C2=C1 QTOILHLZJQNHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOBQTEFFDXYYMG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-chlorothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(Cl)=CC=2)=N1 IOBQTEFFDXYYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEAUXMGUHJPMTG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[3-(4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)SC=C1 OEAUXMGUHJPMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRMJZAUCBUFJCU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(4-fluorophenyl)sulfanyl-3-phenylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C=C(SC=3C=CC(F)=CC=3)S2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LRMJZAUCBUFJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEDJENBCRPQTNV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(4-fluorophenyl)sulfonyl-3-phenylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C=C(S2)S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KEDJENBCRPQTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEVLTARSWUODCB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-(1,3-thiazol-2-yl)-4-thiophen-2-ylpyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC(N=C1C=2SC=CC=2)=NC=C1C1=NC=CS1 HEVLTARSWUODCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STCVZEOOEKJKML-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-(3-hydroxyphenyl)-4-[5-(3-hydroxyphenyl)-4-methylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1C=C(C=2C(=CN=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=2)C=2C=C(O)C=CC=2)SC=1C1=CC=CC(O)=C1 STCVZEOOEKJKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGKMOGUAWUSPSG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(5-nitro-1-benzothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=C(C=C3C=2)[N+]([O-])=O)=N1 IGKMOGUAWUSPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYOCVDGLEJFVIV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(5-piperidin-1-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=C(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCCCC2)C(Br)=CN=C1NCCN1CCNC1=O NYOCVDGLEJFVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEFAUXGGGKLNCU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[2-(4-fluoroanilino)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(NC=3C=CC(F)=CC=3)=NC=2)=N1 UEFAUXGGGKLNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMUCDAVRKLTYIH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[2-[hydroxy(phenyl)methyl]-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(=NC=2)C(O)C=2C=CC=CC=2)=N1 MMUCDAVRKLTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXQDRLGMSUIJEL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-chloro-4-[4-ethenyl-5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Cl)C(C=2SC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=C(C=C)C=2)=N1 WXQDRLGMSUIJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BVSKYSKURLGUGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-n-(4-fluorophenyl)-n-methyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N(C)C(S1)=CN=C1C1=NC(Cl)=NC=C1F BVSKYSKURLGUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRVXLDHHLTUSJG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonylthiophene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CS1 WRVXLDHHLTUSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical group CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVGPLDZVKQRFLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]-4-(5-piperidin-1-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=C(C#N)C(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCCCC2)=N1 TVGPLDZVKQRFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKOKQBCXPFUDGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]-4-(5-thiophen-2-ylthiophen-2-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=C(C#N)C(C=2SC(=CC=2)C=2SC=CC=2)=N1 DKOKQBCXPFUDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYIVULKTQWMICJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=C(C#N)C(C=2SC=CC=2)=N1 TYIVULKTQWMICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNZYPOXRIRFWBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(5-chloro-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-3-yl]ethanol Chemical compound CSC1=NC=C(Cl)C(C=2SC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=C(CCO)C=2)=N1 HNZYPOXRIRFWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXKJDTGASJKQHK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-(5-chloro-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CSC1=NC=C(Cl)C(C=2SC(CC=3C=CC=CC=3)=NN=2)=N1 BXKJDTGASJKQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPGIYLLXBOUILV-UHFFFAOYSA-N 2-benzylthiophene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CS1 VPGIYLLXBOUILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPCVOKHZQZVOQX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[5-(2-phenylethyl)thiophen-2-yl]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC(C=2SC(CCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 VPCVOKHZQZVOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUZBIMIEZOALU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanyl-1,3-thiazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=NC=CS1 WJUZBIMIEZOALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC=1C=CSC=1 GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRXBDDXQNITPII-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCN)C2=C1 QRXBDDXQNITPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHPPIMCNJJYBOS-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzothiophen-2-yl)-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=N1 MHPPIMCNJJYBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWDXVTIRTYNFBT-UHFFFAOYSA-N 4-(5-benzylthiophen-2-yl)-5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(C=2SC(CC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 WWDXVTIRTYNFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXAHAUDLDRDCQO-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromothiophen-2-yl)-2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound S1C(Br)=CC=C1C1=NC(NCCN2C(NCC2)=O)=NC=C1C#N WXAHAUDLDRDCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYHGJHRZETVODV-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[(4-thiophen-2-ylpyrimidin-2-yl)amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC=CC=2)=N1 JYHGJHRZETVODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHXMYHJZIPYJBF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-(5-methylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1=CC=NC(NCCN2C(C(=O)NC2=O)(C)C)=N1 FHXMYHJZIPYJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JESHWMLGIHNVRG-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-(5-thiophen-2-ylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2SC=CC=2)=N1 JESHWMLGIHNVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAVLLSKWCDOAOC-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-(5-trimethylsilylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)[Si](C)(C)C)=N1 DAVLLSKWCDOAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRIGYJBIWROXRN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[5-(2-methylphenyl)sulfanylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)S1 ZRIGYJBIWROXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLGASOLPHBFEHN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[5-(2-methylphenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)S1 RLGASOLPHBFEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSXHLPNFWINSNP-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[5-(2-phenylethyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(CCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 SSXHLPNFWINSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZZZLQJTWWNVHC-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[5-phenyl-4-(5-phenylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC=C1 DZZZLQJTWWNVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXKWXINQMBAJCZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-n-methyl-n-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(S1)=NC=C1C1=NC(Cl)=NC=C1F CXKWXINQMBAJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONGQLKMMINLEQM-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)-2-phenylsulfanyl-1,3-thiazole Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(C=2SC(SC=3C=CC=CC=3)=NC=2)=N1 ONGQLKMMINLEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COBVWGJABDYNNV-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)-n-methyl-n-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(S1)=NC=C1C1=NC(Cl)=NC=C1Br COBVWGJABDYNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KREOQXNJNRWBOK-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-n-(4-fluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CSC1=NC=C(Cl)C(C=2SC(NC=3C=CC(F)=CC=3)=NN=2)=N1 KREOQXNJNRWBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQQBHMGZBTXSK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)sulfanylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C(C#N)=C(SC=3C=CC(F)=CC=3)S2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 PXQQBHMGZBTXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBSJCCIGAWXBRL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C#N)=N1 OBSJCCIGAWXBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYEAQYGFEOGVIG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-(5-chlorothiophen-2-yl)pyrimidine Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=NC(Cl)=NC=C1Br RYEAQYGFEOGVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVYDJRDLCCLRRJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-thiophen-2-ylpyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(C=2SC=CC=2)=N1 JVYDJRDLCCLRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUUVHQLGJUHHJS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-(3-bromo-5-chlorothiophen-2-yl)-2-chloropyrimidine Chemical compound S1C(Cl)=CC(Br)=C1C1=NC(Cl)=NC=C1Br JUUVHQLGJUHHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPDHHLYARPEQEU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbohydrazide;5-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=C(Cl)C(C(O)=O)=N1.CSC1=NC=C(Cl)C(C(=O)NN)=N1 CPDHHLYARPEQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKKUAYXPCRTSL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[2-[[4-(5-thiophen-2-ylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2SC=CC=2)=N1 QUKKUAYXPCRTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGSMHACHDULBBY-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 ZGSMHACHDULBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJYMGPXHVQNOT-UHFFFAOYSA-N 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(CC(=O)N2)C2=C1 NXJYMGPXHVQNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- GFGRRXVVYLNHJE-UHFFFAOYSA-N CCN(CCC(C=NC=C1)=C1NC(C(C)(C)C)=O)C(S)=S Chemical compound CCN(CCC(C=NC=C1)=C1NC(C(C)(C)C)=O)C(S)=S GFGRRXVVYLNHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAGPFTFZIUVZKQ-UHFFFAOYSA-N CCN(CCC1=C(C=CN=C1)N)C(=S)S Chemical compound CCN(CCC1=C(C=CN=C1)N)C(=S)S OAGPFTFZIUVZKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150011368 Plk2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXRQDYSLVRMEPS-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]thiophen-2-yl]-(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C1=CSC(C(O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C RXRQDYSLVRMEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKXPMGLRIRZFHV-UHFFFAOYSA-N [[5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-phenylmethoxy]-trimethylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O[Si](C)(C)C)C(S1)=NC=C1C1=NC(Cl)=NC=C1Br DKXPMGLRIRZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBBGOCSCARTXTN-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C=1SC=CN=1)CCN1CCCC1 DBBGOCSCARTXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKQSXXABFNWAOF-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-n-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N(C)C1=NC=CS1 OKQSXXABFNWAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHOAFZXSQUVAKQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2SC=CN=2)=C1 IHOAFZXSQUVAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150067958 plk-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- MHUSKYMFSQIDRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-nitroanilino)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MHUSKYMFSQIDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTOSLVWEXWXOFJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[phenyl(1,3-thiazol-2-yl)methoxy]silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O[Si](C)(C)C)C1=NC=CS1 XTOSLVWEXWXOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FESBOVOYXJZFOX-UHFFFAOYSA-N (2-chlorothiophen-3-yl)methanol Chemical compound OCC=1C=CSC=1Cl FESBOVOYXJZFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDMRDHQUQIVWBE-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1O YDMRDHQUQIVWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IBTSWKLSEOGJGJ-UHFFFAOYSA-N (3-acetamidophenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 IBTSWKLSEOGJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGWHKRJEBENCE-UHFFFAOYSA-N (3-carbamoylphenyl)boronic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 WDGWHKRJEBENCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(O)=C1 WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCPLOMUUCFPQA-UHFFFAOYSA-N (4-ethylphenyl)boronic acid Chemical compound CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 RZCPLOMUUCFPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVOCGIAZVLOUJJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) 2-cyano-3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropanedithioate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SC(=S)C(C#N)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AVOCGIAZVLOUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAFKVQWTHWTVBK-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)thiophen-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C=1SC=CC=1CCN1CCCC1 MAFKVQWTHWTVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C=C1 BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOMEPSYIIQIND-UHFFFAOYSA-N (5-cyanothiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)S1 ZEOMEPSYIIQIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRIYPIBRPGAWDD-UHFFFAOYSA-N (5-methylthiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)S1 NRIYPIBRPGAWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L (5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one;azanide;n,3-bis(2-chloroethyl)-2-ox Chemical compound [NH2-].[NH2-].Cl[Pt+2]Cl.ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L 0.000 description 1
- AGCBOODCJANUSM-BQYQJAHWSA-N (e)-1-(1-benzothiophen-2-yl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)/C=C/N(C)C)=CC2=C1 AGCBOODCJANUSM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- JQZFGDHPUCKBHT-BQYQJAHWSA-N (e)-3-(dimethylamino)-2-(thiophene-2-carbonyl)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)\C=C(/C#N)C(=O)C1=CC=CS1 JQZFGDHPUCKBHT-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTAPZWXVSZMMDG-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WTAPZWXVSZMMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGSGCQGCVKWRNM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)C)=CC2=C1 SGSGCQGCVKWRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDMRNXKRGPZBMV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-1,3-diazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione Chemical compound NCCN1C(=O)NC(=O)C11CCCC1 ZDMRNXKRGPZBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPVBGGSQBYFWNW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound NCCN1C(=O)NC(=O)C11CCCCC1 IPVBGGSQBYFWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXLBXEIWELNPOV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCN SXLBXEIWELNPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDOIIHXIWUAKIV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione 2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethyl]guanidine hydrochloride Chemical compound NCCN1C(NC(C1(C)C)=O)=O.Cl.CC1(C(NC(N1CCNC(=N)N)=O)=O)C LDOIIHXIWUAKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMXASBJYOOEWIT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN(C)CC1(C)N(CCN)C(=O)NC1=O UMXASBJYOOEWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJUZZPHJFANCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-5-benzyl-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C)N(CCN)C(=O)NC1=O UDJUZZPHJFANCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACABYJFMAKFIU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-5-benzylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCN)C1CC1=CC=CC=C1 JACABYJFMAKFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNYJMBMFOZBPN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-5-ethyl-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1(C)N(CCN)C(=O)NC1=O KXNYJMBMFOZBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VISCWCPSPMTMAN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1N(CCN)C(=O)NC1=O VISCWCPSPMTMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVQZQSZHKXHIH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCN)C1C1=CC=CC=C1 HVVQZQSZHKXHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWXOPXQFUMOEP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-8-methyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCC21C(=O)NC(=O)N2CCN GRWXOPXQFUMOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRATDTUDLONJB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)ethanone;1-(2-phenylsulfanyl-1,3-thiazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=C(Cl)S1.S1C(C(=O)C)=CN=C1SC1=CC=CC=C1 XFRATDTUDLONJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYDBJYRAWIYUDO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorothiophen-3-yl)-N,N-dimethylmethanamine (2-chlorothiophen-3-yl)methanol Chemical compound OCc1ccsc1Cl.CN(C)Cc1ccsc1Cl YYDBJYRAWIYUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUMQADPNBJRINA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorothiophen-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC=1C=CSC=1Cl FUMQADPNBJRINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWHOFUKDJSDMPE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylsulfanyl-1,3-thiazol-5-yl)ethanone Chemical compound S1C(C(=O)C)=CN=C1SC1=CC=CC=C1 NWHOFUKDJSDMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSUJYLVQPGASF-UHFFFAOYSA-N 1-(4,5-dichlorothiophen-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)S1 HNSUJYLVQPGASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKWLTSVMOUCQHV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-phenylthiophen-2-yl)ethanone Chemical compound S1C=C(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C WKWLTSVMOUCQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSLKXHYZVYOOIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C)C1=NC=CS1 JSLKXHYZVYOOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPVDBGGIVPTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromothiophen-2-yl)sulfonylpiperidine Chemical compound S1C(Br)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCCC1 JOPVDBGGIVPTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJTZKDDWVUTRK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5,6-dihydrothieno[3,2-h]quinazolin-2-ylamino)ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=C(CCC2=C3SC=C2)C3=N1 JTJTZKDDWVUTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZRUSYLJRAHRF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-methyl-4-thiophen-2-ylpyrimidin-2-yl)amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=C(C=2SC=CC=2)C(C)=CN=C1NCCN1CCNC1=O JSZRUSYLJRAHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNSOOVAMCAKSFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-3-yl]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1=C(CCN2CCCC2)C=CS1 RNSOOVAMCAKSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZFWTYPJLDFROY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1,3-benzothiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=N1 RZFWTYPJLDFROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCGPPFIFTIESNM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzofuran-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C=2)=N1 UCGPPFIFTIESNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERJKRMRKPKAAT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-(3-chlorophenyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=NC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 WERJKRMRKPKAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKMRNIQYRWPGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-(3-hydroxyphenyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=NC=C1C1=CC=CC(O)=C1 FUKMRNIQYRWPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDLJSIDKXYXOM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-[3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=NC=C1C1=CC=CC(C=2NN=NN=2)=C1 HSDLJSIDKXYXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQPKLWYZVPKQR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=N1 HNQPKLWYZVPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPBMJPSOZIUVSC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CN(C)C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=N1 GPBMJPSOZIUVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTVEUNAZYGSAY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5-benzyl-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C=C(Br)C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)CC1=CC=CC=C1 VSTVEUNAZYGSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLBVQPXPTXYJX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5-benzylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound N1=C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)C(Br)=CN=C1NCCN(C(NC1=O)=O)C1CC1=CC=CC=C1 CFLBVQPXPTXYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGDWARSGCRSCGY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5-ethyl-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=N1 FGDWARSGCRSCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBWUACWRYNQQT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=N1 CWBWUACWRYNQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSPDTTUUUYYNN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound N1=C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)C(Br)=CN=C1NCCN(C(NC1=O)=O)C1C1=CC=CC=C1 NJSPDTTUUUYYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSLBSVGASIKGN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)C(Br)=CN=C1NCCN1CCNC1=O ITSLBSVGASIKGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVFMRGABZFNPO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-phenylpyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=NC=C1C1=CC=CC=C1 AGVFMRGABZFNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVSXAGNFKMZLL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound S1C(C)=NC(C)=C1C1=CC=NC(NCCN2C(NCC2)=O)=N1 ZRVSXAGNFKMZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMUBXUHECKFTP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=NC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 UQMUBXUHECKFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVFPBXIYVBZJTF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(2-pyridin-2-yl-1,3-thiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=NC=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 WVFPBXIYVBZJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZWCUEWUGCVRQF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=NC=2)C=2C=NC=CC=2)=N1 ZZWCUEWUGCVRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMYBPBWBIXVQRE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(3,5-dibromothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C=C(Br)S2)Br)=N1 KMYBPBWBIXVQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNLFSGHZHDEHL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(3,5-dimethyl-1-benzothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound S1C2=CC=C(C)C=C2C(C)=C1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O ZNNLFSGHZHDEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARDWFHFJPPJIT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(3-bromo-1-benzothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(Br)=C1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O OARDWFHFJPPJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWMDOLURKOPLAU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(3-bromothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C=CS2)Br)=N1 ZWMDOLURKOPLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLCCBPKUZBZLL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O GMLCCBPKUZBZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGOVIHMRQAGDON-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(3-methylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CSC(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)=C1C XGOVIHMRQAGDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNAKSLSAYNKEGB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(3-nitro-1-benzothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C([N+](=O)[O-])=C1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O CNAKSLSAYNKEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCMMNXOUNTSPE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(3-phenyl-1-benzothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C2=C(C3=CC=CC=C3S2)C=2C=CC=CC=2)=N1 JYCMMNXOUNTSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBRBTGPBAOLWIU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(4,5-dichlorothiophen-2-yl)-5-(3-hydroxyphenyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(Cl)=C(Cl)C=2)=NC=C1C1=CC=CC(O)=C1 LBRBTGPBAOLWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZGDXHCVLQXTI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1C1=CC=NC(NCCN2C(NCC2)=O)=N1 OCZGDXHCVLQXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGHJHKIORFIHRU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(4-bromo-5-chlorothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(Cl)=C(Br)C=2)=N1 AGHJHKIORFIHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNVKFNNHKAUNQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC=CC=2)SC=1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O LNVKFNNHKAUNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFKRFZDKAIGTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(4-methyl-2-pyridin-2-yl-1,3-thiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC=1N=C(C=2N=CC=CC=2)SC=1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O MLFKRFZDKAIGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCBRQDPDYXJRZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(4-methyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC=1N=C(C=2C=NC=CC=2)SC=1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O YGCBRQDPDYXJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHMDIKKVYUAOV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(4-piperidin-1-ylsulfonylphenyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCCCC2)=N1 JWHMDIKKVYUAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GORCSYGRIYSGDL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-bromothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(Br)=CC=2)=N1 GORCSYGRIYSGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSMQLLYKVXIJPA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-chloro-4-methylthiophen-2-yl)-5-(3-hydroxyphenyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(Cl)=C(C)C=C1C1=NC(NCCN2C(C(=O)NC2=O)(C)C)=NC=C1C1=CC=CC(O)=C1 MSMQLLYKVXIJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNACQRJOQLUVES-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-chloro-4-methylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(Cl)=C(C)C=C1C1=CC=NC(NCCN2C(C(=O)NC2=O)(C)C)=N1 WNACQRJOQLUVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVDPRLYIYFZRD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-5-(3-hydroxyphenyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(Cl)=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC(O)=C1 JYVDPRLYIYFZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVWGYPUCJDAQEF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(Cl)=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC(CO)=C1 XVWGYPUCJDAQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYLSYPYHZFRDC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-5-phenylpyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(Cl)=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC=C1 ZAYLSYPYHZFRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIPHTDIJHTLPU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-chlorothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC=NC(NCCN2C(NCC2)=O)=N1 SLIPHTDIJHTLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLQJYVGDUJWUOE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-cyclohexylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCCCC2)=N1 ZLQJYVGDUJWUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICZRPNDDZOGMS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-cyclopentylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCCC2)=N1 RICZRPNDDZOGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHQZSFYVSQUFH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-ethenylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound S1C(C=C)=CC=C1C1=CC=NC(NCCN2C(NCC2)=O)=N1 HAHQZSFYVSQUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRSHHWPEKIUWCR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-indol-1-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 FRSHHWPEKIUWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKYYBKEUTVPDE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-indol-1-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2C3=CC=CC=C3C=C2)=N1 AYKYYBKEUTVPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAESFSWCAZZFTE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-methylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1=CC=NC(NCCN2C(NCC2)=O)=N1 UAESFSWCAZZFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLBNEQTSXMLEV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-morpholin-4-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCOCC2)=N1 XHLBNEQTSXMLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPLLYWVTGSATKG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-naphthalen-1-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 WPLLYWVTGSATKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXUEASOPXHHEO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-naphthalen-2-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 DEXUEASOPXHHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOSRHTKSHSJDBO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-nitro-1-benzothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C=1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2SC=1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O XOSRHTKSHSJDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOVOOMWZWXCMFF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-piperidin-1-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCCCC2)=N1 FOVOOMWZWXCMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFSKEOZFFGOIAP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2C=NC=CC=2)=N1 IFSKEOZFFGOIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHBFBBNUJHBAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-pyridin-4-ylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=N1 AJHBFBBNUJHBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJRMUGSBMDDMP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-pyrrolidin-1-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCCC2)=N1 HHJRMUGSBMDDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZYXQUWXLOQNCT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-thiophen-2-ylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2SC=CC=2)=N1 KZYXQUWXLOQNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASPRAMMJNUBTR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(5-thiophen-2-ylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2SC=CC=2)=N1 IASPRAMMJNUBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBTHJIJZMUBSJY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(8-fluoro-4h-thieno[3,2-c]chromen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound S1C=2C3=CC(F)=CC=C3OCC=2C=C1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O IBTHJIJZMUBSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFUYJHDNROYEU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[2-(2-chlorophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 MYFUYJHDNROYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCBTYYENNQIAF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC=1N=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)SC=1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O FSCBTYYENNQIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGOCTNQMHRLPM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[2-(3-chlorophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2SC(=CN=2)C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)=C1 ABGOCTNQMHRLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRVZKZMJYIIANY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[2-(4-chlorophenyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC=1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O HRVZKZMJYIIANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCRRBPIPFVKYJA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[3-(3-hydroxyphenyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C=CS2)C=2C=C(O)C=CC=2)=N1 VCRRBPIPFVKYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDCSCHQVZWIPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[4-phenyl-5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C=1SC(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=C1 HBDCSCHQVZWIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSLXAHLOMTYJRD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(1h-indol-5-yl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)=N1 YSLXAHLOMTYJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLDWLZPQXDWBM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-ylsulfonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2C3=CC=CC=C3OCC2)=N1 OLLDWLZPQXDWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGCSUITHKHPMY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-ylsulfonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2C3=CC=CC=C3OCC2)=N1 YBGCSUITHKHPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEQYVPBXWTURE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(2-ethylphenyl)sulfinylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CC=CC=C1S(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)S1 UQEQYVPBXWTURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIQGZUBENABZHN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(2-ethylphenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)S1 AIQGZUBENABZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAUVCIMCKKZDKD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(2-ethylpiperidin-1-yl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CCC1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 OAUVCIMCKKZDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYMKLPIQQAZAH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(2-fluorophenyl)thiophen-2-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=C(C=2SC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=CN=C1NCCN1CCNC1=O MPYMKLPIQQAZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGSFNBAMDRFWEW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(2-methylpiperidin-1-yl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 QGSFNBAMDRFWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTXVABUBTZMNI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(2-phenylethynyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 BUTXVABUBTZMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHBOKWCOONWBC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1C(C)(C)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 BLHBOKWCOONWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZPHNRUGANUAH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2h-quinolin-1-ylsulfonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2C3CCCCC3CCC2)=N1 UJZPHNRUGANUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEBYHRGZGXSNNG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-ylsulfonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 UEBYHRGZGXSNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWBNWAZWUJQON-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-ylsulfonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2C3=CC=CC=C3CCC2)=N1 HEWBNWAZWUJQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKXCSMYQWJSJU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(3,4-dimethylphenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)S1 UTKXCSMYQWJSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKYJPNBKKOAIC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(3-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)=C1 YIKYJPNBKKOAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZUFSFXNXQIOK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(3-methylpiperidin-1-yl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1C(C)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 KEZUFSFXNXQIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAVZZTMSXPCEEL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(4-aminophenyl)sulfonylthiophen-2-yl]-5-[3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC(C=2NN=NN=2)=C1 FAVZZTMSXPCEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYYPFFVBCBYGW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(4-azidophenyl)sulfonylthiophen-2-yl]-5-[3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])=NC=C1C1=CC=CC(C=2NN=NN=2)=C1 ARYYPFFVBCBYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPSWFOHFBBGDTD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(4-fluorophenyl)sulfonylthiophen-2-yl]-5-(3-hydroxyphenyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC(O)=C1 FPSWFOHFBBGDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYMACCUGHQOJE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(4-fluorophenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 SFYMACCUGHQOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIQEKLVYLSYFP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(4-fluorophenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 OSIQEKLVYLSYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGLNNSMMROSID-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(4-methoxyphenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)S1 WVGLNNSMMROSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVJRWGMBXKQYMM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 YVJRWGMBXKQYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTVVMGDJYNKQV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(4-methylphenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 RMTVVMGDJYNKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQDABUQORPDKG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(4-methylpiperidin-1-yl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1CC(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 CYQDABUQORPDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAZSGCSANQPEIA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(5-methylthiophen-2-yl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 FAZSGCSANQPEIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFYLMFQVCSBIM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(6-methoxypyridin-3-yl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 MMFYLMFQVCSBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPGPHPVDIZKKN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(azepan-1-ylsulfonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCCCCC2)=N1 NLPGPHPVDIZKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTNAMPWMFTVGS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(azetidin-1-ylsulfonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCC2)=N1 OKTNAMPWMFTVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHJKCBEQHAZMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(benzenesulfonyl)thiophen-2-yl]-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 SUHJKCBEQHAZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRDSUWFDMVFIY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(benzenesulfonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 RFRDSUWFDMVFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUFIRYVKVSFCEG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(benzenesulfonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 GUFIRYVKVSFCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJUKQOUIZLXURO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(ethylamino)-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=CC(NCC)=CC=C2SC=1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C DJUKQOUIZLXURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPTFDNJTLJOZKT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(furan-2-yl)thiophen-2-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=C(C=2SC(=CC=2)C=2OC=CC=2)C(C)=CN=C1NCCN1CCNC1=O OPTFDNJTLJOZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKLIDKYRMATAKR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(CO)=CC=2)=N1 MKLIDKYRMATAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZRYHVWIGPXEL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(morpholine-4-carbonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)SC=1C(=O)N1CCOCC1 AUZRYHVWIGPXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXCAXFGPCSNFH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-(piperidine-1-carbonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)SC=1C(=O)N1CCCCC1 IPXCAXFGPCSNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKOXRZOTRGJJTI-GASCZTMLSA-N 1-[2-[[4-[5-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 ZKOXRZOTRGJJTI-GASCZTMLSA-N 0.000 description 1
- JCKVWMFKLMSJRD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-[(4,4-dimethyl-2,3-dihydroquinolin-1-yl)sulfonyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C)(C)CCN1S(=O)(=O)C(S1)=CC=C1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O JCKVWMFKLMSJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZYKGLMJAXHEPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-[(6-bromo-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)sulfonyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1CCC2=CC(Br)=CC=C2N1S(=O)(=O)C(S1)=CC=C1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O HZYKGLMJAXHEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNSPGJHPPLKFX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-[(6-methoxy-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)sulfonyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1CCC2=CC(OC)=CC=C2N1S(=O)(=O)C(S1)=CC=C1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O GKNSPGJHPPLKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGCVMDODVDTFU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-[(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)sulfonyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1CCC2=CC(C)=CC=C2N1S(=O)(=O)C(S1)=CC=C1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1CCNC1=O DJGCVMDODVDTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRSJTYCYMQVATP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[5-[1-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)N(C)N=C1C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)S1 MRSJTYCYMQVATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNMCZOJPIKGIM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-(3-aminophenyl)-4-(5-chlorothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(Cl)=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC(N)=C1 NHNMCZOJPIKGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYXUVJXHWXYBC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-(3-hydroxyphenyl)-4-(5-piperidin-1-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=NC(NCCN3C(NCC3)=O)=NC=2)C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCCCC2)=C1 QBYXUVJXHWXYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZDVVCYGDDKNAX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(3,5-dibromothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C2=C(C=C(Br)S2)Br)=N1 WZDVVCYGDDKNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHZNOJGTZIZHHY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(3-bromo-5-chlorothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C2=C(C=C(Cl)S2)Br)=N1 RHZNOJGTZIZHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQHIFHSTDXKNE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(3-iodothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C2=C(C=CS2)I)=N1 NXQHIFHSTDXKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVIJBUSIJMZKDX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(4,5-dichlorothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(Cl)=C(Cl)C=2)=N1 CVIJBUSIJMZKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLEDVCKOWIBHDA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(4-bromo-5-chlorothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(Cl)=C(Br)C=2)=N1 WLEDVCKOWIBHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQDWIPSJPZFRY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(4-iodothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC=C(I)C=2)=N1 ZPQDWIPSJPZFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWXJNIZBXFRMZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(5-chloro-4-methylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(Cl)=C(C)C=C1C1=NC(NCCN2C(C(=O)NC2=O)(C)C)=NC=C1Br BNWXJNIZBXFRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGBGPLYJDRADAH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-(5-pyridin-2-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2N=CC=CC=2)=N1 IGBGPLYJDRADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USRGBMVEXBZHPU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-([1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CN=CC=C3N=2)=N1 USRGBMVEXBZHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJVNJNVYGCUEI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[2-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(NC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=NC=2)=N1 WJJVNJNVYGCUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVNCWMAGMIHLH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(SC(=C2)C=3C(=CN=C(NCCN4C(C(=O)NC4=O)(C)C)N=3)Br)C2=C1 BBVNCWMAGMIHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDICPBYSLQCMJA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=C(OCCN4CCCC4)C=C3C=2)=N1 KDICPBYSLQCMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POSXRHZETIDTDS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-ylsulfonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=C(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2C3=CC=CC=C3CCC2)C(Br)=CN=C1NCCN1CCNC1=O POSXRHZETIDTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHWHLGUXAMTWCN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-(3-fluorophenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)=N1 CHWHLGUXAMTWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOAFANSDRXQCPL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-(4-chlorophenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 IOAFANSDRXQCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXRNRUKXQGYMOT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-(4-fluorophenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 DXRNRUKXQGYMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBZFIUXPRZRTB-NRFANRHFSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=C(CCN3[C@@H](CCC3)CO)C=2)=N1 NBBZFIUXPRZRTB-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- NBBZFIUXPRZRTB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[2-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=C(CCN3C(CCC3)CO)C=2)=N1 NBBZFIUXPRZRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHWYDZYHDPUOBJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[2-[2-[(propan-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)NCC1CCCN1CCC1=C(CC=2C=CC(F)=CC=2)SC(C=2C(=CN=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=2)Br)=C1 QHWYDZYHDPUOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHUJHABPJAPQKY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[2-(2-methylpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1CCCN1CCOC1=CC=C(SC(=C2)C=3C(=CN=C(NCCN4C(C(=O)NC4=O)(C)C)N=3)Br)C2=C1 FHUJHABPJAPQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEKGXFIFGYQEEO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=C(OCCN4CC(O)CC4)C=C3C=2)=N1 IEKGXFIFGYQEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFKIGQZEUMLZFX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[2-(diethylamino)ethoxy]-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C2SC=1C(C(=CN=1)Br)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C AFKIGQZEUMLZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKTBWPPTRBILGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=CC(OCCN(C)C)=CC=C2SC=1C(C(=CN=1)Br)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C NKTBWPPTRBILGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOROBNNPVXGPW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-[2-[methyl(propan-2-yl)amino]ethoxy]-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=CC(OCCN(C)C(C)C)=CC=C2SC=1C(C(=CN=1)Br)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C OCOROBNNPVXGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJWWQWYNNNRIT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-chloro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Br)C(C=2SC(Cl)=C(CCN3CCCC3)C=2)=N1 NAJWWQWYNNNRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWVJYLTEALEAF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-chloro-4-[(dimethylamino)methyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(Cl)=C(CN(C)C)C=C1C1=NC(NCCN2C(C(=O)NC2=O)(C)C)=NC=C1Br JOWVJYLTEALEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOVSNYHKDIQST-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-chloro-4-[2-(dimethylamino)ethyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(Cl)=C(CCN(C)C)C=C1C1=NC(NCCN2C(C(=O)NC2=O)(C)C)=NC=C1Br SYOVSNYHKDIQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPJOUZSZWGSZBN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-bromo-4-[5-chloro-4-[2-(dimethylamino)ethyl]thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione;2-(2-chlorothiophen-3-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCC=1C=CSC=1Cl.S1C(Cl)=C(CCN(C)C)C=C1C1=NC(NCCN2C(C(=O)NC2=O)(C)C)=NC=C1Br ZPJOUZSZWGSZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNEKUTIVLBFVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-chloro-4-(7-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Cl)C(C=2SC=3C(CNCC=3C=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 MNEKUTIVLBFVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBHMACNFMSWKC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-chloro-4-[5-(4-methoxyanilino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN=C(C=2C(=CN=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=2)Cl)S1 AEBHMACNFMSWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVSIFIFWUZLSX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-chloro-4-[5-(cyclohexylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(Cl)C(C=2SC(NC3CCCCC3)=NN=2)=N1 IMVSIFIFWUZLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFBMYVFVCORQE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-fluoro-4-[2-[4-fluoro-n-(3-hydroxypropyl)anilino]-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(F)C(C=2SC(=NC=2)N(CCCO)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 VJFBMYVFVCORQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRQNHDTASNYNS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-fluoro-4-[5-(4-fluoro-n-methylanilino)-1,3-thiazol-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N(C)C(S1)=CN=C1C(C(=CN=1)F)=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C QJRQNHDTASNYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHRGDVFTZSFXDN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-fluoro-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,3-thiazole Chemical compound FC1=CC=C(CC2=CN=CS2)C=C1.FC1=CC=C(CC2=CN=C(S2)C2=NC(=NC=C2F)NCCN2C(NC(C2(C)C)=O)=O)C=C1 LHRGDVFTZSFXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIBDHFHCISHCLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-methyl-4-(5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=C(C=2SC(=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C(C)=CN=C1NCCN1CCNC1=O RIBDHFHCISHCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHNOWVJFMGTQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-methyl-4-(5-pyridin-4-ylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=C(C=2SC(=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C(C)=CN=C1NCCN1CCNC1=O NTHNOWVJFMGTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXPJDJWEPGPQIE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(C)=O)SC=C1 AXPJDJWEPGPQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTIWZVPPYCXWKO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]ethanone;1-[2-[[4-[3-(4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(C)=O)SC=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)SC=C1 DTIWZVPPYCXWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SICCEKOMFCLEOT-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-(4-fluorophenyl)ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C)C(S1)=NC=C1C1=NC(Cl)=NC=C1F SICCEKOMFCLEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUPYTANKWDPRDP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2SC=CC2=C1 ZUPYTANKWDPRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCSUVDYTBGWFIB-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2SC=CC2=C1 CCSUVDYTBGWFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADALHRUMHUJBX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C JADALHRUMHUJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXZJIKDNHDPKL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-[(4-fluorophenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SSC1=CC=C(F)C=C1 SLXZJIKDNHDPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIUJHJMCQQYDL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=S)C=C1 NFIUJHJMCQQYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCWZNJNWGQPUGL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)N(C)C1=CC=CC=C1 MCWZNJNWGQPUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKERMRHNSPGMLD-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylethanone;1-[2-[(4-thiophen-2-ylpyrimidin-2-yl)amino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1.O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC=CC=2)=N1 FKERMRHNSPGMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRJNSFQBYKFSM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1Br ATRJNSFQBYKFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVNVLQIXMBTMPH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorothiophene Chemical compound ClC=1C=CSC=1Cl LVNVLQIXMBTMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KFBXUKHERGLHLG-UHFFFAOYSA-N 2,4-Nonanedione Chemical compound CCCCCC(=O)CC(C)=O KFBXUKHERGLHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PNYWRAHWEIOAGK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diiodothiophene Chemical compound IC1=CC=C(I)S1 PNYWRAHWEIOAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFQQALJJMXDJM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1-dimethoxyethyl)-3-phenylthiophene Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C)(OC)OC KUFQQALJJMXDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIIYMVDEGVIDF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromothiophen-3-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCC=1C=CSC=1Br NFIIYMVDEGVIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIQYGIQNSOEIX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromothiophen-3-yl)acetonitrile Chemical compound BrC=1SC=CC=1CC#N OMIQYGIQNSOEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMXBUNJFZQARDK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromothiophen-3-yl)acetonitrile 2-(2-bromothiophen-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CSC(=C1CCN)Br.C1=CSC(=C1CC#N)Br UMXBUNJFZQARDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APHODHBPTVZNAL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromothiophen-3-yl)ethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC=1C=CSC=1Br APHODHBPTVZNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZAVOQCIGAWGL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorothiophen-3-yl)acetonitrile Chemical compound ClC=1SC=CC=1CC#N XHZAVOQCIGAWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPDPJGLPOZNDTG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanyl-4-thiophen-2-ylpyrimidin-5-yl)-1,3-thiazole Chemical compound C=1C=CSC=1C1=NC(SC)=NC=C1C1=NC=CS1 PPDPJGLPOZNDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUKACFJPBBLKB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1CCC1=CC=CC=C1 YOUKACFJPBBLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULONSHHZZZKKW-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethylimidazolidin-1-yl)ethanamine Chemical compound CC1(CNCN1CCN)C FULONSHHZZZKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCMKKJOPGQOAI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=N1 ZVCMKKJOPGQOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOKBCANQILWHE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromothiophene-2-carbonyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)C=C(C#N)C(=O)C1=CC=C(Br)S1 STOKBCANQILWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAQAOPBTSEEPE-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OCC1CCCN1C(O)=O CAAQAOPBTSEEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABROBCBIIWHVNS-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1S ABROBCBIIWHVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSTYFNPKBDELJ-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanethiol Chemical compound CCCC(C)S QUSTYFNPKBDELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLHEVDSQZXRDF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1=NC=CS1 KGLHEVDSQZXRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZALDXAFHJFBF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-oxo-1h-imidazol-3-yl)ethyl]guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NCCN1C=CNC1=O LQZALDXAFHJFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHWYESGQQIGAEH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]-4-(5-iodothiophen-2-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(C#N)C(C=2SC(I)=CC=2)=N1 SHWYESGQQIGAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZPXUPASKMWTM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-3-yl]ethanol Chemical compound C1=CSC(CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1CCO YXZPXUPASKMWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLRMBFHCQNUSBU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-3-yl]ethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC=1C=C(C=2C(=CN=C(Cl)N=2)Br)SC=1CC1=CC=C(F)C=C1 GLRMBFHCQNUSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)OC CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQFADYXPELMVHE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylthiophene Chemical compound CC=1C=CSC=1Cl KQFADYXPELMVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNEJYEIRQHELJN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(5-chlorothiophen-2-yl)pyrimidine Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC=NC(Cl)=N1 JNEJYEIRQHELJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMMLCIVIMNBPTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(5-iodothiophen-2-yl)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC(C=2SC(I)=CC=2)=N1 UMMLCIVIMNBPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWNGRBIRWWGHM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(5-methylthiophen-2-yl)pyrimidine Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1=CC=NC(Cl)=N1 DQWNGRBIRWWGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYSIKGJVHKDJTF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[5-(4-methylphenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(Cl)N=CC=2)S1 ZYSIKGJVHKDJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDHCBGOLGIIOA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-thiophen-2-ylpyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC(C=2SC=CC=2)=N1 DTDHCBGOLGIIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFVHWCKUHAEDMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1 VFVHWCKUHAEDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- DZVPSOCOJRCNIA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1Cl DZVPSOCOJRCNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVXFDFQEIRGULC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C=O)=C1 VVXFDFQEIRGULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1S WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodothiophene Chemical compound IC1=CC=CS1 ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTZOIZIUXECPH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=C=O YSTZOIZIUXECPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFPIRQRJTZNSE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-thiophen-2-ylsulfonylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CS1 LCFPIRQRJTZNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- UAYLFPXPMKOTKN-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-thiophen-2-ylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2SC=CC=2)=N1 UAYLFPXPMKOTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRSVKVAGAKGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC=C(C#N)C(C=2SC=CC=2)=N1 NFRSVKVAGAKGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBSVAHKVXIUGJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound CSC1=NC=C(C(N)=S)C(C=2SC=CC=2)=N1 KDBSVAHKVXIUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDGCDLZBVBEPS-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=C(C#N)C(C=2SC=CC=2)=N1 OZDGCDLZBVBEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNHBASAPBJJESW-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-5-[2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-4-phenylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(S(=O)(=O)C)SC(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 CNHBASAPBJJESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZONHXKGSVJFN-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylpyrimidine Chemical compound C1=CSC(C=2N=CC=CN=2)=C1 ROZONHXKGSVJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYPNNBPPDFTQFX-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylethanol Chemical compound OCCC=1C=CSC=1 YYPNNBPPDFTQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCPNSAOGQRWND-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromothiophene 1-[2-[[4-(3,4-dibromothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1=CSC=C1Br.BrC1=C(SC=C1Br)C1=NC(=NC=C1)NCCN1C(NC(C1(C)C)=O)=O TWCPNSAOGQRWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBNQTRHMAXPRJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1h-imidazol-2-one Chemical compound NCCN1C=CNC1=O IPBNQTRHMAXPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSYPHCGMPPFFIW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)imidazolidine-2,4-dione;tert-butyl n-[2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)ethyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCN1C(=O)CNC1=O.CC(C)(C)OC(=O)NCCN1C(=O)CNC1=O SSYPHCGMPPFFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCWZHGZWWDELK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dichlorophenyl)-5-ethenyl-5-methyl-2,4-oxazolidinedione Chemical compound O=C1C(C)(C=C)OC(=O)N1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 FSCWZHGZWWDELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJBBLDAJBJVBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CC#N)C=C1 LOJBBLDAJBJVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXFWLLIUMWPLK-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(3-phenylthiophen-2-yl)prop-2-en-1-one;1-(3-phenylthiophen-2-yl)ethanone Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C.S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C=CN(C)C SEXFWLLIUMWPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLFEHHNLBCHI-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-methyl-1-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one;1-thiophen-2-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CS1.CN(C)C=C(C)C(=O)C1=CC=CS1 NOOLFEHHNLBCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMROPIVQFQTLI-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-phenyl-1-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one 2-phenyl-1-thiophen-2-ylethanone Chemical compound O=C(Cc1ccccc1)c1cccs1.CN(C)C=C(C(=O)c1cccs1)c1ccccc1 MCMROPIVQFQTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYCAKSUCVUPKK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]-4-[5-(4-fluorophenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-5-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC(C#N)=C1 GZYCAKSUCVUPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXWCRHNWSGILRV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-1h-imidazol-2-one Chemical compound N1=C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)C(Br)=CN=C1NCCN1C=CNC1=O TXWCRHNWSGILRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZZHBZAWRFOBL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[4-(5-thiophen-2-ylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-1h-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2SC=CC=2)=N1 FJZZHBZAWRFOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLXMHSOTKXYICQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[4-(5-thiophen-2-ylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2SC=CC=2)=N1 OLXMHSOTKXYICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULNPYBMKDUPNAN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[4-[5-(2-methylpiperidin-1-yl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound CC1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)N=CC=2)S1 ULNPYBMKDUPNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEBMHHVKBVODY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)=NC=2)C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 KZEBMHHVKBVODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFITZBFVSSMDDX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-5-yl]benzamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=C1C=2SC(Cl)=CC=2)=NC=C1C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 LFITZBFVSSMDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQLKTLCUFCEIAN-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[5-(2-methylpiperidin-1-yl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]propanenitrile Chemical compound CC1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCC#N)N=CC=2)S1 WQLKTLCUFCEIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVAZVYXHQXFRBL-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[5-(azepan-1-ylsulfonyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]propanenitrile Chemical compound C=1C=C(C=2N=C(NCCC#N)N=CC=2)SC=1S(=O)(=O)N1CCCCCC1 KVAZVYXHQXFRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMQDADSRZVNPK-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-[2-[[4-(5-iodothiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C)(C)N1CCNC(N=1)=NC=CC=1C1=CC=C(I)S1 YMMQDADSRZVNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHOQKKCPJELBV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chlorothiophene Chemical compound ClC=1SC=CC=1Br KSHOQKKCPJELBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(S)=C1 WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHANFJKAMIVWOD-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=N1 WHANFJKAMIVWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLGKAWINJIIJF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-benzylthiophen-2-yl)-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC(C=2SC(CC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 TYLGKAWINJIIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXALDHQRZFKGRT-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromothiophen-2-yl)-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC(C=2SC(Br)=CC=2)=N1 AXALDHQRZFKGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVZQYKRMGKBRK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-5-yl]indole-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=C(C=2C=3C=CN(C=3C=CC=2)C(O)=O)C(C=2SC(Cl)=CC=2)=N1 IHVZQYKRMGKBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNXSSZWODWASIL-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]thiophen-2-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 RNXSSZWODWASIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CN2 GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- PNMREIZXHOBCMA-UHFFFAOYSA-N 4-ethyloct-1-ene Chemical compound CCCCC(CC)CC=C PNMREIZXHOBCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLWRKVBQUANIGI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(F)C=C1 VLWRKVBQUANIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FKZXYJYTUSGIQE-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FKZXYJYTUSGIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNHULFXBBYFHJ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-(2-phenylsulfanyl-1,3-thiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC(SC=3C=CC=CC=3)=NC=2)=N1 LMNHULFXBBYFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGDUGAZLHKGMDY-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-(3-phenylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C=CS2)C=2C=CC=CC=2)=N1 UGDUGAZLHKGMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCUGHVIDZNRGGL-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-(4-phenylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC=C(C=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 JCUGHVIDZNRGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRBPRYIAYXCKN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-(5-pentan-2-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(S(=O)(=O)C(C)CCC)=CC=C1C1=CC=NC(NCCN2C(C(=O)NC2=O)(C)C)=N1 XFRBPRYIAYXCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWPEOHKIWAGGQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[3-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C=CS2)C(F)(F)F)=N1 GVWPEOHKIWAGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYWJVJFQPYAAO-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[5-(2-methylpiperidin-1-yl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)S1 DLYWJVJFQPYAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOGVHFCXQGTME-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[5-(3-methylphenyl)sulfanylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC(SC=2SC(=CC=2)C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)=C1 MGOGVHFCXQGTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXUVKUIPZXSML-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[5-(3-methylphenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2SC(=CC=2)C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)=C1 YMXUVKUIPZXSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJYIHKYRPTUFG-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[5-(3-methylpiperidin-1-yl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(C)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)S1 QUJYIHKYRPTUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAKCJWNNXHSAGZ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[5-(4-methylphenyl)sulfonylthiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)S1 NAKCJWNNXHSAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVZYICYFEDGAKC-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[2-[[4-[5-(pyridin-4-ylmethylamino)-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NCC=4C=CN=CC=4)C=C3C=2)=N1 UVZYICYFEDGAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKXANZUJYBXGGN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-5,7-diazaspiro[3.4]octane-6,8-dione Chemical compound NCCN1C(=O)NC(=O)C11CCC1 NKXANZUJYBXGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVJLMPOESLAALJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-n-(4-fluorophenyl)-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C=1SC(=CN=1)C=1C(=CN=C(Cl)N=1)F)CCN1CCCC1 FVJLMPOESLAALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTRIMJNUQYFFS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-n-(4-fluorophenyl)-n-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N(C)C(S1)=NC=C1C1=NC(Cl)=NC=C1F POTRIMJNUQYFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DELDVBROLQBKBY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropyrimidin-4-yl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C#N)=N1 DELDVBROLQBKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWRVJJCDOIKQJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2SC(=CC=2)C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)=C1 KEWRVJJCDOIKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVWLBRHZFMHSA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound O=C1NCCN1CCNC1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C#N)=N1 QWVWLBRHZFMHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAXRLBSCFUUZNB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound S1C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=CC=NC(NCCN2C(NCC2)=O)=N1 CAXRLBSCFUUZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGWAYTJSIQQWTQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-4-phenylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C2=C(C(C#N)=CS2)C=2C=CC=CC=2)=N1 NGWAYTJSIQQWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZBKZLTMAYYNK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[[4-(1-benzothiophen-2-yl)-5-bromopyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-5,7-diazaspiro[3.4]octane-6,8-dione Chemical compound N1=C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)C(Br)=CN=C1NCCN1C(=O)NC(=O)C11CCC1 QRZBKZLTMAYYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMUZODKWDUDQO-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(4-fluorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)sulfanylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C(=O)C)SC=1SC1=CC=C(F)C=C1 WAMUZODKWDUDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOQGOIZLJRUEBP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-(5-nitro-1-benzothiophen-2-yl)pyrimidine Chemical compound C=1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2SC=1C1=NC(Cl)=NC=C1Br HOQGOIZLJRUEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHDOGUNFTUXZKA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-(5-piperidin-1-ylsulfonylthiophen-2-yl)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCCCC2)=N1 XHDOGUNFTUXZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJBOYLAWESGRMI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-[5-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-1-benzothiophen-2-yl]pyrimidine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(SC(=C2)C=3C(=CN=C(Cl)N=3)Br)C2=C1 LJBOYLAWESGRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYBIEOLAFYDEC-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 WGYBIEOLAFYDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXYZOCTTZOAMRJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylsulfanyl-N'-(2-phenylacetyl)pyrimidine-4-carbohydrazide 5-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbohydrazide Chemical compound CSC1=NC=C(C(=N1)C(=O)NN)Cl.CSC1=NC=C(C(=N1)C(=O)NNC(=O)CC2=CC=CC=C2)Cl TXYZOCTTZOAMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBNVUUMVQLYPR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylsulfanyl-n'-(2-phenylacetyl)pyrimidine-4-carbohydrazide Chemical compound CSC1=NC=C(Cl)C(C(=O)NNC(=O)CC=2C=CC=CC=2)=N1 ZHBNVUUMVQLYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYQOYLZOMFNKKG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=C(Cl)C=N1 YYQOYLZOMFNKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVKHIQVXQKSRL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-benzothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 NOVKHIQVXQKSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- GACFUWSDEGKHGP-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(S1)C1=NC(=NC=C1C)NCCN1C(NCC1)=O.CC=1C(=NC(=NC1)NCCN1C(NCC1)=O)C=1SC(=CC1)C=1SC=CC1 Chemical compound BrC1=CC=C(S1)C1=NC(=NC=C1C)NCCN1C(NCC1)=O.CC=1C(=NC(=NC1)NCCN1C(NCC1)=O)C=1SC(=CC1)C=1SC=CC1 GACFUWSDEGKHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUOILPDPQBWRV-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=NC1)NCCN1C(NCC1)=O)C=1SC=CC1.ClC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NC(=NC1)NCCN1C(NCC1)=O)C=1SC=CC1 Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC1)NCCN1C(NCC1)=O)C=1SC=CC1.ClC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NC(=NC1)NCCN1C(NCC1)=O)C=1SC=CC1 PSUOILPDPQBWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- MVSGTAHCBHJEIE-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)Cl.O=C1N(CCN1)CCNC1=NC=CC(=N1)C1=CC2=C(S1)C=CC(=C2)NC(C)=O Chemical compound C(C)(=O)Cl.O=C1N(CCN1)CCNC1=NC=CC(=N1)C1=CC2=C(S1)C=CC(=C2)NC(C)=O MVSGTAHCBHJEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZAFJCHTUQQWEO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(NCCN)=O.Cl.NCCN1C(NCC1=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NCCN)=O.Cl.NCCN1C(NCC1=O)=O CZAFJCHTUQQWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOCKVKLRBRTMCA-UHFFFAOYSA-N C1C=CSC1(C#N)C2=NC(=NC=C2)Cl Chemical compound C1C=CSC1(C#N)C2=NC(=NC=C2)Cl WOCKVKLRBRTMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBNSTOCAAGUFK-UHFFFAOYSA-N C1CC(NC1)CCC2=CSC=C2C(C3=CC=CC=C3)F Chemical compound C1CC(NC1)CCC2=CSC=C2C(C3=CC=CC=C3)F HLBNSTOCAAGUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGYVNDWQPYGLZ-UHFFFAOYSA-N C1CCC2(CC1)CNCN2CCN Chemical compound C1CCC2(CC1)CNCN2CCN OOGYVNDWQPYGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVHKSXNFWXBUMC-UHFFFAOYSA-N C1CNC(C2=CC=CC=C21)S(=O)(=O)C3=CC=C(S3)C4=NC(=NC=C4)NCCN5CCNC5=O Chemical compound C1CNC(C2=CC=CC=C21)S(=O)(=O)C3=CC=C(S3)C4=NC(=NC=C4)NCCN5CCNC5=O GVHKSXNFWXBUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQZVGYJWDACCNL-UHFFFAOYSA-N CC1(C(=O)NC(=O)N1CCNC2=C(C(=CS2)C3=NC=CC=N3)C#N)C Chemical compound CC1(C(=O)NC(=O)N1CCNC2=C(C(=CS2)C3=NC=CC=N3)C#N)C YQZVGYJWDACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTCJKRXNIZJEN-UHFFFAOYSA-N CC1(CNCN1CCNC2=NC=C(C(=N2)C3=CC(=C(S3)CC4=CC=C(C=C4)F)CCN5CCCCC5)Br)C Chemical compound CC1(CNCN1CCNC2=NC=C(C(=N2)C3=CC(=C(S3)CC4=CC=C(C=C4)F)CCN5CCCCC5)Br)C RCTCJKRXNIZJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJVWHYLMGRVJNE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(SC=C1)C(C)=O.CC1(C(NC(N1CCNC1=NC=CC(=N1)C=1SC=CC1C)=O)=O)C Chemical compound CC1=C(SC=C1)C(C)=O.CC1(C(NC(N1CCNC1=NC=CC(=N1)C=1SC=CC1C)=O)=O)C XJVWHYLMGRVJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTVQLAJGRYTKJ-UHFFFAOYSA-N CN(C)C=C(C)C(=O)c1cccs1.CSc1ncc(C)c(n1)-c1cccs1 Chemical compound CN(C)C=C(C)C(=O)c1cccs1.CSc1ncc(C)c(n1)-c1cccs1 BQTVQLAJGRYTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUPYMRVWQLRMV-UHFFFAOYSA-N COC1=CSC(C1)(C2=NC(=NC=C2)NCCN3CCNC3=O)OC Chemical compound COC1=CSC(C1)(C2=NC(=NC=C2)NCCN3CCNC3=O)OC IIUPYMRVWQLRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023263 Cyclin-dependent kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036329 Cyclin-dependent kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100024456 Cyclin-dependent kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanethiol Chemical compound SC1CCCC1 WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314281 Danio rerio trappc11 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALHHJLCVVJINF-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C(=O)Cl)C=C1.FC1=CC=C(C=C1)C(=O)C=1SC=CN1 Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)Cl)C=C1.FC1=CC=C(C=C1)C(=O)C=1SC=CN1 OALHHJLCVVJINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150036586 FES gene Proteins 0.000 description 1
- 101150017750 FGFRL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101150040897 Fgr gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026149 Fibroblast growth factor receptor-like 1 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 1
- 101150113453 Gsk3a gene Proteins 0.000 description 1
- 101150004849 HCK gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000908138 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000715946 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000980937 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000878540 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 2-beta Proteins 0.000 description 1
- 101000669921 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000945096 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000691459 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase N2 Proteins 0.000 description 1
- 101000922131 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase CSK Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010058398 Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ILFUQSUTMCHUIL-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-amine (4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)NC(=S)N.FC1=CC=C(C=C1)NC=1SC=CN1 ILFUQSUTMCHUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100065137 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) prt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMXJBHIQLSFBO-UHFFFAOYSA-N O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC2=C1C=CN2C(O)=O Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC2=C1C=CN2C(O)=O MZMXJBHIQLSFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLKLNDKJUCKJP-UHFFFAOYSA-N OC1=CNCN1 Chemical compound OC1=CNCN1 XGLKLNDKJUCKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100381429 Oryza sativa subsp. japonica BADH2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150054473 PTK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033645 Ribosomal protein S6 kinase alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100026180 Serine/threonine-protein kinase N2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 101001045447 Synechocystis sp. (strain PCC 6803 / Kazusa) Sensor histidine kinase Hik2 Proteins 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100031167 Tyrosine-protein kinase CSK Human genes 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=CC(B(O)O)=C1 HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFFPNFUVMBPRZ-UHFFFAOYSA-N [3-(methylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 FYFFPNFUVMBPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKRUQAYFMKZMPJ-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WKRUQAYFMKZMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLXWBGULPCRHAR-UHFFFAOYSA-N [5-(2-chloropyrimidin-4-yl)thiophen-2-yl]-trimethylsilane Chemical compound S1C([Si](C)(C)C)=CC=C1C1=CC=NC(Cl)=N1 ZLXWBGULPCRHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOKZFFHXFXHAN-UHFFFAOYSA-N [5-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)thiophen-2-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C=2SC(=CC=2)C(=O)N2CCOCC2)=N1 XYOKZFFHXFXHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBKWKNQZSWKF-UHFFFAOYSA-N [Br].BrC=1C2=C(SC1C1=NC(=NC=C1)S(=O)(=O)C)C=CC=C2 Chemical compound [Br].BrC=1C2=C(SC1C1=NC(=NC=C1)S(=O)(=O)C)C=CC=C2 WURBKWKNQZSWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OABNPTMXHIHKJI-UHFFFAOYSA-M [F-].C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.FC1=CC=C(CC2=C(C=C(S2)C2=NC(=NC=C2Br)NCCN2C(NC(C2(C)C)=O)=O)CCO)C=C1 Chemical compound [F-].C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.FC1=CC=C(CC2=C(C=C(S2)C2=NC(=NC=C2Br)NCCN2C(NC(C2(C)C)=O)=O)CCO)C=C1 OABNPTMXHIHKJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GFZPUGCMGGUPHH-UHFFFAOYSA-N [I].[Na] Chemical compound [I].[Na] GFZPUGCMGGUPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-O [dimethylamino(hydroxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound CN(C)C(O)=[N+](C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- ILOJFJBXXANEQW-UHFFFAOYSA-N aminooxy(phenyl)borinic acid Chemical compound NOB(O)C1=CC=CC=C1 ILOJFJBXXANEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- HUOZTEVBULALAP-UHFFFAOYSA-N bromobenzene;2-phenyl-1-thiophen-2-ylethanone Chemical compound BrC1=CC=CC=C1.C=1C=CSC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 HUOZTEVBULALAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWUMZVAOAVROGF-UHFFFAOYSA-N carbonotrithioic acid;(4-fluorophenyl) 2-cyano-3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropanedithioate Chemical compound SC(S)=S.C1=CC(F)=CC=C1SC(=S)C(C#N)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OWUMZVAOAVROGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- JIJAVJPSDJTCMT-UHFFFAOYSA-N chloro(trimethyl)silane;2-[2-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-3-yl]ethanol Chemical compound C[Si](C)(C)Cl.C1=CSC(CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1CCO JIJAVJPSDJTCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N hex-2-ene Chemical compound CCCC=CC RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M magnesium;2h-thiophen-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C=1C=[C-]SC=1 HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAKZWHICHMEKEU-UHFFFAOYSA-M magnesium;2h-thiophen-2-ide;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C=1C=[C-]SC=1 XAKZWHICHMEKEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- OSVZEJHBIFIMJF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-nitro-1-benzothiophene-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC(C(=O)OC)=CC2=C1 OSVZEJHBIFIMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008600 mitotic progression Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOMGONJTIVVCOI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-5-[2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound S1C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1C1=CC=NC(NCCN2C(NCC2)=O)=N1 NOMGONJTIVVCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZFUMDKDPEWLR-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-5-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound S1C(S(=O)(=O)N(CCCl)C)=CC=C1C1=CC=NC(NCCN2C(C(=O)NC2=O)(C)C)=N1 HKZFUMDKDPEWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUNKNOPMRXBFT-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-n-methyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N(C)C1=CN=CS1 LKUNKNOPMRXBFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHBWBCIEVHPUSW-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)-methylcarbamothioyl]-4-nitrobenzamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N(C)C(=S)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AHBWBCIEVHPUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULKKNBVPLLFOSH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-1-methylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)C4(C)CCCCC4)C=C3C=2)=N1 ULKKNBVPLLFOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCCQIPEARZSAY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-1-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)NC1=CC=C(SC(=C2)C=3N=C(NCCN4C(C(=O)NC4=O)(C)C)N=CC=3)C2=C1 IKCCQIPEARZSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSXXYCVVSBDKC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)C=4C=5NC=CC=5C=CC=4)C=C3C=2)=N1 ORSXXYCVVSBDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIZIVKSGOXPJO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1C2=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C2SC=1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C WHIZIVKSGOXPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCITCSTWLJALV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)C=4C=5OCCC=5C=CC=4)C=C3C=2)=N1 AJCITCSTWLJALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIKUOIRWJQTEQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-2-fluorobenzamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)C=4C(=CC=CC=4)F)C=C3C=2)=N1 FPIKUOIRWJQTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMBISIROGBZDTP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C2=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C2SC=1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C OMBISIROGBZDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZFNCCMGJLTHF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(SC(=C2)C=3N=C(NCCN4C(C(=O)NC4=O)(C)C)N=CC=3)C2=C1 FCZFNCCMGJLTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMNBROWQQSUBP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-2-morpholin-4-ylacetamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)CN4CCOCC4)C=C3C=2)=N1 QCMNBROWQQSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLWTUOAABQLTCV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)CC=4C=CC=CC=4)C=C3C=2)=N1 QLWTUOAABQLTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWKJUIMKEAHQAG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound C=1C2=CC(NC(=O)CC(C)C)=CC=C2SC=1C(N=1)=CC=NC=1NCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C GWKJUIMKEAHQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAYGINUZHPZPR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-3-morpholin-4-ylpropanamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)CCN4CCOCC4)C=C3C=2)=N1 ZMAYGINUZHPZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMQQENHLUSGBKU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-4-methyl-3h-pyridine-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)C4(C)C=CN=CC4)C=C3C=2)=N1 NMQQENHLUSGBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPPLJUKZKUXSMO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-4-methylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1CC(C)CCC1C(=O)NC1=CC=C(SC(=C2)C=3N=C(NCCN4C(C(=O)NC4=O)(C)C)N=CC=3)C2=C1 UPPLJUKZKUXSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMZPTUGAVYPOOV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]-5-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CN=CC(C(=O)NC=2C=C3C=C(SC3=CC=2)C=2N=C(NCCN3C(C(=O)NC3=O)(C)C)N=CC=2)=C1 QMZPTUGAVYPOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXYQPOAISXVTA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]benzamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=C3C=2)=N1 GUXYQPOAISXVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFKDRCNTCUDEM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]cyclohex-3-ene-1-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)C4CC=CCC4)C=C3C=2)=N1 BOFKDRCNTCUDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJCRQIGLYTDMD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]cyclohexene-1-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)C=4CCCCC=4)C=C3C=2)=N1 XJJCRQIGLYTDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCOYKXUDPSODEZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]pent-4-enamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)CCC=C)C=C3C=2)=N1 LCOYKXUDPSODEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAVSTKCBMDUFJG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-1-benzothiophen-5-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCNC1=NC=CC(C=2SC3=CC=C(NC(=O)C=4C=CN=CC=4)C=C3C=2)=N1 MAVSTKCBMDUFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- YTWXJUJBXIGEJE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-[2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-n-phenylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound C=1C=C(C=2N=C(NCCN3C(NCC3)=O)N=CC=2)SC=1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 YTWXJUJBXIGEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- DLSOCVWDXFSIDM-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CN=CN=C1 DLSOCVWDXFSIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfane;hydroxide Chemical compound O.[Na+].[SH-] ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VLMOQSRIDQBBSK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(1-benzothiophen-5-yloxymethyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCCN1COC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 VLMOQSRIDQBBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBNKNOAADXGOH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromoindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1Br ZGBNKNOAADXGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPIFQXNMLDXKW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl indole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 OWPIFQXNMLDXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBELMPWLGAVFKD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-aminoanilino)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC1=CC=CC=C1N IBELMPWLGAVFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCVXUAWMITBCX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-cyanopropan-2-ylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC(C)(C)C#N FPCVXUAWMITBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWVQHXKKOGTSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl phenyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1 UXWVQHXKKOGTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)C(C)(C)C QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- SVFRDFVETMHTID-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboron Chemical compound [B]C1=CC=CS1 SVFRDFVETMHTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKFONQCREGOG-UHFFFAOYSA-N triethyl(trifluoromethyl)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C(F)(F)F ZHSKFONQCREGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
ここで、mは0または1、X3はCHまたはN、およびZはCH2またはC(O)であり、
R1およびR2は、各々独立して、H、ハロ、CN、1以上のヘテロ原子により割り込まれてよいC1−C6アルキル、−(CR8R9)t(アリール)、−(CR8R9)t(ヘテロアリール)、−(CR8R9)t(シクロアルキル)、−(CR8R9)t(ヘテロシクリル)、−(CR8R9)tN(R10)(R11)、−(CR8R9)tSO2(R10)、−(CR8R9)tSO2(N)(R10)(R11)、−(CR8R9)tSO2(シクロアルキル)、−(CR8R9)tSO(R10)、または−(CR8R9)tS(R10)からなる群より選択され、または、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合してC3−C10ヘテロ環または炭素環を形成し、
R3はH、OH、ハロ、NO2、NH2、CN、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはアリールもしくはヘテロアリールであり、
R4、R7、R8およびR9は、独立して、−HおよびC1−C6アルキルから選択され、
R5およびR6は、独立して、−H、C1−C6アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、または、R5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって結合して3から6員炭素環またはヘテロ環を形成し、
R10およびR11は、独立して、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ここで、nは1から6の整数であり、各tは0から2の整数であり、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ環および炭素環部分は、アルカノイル、アルキルアミン、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル;C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミン、C1−C6ジアルキルアミン、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニル(ここで、各々が、1以上のヘテロ原子により割り込まれてもよい);カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−N=N−NH2、−C(O)2−(C1−C6アルキル)、−C(O)2−(アリール)、−C(O)2−(ヘテロアリール)、−C(O)2−(シクロアルキル)、−C(O)2−(ヘテロシクリル)、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−O−(C1−C6アルキル)アリール、−O−(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、−O−(C1−C6アルキル)シクロアルキル、−O−(C1−C6アルキル)ヘテロシクリル、−O−(C1−C6アルキル)アミノ、−O−(C1−C6アルキル)アルキルアミノ、−O−(C1−C6アルキル)ジアルキルアミノ、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキレン)、−NHC(O)−(アリール)、−NHC(O)−(ヘテロアリール)、−NHC(O)−(シクロアルキル)、−NHC(O)−(ヘテロシクリル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アリール、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)シクロアルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)ヘテロシクリル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)アルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)N(H)−(C1−C6アルキル)C(O)2−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)−S−(ヘテロシクリル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(アリール)、−NHS(O)2−(ヘテロアリール)、−NHS(O)2−(シクロアルキル)、−NHS(O)2−(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)(アリール)、−NHS(O)(ヘテロアリール)、−NHS(O)(シクロアルキル)、−NHS(O)(ヘテロシクリル)、−NHS(C1−C6アルキル)、−NHS(アリール)、−NHS(ヘテロアリール)、−NHS(シクロアルキル)および−NH−S−(ヘテロシクリル)から選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、
ここで、前記置換基の各々は、さらに、アミノ、C1−C6アルキルアミン、C1−C6ジアルキルアミン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルケニル、C1−C6ヒドロキシルおよびC1−C6ヒドロキシアルキル(各々が、ハロで場合により置換されている)、シアノ、ハロおよびニトロから選択される1から5個の置換基で場合により置換することができる。)。
5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ]−4−(5−ヨード−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボニトリル;5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;5,5−ジメチル−1−{2−[4−(2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン;5,5−ジメチル−1−{2−[4−(5−フェニルスルファニル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン;N−(2−{2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミドから選択される、式Iの化合物を含む。
この明細書において以下の用語を用いる場合は、以下に定義されるように用いられる。
(ii)疾患、障害または症状を阻害する、すなわち、この進行を停止すること、および
(iii)疾患、障害または症状を軽減する、すなわち、疾患、障害および/または症状、またはこの症候の1以上の退行を引き起こすこと。
本発明は、ガンのようなPlk1媒介疾患状態を治療または予防する方法を提供する。
異常細胞成長またはガンのような疾患または症状の急性または慢性治療または予防における、本発明の式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の予防的または治療的投与量の程度は、この疾患の性質および重症度、および有効成分が投与される経路により変化する。投与量、およびある場合には投与頻度も、治療すべき異常細胞成長、個々の患者の年齢、体重および反応に従って変化する。適した投与法は、当業者により、このような因子を当然考慮して、容易に選択することができる。
本発明の特定の方法は、さらなる治療剤(すなわち、本発明の化合物以外の治療剤)を投与することをさらに含む。本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも一つの他の治療剤と組み合わせて用いることができる。治療剤には、抗生物質、制吐剤、抗欝薬、および抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、他の抗ガン剤、免疫調節剤、αインターフェロン、βインターフェロン、アルキル化剤、ホルモンまたはサイトカインを含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、本発明は、抗ガン活性を示すさらなる治療剤を投与することを含む。
本発明の式Iで示される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物、代謝産物または立体異性体を含む薬学的組成物および単一単位剤形も、本発明に含まれる。本発明の個々の剤形は、経口、経粘膜(舌下、頬側、直腸、鼻腔または膣を含む)、非経口(皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内または静脈内を含む)、経皮または局所投与に適している。本発明の薬学的組成物および剤形は、典型的に、1以上の医薬的に許容される賦形剤も含む。無菌剤形も考えられる。
式Iの化合物を、以下の合成スキームおよびそこに詳細に説明されている個々の実施例に従って調製した。これらの化合物は、Chemdraw Ultra,v.7.0.1中のAutoNom v.2.2を用いて名付けた。これらのスキームおよび実施例は、説明の目的のみで提供されており、本発明の範囲を制限することを意図していない。
(i){2−[(シアノ−ジメチル−メチル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(2−アミノエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(25.07g,156.5mmol)をEtOH(500mL)に溶解し、アセトン(13.75mL,187mmol)で処理し、攪拌下の溶液を氷浴中で冷却した。30分間攪拌後、TMS−CN(62mL,465mmol;注意−毒性)を1時間かかって滴下により加えた。この溶液を16時間攪拌し、徐々に室温まで温めた。この溶液を減圧下に濃縮[注意:HCNガスが発生:換気フードの後方に通気しているドライポンプを用いた]して、淡黄色固形物を得た。これをEtOAc(100mL)に溶解し、濃縮して粘性油状物を得た。ヘキサン(500mL)を迅速に加え、得られる混合物を、濃厚白色結晶性沈澱が形成されるまで激しく攪拌した。混合物を、30分間放置し、結晶化生成物(30.0g)を濾過により集め、少量のヘキサンで洗って白色結晶性固形物を得た。濾液を減圧下に濃縮して粘性ガム(5g)を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー[注意:生成物はシリカゲルにやや不安定で、カラム上に長時間放置すると分解する]にてEtOAcで溶離することにより急速に精製して、さらに1.7gの生成物を得、これを再結晶化材料と併せた。合計収率=31.7g,89%。
{2−[(シアノ−ジメチル−メチル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(31.7g,139.5mmol)をジクロロメタン(500mL)に溶解し、攪拌下の溶液を氷浴中で冷却した。15分後、イソシアン酸クロロスルホニル(14.5mL,23.6g,167mmol)をシリンジにより2分間かかって加え、得られる溶液をさらに30分間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮して、淡黄色ガムを得た。水(500mL)を加え、混合物を油浴(浴温101℃)中で20時間加熱し、この間に、固形物は溶液になった。得られる淡褐色溶液を冷却し、30分間放置してから、縦溝付き濾紙を通して濾過した(微量の油状残渣を除去する)。この溶液を、MeOH(2L)で続いて水(2L)で予め整えておいたSCXイオン交換樹脂(800g;Varian Cat♯12213040)を充填した3インチ径フラッシュカラムに適用した。この樹脂を、水(2L)で続いてMeOH(2L)で洗い、次に、生成物をMeOH(2.4L)中の2M NH3で溶離した。減圧下に濃縮して、生成物を淡褐色吸湿性泡状物として得た。これをMeOH(150mL)に溶解し、縦溝付き濾紙を通して濾過し、減圧下に濃縮して純生成物(16.7g,70%)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH4OH;80:20:1 v/v/v)により最終的精製を行って綿毛状の白色固形物を得た。
MS(M+H)+212。
MS(M+H)+227。
MS(M+H)+198。
MS(M+H)+220。
MS(M+H)+184。
MS(M+H)+186。
MS(M+H)+234。
MS(M+H)+215。
MS(M+H)+158。
MS(M+H)+248。
(2−アミノエチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(14.4g,90mmol)をDCM(100mL)に溶解し、イソシアナト酢酸エチルエステル(11.6g,90mmol)をDCM(100mL)中に含む30分間かかって滴下により加えた溶液で処理した。得られる溶液を1時間攪拌し、濃縮して淡色ガムを得た。5N HCl水溶液(250mL)を加え、混合物を溶解するまで攪拌した。得られる溶液を100℃で16時間加熱し、濃縮し、水(250mL)を加え、溶液を再び濃縮して固形物を得た。エタノール(100mL)を加え、混合物を再び濃縮した。エタノール(150mL)を加え、混合物を16時間攪拌して、生成物を微細白色粉末として得、これを濾過により集めた。収率=14.7g,91%。MS(M+H)+144。
(i)[2−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−(2−アミノエチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩(14.7g.,82mmol)をDCM(300mL)中に懸濁し、DIPEA(28mL,160mmol)を加えた。混合物を15分間攪拌し、次に、BOC2O(19.7g,90mmol)を加えた。懸濁液を1時間攪拌し、次に、DMF(45mL)を加えた。攪拌下の懸濁液は、次の数時間かかって次第に透明な溶液となった。さらに16時間攪拌して、その後、濃厚沈澱が形成された。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮し、最後の微量のDMFの除去を確保し、次に、沸騰しているEtOAc(200mL)に溶解した。ヘキサン(800mL)を加え、混合物を冷却し、1時間放置した。得られる生成物を濾過により集めた。収率=14.6g、73%。
[2−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(14.6g,60mmol)をTHF(1.5L)に溶解し、滴下により加えたTHF(77mL,77mmol)中の1.0M LiAlH4で処理した。初期の激しい泡立ちは沈静し、溶液は不透明白色になった。混合物を16時間攪拌し、次に、クエンチした(i.水2.0mL、ii.4M NaOH水溶液2.0mL、iii.水10mL)。混合物を濾過し、得られる濾液を濃縮して固形物12.1gを得た。これを熱いEtOAc 100mLに溶解し、EtOAcで予め洗ったシリカ250gに適用した(熱い)。生成物を、EtOAc→2% MeOH/EtOAc→5% MeOH/EtOAcで溶離することにより白色固形物として単離した(7.85g,53%)。この化合物は、多くの有機溶媒に対して溶解性が小さい。
[2−(5−ヒドロキシ−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.85g,32mmol)をDCM(250mL)に懸濁し、TFA(100mL)をDCM(250mL)中に含む溶液を、攪拌下の懸濁液に10分間かかって加え、溶解した。溶液を16時間攪拌し、濃縮し、MeCNと共沸させた。得られる生成物のTFA塩をMeOH(10mL)に溶解し、SCX樹脂50g上で精製し、MeOHで洗い、MeOH中の2M NH3で溶離除去した。濃縮して、生成物を淡黄色油状物として得た(3.66g,90%)。MS(M+H)+128。
(i)[2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{2−[(シアノ−ジメチル−メチル)−アミノ]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.74g.,3.3mmol)をTHF(2mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、LiAlH4をEt2O(6.5mL,6.5mmol)中に含む1.0M溶液を滴下により加えた。得られる懸濁液を、氷浴中で3時間攪拌し、次に、クエンチした(i.水0.17mL、ii.4M NaOH水溶液0.17mL、iii.水0.84mL)。得られる混合物をTHF(50mL)で希釈し、15分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。油状物をTHF(10mL)に溶解し、DIPEA(1.4mL)を加え、混合物を氷浴中で攪拌した。クロロ蟻酸p−ニトロフェニル(800mg,4.0mmol)をTHF(8mL)中に含む溶液を滴下により加え、得られる黄色溶液を16時間攪拌した。混合物を濃縮し、DCM(50mL)に溶解し、0.5M HCl(50mL)で、続いて飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗った。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、生成物を淡黄色ガム(450mg,54%)として得た。
[2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(450mg,1.75mmol)をDCM(5mL)に溶解し、TFA(1mL)を加えた。混合物を16時間放置し、濃縮し、SCXイオン交換クロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色油状物として得た(256mg,93%)。
(i)2−(2−ニトロフェニルアミノ)エチルカルバミン酸tert−ブチル
1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2g,14.2mmol)、2−アミノエチルカルバミン酸tert−ブチル(2.7g,17.0mmol)およびトリエチルアミン(1.7g,2.4mmol)をテトラヒドロフラン中に含む混合物を、7時間還流した。室温まで冷却後、水100mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層を、ブライン(150mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、生成物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
2−(2−ニトロフェニルアミノ)エチルカルバミン酸tert−ブチル(400mg)およびパラジウム(活性炭上10%、20mg)をエタノール(50mL)中に含む混合物を、水素(1気圧)雰囲気下に5時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗った。溶媒を除去し、生成物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
1,1−カルボニルジイミダゾール(0.36g,2.23mmol)を、2−(2−アミノフェニルアミノ)エチルカルバミン酸tert−ブチル(0.56g,2.23mmol)をジクロロメタン(15mL)中に含む溶液に加え、室温で一晩攪拌した。水(50mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離することにより標記化合物を得た(230mg,37%)。
2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)エチルカルバミン酸tert−ブチル(200mg)を、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液(1M)15mLに加え、混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を蒸発させることにより、標記化合物を白色塩酸塩として得た(100%)。
1−(2−アミノ−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(5.00g.,29mmol)およびピラゾール−1−カルボキシアミジン塩酸塩(4.28g.,29mmol)を、MeCN(100mL)に加え、還流下に16時間加熱した。混合物を冷却し、上澄みMeCN層をデカンテーションにより除去し、残留ガムをMeCNで2回洗った。ガムをMeOH(100mL)に溶解し、濃縮して生成物を泡状物として得た。収率=7.29g.,100%。
MS(M+H)+172。
MS(M+H)+170。
(i)5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル
チオグリコール酸メチル(19.62mL,0.216mol)を、95%水素化ナトリウム(5.99g,0.237mol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(400mL)中に含む攪拌下の懸濁液に、窒素雰囲気下に室温で、シリンジポンプを介して滴下により加えた(注意:水素発生)。添加完了時に、反応液を10分間攪拌し、次に、2−クロロー5−ニトロベンズアルデヒド(40.0g,0.216mol)をDMF(120mL)中に含む溶液を加えた。溶液はオレンジ色になり、穏やかな発熱が観察された。1時間後、この時点で黄色になった混合物を100℃で5時間加熱した。混合物は、見た目が琥珀色になった。室温まで冷却後、混合物を、1N塩酸水溶液(500mL)に注いだ。得られる黄色沈澱を濾過除去し、水(250mL)で洗った。固形物を熱いメタノール/酢酸エチル(1:1)(1000mL)中に懸濁し、室温まで冷却させた。得られる固形物を濾過除去し、風乾して5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル(33.77g,66%)を褐色無定形固形物として得た。
5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル(32.49g,0.137)をメタノール(400mL)および1N水酸化ナトリウム水溶液(150mL)中に含む懸濁液を1時間加熱還流し、その後、全てが溶液になった。室温まで冷却後、溶液を、濃塩酸で酸性化した。得られる固形物を濾過除去し、水(3×50mL)で洗い、風乾し、次に、60℃の真空炉内に20時間置いて5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(29.87g,98%)をクリーム色無定形固形物として得た。
銅(8.18g,0.129mol)を、5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(28.73g,0.129mol)とキノキサリン(160mL)の機械的に攪拌しているスラリーに加えた。濃厚混合物を190℃に加熱した。加熱時、攪拌は容易になり、170℃前後でガス発生が観察された。ガス発生は40分後に停止し、反応混合物を一晩、室温に冷却させた。次に、混合物を粉砕氷に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。得られた褐色懸濁液を、ジエチルエーテル(4×400mL)と一緒に温めた。エーテル層を併せ、2N塩酸水溶液(300mL)、水(300mL)、およびブライン(300mL)で洗い、次に、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗黄色固形物(26g)を、熱いアセトン(175mL)から再結晶させて5−ニトロベンゾ[b]チオフェン(15.58g,68%)を淡黄色結晶として得た。
5−ニトロベンゾ[b]チオフェン(3.09g,17.0mmol)および炭素上10%パラジウム(Aldrich,cat.No.20,569−9)(150mg)をエタノール(90mL)中に含む混合物を、3バールの水素雰囲気下にParrフラスコ中で振り混ぜた。16時間後、セライトパッド上で触媒を濾過除去し、エタノール(2×30mL)で洗った。濾液を減圧下に蒸発させてベンゾ[b]チオフェン−5−アミン(2.57g,100%)を暗紫色無定形固形物として得た。
ベンゾ[b]チオフェン−5−アミン(2.48g,17.0mmol)、ヘキサン−2,5−ジオン(1.95mL,17.0mmol)および氷酢酸(0.2mL)をベンゼン(35mL)中に含む攪拌下の溶液を、Dean−Starkヘッド下に加熱還流した。14時間後、反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(40mL)で希釈し、2N塩酸水溶液(30mL)、ブライン(30mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30mL)および最後にブライン(30mL)で、順次洗った。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール(3.67g,97%)を明るいオレンジ色の結晶性固形物として得た。
n−ブチルリチウムをヘキサン(52.2mL,1.01当量)中に含む2.5M溶液を、ベンゾチオフェン(17.52g,1.01当量)を無水ジエチルエーテル(160mL)中に含む攪拌下の溶液に、窒素雰囲気下に0℃で、シリンジポンプを介して2.75時間かかって滴下により加え、黄色/褐色溶液を得た。反応液を−78℃に冷却(ドライアイス/アセトン)し、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(25.0g,0.13moles,1当量)を無水テトラヒドロフラン(100mL)中に含む溶液を、滴下漏斗を介して45分間かかって加えた。混合物は、この時点では淡黄色であり、−78℃でさらなる時間維持し(LC/MSは一つの主要な生成物を示した)、次に、−24℃に温めた(四塩化炭素/ドライアイス浴)。一旦安定化すると、反応液を、酢酸(7.5mL,1.01当量)およびメタノール(5.8mL,1.1当量)をテトラヒドロフラン(65mL)中に含む溶液でクエンチした。全てが溶液になり、暗黄色になった。十分に混合し反応液を再び−24℃に冷却させた後、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(29.63g,1.01当量)をテトラヒドロフラン(150mL)中に含む溶液を、温度を−15℃未満に維持するような割合で滴下により加えた。添加完了後、反応液を1時間攪拌した。冷浴を除去し、反応液を、1M水酸化ナトリウム水溶液(131mL,1.01当量)でクエンチした。得られる混合物を、一晩、放置して室温まで温めた。反応混合物を、酢酸エチル(200mL)で希釈し、激しく振り混ぜた。得られたエマルジョンを濾過し、水洗した。集めた固形物(26g)は所望の生成物であり、沈降させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。酢酸エチル層を併せ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(150mL)、水(150mL)、および最後にブライン(150mL)で順次洗った。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、褐色固形物(3.7g)を得た。集めた固形物を併せ、酢酸エチルから再結晶して標記化合物(26.3g,62%)を黄色結晶として得た。
MS(M+H)+326/328。
1H NMR δ(d6−DMSO,400 MHz)8.18−8.23(m,1 H),8.24−8.30(m,1 H),8.94−9.00(m,2 H),9.05(s,1 H)。
1H NMR:δ(CDCl3,400 MHz)2.07(s,6 H),5.95(s,2 H),7.31(dd,J=9,2 Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.96(d,J=9 Hz,1 H),8.75(s,1 H),8.79(s,1 H)。
4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン(318mg,1.0mmol)および1−(2−アミノエチル)−1,3−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(214mg,1.01当量)をイソプロピルアルコール(4mL)中に含む混合物を、ジイソプロピルエチルアミン(192μL,1.1当量)で処理し、Personal Chemistry製のマイクロ波反応器において170℃で17分間加熱した。冷却時に、生成物を濾過により得、イソプロピルアルコールで洗い、熱いイソプロピルアルコールから再結晶した。MS(M+H)+500/502。
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)+515/517。
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)+486/488。
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)+508/510。
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)+472/474。
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)+474/476。
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)+522/524。
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)+503/505。
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)+446/448。
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)+436/438。
粗生成物を熱いエタノールから再結晶した。MS(M+H)+460/462。
粗生成物を熱いEtOAcから再結晶した。MS(M+H)+418/420。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2/クロロホルム:メタノール/98:2から95:5)により精製した。MS(M+H)+416/418。
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)+446/448。
粗固形物をジエチルエーテル/メタノール(20:1)から再結晶した。MS(M+H)+461/463。
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 98:2から95:5)により精製した。MS(M+H)+417/419。
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 99.5:0.5から97:3)により精製した。MS(M+H)+419/421。
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 99:1から96:4)により精製した。MS(M+H)+447/449。
MS(M+H)+505/507。
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 25:75から60:40)により精製した。MS(M+H)+553/555。
1,2−ジアミノエタンを大過剰に用いて調製した。MS(M+H)+303。
4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン(1.0g,3.63mmol)、1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(0.47g,3.63mmol)およびトリエチルアミン(0.44g,4.36mmol)をイソプロパノール(25mL)中に含む混合物を、30時間還流した。室温まで冷却後、沈澱を濾過し、メタノール(5mL)で洗い、乾燥して標記化合物を黄色固形物として得た(0.9g,68%)。MS(M+H)+368/370。
2−クロロ−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン(20mg,0.072mmol)、1−(2−アミノエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン塩酸塩(15mg,0.072mmol)および炭酸カリウム(20mg,過剰量)をN−メチルピロリジン(1mL)中に含む混合物を、Personal Chemistry製のマイクロ波反応器において160℃で35分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をHPLCで精製して標記化合物(トリフルオロ酢酸塩)を黄色固形物として得た。MS(M+H)+420。
1−(2−(4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(30mg,0.08mmol)、4−エチルフェニルボロン酸(16mg,0.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(9mg,0.008mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.08mL,0.16mmol)を1,2−ジメトキシエタン(3mL)中に含む混合物を、Personal Chemistry製のマイクロ波反応器において150℃で25分間加熱した。冷却時に、混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗った。溶媒を減圧下に除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィーにてMeOH/CH2Cl2(1:20)で溶離することにより精製して僅かに黄色の固形物を得た(18mg,56%)。MS(M+H)+396。
MS(M+H)+372。
MS(M+H)+396。
MS(M+H)+386。
MS(M+H)+367。
MS(M+H)+391。
MS(M+H)+380。
MS(M+H)+367。
MS(M+H)+405。
MS(M+H)+397
(i)1−(2−クロロ−チアゾール−5−イル)−エタノン
2−クロロ−チアゾール−5−カルバルデヒド(1.00g,6.77mmol)をTHF(10mL)に溶解し、−78℃に冷却した。MeMgBr(Et2O中の3.0M溶液2.26mL,6.78mmol)を滴下により加えた。混合物を−78℃で30分間攪拌し、次に、さらに30分間かかって−20℃までゆっくりと温めた。反応液を、EtOAc(2mL)の添加によりクエンチし、20℃まで温め、2M塩酸(20mL)を加えた。混合物を水(200mL)に注ぎ込み、DCM(200mL)中に抽出し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。残渣を試薬級アセトン(20mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、Jone’s試薬(2.67M溶液3.0mL)を滴下により加えた。混合物を16時間攪拌し、20℃まで温め、次に、IPA(5mL)でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液(200mL)に注ぎ込み、EtOAc(2×100mL)で抽出した。EtOAc抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して純生成物(800mg,73%)をやや揮発性の白色固形物として得た。
1−(2−クロロ−チアゾール−5−イル)−エタノン(221mg,1.37mmol)およびナトリウムベンゼンチオレート(226mg,1.71mmol)をアセトン(20mL)に加え、3時間攪拌した。懸濁液を、2M NaOH水溶液(10mL)を含む水(100mL)中に注ぎ、DCM(3×50mL)で抽出した。併せた有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して生成物を得た。収率=314mg、97%。
方法A:n−ブチルリチウム(2.51g,39.2mmol,24.5mL)を、ジイソプロピルアミン(3.97g,39.2mmol,5.54mL)をテトラヒドロフラン(5mL)中に含む攪拌下の溶液に−78℃で滴下により加え、45分間攪拌して、インサイチューでリチウムジイソプロピルアミン(LDA)を生成した。テトラヒドロフラン(5mL)に溶解された2,3−ジクロロチオフェン(5g,32.7mmol)を滴下により加え、混合物を−78℃で30分間攪拌した。テトラヒドロフラン(5mL)に溶解されたジメチルホルムアミド(3.41g,39.2mmol,3.64mL)を滴下により加え、混合物を−78℃で30分間攪拌した。冷却浴を除去し、反応液を室温まで温めた。反応液を、次に、−20℃に冷却し、酢酸/メタノール(各々4mL)でクエンチし、周囲温度で15分間攪拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(25mL)、脱イオン水(25mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)で洗った。有機層を硫酸ナトリウム(500mg)で乾燥し、粗いフリットを通して濾過し(硫酸ナトリウムを除去するため)、減圧下に濃縮して白色固形物(9g)を得た。粗い材料を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して表記化合物を白色粉末として得た(6.34g,19%)。MS(M+H)+195。
イオウ(90mg,2.96mmol)、水硫化ナトリウム水和物(250mg,4.44mmol)および炭酸ナトリウム(330mg,2.37mmol)をN−メチルピロリジン(10mL)中に含む混合物を室温で1時間攪拌した。2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒド(500mg,2.96mmol)をN−メチルピロリジン(2mL)中に含む溶液を滴下により加え、混合物を室温で3時間攪拌した。クロロアセトン(270mg,2.96mmol)を冷却下にゆっくりと加え、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を、水20mLでクエンチ、水酸化ナトリウム(1M)を加えてpHを11に調節した。混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去後、生成物をメタノールから再結晶して黄色固形物を得た(400mg,62%)。MS(M+H)+222。
塩化4−アセチルベンゼン−1−スルホニル(2g,9.2mmol)、ピペリジン(0.85g,10.0mmol)およびトリエチルアミン(1.9g,18.4mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)中に含む混合物を室温で一晩攪拌した。ブライン(100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去して標記化合物を白色固形物として得た(2.3g,94%)。MS(M+H)+268。
1−チオフェン−2−イル−エタノン(100mg,0.79mmol)をDMF−DMA(1mL)に溶解し、100℃で16時間加熱した。溶液を濃縮してガムを得た。これを、N−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−グアニジン塩酸塩(233mg,1.12mmol)をNMP(1.5mL)中に含む溶液で処理し、炭酸セシウム(228mg,0.7mmol)を加え、混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を冷却および濾過し、濃縮し、分取HPLCにより精製して生成物(140mg,61%)を無定形オフホワイト固形物として得た。MS(M+H)+290。
MS(M+H)+441。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム 0.5:99.5から5:95)により精製し、続いて、第2のカラム(酢酸エチル/ヘキサン 65:35から80:20)で精製して標記化合物(54mg,16%)を白色無定形固形物として得た。HRMS(M+H)+:C19H19N5O2Sについての計算値382.1337;実測値382.1327。
MS(M+H)+291。
MS(M+H)+321。
MS(M+H)+306。
MS(M+H)+326。
MS(M+H)+306。
MS(M+H)+436。
MS(M+H)+320。
MS(M+H)+370。
MS(M+H)+392。
MS(M+H)+341。
MS(M+H)+367。
MS(M+H)+381。
MS(M+H)+415。
MS(M+H)+382。
MS(M+H)+382。
MS(M+H)+415。
MS(M+H)+401。
MS(M+H)+401。
MS(M+H)+368。
MS(M+H)+319。
MS(M+H)+368。
MS(M+H)+315。
MS(M+H)+400。
MS(M+H)+380。
MS(M+H)+444/446。
MS(M+H)+488/490/492。
(i)(E)−1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン
1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エタノン(1g)をジメトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミン(10mL)中に含む溶液を6時間還流し、次に室温まで冷却した。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗って表記化合物(1.1g、84%)を得た。
THF(1.0M,8.7mL)中のカリウムtert−ブトキシドを、室温で、(E)−1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン(2g,8.66mmol)およびチオウレア(0.66g,8.66mmol)をメトキシエタノール(40mL)中に含む混合液にゆっくり加えた。得られる混合物を5時間還流した。室温まで冷却後、ヨードメタン(2.5g,17.32mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、水(100mL)を残渣に加えた。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去後、残渣をアセトン/水(1:1)の100mLに溶解し、オキソン(11.7g)で処理した。得られる混合物を室温で48時間攪拌し、沈澱を濾過し、水で洗って表記化合物(0.76g,30%)を得た。MS(M+H)+291。
臭素(0.48g,3.02mmol)を、室温で、4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(0.73g,2.52mmol)を酢酸(20mL)中に含む混合物に、ゆっくり加えた。得られる混合物を室温で15時間攪拌し、次に、60℃で5時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸を減圧下に除去した。飽和重炭酸ナトリウム100mLを加え、混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(200mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、固形物をメタノール20mLで処理し、濾過し、乾燥して表記化合物(0.75g,80%)を得た。MS(M+H)+369/371。
テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(3.4mL,スルホラン中0.5M,1.72mmol)を、0℃で、4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(0.50g,1.72mmol)をアセトニトリル(10mL)中に含む懸濁液にゆっくり加えた。得られる混合物を室温で14時間攪拌し、減圧下に濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離することにより精製して表記化合物(0.35g,57%)を得た。MS(M+H)+336。
4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(75mg,0.26mmol),1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(33mg,0.26mmol)およびトリエチルアミン(32mg,0.31mmol)をメトキシエタノール(3mL)中に含む混合物を100℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に除去し、生成物をクロマトグラフィーにてメタノール/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色固形物(56g,64%)として得た。MS(M+H)+340。
MS(M+H)+324。
MS(M+H)+316。
MS(M+H)+412。
MS(M+H)+385。
MS(M+H)+418/420。
MS(M+H)+331。
MS(M+H)+385。
MS(M+H)+438。
MS(M+H)+469。
1−(2−(4−(4,5−ジクロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(300mg,0.75mmol)を、ジクロロメタン(7mL)中のメタノールの10%溶液に懸濁した。氷酢酸(1mL)、続いて臭素(120mg,0.75mmol,39μL)(材料は直ちに溶液になった)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、脱イオン水(25mL)で希釈し、5分間攪拌し、次に、生成物を濾過により集めて黄色固形物(265mg)を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して表記化合物を黄色粉末として得た(162mg,45%)。MS(M+H)+478/480。
MS(M+H)+458/460。
MS(M+H)+522/524/526。
MS(M+H)+566/568/570。
5mLのPersonal Chemistryマイクロ波管に、1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(103mg,0.22mmol)、フェニルボロン酸(55mg,0.44mmol)、炭酸ナトリウムの2M水溶液(0.22mL,0.44mmol)、ジオキサン(2mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52mg,0.044mmol)を入れた。容器を密封し、攪拌下に140℃で20分間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水素化炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 99:1から96:4、続いて第2のカラム:酢酸エチル/ヘキサン/メタノール 50:48:2)により精製して表記化合物(17mg,17%)を得た。
HRMS(M+H)+:C25H23N5O2Sについての計算値458.1650;実測値458.1616
実施例108から117を実施例107と類似の方法で調製した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/酢酸エチル:ヘキサン:メタノール/5:94:1から20:70:5)により精製した。HRMS(M+H)+:C30H32N6O2Sについての計算値541.2385;実測値541.2260。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/クロロホルム:メタノール/99:5から97:3)により精製した。HRMS(M+H)+:C25H23N5O3Sについての計算値474.1600;実測値474.1596。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/メタノール 10:88:2から40:52:8)で精製した。HRMS(M+H)+:C24H22N6O2Sについての計算値459.1603;実測値459.1595。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/メタノール 7:92:1から20:77:3)により精製した。HRMS(M+H)+:C29H25N5O2Sについての計算値508.1807;実測値508.1785。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 100:0から97:3)により精製した。HRMS(M+H)+:C25H22ClN5O2Sについての計算値492.1261;実測値492.1254。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 100:0から95:5、続いて第2のカラム:酢酸エチル/ヘキサン/メタノール 5:94:1から20:75:5)により精製した。HRMS(M+H)+:C27H28N6O2Sについての計算値501.2072;実測値501.2059。
MS(M+H)+492。
MS(M+H)+472。
MS(M+H)+530。
MS(M+H)+673。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(996mg,1.97mmol)、エタノール(100mL)およびインジウム粉末100メッシュ(1.13g,9.85mmol)の混合物を攪拌下に加熱還流した。1.5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。黄色沈澱(セライト上に収集)を、逆相クロマトグラフィー(AcCN中0.1%TFA:H2O/10:90から95:5)により精製した。生成物のフラクションを併せ、次に、1gのSCXカートリッジを通過させた。十分に充填されたカートリッジを、次に、MeOH(4mL)およびMeOH(8mL)中の2Mアンモニアで洗った。カートリッジを最終的にDMSO(4mL)で洗うことにより、所望の化合物の溶離を行った。溶媒を、Genevacを用いて減圧下に除去して、表記化合物(142mg,15%)を黄色無定形固形物として得た。
方法A:5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−ニトロベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(1.2g,2.82mmol)をメタノール(120mL)(またはエタノール)中に懸濁し、炭素上20%パラジウム(120mg)を添加し、混合物を、50psiの水素ガス下のParrシェーカー上に合計7日間乗せた。反応混合物を、セライトの熱い層を通して濾過し、メタノール(5×50mL)で洗って、明るい黄色の溶液を得た。粗い材料をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して表記化合物を明るい黄色の粉末(400mg,36%)として得た。MS(M+H)+397。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−ニトロベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(1.2g,2.82mmol)をメタノール(120mL)中に懸濁し、炭素上20%パラジウム(120mL)を添加し、混合物を、50psiの水素ガス下のParrシェーカー上に合計7日間乗せた。反応混合物を、セライトの厚い層を通して濾過し、メタノール(5×50mL)で洗って、明るい黄色の溶液を得た。粗い材料をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して表記化合物を明るい黄色の粉末(300mg,63%)として得た。MS(M+H)+411。
1−(2−(4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(50mg)およびパラジウム(活性炭上10%,10mg)をエタノール(10mL)中に含む混合物を水素(1atm)雰囲気下に5時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノール/ジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール中NH3(1M)/DCM(1:20)で溶離することにより、表記化合物を僅かに黄色の固形物(32mg,69%)として得た。MS(M+H)+355。
実施例120と類似の方法で、メタノールではなくエタノール中で反応を行って、調製した。MS(M+H)+425。
1−(2−(4−(5−アミノベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(300mg,0.758mmol)をジクロロメタン(10mL)中に懸濁した。イソニコチンアルデヒド(97.4mg,0.910mmol)、酢酸(4から5滴)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(321mg,1.516mmol)を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(4×15mL)で抽出した。有機層を併せ、次に、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)、脱イオン水(15mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム(200mg)で乾燥し、粗いフリット(硫酸ナトリウムを除去するため)を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物(100mg)を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して表記化合物を白色粉末として得た(20mg)。MS(M+H)+488。
ジメチルホルムアミド(3mL)中の酢酸(ナトリウム塩)(4.6mg,0.056mmol)を、トリエチルアミン(5.7mg,0.056mmol)およびヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)(22mg,0.056mmol)で処理した。DMF(2mL)中の1−(2−(4−(5−アミノベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(20mg,0.051mmol)を滴下により加え、混合物を室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(5mL)で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)、脱イオン水(5mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(5mL)で洗った。有機層を硫酸ナトリウム(20mg)で乾燥し、粗いフリット(硫酸ナトリウムを除去するため)を通して濾過し、減圧下に濃縮して赤褐色粉末(12.0mg)を得た。粗い材料をジメチルスルホキシド(1.0mL)に溶解し、次に、質量誘導分取HPLCにより精製して表記化合物をTFA塩として得た(10.2mg)。
MS(M+H)+501。
MS(M+H)+507。
MS(M+H)+521。
MS(M+H)+549。
MS(M+H)+505。
MS(M+H)+519。
MS(M+H)+467。
MS(M+H)+481。
MS(M+H)+541/543。
MS(M+H)+481。
MS(M+H)+515。
MS(M+H)+479。
MS(M+H)+517。
MS(M+H)+502。
MS(M+H)+502。
MS(M+H)+528。
MS(M+H)+502。
MS(M+H)+536。
MS(M+H)+516。
MS(M+H)+516。
MS(M+H)+505。
MS(M+H)+508。
MS(M+H)+528。
MS(M+H)+526。
MS(M+H)+517。
MS(M+H)+516。
MS(M+H)+521。
MS(M+H)+516。
MS(M+H)+528。
MS(M+H)+522。
MS(M+H)+524。
MS(M+H)+543。
MS(M+H)+554。
MS(M+H)+516。
MS(M+H)+523。
MS(M+H)+538。
MS(M+H)+535。
MS(M+H)+540。
塩化アセチル(61mg,0.78mmol)を、1−(2−(4−(5−アミノベンゾ[b]−チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(230mg,0.65mmol)およびトリエチルアミン(131mg,1.30mmol)をジクロロメタン(10mL)中に含む混合物に0℃で加え、室温で6時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去後、生成物をカラムクロマトグラフィーにてメタノール/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物(39mg,15%)として得た。MS(M+H)+397。
(i)N−(ピリジン−4−イル)ピバルアミド
塩化トリメチルアセチル(32.5mL,0.264mol)を無水ジクロロメタン(50mL)中に含む溶液を、4−アミノピリジン(22.60g,0.240mol)およびトリエチルアミン(41.8mL,0.300mol)を無水ジクロロメタン(360mL)中に含む攪拌下の懸濁液に、0℃で窒素雰囲気下に、1時間かかって滴下により加えた。氷浴を除去し、反応液を一晩、室温まで温めた。17時間後、淡褐色混合物を水(500mL)中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの希水溶液(400mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗固形物を酢酸エチル(75mL)/ヘキサン(50mL)から再結晶し、ジエチルエーテル(2×10mL)で洗い、風乾してN−(ピリジン−4−イル)ピバルアミド(29.11g,68%)を無色板状結晶として得た。
ヘキサン中のn−ブチルリチウム(67.3mL)の2.5M溶液を、N−(ピリジン−4−イル)ピバルアミド(12.0g,0.067mol)をテトラヒドロフラン(268mL)中に含む攪拌下の溶液に、−10℃(アセトン/氷 1:1)で窒素雰囲気下に、2時間かかって滴下により加えた。温度を−10℃と1℃との間に維持した。添加完了時に、温度は−10℃になり、二硫化テトラエチルチウラム(59.9g,0.202mol)をテトラヒドロフラン(180mL)中に含む溶液を滴下により迅速に加えた。混合物を室温まで温め、水(500mL)中に注ぎ込み、ジエチルエーテル(2×400mL)で抽出した。有機層を併せ、ブライン(300mL)で洗い、次に分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、4−ピバルアミドピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(21.9g,100%)をオレンジ色油状物として得た。
4−ピバルアミドピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(21.9g,67mmol)をメタノール(220mL)および1N水酸化ナトリウム(220mL)中に含む不透明溶液を室温で20時間攪拌した。Tlcにより、出発材料の消費が示された。透明黄色溶液を、水(500mL)で希釈した。濁った溶液を5分間放置した後、結晶が沈降した。固形物を濾過除去し、水(2×50mL)およびジエチルエーテル(3×50mL)で洗い、風乾して、4−アミノピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(10.05g,62%)を無色板状結晶として得た。
ムコ臭素酸(58.05g,0.225mol)を、室温で、硫酸2−メチル−2−チオプソイドウレア(62.66g,0.225mol)を水(500mL)中に含む攪拌下の溶液に加えた。懸濁液を10℃に冷却(氷浴)し、トリエチルアミン(94.1mL,0.675mol)を4時間かかって滴下により加えた。反応混合物を、次に、室温で24時間放置した。活性炭(Darco G−60)を、この時点では暗赤色/褐色の溶液に加え、10分間攪拌後、木炭を濾過除去した。濾液を、濃塩酸(50mL)で酸性化し、黄色沈澱を濾過除去し、水(2×80mL)およびジエチルエーテル(2×100mL)で洗い、次に、50℃の真空炉内に2日間置いて5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(33.13g,59%)を黄色無定形固形物として得た。
触媒量のN,N−ジメチルフォルムアミド(2滴)を、室温で窒素雰囲気下に、5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(2.07g,8.33mmol)と塩化オキサリル(21mL,0.042mol)をジクロロメタン中に含む2M溶液との懸濁液に攪拌下に加えた。激しい泡立ちが観察された。30分後、全てが溶解し、次に、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、窒素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン(2.32mL,16.66mmol)を、この攪拌下の溶液に室温で加え、続いて、4−アミノピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(2.01g,8.33mmol)を加えた。全てが迅速に溶解し、発熱が認められた。室温で3時間後、tlcにより、新しい主要な生成物が示された。反応液をジクロロメタン(20mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(40mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 15:85から60:40)により精製して4−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−6−カルボキサミド)ピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(1.99g,51%)を淡黄色無定形固形物として得た。
4−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−6−カルボキサミド)ピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(1.99g,4.21mmol)を96%蟻酸(40mL)中に含む攪拌下の溶液を4時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を、氷/水(400mL)に注ぎ込み、次に、5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて2−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(1.34g,94%)を黄色無定形固形物として得た。
オキソン(179mg,0.29mmol)を水(10mL)中に含む溶液を、2−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(66mg,0.19mmol)をジクロロメタン(12mL)中に含む溶液に、0℃で滴下により加えた。明るい黄色の懸濁液を、一晩、室温まで温めた。14時間後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 25:75から50:50)により精製して2−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(59mg,82%)を白色無定形固形物として得た。
マイクロ波管に、2−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(300mg,0.81mmol)、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(138mg,0.81mmol)、イソプロパノール(3mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL,1.21mmol)を入れた。容器を密封し、マイクロ波反応器内で160℃で1000秒間加熱した。得られる固形物を濾過除去し、メタノール(4×10mL)で洗った。次に、固形物をジメチルスルホキシド(4mL)に溶解させ、逆相HPLCにより精製した。生成物のフラクションを併せ、SCXカートリッジ上に乗せ、メタノール(4mL)で洗い、次に、塩基を遊離させ、メタノール(4mL)中の2Mアンモニアで溶離した。溶媒を減圧下に蒸発させて1−(2−(5−ブロモ−4−(チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(17mg,5%)を黄色無定形固形物として得た。
(i)1−((ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
ポリマーで支持されたトリフェニルホスフィン(5.12g,13.32mmol,2.6mmol/gの負荷量)を、氷/水浴中で0℃に冷却されたジクロロメタン(15mL)中に懸濁させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.69g,13.3mmol,2.6mL)を滴下により加え、混合物を10分間攪拌した。ベンゾ[b]チオフェン−5−オール(1.20g,7.99mmol)および2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(1.34g,6.66mmol)をジクロロメタン(20mL)中に溶解されている溶液を0℃で滴下により加えた。冷却浴を除去し、トリエチルアミン(1.35g,13.3mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。ポリマーに結合したトリフェニルホスフィンを濾過により除去し、ジクロロメタン(3×10mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム(200mg)で乾燥し、粗いフリット(硫酸ナトリウムを除去するため)を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物(2.3g)を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:1)により精製して表記化合物を白色固形物(1.95g,55%)として得た。MS(M+H)+334。
テトラヒドロフラン(10mL)中の1−((ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(1.07g,3.21mmol)を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.41mL,3.85mmol)を滴下により加え、混合物を45分間攪拌した。テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解された5−ブロモ−2−クロロピリミジン(746mg,3.85mmol)を滴下により加え、混合物を−78℃で2時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル/メタノール(各2mL)で注意深くクエンチし、15分間攪拌した。次に、反応液を−40℃まで温め、テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解した2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(874mg,3.85mmol)を滴下により加えた。混合物を1時間攪拌した。水酸化ナトリウムの1.0M水溶液(3.1mL)を加え、冷却浴を除去し、反応混合物を室温までゆっくり温めた。反応液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(25mL)、脱イオン水(25mL)、および塩化ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム(200mg)で乾燥し、粗いフリット(硫酸ナトリウムを除去するため)を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物(1.15g)を得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン v/v)により精製して表記化合物を白色固形物(902mg,58%)として得た。MS(M+H)+524/526。
2−((2−5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル(524mg,1.00mmol)をトルエン(25mL)中に含む混合物を、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(205mg,1.20mmol)およびトリエチルアミン(121mg,1.2mmol)で処理し、次に、油浴中で3時間、加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(15mL)、脱イオン水(15mL)、および塩化ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム(300mg)で乾燥し、粗いフリット(硫酸ナトリウムを除去するため)を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物(450mg)を得た。粗い材料をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン v/v)により精製して表記化合物を白色固形物(325mg,50%)として得た。MS(M+H)+659/661。
2−((2−(5−ブロモ−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル(146mg,0.222mmol)をジクロロメタン(5mL)中に含む溶液を、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して表記化合物を明るい黄色の固形物(213mg,定量的収率)として得た。MS(M+H)+559/561。
(i)2−(メチルスルホニル)−4−(5−(モルホリノスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン
塩化5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−スルホニル(200mg,0.65mmol)、モルホリン(62mg,0.72mmol)およびトリエチルアミン(78mg,0.78mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中に含む混合物を室温で2日間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(2mL)で洗って白色固形物を得た。固形物をアセトン−水(1:1)の30mLに溶解し、次に、オキソン(2g)を加えた。室温で20時間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮してアセトンを除去した。白色沈澱を濾過除去し、水で洗い、乾燥して表記化合物(186mg,73%)を得た。MS(M+H)+390。
2−(メチルスルホニル)−4−(5−(モルホリノスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン(100mg,0.26mmol)、1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(36mg,0.28mmol)およびトリエチルアミン(56mg,0.52mmol)をトルエン(3mL)中に含む混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に除去し、次にメタノール(5mL)を加えた。15分間攪拌後、固形物を濾過し、乾燥して明るい黄色の表記化合物(81mg,72%)を得た。MS(M+H)+439。
MS(M+H)+581。
MS(M+H)+513。
MS(M+H)+397。
MS(M+H)+437。
MS(M+H)+423。
MS(M+H)+452。
MS(M+H)+369。
MS(M+H)+409。
MS(M+H)+451。
MS(M+H)+451。
MS(M+H)+451。
MS(M+H)+451。
MS(M+H)+465。
MS(M+H)+465
MS(M+H)+499。
MS(M+H)+485。
MS(M+H)+485。
MS(M+H)+491。
MS(M+H)+505。
MS(M+H)+459。
MS(M+H)+465。
MS(M+H)+499。
MS(M+H)+515。
MS(M+H)+469。
MS(M+H)+487
MS(M+H)+513。
MS(M+H)+563/565。
MS(M+H)+493。
MS(M+H)+493。
MS(M+H)+527。
MS(M+H)+511。
MS(M+H)+529。
MS(M+H)+486/489。
MS(M+H)+473/475。
(i)1−(5−ブロモチオフェン−2−イルスルホニル)ピペリジン
ピペリジン(0.72g,8.41mmol)を、塩化5−ブロモチオフェン−2−スルホニル(2g,7.65mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)中に含む溶液に0℃で加え、続いて、トリエチルアミン(0.93g,9.18mmol)をゆっくり加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、ブライン100mLを加えた。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去により、表記化合物を僅かに黄色の固形物として得た(定量的収率)。
実施例20と類似の方法により調製した。
実施例24と類似の方法により調製した。MS(M+H)+515/517。
実施例202と類似の方法により調製した。MS(M+H)+563/565。
実施例24と類似の方法により調製した。MS(M+H)+414。
4−(5−(2−メチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(20mg)および3−アミノプロパンニトリル(トルエン中0.3M)1.5mLの混合物を、Personal Chemistryマイクロ波反応器中にて160℃で25分間加熱した。冷却時、トルエンを減圧下に除去し、メチルスルホキシド1mLを加えた。生成物をHPLCにより精製して、生成物を黄色トリフルオロ酢酸塩として得た。MS(M+H)+392。
実施例205と類似の方法により調製した。MS(M+H)+392。
(i)5−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)チオフェン−2−カルボン酸(E)−メチル
5−アセチルチオフェン−2−カルボン酸(1g)をジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(20mL)中に含む溶液を6時間還流し、次に、室温まで冷却した。沈澱を濾過し、アセトン10mLに入れた。懸濁液を10分間攪拌し、固形物を濾過し、次のステップに用いた。MS(M+H)+240。
5−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)チオフェン−2−カルボン酸(E)−メチル(1.2g,5.02mmol)およびチオウレア(0.38g,5.02mmol)をメトキシエタノール(20mL)中に含む混合物を、室温で、THF(5mL,5.02mmol)中の1.0Mカリウムtert−ブトキシドでゆっくり処理した。得られる混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、ヨードメタン(1.4g,10.04mmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水(150mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、固形物をメタノール(10mL)で処理し、濾過した。固形物を2.5M水酸化ナトリウム(100mL)中に懸濁し、室温で24時間攪拌し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を塩酸(6N)および酢酸でpH5に酸性化し、次に、酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下に除去し、固形物をメタノール(10mL)で処理し、および濾過して表記化合物(0.58g,48%)を得た。MS(M+H)+253。
5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸(200mg,0.79mmol)、モルホリン(69mg,0.79mmol)、EDCI(182mg,0.95mmol)、HOAt(21mg,0.16mmol)およびトリエチルアミン(159mg,1.58mmol)をジクロロメタン(20mL)中に含む混合物を室温で24時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×50mL)で処理した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離することにより精製して中間体(5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−イル)(モルホリノ)メタノンを白色固形物(200mg,78%)として得た。MS(M+H)+322。
(5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(200mg)およびオキソン(2g)をアセトン−水(1:1)の60mL中に含む混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してアセトンを除去した。白色沈澱を濾過し、水で洗い、乾燥して表記化合物(183mg,83%)を得た。MS(M+H)+354。
(5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(100mg,0.26mmol)、1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(36mg,0.28mmol)およびトリエチルアミン(56mg,0.52mmol)をトルエン(3mL)中に含む混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に除去し、次にメタノール(5mL)を加えた。15分間攪拌後、固形物を濾過し、乾燥して表記化合物を明るい黄色の固形物として得た。MS(M+H)+403。
実施例207と類似の方法により調製した。MS(M+H)+401。
1−(2−(4−(3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(20mg,0.048mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(8mg,0.057mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5mg,0.0048mmol)および炭酸ナトリウム0.05mL(2M,0.096mmol)をイソプロパノール(1.5mL)中に含む混合物を、Personal Chemistryマイクロ波反応器において150℃で35分間加熱した。冷却時、混合物をセライトを通して濾過し、メタノール/ジクロロメタン(1:1)で洗った。溶媒を減圧下に蒸発させた後、生成物をHPLCにより精製して表記化合物を黄色のトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(M+H)+366。
MS(M+H)+354。
MS(M+H)+316。
MS(M+H)+416。
(i)2−トシルチオフェン
塩化p−トルエンスルホニル(3g,15.7mmol)および塩化亜鉛(3g,21.3mmol)をアセトニトリル(30mL)中に含む混合物を加熱還流し、チオフェン(2.4g,28.5mmol)を滴下により加えた。4時間還流後、混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、次に、水酸化ナトリウム(2N)100mLを加えた。混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、併せた有機層を塩酸(10%,50mL)およびブライン(100mL)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン/ヘキサン(2:3)で溶離することにより精製して表記化合物(0.54g,15mmol)を得た。
ヘキサン中n−ブチルリチウム(0.92mL,2.5M,2.30mmol)を、2−トシルチオフェン(0.5g,2.09mmol)を無水テトラヒドロフラン(30mL)中に含む溶液に、−78℃で滴下により加えた。得られる混合物を−78℃で1時間攪拌し、2−クロロピリミジン(0.26g,2.30mmol)をテトラヒドロフラン3mL中に含む溶液をゆっくりと加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に、−40℃で2時間攪拌した。反応液を、−40℃で、酢酸とメタノールの(1:1)溶液(0.22mL)でクエンチし、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンの溶液(0.57g,2.51mmol)を加えた。添加完了後、反応液を1時間攪拌し、次に、室温まで温め、さらに15時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液(2M)20mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(80mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離することにより精製して表記化合物を白色固形物(0.36g,49%)として得た。MS(M+H)+351/353。
2−クロロ−4−(5−トシルチオフェン−2−イル)ピリミジン(100mg,0.23mmol)、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(33mg,0.26mmol)およびトリエチルアミン(28mg,0.27mmol)をトルエン(3mL)中に含む混合物を、Personal Chemistryマイクロ波反応器において160℃で35分間加熱した。室温まで冷却時に、沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗った。固形物をメタノール2mLに入れ、懸濁液を約15分間攪拌し、濾過して表記化合物を淡黄色結晶(56mg,50%)として得た。MS(M+H)+486。
MS(M+H)+444。
MS(M+H)+472。
MS(M+H)+450/452。
MS(M+H)+490。
MS(M+H)+502。
MS(M+H)+568/570。
MS(M+H)+584/586。
MS(M+H)+568/570。
MS(M+H)+508/510。
MS(M+H)+526/528。
MS(M+H)+551/553。
MS(M+H)+430。
MS(M+H)+480。
MS(M+H)+480。
MS(M+H)+448。
2−イソシアナトプロパン酸エチル(104mg,0.73mmol)を、室温で、N−(2−アミノエチル)−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(200mg,0.66mmol)をジクロロメタン(10mL)中に含む懸濁液に加え、8時間攪拌した。固形物を濾過除去し、塩酸(5M)15mLに加えた。6時間還流後、混合物を室温まで冷却し、沈澱を濾過除去し、水で洗い、次に、メタノール10mLに溶解した。炭酸カリウム50mgを加え、混合物を10分間攪拌した。ジクロロメタン20mLを加え、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して表記化合物(180mg,68%)を得た。MS(M+H)+400。
水素化アルミニウムリチウム(0.48mL,THF中1M)を、0℃で、5−メチル−3−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(176mg,0.44mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)中に含む懸濁液に加えた。室温で5時間攪拌後、水(5mL)をゆっくり加え、続いて、水酸化ナトリウム(1M,10mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製した。溶媒を蒸発後、固形物および触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物を、トルエン10mLで処理し、5時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をHPLCにより精製して表記化合物を黄色トリフルオロ酢酸塩として得た。MS(M+H)+384。
実施例229と類似の方法により調製した。MS(M+H)+386。
実施例230と類似の方法により調製した。MS(M+H)+370。
(i)2−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチルアミノ)プロパン酸メチル
2−ブロモプロパン酸メチル(182mg,1.09mmol)を、室温で、N−(2−アミノ−エチル)−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(300mg,0.99mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(153mg,1.19mmol)を1−メチルピロリジン(8mL)中に含む混合物に加えた。室温で24時間攪拌後、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。MS(M+H)+389。
ステップ1からの中間体100mgを1,2−ジクロロエタン(8mL)に溶解し、溶液を室温でイソシアン酸トリメチルシリル(60mg)で処理した。混合物を20時間還流し、次に、室温まで冷却した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(NH3)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して固形物を得た。固形物をトルエン(3mL)に懸濁させ、懸濁液を、Personal Chemistryマイクロ波反応器において160℃で35分間加熱した。室温まで冷却後、沈澱を濾過し、メタノール(2mL)で洗って僅かに黄色の表記化合物(84mg,68%)を得た。MS(M+H)+400。
実施例233に類似の方法で調製した。MS(M+H)+386。
水素化アルミニウムリチウム(0.88mL,THF中1M)を、0℃で、5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(120mg)をテトラヒドロフラン(15mL)中に含む懸濁液に加えた。室温で30時間攪拌後、水(5mL)を加え、水酸化ナトリウム(1M,10mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発し、生成物をHPLCにより精製して表記化合物を黄色トリフルオロ酢酸塩(13mg,10%)として得た。MS(M+H)+400。
3−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(50mg,0.10mmol)、アジ化ナトリウム(33mg,0.50mmol)および塩化アンモニウム(27mL,0.50mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中に含む混合物を100℃で8時間加熱した。室温まで冷却後、水(25mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発後、生成物をHPLCにより精製して2つの化合物を黄色トリフルオロ酢酸塩として得た。微量化合物:1−(2−(5−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(5−(4−アミノフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン。MS(M+H)+631;主要化合物:1−(2−(5−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(5−(4−アジドフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン。MS(M+H)+657。
3−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(110mg,0.19mmol)、アジ化トリメチルシリル(178mg,1.52mmol)および酸化ジブチル錫(47mL,0.19mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中に含む混合物を120℃で24時間加熱した。室温まで冷却後、塩酸水溶液(10%)10mLを加え、得られる混合物を30分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えてpH5に調節し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(10%酢酸を含む)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製した。MS(M+H)+634。
実施例237と類似の方法で調製した。MS(M+H)+526。
N−(2−クロロエチル)−5−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド(200mg,0.41mmol)、ピロリジン(59mg,0.82mmol)および触媒量のヨウ化ナトリウムをN−メチル−ピロリジン(5mL)中に含む混合物を90℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、ブライン50mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×80mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(1M,アンモニア)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物(98mg,46%)として得た。MS(M+H)+522。
(i)2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)エタノール
N−ブロモスクシンイミド(33.8g,0.19mmol)、続いて過塩素酸(0.19g,0.002mol)を、アルミニウム箔で包んだフラスコ中、室温で、2−(チオフェン−3−イル)エタノール)24.3g,0.19mol)を四塩化炭素(250mL)中に含む溶液に加えた。混合物を暗所中、室温で一晩攪拌し、次に、炭酸カリウム(40g)を加えた。室温で一時間攪拌後、混合物をセライトを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗った。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離することにより精製して表記化合物を油状物(25g,64%)として得た。MS(M+H)+207/209。
2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)エタノール(4.5g,21.8mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(3.16g,24.0mmol)およびイミダゾール(1.63g,24.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中に含む混合物を室温で24時間攪拌した。水100mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を油状物として得た(5.9g,84%)。
ヘキサン中n−ブチルリチウム(12.7mL,1.6M,20.3mmol)を、−78℃で、(2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(5.9g,18.4mmol)を無水THF(15mL)中に含む溶液に加えた。得られる混合物を−78℃で30分間攪拌し、THF中の4−フルオロベンズアルデヒド(2.5g,20.3mmol)をゆっくり加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌し、次に、室温まで温めた。再び0℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和水溶液50mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離することにより精製して表記化合物を固形物(3.8g,59%)として得た。
クロロトリメチルシラン(5.56g,51.2mmol)を、ヨウ化ナトリウム(7.7g,51.2mmol)をアセトニトリル(80mL)中に含む溶液に、室温でゆっくり加えた。15分間攪拌後、混合物を0℃に冷却し、(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリロキシ)エチル)チオフェン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノール(3.75g,10.2mmol)をアセトニトリル(10mL)中に含む溶液を滴下により加えた。得られる混合物を0℃で1時間攪拌し、次に、室温で2時間攪拌した。0℃まで冷却後、2N水酸化ナトリウム(30mL)をゆっくり加え、混合物を30分間攪拌した。水100mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を固形物(1.8g,75%)として得た。MS(M+H)+237。
実施例240のステップ2と類似の方法で調製した。
実施例20と類似の方法で調製した。MS(M+H)+541/543。
実施例24と類似の方法で調製した。MS(M+H)+676/678
フッ化テトラブチルアンモニウム(5mL,テトラヒドラフラン中1M,5.00mmol)を、室温で、1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリロキシ)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.8g,2.66mmol)をテトラヒドラフラン(40mL)中に含む溶液にゆっくり加えた。室温で4時間攪拌後、水100mLを加えた。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール/ジクロロメタン(1:30)で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物(1.2g,80%)を得た。MS(M+H)+562/564。
塩化メタンスルホニル(82mg,0.72mmol)を、0℃で、1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(200mg,0.36mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(93mg,0.72mmol)をジクロロメタン(10mL)中に含む混合物に加えた。0℃で5時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、N−メチルピロリジン5mL、触媒量のヨウ化ナトリウムおよび(S)−ピロリジン−2−イルメタノール(0.3g,2.97mmol)を加えた。混合物を100℃で15時間加熱し、次に、室温まで冷却した。水50mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(1M,アンモニア)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物(105mg,46%)として得た。MS(M+H)+645/647。
MS(M+H)+644/646。
MS(M+H)+603/605。
MS(M+H)+630/632。
MS(M+H)+686/688。
MS(M+H)+629/631。
(i)2−(2−(4−フルオロベンジル)−5−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−3−イル)エタノール
n−ブチルリチウム(5.4mL,ヘキサン中1.6M,8.63mmol)を、−78℃で、2−(2−(4−フルオロベンジル)チオフェン−3−イル)エタノール(0.97g,4.11mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)中に含む溶液に滴下により加えた。得られる混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に、5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(0.79g,4.93mmol)をテトラヒドロフラン1mL中に含む溶液をゆっくり加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に、−40℃で2時間攪拌した。反応液を、酢酸とメタノールと(1:1)の溶液(1.1mL)でクエンチし、次に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノリン(0.11g,4.93mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)中に含む溶液を加えた。添加終了後、反応液を−40℃で1時間攪拌し、次に、室温まで温めた。水酸化ナトリウム水溶液(2M)10mLおよび水50mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(80mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶離することにより精製して表記化合物(0.45g,28%)を得た。MS(M+H)+395/397。
塩化メタンスルホニル(59mg,0.52mmol)を、0℃で、2−(2−(4−フルオロベンジル)−5−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−3−イル)エタノール(170mg,0.43mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(72mg,0.55mmol)をジクロロメタン(8mL)中に含む混合物に加えた。0℃で1時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去した。アセトニトリル(5mL)およびモルホリン(112mg,1.29mmol)を残渣に加え、混合物を一晩、70℃に加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(1Mアンモニア)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物(148mg,74%)を得た。MS(M+H)+464/466。
4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−モルホリノエチル)チオフェン−2−イル)−5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(300mg)およびオキソン(2g)をアセトン/水(1:1)の100mL中に含む混合物を、室温で24時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してアセトンを除去し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発後、固形物をトルエン4mLに入れ、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(140mg)およびトリエチルアミン(7mg)で処理した。得られる混合物を、Personal Chemistryマイクロ波反応器において150℃で35分間加熱した。溶媒を除去後、固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(1Mアンモニア)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して2つの化合物を得た。主要生成物:1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−ビニルチオフェン−2−イル)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(84mg,26%),MS(M+H)+500/502;
微量生成物:1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−モルホリノエチル)チオフェン−2−イル)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(42mg,11%)。MS(M+H)+587/589。
(i)2−クロロ−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン
nBuLi(16mL,ヘキサン中1.6M溶液,25mmol)を、−50℃で、2,5−ジヨードチオフェン(7.0g,21mmol)をTHF(80mL)中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−50℃で10分間攪拌後、2−クロロピリミジン2.9g(25mmol)を加えた。反応溶液を−20℃で1時間攪拌し、次に、−50℃に冷却し、MeOH10mL中のAcOH2mLを加えることによりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(10.4g,46mmol)を加え、反応溶液を0℃まで温め、1時間攪拌した。次に、反応混合物を、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液100mL中に注ぎ、Na2CO3の1M水溶液250mLで希釈し、粗生成物を濾過により除去し、水で繰り返して洗った。残渣を、トルエンと共に共沸して生成物を得た。MS(M+H)+323。
2−クロロ−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン205mg(0.64mmol)、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン186mg(1.1mmol)およびトリエチルアミン0.15mL(1.1mmol)をiPrOH5mL中に含む溶液を、マイクロ波中で180℃で10分間加熱し、次に、減圧下に濃縮した。粗固形生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中40%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+458。
(i)2−クロロ−4−[5−(トリメチルシリル)チオフェン−2−イル]ピリミジン
nBuLi(1.9mL,ヘキサン中1.6M溶液,3.0mmol)を、−78℃で、2−(トリメチルシリル)チオフェン0.50mL(3.0mmol)をTHF7mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、0℃に温め30分間攪拌してから、THF中のZnCl2の0.5M溶液6.1mL(3.0mmol)を加えた。反応溶液を0℃で30分間攪拌し、次に、THF2mL中の2,4−ジクロロピリミジン315mg(2.8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)158mg(0.14mmol)を含むマイクロ波容器にシリンジを介して移動させた。容器を密封し、マイクロ波中で160℃で10分間加熱し、次に、室温まで冷却し、Et2O100mLで希釈し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20%EtOAcから50%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+269。
表記化合物を、2−クロロ−4−[5−(トリメチルシリル)チオフェン−2−イル]ピリミジンから、実施例249のステップ2と類似の方法で調製した。MS(M+H)+404。
(i)2−クロロ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン
2−チオフェンボロン酸2.0g(15.6mmol)を5%(w/v)Na2CO3水溶液80mL中に含む溶液を、2,4−ジクロロピリミジン4.7g(31mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.55g(0.78mmol)をMeCN80mL中に含む還流下の溶液に滴下により加えた。反応溶液を6時間加熱還流し、次に、室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下に除去し、得られる紫色固形物を濾過し、水で洗った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて純物ヘキサンから純物EtOAcの線形グラジエントにより溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+197。
表記化合物を、2−クロロ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジンから、実施例249のステップ2と類似の方法で調製した。MS(M+H)+332。
1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンをMeOH中に含む10%(w/v)溶液1.22mL(0.71mmol)を、10mLマイクロ波容器に添加した。MeOHをN2の流れを用いて蒸発させて油状固形物を残し、これをN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.34mL(2.0mmol)、N−メチルピロリジノン0.5mLおよびトルエン3.5mLに溶解し、そこに、4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン0.15g(0.65mmol)を加えた。反応溶液をマイクロ波中にて180℃で20分間加熱し、次に、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中75%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+410。
(i)2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン
表記化合物を、2−クロロチオフェンおよび2−クロロピリミジンから、実施例249のステップ1に類似の方法で調製した。MS(M+H)+231。
表記化合物を、2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジンから実施例252と類似の方法で調製した。MS(M+H)+366。
(i)5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン
表記化合物を、2−クロロチオフェンおよび5−ブロモ−2−クロロピリミジンから実施例249のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)+311。
表記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジンから実施例252と類似の方法により調製した。MS(M+H)+446。
(i)5−ブロモ−4−(3−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン
nBuLi(1.1mL,ヘキサン中1.6M溶液,1.8mmol)を、−78℃で、2,3−ジブロモ−5−クロロチオフェン(0.50g,1.8mmol)をTHF10mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で10分間攪拌してから、5−ブロモ−2−クロロピリミジン0.35g(1.8mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、MeOH4mL中のAcOH1mLを加えることによりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノリン(0.82g,3.6mmol)を加え、反応混合物を0℃まで温め、10分間攪拌した。次に、反応混合物を、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液50mL中に注ぎ込み、Na2CO3の1M水溶液100mLで希釈した。水溶液を、CH2Cl2で4回抽出し、併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中50%EtOAcから純物EtOAc、次にからEtOAc中20%MeOHの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+389。
1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンをMeOH(4.3mL,2.5mmol)中に含むA10%(w/v)溶液を、10mLマイクロ波容器に加えた。MeOHをN2の流れを用いて蒸発させて、油状固形物を残し、これをN,N−ジイソイプロピルエチルアミン0.58mL(3.3mmol)およびiPrOH5mLに溶解し、そこに5−ブロモ−4−(3−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン0.65g(1.7mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中で170℃で20分間加熱し、次に、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中60%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+524。
(i)2−クロロ−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン
5−メチル−2−チオフェンボロン酸0.20g(1.4mmol)、2,4−ジクロロピリミジン0.21g(1.4mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)49mg(0.070mmol)を2M Na2CO3水溶液2mLおよびMeCN5mL中に含む溶液を、マイクロ波中で160℃で10分間加熱し、次に、室温まで冷却し、CH2Cl2およびMeOHで希釈し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去し、得られる固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中50%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+211。
表記化合物を、2−クロロ−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジンから実施例252と類似の方法により調製した。MS(M+H)+346。
(i)5−(2−(クロロピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリル
5−シアノチオフェン−2−イルボロン酸0.22g(1.4mmol)、2,4−ジクロロピリミジン0.21g(1.4mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)49mg(0.070mmol)を2M Na2CO3水溶液2mLおよび1,4−ジオキサン5mL中に含む溶液を、マイクロ波中で140℃で30分間加熱し、次に、室温まで冷却し、CH2Cl2およびMeOHで希釈し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去し、得られる固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中50%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+222。
表記化合物を、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリルから実施例252と類似の方法により調製した。MS(M+H)+357。
表記化合物を、5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イルボロン酸から実施例257と類似の方法により調製した。MS(M+H)+362。
1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(50mg,0.109mmol)および2−エチルチオフェノール0.060mL(0.44mmol)をトルエン2mL中に含む溶液を、Pd2dba3(0.003mmol)3mg、Xantphos(0.005mmol)3mgおよびt−ブタノール中のtBuOKの1M溶液0.22mLで処理した。反応バイアルを密封し、マイクロ波中で110℃で10分間加熱した。粗溶液を、シリカゲル5g上に濃縮し、次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+468。
1−(2−{4−[5−(2−エチルフェニルチオ)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(80mg,0.171mmol)をアセトン20mLおよび水15mL中に含む溶液を、オキソン(Oxone)0.5g(0.8mmol)で処理し、室温で3時間攪拌した。反応懸濁液を、水75mLで希釈し、CH2Cl2で2回、およびCHCl3で1回抽出した。併せた有機抽出物を、固体Na2SO4およびNa2S2O3で処理し、濾過し、次に減圧下に濃縮した。スルホキシドとスルホンの粗混合物を、C−8分取HPLCで精製して表記化合物を純固形物として得た。
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよびチオフェノールから、実施例259と類似の方法により調製した。MS(M+H)+440。
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−メチルチオフェノールから、実施例259と類似の方法により調製した。MS(M+H)+454。
表記化合物を、5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(m−トリルチオ)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンから、実施例261と類似の方法により調製した。MS(M+H)+486。
(i)5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(o−トリルチオ)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび2−メチルチオフェノールから、実施例259と類似の方法により調製した。MS(M+H)+454。
表記化合物を、5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(o−トリルチオ)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンから、実施例261と類似の方法により調製した。MS(M+H)+486。
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3,4−ジメチルチオフェノールから、実施例264と類似の方法により調製した。MS(M+H)+500。
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよびシクロペンタンチオールから、実施例264と類似の方法により調製した。MS(M+H)+464。
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよびペンタン−2−チオールから、実施例264と類似の方法により調製した。MS(M+H)+466。
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよびシクロヘキサンチオールから、実施例264と類似の方法により調製した。MS(M+H)+478。
1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン30mg(0.068mmol)、フェニルボロン酸10mg(0.081mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)4.0mg(0.0034mmol)を1,4−ジオキサン2mLおよびNa2CO3 2M水溶液0.5mL中に含む2相性混合物を、マイクロ波中で140℃で20分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水5mLで希釈し、CH2Cl2で2回抽出し、CHCl3とiPrOHとの3:1混合物で2回抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、粗生成物をC−18分取HPLCで分離して1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フェニルピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを得た:MS(M+H)+442;および5,5−ジメチル−1−{2−[5−フェニル−4−(5−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン:MS(M+H)+484。
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−カルバモイルフェニルボロン酸から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)+485。
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−(メチル−カルバモイル)フェニルボロン酸から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)+499。
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−アセトアミドフェニルボロン酸から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)+499。
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−ヒドロキシフェニルボロン酸から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)+458。
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)+472。
(i)6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オン
6−ブロモインドリン−2−オン0.17g(0.82mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン0.25gおよびKOAc0.20g(0.98mmol)をDMSO5mL中に含む溶液を、Arスパージングにより5分間脱気し、次に、二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)33mg(0.041mmol)を加え、反応液を85℃で18時間攪拌した。反応溶液を、EtOAc250mL中に注ぎ込み、MgSO4の1M水溶液で2回洗い、ブラインで1回洗い、次に、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントにより溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+260。
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オンから、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)+497。
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−アミノフェニルボロン酸半硫酸塩から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)+457。
1−{2−[5−(3−アミノフェニル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン50mg(0.11mmol)、N−Boc−サルコシン31mg(0.16mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩31mg(0.16mmol)、4−ジメチルアミノピリジン0.1mg(0.01mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.057mL(0.33mmol)をCH2Cl21mL中に含む溶液を、室温で18時間攪拌した。反応溶液を、EtOAcの75mL中に注ぎ込み、2%(w/v)HCl水溶液で3回洗い、NaHCO3の飽和水溶液1回洗い、次に、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて純物EtOAcからEtOAc中10%MeOHの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+628。
2−(3−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−5−イル}フェニルアミノ)−2−オキソエチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル15mg(0.024mmol)を1,4−ジオキサン1mL中に含む溶液を、1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液2mLで処理し、室温で1時間攪拌し、次に、減圧下に濃縮して所望の生成物を塩酸塩として得た。MS(M+H)+528。
(i)4−ブロモ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ブロモ−1H−インドール0.48mL(3.8mmol)をTHF1mL中に含む溶液を、NaH0.15g(6.3mmol)をTHF5mL中に含む懸濁液に加え、続いてフェニル炭酸tert−ブチル1.2mL(6.3mmol)を加えた。反応溶液を18時間攪拌し、次に、iPrOH1mLでクエンチし、Et2O100mL中に注ぎ込み、NH4Clの飽和水溶液で2回洗い、水で3回洗った。有機溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて、純物ヘキサンで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M−BOC+2H)+196。
表記化合物を、4−ブロモ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルから実施例275のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)+344。
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルから実施例269と類似の方法により調製し、次に、精製し、C−8分取HPLCにより分離して、4−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−5−イル}−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル:MS(M+H)+581;および1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを得た:MS(M+H)+481。
(i)2−ベンジルチオフェン
NaI7.8g(52mmol)および塩化ベンジル5mL(43mmol)をTHF中に含む溶液を2時間加熱還流してインサイチューでヨウ化ベンジルを形成し、次に、反応液を室温まで冷却した。別のフラスコにおいて、LiCl37mg(0.87mmol)および塩化銅(II)58mg(0.43mmol)をTHF5mLに溶解し、室温で5分間攪拌してインサイチューでLi2CuCl4を形成した。ヨウ化ベンジル反応フラスコに、さらなる漏斗を取り付け、THF中の臭化2−チエニルマグネシウムの1M溶液3mL(3mmol)を滴下により加え、続いて、Li2CuCl4溶液を加え、次に、残りの臭化2−チエニルマグネシウムの溶液(49mL,49mmol)を、反応温度を40℃以下に維持するように加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。THFを減圧下に除去し、残渣を、Et2O 250mLとNH4Cl 150mLとに分けて分離した。有機層をピペリジン15mLで処理し、18時間攪拌し、次に、10%(w/v)HCl水溶液で2回洗い、濾過し、濃縮し、暗赤色残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて純物ヘキサンで溶離することにより精製して表記化合物を得た。GC−MS(M)+174。
表記化合物を、2−ベンジルチオフェンおよび2−クロロピリミジンから、実施例255と類似の方法により調製した。MS(M+H)+287。
1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンをMeOH(0.93mL,0.54mmol)中に含む10%(w/v)溶液を、5mLマイクロ波容器に入れた。MeOHを、N2の流れを用いて蒸発させて油状固形物を残し、これをN,N−ジイソプロピルエチルアミン94μl(0.54mmol)およびiPrOH2mLに溶解し、そこに、4−(5−ベンジルチオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン0.15g(0.54mmol)を加えた。反応溶液をマイクロ波中で170℃で20分間加熱し、次に室温で2時間放置して沈澱を得、これを濾過により集め、C−8分取HPCLにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+422。
(i)4−(5−ベンジルチオフェン−2−イル)−5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン:−
表記化合物を、2−ベンジルチオフェンおよび5−ブロモ−2−クロロピリミジンから、実施例255と類似の方法により調製した。MS(M+H)+365。
表記化合物を、4−(5−ベンジルチオフェン−2−イル)−5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジンから、実施例280と類似の方法により調製した。MS(M+H)+500。
(i)2−(E,Z−β−スチリル)チオフェン
NaNH2および臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム(5.0g,10mmol)の固形物混合物を、THF10mL中に懸濁し、ぬるい水浴中で冷却してから、2−チオフェンカルボキシアルデヒド0.75mL(8.0mmol)を反応混合物に加えた。30分間攪拌後、反応液をNaOHの40%(w/v)水溶液1mLでクエンチし、10分間攪拌し、次に、ヘキサン350mL中に注ぎ込み、得られる沈降酸化トリフェニルホスフィンを濾過して除去し、ヘキサンを減圧下に除去して表記化合物をE,Z−異性体の7:2混合物として得た。GC−MS(M)+186。
表記化合物を、2−(E,Z−β−スチリル)チオフェンおよび2−クロロピリミジンから、実施例255と類似の方法により調製した。MS(M+H)+299。
表記化合物を、2−クロロ−4−[5−(E,Z−β−スチリル)チオフェン−2−イル]ピリミジンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製して、純粋なE−異性体:5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(E−β−スチリル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン:MS(M+H)+434;およびE,Z−異性体の4:1混合体:5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(E,Z−β−スチリル)チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン:MS(M+H)+434を得た。
(i)2−フェネチル−チオフェン
2−(E,Z−β−スチリル)チオフェン0.50g(2.7mmol)およびヨウ素0.51g(2.0mmol)をAcOH25mL中に含む溶液をAr雰囲気下に、H3PO2の50%(w/v)水溶液0.97mL(9.3mmol)で処理し、110℃で3時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、Et2O200mLで希釈し、水、NaHCO3飽和水溶液、Na2S2O3飽和水溶液およびブラインで洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮して表記化合物を得た。GC−MS(M)+188。
表記化合物を、2−フェネチル−チオフェンおよび2−クロロピリミジンから、実施例255のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)+301。
表記化合物を、2−クロロ−4−(5−フェネチル−チオフェン−2−イル)−ピリミジンから、実施例280と類似の方法により調製した。MS(M+H)+436。
(i)2−フェニルチオチアゾール
ナトリウムチオフェノレート(0.61g,4.62mmol)および2−ブロモチアゾール(0.38mL,4.2mmol)をトルエン20mL中に含む溶液を、Pd2dba30.19g(0.21mmol)およびXantphos0.12g(0.21mmol)で処理し、10分間加熱還流した。粗溶液を、シリカゲル5g上に濃縮し、次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+194。
表記化合物を、2−フェニルチオチアゾールおよび5−ブロモ−2−クロロピリミジンから、実施例249のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)+386。
表記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−[2−(フェニルチオ)チアゾール−5−イル]ピリミジンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)+521。
(i)2−[フェニル(トリメチルシリロキシ)メチル]チアゾール
2−(トリメチルシリル)チアゾール1.0mL(6.2mmol)およびベンズアルデヒド0.63mL(6.2mmol)の純物溶液を室温で4時間攪拌して表記化合物を得た。GC−MS(M)+263。
tBuLiをペンタン(1.8mL,3.0mmol)中に含む1.7M溶液を、−78℃で、2−[フェニル(トリメチルシリロキシ)メチル]チアゾール0.80g(3.0mmol)をTHF25mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で10分間攪拌してから、5−ブロモ−2−クロロピリミジン0.59g(3.0mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、AcOH1mLをMeOH4mL中に含む溶液を添加することによりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.4g,6.1mmol)を加え、反応溶液を0℃まで温め、10分間攪拌した。次に、反応溶液を、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液50mL中に注ぎ込み、Na2CO3の1M水溶液100mLで希釈した。水溶液を、CHCl3で4回抽出し、併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中30%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+456。
5−ブロモ−2−クロロ−4−{2−[フェニル(トリメチルシリロキシ)メチル]チアゾール−5−イル}ピリミジン150mg(0.33mmol)、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン85mg(0.50mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL,0.99mmol)をiPrOH4mLおよびCHCl31mol中に含む溶液を、マイクロ波中で170℃で20分間加熱し、次に、室温で、THF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液0.75mLで10分間処理した。反応溶液を減圧下に濃縮し、粗固体生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中75%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+519。
(i)2−(N−メチル−N−フェニルアミノ)チアゾール
N−メチル−N−フェニルチオウレア10g(60mmol)をトルエン100mL中に含む溶液を、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール7.2mL(63mmol)で処理し、12時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中30%EtOAcからヘキサン中80%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+191。
tBuLi(2.9mL,ペンタン中1.1M溶液,3.0mmol)を、−78℃で、2−(N−メチル−N−フェニルアミノ)チアゾール0.52g(2.8mmol)をEt2O10mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で30分間攪拌してから、5−ブロモ−2−クロロピリミジン0.59g(3.0mmol)およびTHF10mLを加えた。反応溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、MeOH15mL中のAcOH5mLを添加することによりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.4g,6.1mmol)を加え、反応溶液を0℃まで温め、10分間攪拌し、次に、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液100mL中に注ぎ込み、水300mLで希釈し、粗生成物を濾過して除去し、水で繰り返して洗った。残渣をトルエンと共沸し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+383。
表記化合物を、5−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−N−メチル−N−フェニルチアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)+518。
1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[メチル(フェニル)アミノ]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン0.14g(0.27mmol)をMeOH5mL中に含む懸濁液を、MeOH中のNaOMeの0.5M溶液0.54mL(0.27mmol)で処理し、超音波浴中に5分間置き、次に減圧下に濃縮し、ヘキサンと共蒸発させ、減圧下に60℃で12時間乾燥して表記化合物を得た。
(i)5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−メチル−N−フェニルチアゾール−2−アミン
tBuLiをヘプタン(1.6mL,2.6mmol)中に含む1.6M溶液を、−78℃で、2−(N−メチル−N−フェニルアミノ)チアゾール0.44g(2.3mmol)をTHF8mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で15分間攪拌してから、2−クロロ−5−フルオロピリミジン0.24mL(2.6mmol)およびTHF2mLを加えた。反応溶液を−78℃で10分間攪拌し、次に、MeOH1mL中のAcOH1mLの添加によりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.1g,4.6mmol)を加え、反応溶液を0℃まで温め、30分間攪拌し、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液50mL中に注ぎ込み、水200mLで希釈し、粗生成物を濾過することにより除去し、水を繰り返して洗った。残渣をトルエン共蒸発により乾燥して表記化合物を得た。MS(M+H)+321。
表記化合物を、5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−メチル−N−フェニルチアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)+456。
(i)1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルチオウレア
チオシアン酸アンモニウム3.8g(50mmol)をアセトン100mL中に含む溶液を、塩化4−ニトロベンゾイル8.4g(45mmol)をアセトン50mL中に含む溶液で処理し、反応溶液を15分間加熱還流した。反応溶液の加熱を止め、4−フルオロ−N−メチルアニリン5.2g(41mmol)を、還流を維持する割合で加え、次に、再び15分間加熱した。反応混合物を、氷400g上に注いでオレンジ色油状物を得、これを放置することにより分離および固化させた。固形物を濾過することにより集め、水で洗い、乾燥して1−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(4−ニトロベンゾイル)チオウレアを得、これをMeOH500mL中に懸濁し、ヒドラジン2mL(64mmol)で18時間処理した。副生物の4−ニトロベンゾヒドラジドを濾過することにより除去し、有機溶媒を減圧下に生成物から除去した。残渣を、8:1:1(v/v/v)のEtOAc/CHCl3/MeOHの500mLに溶解し、10%(w/v)HCl水溶液で3回洗い、次に、固体MgSO4と固体Na2CO3との混合物上で乾燥し、濾過して濃縮して所望の化合物を得た。MS(M+H)+185。
1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルチオウレア2.0g(11mmol)をEtOH20mL中に含む溶液を、クロロアセトアルデヒドの50%(w/v)水溶液4.1mL(33mmol)で処理し、18時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+209。
ヘプタン中tBuLiの1.6M溶液8.4mL(13mmol)を、−78℃で、N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−2−アミン2.5g(12mmol)をTHF50mL中に含む迅速に攪拌されている懸濁液に加えた。溶液を−78℃で1分間攪拌してから、2−クロロ−5−フルオロピリミジン1.3mL(13mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で1時間攪拌し、次に、MeOH2mLの添加によりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(5.5g,24mmol)を加え、反応溶液を1時間攪拌し、次に、10%(w/v)NaOH水溶液25mLを加えた。反応溶液を室温まで温め2時間攪拌し、次に、EtOAc500mLおよび水200mL中に注ぎ込み、分離し、有機層をNaHCO3飽和水溶液で2回洗い、ブラインで1回洗い、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をC−18分取MPLCにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+339。
表記化合物を、5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)+474。
(i)N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−5−アミン
4−フルオロ−N−メチルアニリン5.0g(40mmol)および2−ブロモチアゾール3.6mL(40mmol)を、NaH1.9g(81mmol)をDMF100mL中に含む懸濁液に加え、懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、減圧下にシリカ20g上に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+209。
ヘキサン中のnBuLiの2.5M溶液2.1mL(5.3mmol)を、−78℃で、N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−5−アミン1.0g(4.8mmol)をTHF30mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で30分間攪拌後、2−クロロ−5−フルオロピリミジン0.61mL(5.3mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で1時間攪拌し、次に、AcOH0.83mL(14mmol)を添加してクエンチした。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.1g,4.8mmol)をTHF5mL中に含む溶液を加え、反応溶液を0℃まで温め、10分間攪拌し、次に、水600mL中に注ぎ込み、固体生成物を濾過により集め、水で洗い、減圧下に乾燥した。MS(M+H)+339。
表記化合物を、2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−5−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)+474。
(i)N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン
表記化合物を、1−(4−フルオロフェニル)チオウレアから、実施例286のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)+195。
ヘプタン中のtBuLiの1.5M溶液8.1mL(12mmol)を、−20℃で、N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン1.1g(5.5mmol)をTHF20mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を30分間攪拌し、次に−78℃に冷却してから5−ブロモ−2−クロロピリミジン1.3g(6.6mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、MeOH1mL中のAcOH0.2mLの添加によりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(10.4g,46mmol)およびMeOH5mLを加え、反応溶液を0℃まで温め、30分間攪拌し、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液50mL中に注ぎ込み、水200mLで希釈し、粗生成物を濾過することにより除去し、水で繰り返して洗った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10%EtOAcからヘキサン中80%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して所望の化合物を得た。MS(M+H)+387。
表記化合物を、5−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)+522/524。
表記化合物を、N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミンおよび2−クロロ−5−フルオロピリミジンから、実施例291と類似の方法により調製した。MS(M+H)+460。
(i)N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−アミン
表記化合物を、1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオウレアから、実施例286のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)+245。
ヘプタン中のtBuLiの1.1M溶液6.0mL(6.3mmol)を、−78℃で、N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−アミン0.73g(3.0mmol)をTHF10mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を30分間攪拌し、次に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン0.64g(3.3mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、MeOH5mL中のAcOH1mLの添加によりクエンチした。0℃まで温めた後、固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.4g,6mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。反応溶液を、次に、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液100mL中に注ぎ込み、水300mLで希釈し、粗生成物を濾過することにより除去し、水で繰り返した洗った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中30%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して所望の化合物を得た。MS(M+H)+437。
表記化合物を、5−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)+572。
(i)N−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]チアゾール−2−アミン
N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン1.0g(5.2mmol)をTHF25mL中に含む溶液を、THF中のNaHMDSの1.0M溶液10.3mL(10.3mmol)および1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩0.88g(5.2mmol)で処理し、18時間加熱還流した。反応混合物をEtOAc250mL中に注ぎ込み、HClの1M水溶液で3回抽出した。併せた酸性抽出物を、Na2CO3の10%(w/v)溶液でpH12にし、CHCl3で5回抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて純物EtOAcからEtOAc中20%MeOHの線形グラジエントで溶離することにより精製して所望の化合物を得た。MS(M+H)+292。
表記化合物を、N−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]チアゾール−2−アミンから、実施例289のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)+422。
表記化合物を、5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]チアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)+557。
1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン50mg(0.11mmol)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム22mg(0.13mmol)、Pd2dba33mg(0.0027mmol)、Xantphos3.5mg(0.00547mmol)、炭酸セシウム71mg(0.22mmol)、塩化N−ベンジル−トリ−n−ブチルアンモニウム34mg(0.109mmol)およびtBuOH中のtBuOKの1M溶液0.22mLをトルエン3mL中に含む懸濁液をマイクロ波中で110℃で10分間加熱した。トルエンを減圧下に除去し、残渣をC−8分取HPCLにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)+548。
塩化4−フルオロベンゾイル(3mL,25.4mmol)を、ジクロロメタン(70mL)中の2−(トリメチルシリル)チアゾール(2mL,12.7mmol)に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを減圧下に蒸発させ、粗生成物を順相シリカゲルカラム上でヘキサン中0から40%酢酸エチルで精製して表記化合物を白色無定形固形物(2.050g,収率77%)を得た。MS(M+H)+208。
(4−フルオロフェニル)(チアゾール−2−イル)メタノン(1.05g,5.07mmol)をジエチルエーテル(50mL)中に含む溶液を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(1.85mL,Et2O中3.0M,5.57mmol)で処理し、室温で一晩攪拌した。反応液を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(2×30mL)で抽出し、ブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下に濃縮して、表記化合物を油状褐色残渣を得た(1.052g,収率93%)。MS(M+H)+224。
ヨウ素(856mg,3.37mmol)、次亜リン酸(3.152mL,20.22mmol)および酢酸(40mL)の混合物を、反応混合物が透明になるまで60℃に加熱した。1−(4−フルオロフェニル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノール(1.05g,5.07mmol)をこの溶液に加え、反応混合物を一晩80℃に加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濃水酸化ナトリウムで中和し、粗生成物をクロロホルムで抽出し、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中0から40%酢酸エチルで精製して表記化合物を油状褐色残渣(351mg,収率50%)として得た。MS(M+H)+208。
2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾール(200mg,0.966mmol)をテトラヒドロフラン5mL中に含む溶液を、−78℃に冷却し、滴下により加えたtert−ブチルリチウム(0.622mL,ペンタン中1.7M溶液,1.06mmol)で処理した。5−ブロモ−2−クロロピリミジン(205.5mg,1.06mmol)をこの反応混合物に加え、さらに30分間攪拌してから、メタノール5mL中の酢酸1mLでクエンチした。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(468mg,2.06mmol)を、0℃に冷却後に反応液に加え、20分間攪拌し、アスコルビン酸ナトリウム(0.5M,100mL)および水(300mL)で希釈した。粗生成物を、クロロホルム(3×75mL)を用いて水層から抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中0から40%酢酸エチルで精製して表記化合物を黄色無定形固形物(177mg)として得た。MS(M+H)+398/400。
実施例24と類似の方法で調製した。MS(M+H)+533/535。
実施例298と類似の方法で調製した。MS(M+H)+194。
実施例299と類似の方法で調製した。MS(M+H)+384/386。
実施例300と類似の方法で調製した。MS(M+H)+519/521。
実施例299と類似の方法で調製した。MS(M+H)+354。
実施例300と類似の方法で調製した。MS(M+H)+489。
無水エタノール(5mL)中の1−(4−フルオロフェニル)チオウレア(2.00g,11.7mmol)および2−クロロアセチアルデヒド(3.72mL,58.6mmol)を、マイクロ波バイアルに添加した。反応混合物をマイクロ波中で80℃で20分間加熱した。冷却時に、酢酸エチル(2mL)を粗生成物反応混合物に加え、粗生成物を結晶させた。これを濾過することにより除去し、ヘキサンで洗い、風乾して表記化合物を結晶性褐色固形物として得た。MS(M+H)+195。
N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン(6.00g,30.0mmol)、3−クロロプロパノール(3.87mL,46.4mmol)、tetra−n−ブチルアンモニウム硫酸塩(1.05g,3.09mmol)をトルエン(100mL)およびNaOH(水中40%w/v)(20mL)中に含む混合物を3時間還流した。冷却時に、反応混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、水(4×100mL)、ブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中50から80%EtOAcで精製して表記化合物を褐色油状物として得た(3.287g)。MS(M+H)+253。
3−((5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル(4−フルオロフェニル)−アミノ)プロパン−1−オールを、2当量のtert−ブチルリチウムを用いて、実施例299と類似の方法で調製した。MS(M+H)+383。
実施例300と類似の方法で調製した。MS(M+H)+518。
NMP(5mL)中の1−(2−(5−フルオロフェニル)(3−ヒドロキシプロピル)アミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(325mg,0.628mmol)を、0℃で、塩化メタンスルホニル(280mg,0.386mmol)で処理し、3時間攪拌した。ピペラジン(166.2mg,1.93mmol)およびNaI(20mg)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×40mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から80%メタノールで精製して表記化合物を無定形の明るい褐色の固形物3.3mgを得た。MS(M+H)+586。
実施例310と類似の方法で調製した。MS(M+H)+587。
実施例311の副生物として単離した。MS(M+H)+500。
(i)1−(3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノンおよび1−(4−フェニルチオフェン−2−イル)エタノン
3−フェニルチオフェン(3.10g,19.3mmol)および塩化アセチル(1.38mL,23.2mmol)をジクロロメタン(50mL)中に含む溶液を0℃に冷却した。塩化アルミニウム(III)(2.58g,19.3mmol)を幾つかに分けて加えて、さもなければ発生する激しい発熱を制御した。
1−(3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノンを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(6.0mL)に溶解し、100℃で40時間加熱した。温度を90℃まで下げ、さらに60時間加熱し、その後、混合物を減圧下に濃縮して粗ビニル性アミドを定量的収率で得た。MS(M+H)+258。
3−(ジメチルアミノ)−1−(3−フェニルチオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(52mg,0.20mmol)、1−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジンジオン−1−イル)エチル)グアニジン塩酸塩(100mg,0.40mmol)および水酸化ナトリウム(40mg,1.0mmol)およびIPA(3.0mL)を入れたフラスコを、窒素雰囲気下に加熱還流した。18時間後、反応混合物を冷却し、次にジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水で1回洗い、ブラインで2回洗った。次に、有機物質を濃縮し、残渣を分取TLCにて3%MeOH/ジクロロメタンで溶離することにより精製して生成物を得た(27mg,0.066mmol,収率33%)。MS(M+H)+408。
実施例313と類似の方法により、実施例313ステップ(i)で単離した他の位置異性体産物である1−(4−フェニルチオフェン−2−イル)エタノンから調製した。
(i)2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−フェニルチオフェン
1−(4−フェニルチオフェン−2−イル)エタノン(1.33g,6.57mmol)をMeOHに溶解し、オルト蟻酸トリメチル(1.44mL,13.2mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.050g)で処理した。得られる溶液を周囲温度で16時間攪拌し、この時点で、溶液をEt2OとNaHCO3飽和水溶液との間に分けた。有機相を分離し、水で2回洗い、ブラインで3回洗い、次に、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる白色の半固形を、さらに精製することなく用いた。MS(M+H)+249。
隔壁および磁気攪拌棒を備える丸底フラスコ中、不活性雰囲気下、2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−フェニルチオフェン(1.60g,6.44mmol)をTHF(30mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却してから、2.5M n−BuLi(3.1mL,7.7mmol)を滴下により加えた。反応混合物を−78℃に1時間維持し、次に、純物1,2−ビス(4−フルオロフェニル)ジスルファン(1.5mL,7.7mmol)をシリンジを介して少しずつ加えた[4−フルオロベンゼンチオールのエタノール溶液と過剰の炭酸カリウムとを蓋の開いたフラスコ内で24時間攪拌し、続いて減圧下に濃縮し、MgSO4で乾燥することにより調製した試薬]。20分後、反応混合物を周囲温度まで温め、NaHCO3の飽和水溶液およびEt2Oで処理した。有機層を分離し、NaHCO3の飽和水溶液、H2Oおよびブラインで洗った。有機溶媒を減圧下に除去し、次に、残渣をCHCl3(30mL)に溶解した。溶液を5%TFA/H2O(10mL)で処理し、1時間激しく攪拌した。反応混合物を、CH2Cl2とH2Oとに分け、次に、有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液、H2Oおよびブラインで洗った。溶液をNa2SO4で乾燥し、濃縮して1−(5−(4−フルオロフェニルチオ)−3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノン(2.02g,収率95%)を黄色油状物として得た。MS(M+H)+329。
実施例313と類似の方法で1−(5−(4−フルオロフェニルチオ)−3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノンから調製した。MS(M+H)+534。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロフェニルチオ)−3−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.100g,0.188mmol)をアセトン(3.0mL)に溶解し、Oxone(登録商標)(0.346g,0.563mmol)をH2O(1.5mL)中に含む溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次に、H2O10mLで希釈した。懸濁液を濾過し、沈澱をさらなるH2Oで洗った。固形物を風乾し、次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1から10%MeOH/ジクロロメタンで溶離することにより生成物を明黄色固形物として得た。MS(M+H)+566。
実施例313と類似の方法で3−ヨードチオフェンから調製した。MS(M+H)+458。
実施例313と類似の方法で3−ブロモチオフェンから調製した。MS(M+H)+410/412。
(i)1−(3−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イル)エタノン
フラスコに、1−(3−ブロモフェン−2−イル)エタノン(1.00g,4.88mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(0.740g,4.88mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.17g,0.15mmol)、ジメトキシエタン(50mL)およびNa2CO3の2N水溶液(7.3mL)を仕込み、次に、80℃で7時間温めた。この時点で、反応混合物をH2O中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて5から15%EtOAc/ヘキサンで溶離することにより精製して生成物(0.50g,2.2mmol)を得た。MS(M+H)+233。
1−(3−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イル)エタノンを、実施例313と類似の手順を用いて、1−(2−(4−(3−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンに転化した。MS(M+H)+438。
1−(3−メチルチオフェン−2−イル)エタノンを、実施例313と類似の手順を用いて、5,5−ジメチル−1−(2−(4−(3−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンに転化した。MS(M+H)+346。
3,4−ジブロモチオフェンを、実施例313と類似の手順を用いて、1−(2−(4−(3,4−ジブロモチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンに転化した。MS(M+H)+488。
1−(3,4−ジブロモチオフェン−2−イル)エタノンを、実施例318のステップ1に記載の手順を用いて、1−(4−ブロモ−3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノンに転化した。この化合物を、実施例313と類順の手順を用いてさらに加工して1−(2−(4−(4−ブロモ−3−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを得た。MS(M+H)+486/488。
1−(2−(4−(3−ブロモフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(50mg,0.12mmol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(34mg,0.24mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.0mg,0.0060mmol)、ジメトキシエタン/EtOH/H2O(7:2:3,1.25mL)およびNa2CO3の2N水溶液(0.18mL)を入れた密封された反応容器を、Personal Chemistryマイクロ波反応器において155℃で20分間加熱した。完了時に、反応混合物をH2O中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる残渣を、分取薄層クロマトグラフィーにて5%MeOH/ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を白色固形物として得た。MS(M+H)+424。
窒素入口および還流冷却器を備える丸底フラスコに、1−(2−(4−(3−ブロモチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(50mg,0.12mmol)、シアン化銅(I)(33mg,0.36mmol)および無水DMF(2mL)を入れた。反応混合物を加熱還流した(浴温160℃)。4時間後、反応容器を油浴から除去し、略70℃まで冷却し、塩化鉄(III)(0.28g,1.70mmol)をHClの1.7N水溶液(5.0mL)中に含む攪拌下の懸濁液に注ぎ込んだ。併せた混合物を60から70℃に30分間維持し、この時点で、混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン15mLで3回洗った。併せた抽出物をHClの6N水溶液40mLで2回洗い、NaHCO3の飽和水溶液およびH2Oで洗い、次にNa2SO4で乾燥し、濃縮した。分取TLCにて8%MeOH/ジクロロメタンで溶離することによりクロマトグラフィー精製し、続いてEtOAcから結晶化することにより、生成物を白色固形物として得た。MS(M+H)+357。
1−(2−(4−(3−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.300g,0.656mmol)、ヨウ化銅(I)(0.275g,1.44mmol)、噴霧乾燥フッ化カリウム(0.075g,1.3mmol)、トリエチル(トリフルオロメチル)シラン(0.25mL,1.3mmol)、DMF(1.0mL)およびNMP(1.0mL)を入れた密封された試験管を80℃に加熱し、72時間攪拌させた。この時点で、混合物をジクロロメタン20mLで希釈し、濾過した。次に、淡緑色濾液を、セライトを通して精製し、栓を10%MeOH/ジクロロメタンおよびH2Oで洗った。有機溶媒を減圧下に2相性混合物から除去し、次に水性残渣をジクロロメタンとH2Oとに分けた。有機相を分離し、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて1から6%MeOH/ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を白色固形物として得た。MS(M+H)+400。
実施例321で調製された1−(2−(4−(4−ブロモ−3−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを、実施例323と同じ方法により、5−(2−((2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−イミダゾリジニル)エチル)アミノ)−4−ピリミジニル)−4−フェニル−3−チオフェンカルボニトリルに転化した。MS(M+H)+433。
(i)ビス(4−フルオロフェニル)カルボノトリチオエート
4−フルオロベンゼンチオール(5.00mL,46.7mmol)を、チオカルボニルジイミダゾール(4.16g,23.5mmol)をTHF(30mL)中に含む攪拌下の懸濁液に加えた。混合物を2時間加熱還流し、次に、室温まで冷却し、EtOAcとH2Oとに分けた。有機層をH2Oおよびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去して、オレンジ色油状物を得、これは放置すると結晶化した。MS(M+H)+298。
ステップ(i)からのトリチオカルボネート(0.644g,2.15mmol)を、ベンゼン(2.0mL)中に水素化ナトリウム(0.165g,0.412mmol)を含む攪拌下の懸濁液に加えた。次に、3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(0.320g,1.96mmol)を、ベンゼン(2.0mL)中の溶液として加えた。反応混合物を5分間攪拌し、次に、DMF(2.0mL)をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を30分間加熱還流し、次に、周囲温度まで冷却してから、H2OとEt2Oとに分けた。水層を分離し、Et2Oでさらに2回洗い、次に、2N HCl水溶液で酸性化した。酸性水層を、次にEtOAcで2回抽出し、これらを併せ、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて25から100%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を黄色固形物(0.20g,0.60mmol,収率31%)として得た。MS(M−H)−332。
クロロアセトン(0.100mL,1.26mmol)を、炭酸カリウム(0.210g,1.52mmol)およびステップ(ii)からの4−フルオロフェニル 2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンジチエート(0.20g,0.60mmol)をDMF(2.5mL)中に含む攪拌下の懸濁液に滴下により加えた。反応温度を50分間、50℃に上げた。次に、反応混合物をEt2OおよびH2Oで希釈した。有機層を分離し、H2Oおよびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて0.75から15%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を黄色油状物(102mg,0.27mmol,収率46%)として得た。MS(M−H)−370。
ステップ(iii)からの5−アセチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニルチオ)チオフェン−3−カルボニトリルを、実施例313と類似の手順を用いて、最終産物に転化した。MS(M+H)+577。
(i)(2−クロロチオフェン−3−イル)メタノール
確率された文献の手順(Journal of Heterocyclic Chemistry1976,第13巻,1099頁)により3−ブロモ−2−クロロチオフェンから得られた2−クロロチオフェン−3−カルボン酸(0.835g)を、THF(5.00mL)に溶解した。攪拌下の溶液を0℃に冷却し、THF中ボラン(1.0M,6.68mL,6.68mmol)をゆっくり加えて処理した。反応液を周囲温度まで一晩温めた。合計で16時間後、反応混合物をMeOH(10mL)で処理し、さらなる時間、攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を、メタノール溶液からさらに2回濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにて10から50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を無色油状物として得た(0.698g,4.72mmol,収率92%)。MS(M−OH)+131。
ステップ(i)からの(2−クロロチオフェン−3−イル)メタノール(0.698g,4.72mmol)をTHF(5.0mL)に溶解し、順次、塩化p−トルエンスルホニル(0.989g,5.19mmol)およびトリエチルアミン(0.79mL,5.66mmol)で処理した。反応液を周囲温度で18時間攪拌し、この時点で、ジメチルアミン(THF中2M,4.72mL,9.44mL)を反応混合物に加えた。次第に曇ってくる懸濁液を2時間攪拌してから、Et2OとNaHCO3飽和水溶液とに分けた。有機層をH2Oおよびブラインで洗い、次に、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製して純粋なアミンを無色油状物(0.512g,2.91mmol,収率62%)として得た。MS(M+H)+176。
ステップ(ii)からの(2−クロロチオフェン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミンを、実施例24と類似の手順を用いて、最終産物に転化した。MS(M+H)+501/503。
(i)2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)アセトニトリル
過塩素酸(0.025mL,0.28mmol)を、N−ブロモスクシンイミド(5.06g,28.4mmol)および2−(チオフェン−3−イル)アセトニトリル(3.50g,28.4mmol)を四塩化炭素(15mL)中に含む迅速攪拌下の懸濁液に加えた。室温で4時間後、反応混合物を固形のNaHCO3(100mg,1.2mmol)で処理し、次に濾過し濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにて2から15%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、純粋な2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)アセトニトリルを淡緑色油状物として得た(2.44g,12.1mmol,収率43%)。MS(M+H)+202/204。
2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)アセトニトリル(1.44g,7.13mmol)を、ボランをTHF中に含む攪拌下の溶液(1.0M,15.7mL,15.7mmol)にゆっくり加えた。次に、混合物を14時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却してから、MeOH(10mL)を慎重に滴下により加えて残留ボランを分解した。クエンチ完了後、この溶液にHClガスを20分間吹き込み、次に、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、再びMeOH(20mL)に溶解し、さらに2回濃縮した。得られる白色固形物を、ジクロロメタンとNaOH 1N水溶液との2相性混合物に溶解した。有機層を分離し、ブラインで洗い、乾燥し、濃縮して無色油状物(1.34g,6.50mmol,収率92%)を得た。MS(M+H)+206/208。
ステップ(ii)からの第一アミン(1.34g,6.50mmol)をTHF(14mL)に溶解し、ホルムアルデヒド(37%水溶液,1.46mL,19.5mmol)で処理した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.13g,19.5mmol)を、攪拌下の溶液に、泡立ちおよび発熱を最少化するように、少しずつ加えた。水素化物の添加完了の5分後、反応液をNaHCO3飽和水溶液で希釈した。相を分離し、水層をET2Oで3回抽出した。併せた有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をMeOH(4mL)に溶解し、溶液を、予めMeOH、続いて水で調整しておいたプレパックトSCXイオン交換樹脂カートリッジ(4×5g)に適用した。樹脂を水(10mL)、続いてMeOH(20mL)で洗い、次に、生成物をMeOH(20mL)中2M NH3で溶離した。純生成物の併せたフラクションを減圧下に濃縮して、生成物を無色油状物として得た(1.12g,4.78mmol,収率74%)。MS(M+H)+234/236。
ステップ(iii)からの2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)−N,N−ジメチルエタンアミンを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)+559/561/563。
(i)2−(2−クロロチオフェン−3−イル)アセトニトリル
過塩素酸(0.070mL,0.81mmol)を、N−クロロスクシンイミド(10.8g,81.2mmol)および2−(チオフェン−3−イル)アセトニトリル(10.0g,81.2mmol)を四塩化炭素(40mL)中に含む迅速攪拌下の懸濁液に加えた。室温で3時間後、反応混合物を固体NaHCO3(300mg,3.6mmol)で処理し、次に濾過し濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにて5から15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して純2−(2−クロロチオフェン−3−イル)アセトニトリルを淡黄色油状物(4.23g,26.8mmol,収率33%)として得た。MS(M+H)+158/160。
ステップ(i)からの2−(2−クロロチオフェン−3−イル)−N,N−ジメチルエタンアミンを、実施例328と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)+515/517。
3−ヨードチオフェンを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)+536/538。
実施例329の1−(2−(5−ブロモ−4−(3−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンとの混合物として調製し、HPLCにより分離した。MS(M+H)+536/538。
(i)2,3−ジブロモ−5−クロロチオフェン
2,3−ジブロモチオフェン(7.23g,29.9mmol)を四塩化炭素(15.0mL)中に含む溶液を、N−クロロスクシンイミド(4.79g,35.9mmol)および70%過塩素酸(0.26mL,3.0mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で96時間攪拌し、次に、固体NaHCO3(1.0g,12mmol)で処理し濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンで洗い、併せた有機フラクションを減圧下に濃縮した。残渣をシリカ栓(SiO2100g,直径8cm)上に乗せ、ヘキサンで溶離した。生成物を、出発材料との7.7:1混合物として単離した。
ステップ(i)からの2,3−ジブロモ−5−クロロチオフェンを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)+444/446。
(i)1−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ピロリジン
1−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ピロリジン(8.74mL,78.0mmol)および塩化p−トルエンスルホニル(14.9g,78.0mmol)をジクロロメタン(100mL)中に含む攪拌下の溶液を、0℃に冷却し、トリエチルアミン(13.1mL,94.0mmol)で処理した。15分後、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに5時間攪拌してから、ピロリジン(14.3mL,172mmol)を一度に加えた。次に、得られる懸濁液をさらに16時間攪拌し、次に、H2Oとジクロロメタンとに分けた。水相を濃厚HCl水溶液を用いてpH1に酸性化した。有機相を、HCl 1N水溶液でさらに3回抽出した。次に、併せた水層を、溶液のpHが12より高くなるように、NaOH 10N水溶液で処理した。塩基性水溶液を、次に、ジクロロメタンで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて1から5%(MeOH中0.5Mアンモニア)/ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を無色油状物として得た(7.1g,39mmol,収率50%)。MS(M+H)+182。
1−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ピロリジン(1.0g,5.5mmol)をTHF(11.0mL)中に含む溶液を、ドライアイスアセトン浴中で−78℃まで冷却してから、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M,2.4mL,6.0mmol)を滴下により加えた。反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に、純物p−フルオロベンズアルデヒド(0.65mL,6.1mmol)をシリンジを介して滴下により加えた。混合物を16時間、室温まで温め、続いて、NaHCO3飽和水溶液およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥した。減圧下の溶媒除去後に残っている残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のアルキル化生成物を白色固形物(353mg,1.16mmol,収率21%)として得た。MS(M+H)+306。
ステップ(ii)からの(4−フルオロフェニル)(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)メタノールを、公開された手順(参考文献:Tetrahedron 1995,51(41),11043−11062を参照)に従ってトリメチルシリルヨージドを用いて還元した。さらなる漏斗および窒素入口を備える乾燥三つ口フラスコに、ヨウ化ナトリウム(0.87g,5.8mmol)およびアセトニトリル(5.0mL)を入れた。次に、クロロトリメチルシラン(0.73mL,5.8mmol)をシリンジを介して加え、反応混合物を周囲温度で約15分間攪拌した。この時点で、明黄色混合物を0℃に冷却し、(4−フルオロフェニル)(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)メタノール(353mg,1.16mmol)をアセトニトリル(5mL)中に含む溶液を、1時間かかって滴下により加えた。反応混合物を16時間、室温まで温め、次に、5℃を下回るまで冷却してから、処理した。NaOHの溶液(5N,1.5mL,7.5mmol)を加え、反応混合物を室温まで冷却してから、EtOAcで希釈し、さらに10分間攪拌した。層を分離し、水層を、さらなるEtOAcで抽出した。併せた有機層を、飽和水性Na2S2O3・5H2Oの溶液、水およびブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて1から10%(MeOH中0.5Mアンモニア)/ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を淡黄色油状物(160mg,0.56mmol,収率48%)として得た。MS(M+H)+290。
ステップ(iii)からの1−(2−(2−(4−フルオロベンジル)チオフェン−3−イル)エチル)ピロリジンを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)+615/617。
(i)1−(2−(2−クロロチオフェン−3−イル)エチル)ピロリジン
2−(2−クロロチオフェン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(3.00g,15.1mmol、実施例329に記載のように調製)をアセトニトリル(30mL)中に含む溶液を、無水炭酸カリウム(7.50g,54.3mmol)、ヨウ化ナトリウム(5.45g,36.4)および1,4−ジブロモブタン(2.2mL,18mmol)で処理した。得られる懸濁液を18時間加熱還流し、次に、冷却し、濾過し、濃縮して暗褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにて1から5%(MeOH中0.5Mアンモニア)/ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を無色油状物(0.45g,2.09mmol,収率14%)をして得た。MS(M+H)+216。
ステップ(i)からの1−(2−(2−クロロチオフェン−3−イル)エチル)ピロリジンを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)+541/543。
(i)(4−フルオロフェニル)(チアゾール−5−イル)メタノール
2−(トリメチルシリル)チアゾール(6.12g,38.9mmol)をTHF(80mL)中に含む溶液を−78℃に冷却し、nBuLi(ヘキサン中2.5M,15.6mL,39.0mmol)を滴下により加えて処理した。反応混合物を−78℃で1時間攪拌してから、4−フルオロベンズアルデヒド(4.59mL,42.8mmol)を滴下により加えた。攪拌下の懸濁液を16時間かかって室温までゆっくり温め、次に、塩化アンモニウム飽和水溶液100mLおよびEtOAc100mLで処理した。有機層を水およびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて10から50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を白色固形物として得た(4.09g,19.5mmol,収率50%)。MS(M+H)+210。
ステップ(i)からの(4−フルオロフェニル)(チアゾール−5−イル)メタノールを、公開された手順(参考文献:Tetrahedron 1995,51(41),11043−11062を参照)を少し修飾して用いて、ヨウ化トリメチルシリルで還元した。さらなる漏斗および窒素入口を備える乾燥三つ口フラスコに、ヨウ化ナトリウム(6.78g,47.8mmol)およびアセトニトリル(10mL)を入れた。次に、クロロトリメチルシラン(6.0mL,48mmol)をシリンジを介して加え、反応混合物を周囲温度で約15分間攪拌した。この時点で、明黄色混合物を0℃に冷却し、(4−フルオロフェニル)(チアゾール−5−イル)メタノール(2.00g,9.56mmol)をアセトニトリル(40mL)およびジクロロメタン(50mL)中に含む溶液を、1時間かかって滴下により加えた。反応混合物を16時間、室温まで温め、次に、40℃に72時間加熱した。次に、溶液を5℃まで冷却し処理した。NaOHの溶液(5N,10mL,50mmol)を加え、反応混合物を室温まで冷却してから、EtOAcで希釈し、さらに10分間攪拌した。層を分離し、水層を、さらなるEtOAcで抽出した。併せた有機層を、飽和水性Na2S2O3・5H2Oの溶液、水およびブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて10から30%EtOAc/ヘキサンで溶離することにより精製して、生成物(1.26g,6.50mmol,収率68%)として得た。MS(M+H)+194。
ステップ(ii)からの5−(4−フルオロベンジル)チアゾールを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)+519/521。
(4−フルオロフェニル)(チアゾール−2−イル)メタノールを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)+535/537。
5−(4−フルオロベンジル)チアゾールを2−クロロ−5−フルオロピリミジンと濃縮し、続いて、実施例24と類順の手順を用いて1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンでアミン化した。MS(M+H)+459。
(i)5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボヒドラジド
5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(4.0g,19.6mmol)および1,1−カルボニルジイミダゾール(6.35g,39.2mmol)をTHF80mLに溶解し、室温で攪拌した。3時間後、溶液を氷浴で冷却し、ヒドラジン水和物(1.90mL,39.2mmol)を素早く一度に加えた。溶液を室温まで次第に温めつつ5時間攪拌した。反応混合物を、過剰H2Oで希釈し、EtOAcで数回抽出した。これらの有機物質を併せ、2N HClで洗った。次に、併せた水層を、5N NaOHで慎重に塩基性化し、EtOAcでもう一度抽出した。この2回目の有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して生成物2.46g(収率58%)を白色固形物として得た。MS(M+H)+219。
5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボヒドラジド(8.28g,38.0mmol)およびイソチオシアン酸4−フルオロ−フェニル(5.811g,38.0)を1Lフラスコに加えた。最少量のEtOHを加え、適した混合を確保した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。EtOHを減圧下に除去して生成物13.5g(収率95%)を明黄色固形物として得た。MS(M+H)+372。
1−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−6−カルボニル)−4−(4−フルオロフェニル)チオセミカルバジド(1.08g,2.9mmol)を、硫酸60mL中に希釈した。この溶液を室温で5分間攪拌してから、氷浴中で冷却した。反応混合物を、過剰のH2Oで慎重に希釈し、明るいオレンジ色のpptとしての生成物を形成した。生成物を濾過により集め、真空炉内で一晩乾燥して生成物0.721g(収率71%)を明るいオレンジ色固形物として得た。MS(M+H)+354。
5−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(0.637g,1.7mmol)をアセトン300mLに溶解した。オキソン(Oxone)(6.3g,10.3mmol)をH2O 300mLに溶解し、アセトン溶液に一度で加え、室温で一晩攪拌した。アセトンを減圧下に除去し、得られる沈澱を濾過することにより得た。LC/MS分析により、スルホキシドとスルホンとの混合物が示される。この固体混合物を真空炉内で短時間乾燥した。この材料を、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.588g,3.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL,3.4mmol)およびIPA 15mLと一緒にマイクロ波反応容器に仕込む。この反応液を、マイクロ波条件下に170℃で1200秒加熱した。冷却時、濾過することにより生成物0.545g(収率67%)を得た。MS(M+H)+477。
(i)5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボヒドラジド
5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(4.0g,19.6mmol)および1,1−カルボニルジイミダゾール(6.35g,39.2mmol)をTHF80mLに溶解し、室温で攪拌した。3時間後、溶液を氷浴で冷却し、ヒドラジン水和物(1.90mL,39.2mmol)を素早く一度に加えた。溶液を室温まで次第に温めつつ5時間攪拌した。反応混合物を、過剰H2Oで希釈し、EtOAcで数回抽出した。これらの有機物質を併せ、2N HClで洗った。次に、併せた水層を、5N NaOHで慎重に塩基性化し、EtOAcでもう一度抽出した。この2回目の有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して生成物2.46g(収率58%)を白色固形物として得た。MS(M+H)+219。
5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボヒドラジド(1.0g,4.6mmol)および塩化2−フェニルアセチル(0.61mL,4.6mmol)をピリジン20mLに溶解した。溶液を60℃で3時間攪拌した。室温まで冷却時、反応混合物を過剰のH2Oで希釈した。水層をEtOAcで3回抽出した。併せた有機層を2N HClおよびH2Oで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより生成物0.442g(収率26%)が白色固形物として得られた。MS(M+H)+337。
Lawesson’s試薬(0.487g(1.2mmol)および5−クロロ−2−(メチルチオ)−N’−(2−フェニルアセチル)ピリミジン−4−カルボヒドラジド(.442g,1.2mmol)をピリジン8mLに溶解した。この溶液を100℃で30時間加熱し、50%まで転化させた。冷却時、反応混合物を過剰のH2Oで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物0.190g(収率47%)を褐色固形物として得た。MS(M+H)+335。
4−(5−ベンジル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(0.190g,0.57mmols)をアセトン75mLに溶解した。オキソン(1.05g,1.7mmol)をH2O75mLに溶解し、アセトン溶液に加えた。この混合物を5時間攪拌した。アセトンを減圧下に除去し、生じる沈澱を濾過することにより得た。LC/MS分析により、スルホキシドとスルホンとの混合物が示される。この固体混合物を真空炉内で短時間乾燥した。この材料を、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.194g,1.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL,1.1mmol)およびIPA 15mLと一緒にマイクロ波反応容器に仕込む。この反応液を、マイクロ波条件下に170℃で1200秒加熱した。冷却時、濾過することにより生成物0.236g(収率90%)を得た。MS(M+H)+458。
(i)3−(ジメチルアミノ)−2−メチル−1−(チオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オン(0.15g,1.069mmol)を、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(0.5mL)で処理し、混合物を55℃で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留液をトルエンと共沸した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの栓を通した。濾液を濃縮し、減圧にして濃厚黄色油状物を得た。収率=0.2g。MS(M+H)+196。
3−(ジメチルアミノ)−2−メチル−1−(チオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(0.2g,1.02mmol)を、室温で、イソプロピルアルコール(2mL)に溶解した。混合物にチオウレア(0.077g,1.02mmol)を、続いてtert−ブトキシド(2−メチル−2−プロパノール中の1.0M溶液1.102mL)を加え、これを、次に一晩加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、ヨードメタン(0.126mL,2.04mmol)を反応液に加え、これをさらに6時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中5から30%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製した。純フラクションは褐色固形物を生成した(0.15g)。MS(M+H)+223。
5−メチル−2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(0.15g,0.67mmol)をアセトン(10mL)に溶解し、次に、水(10mL)を加えた。オキソン(1.2g,2.02mmol)を、少しずつ反応混合物に加えた、これを周囲温度で一晩攪拌した。反応中に生じた白色沈澱を、吸引濾過することにより集め、水で数回洗い、次に真空炉内で60℃で乾燥した。収率=0.12g。MS(M+H)+255。
5−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(0.1g,0.39mmol)および1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(0.06g,047mmol)を、トルエン(1mL)と一緒にマイクロ波管に加えた。管に蓋をし、Personal Chemistryマイクロ波中で200℃で10分間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して、オフホワイト固形物を得た。収率=0.03g。MS(M+H)+304。
(i)1−(5−ブロモチオフィン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロプ−2−エン−1−オン
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)+274/276。
2−ブロモ−1−(5−ブロモチオフィン−2−イル)エタノン(5.4g,24.6mmol)を、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(10mL)で処理し、混合物を55℃で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去した。得られる残渣をジクロロメタンに溶解し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水および塩化ナトリウムの飽和溶液を洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、高真空下において、濃厚褐色油状物を得、これを、さらに精製することなく用いた。収率=6.39g。MS(M+H)+275/277。
1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロプ−2−エン−1−オン(6.39g,23mmol)を室温でイソプロピルアルコール(30mL)に溶解した。混合物にチオウレア(1.748g,23mmol)を、続いてtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1.0M溶液23mL)を加え、これを次に一晩加熱還流した。反応液を室温まで冷却しヨードメタン(2.86mL,46mmol)を反応液に一度で加えた。続いて、混合物をさらに6時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中10から40%酢酸エチルのグラジエントで精製して黄色固形物(5g)を得た。MS(M+H)+302。
アセトン(50mL)中に溶解された4−(5−ブロモチオフィン−2−イル)−5−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン(2.5g,3.3mmol)を、水(50mL)中にオキソン(15.3g,24mmol)を含む溶液をゆっくり添加することにより処理した。反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応中に形成された白色沈澱を濾過することにより集め、水で数回洗い、次に、真空炉内で60℃で乾燥した。収率=2.3g。MS(M+H)+334。
トルエン(10mL)中の4−(5−ブロモチオフィン−2−イル)−5−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(2g,6mmol)を、1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(1.489g,10.2mmol)で処理し、反応液を120℃で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して明黄色固形物(1.8g)を得た。MS(M+H)+383。
1−(2−(4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(0.1g,0.26mmol)、チオフェン−2−イルボロン酸(0.066g,0.52mmol)、および炭酸ナトリウム(2M溶液0.26mL,0.52mmol)を、ジメチルエーテル(2mL)を含むマイクロ波管に加えた。管を窒素でフラッシングし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.06g,0.054mmol)を加えた。管に蓋をし、Personal Chemistryマイクロ波中、145℃で20分間加熱した。反応液を、2:1 ジクロロメタン:メタノール(9mL)混合物で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から10%メタノールのグラジエントを用いることにより精製して黄色固形物を得た。収率=0.036g。MS(M+H)+386。
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)+380。
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)+398。
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)+410。
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)+381。
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)+398。
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)+423。
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)+381。
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)+370。
(i)3−(ジメチルアミノ)−2−(チオフェン−2−カルボニル)アクリロニトリル
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)+207。
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)+234。
実施例343と類似の方法で合成した。MS(M+H)+266。
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)+315。
(i)2−ブロモ−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エタノン
1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エタノン(1g,4.87mmol)を氷酢酸(5mL)に溶解し、滴下により加えた酢酸(2mL)中の臭素(0.25mL)で処理した。反応液を周囲温度で一晩攪拌した。浴温度が40℃未満になるように注意しつつ、揮発分を減圧下に除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにて、ヘキサン中酢酸エチル10から30%のグラジエントを用いて精製して、オフホワイト固形物(0.85g)を得た。
エタノール(100mL)に溶解された2−ブロモ−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エタノン(5g,17.6mmol)を、シアン化カリウム(6.19g,96.8mmol)の水溶液(10mL)で処理し、周囲温度で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、破砕氷を残渣に加え、これを酢酸でpH4に酸性化した。形成された黄色沈澱を吸引濾過により集め、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10から30%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製することにより明灰色固形物(3g)を得た。
3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−オキソプロパンニトリル(4g,17mmol)を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、混合物を100℃に加熱した。1時間後、混合物を室温まで冷却した。沈澱した黄色固形物を吸引濾過により集め、ジエチルエーテルで十分に洗った。収率=4.6g。MS(M+H)+284。
N−メチルピロリドン(15mL)中の2−(2−ブロモチオフェン−5−カルボニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリロニトリル)(3g,10mmol)を、1−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)グアニジン塩酸塩(N−メチルピロリドン中1M溶液,15mL,15mmol)および炭酸セシウム(3.4g,10mmol)で処理した。混合物を100℃で一晩加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、破砕氷上に注いだ。形成された得られる固形物を、熱いメタノール中に懸濁して黄色固形物(2.3g)を得た。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中3から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して、さらに0.9gの所望の生成物を得た。合計収率=3.2g。MS(M+H)+394。
4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(0.08g,0.2mmol)、チオフェン−2−イルボロン酸(0.052g,04mmol)、炭酸ナトリウム(2M溶液1.5mL,1mmol)を、エタノール(1.5mL)を含むマイクロ波管に加えた。管を窒素でフラッシングして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.06g,0.054mmol)を加えた。管に蓋をし、Personal Chemistryマイクロ波中、130℃で30分間加熱した。反応液をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して黄色固形物を得、これを酢酸エチルから再結晶した。収率=0.066g。MS(M+H)+397。
(i)2−フェニル−1−(チオフェン−2−イル)エタノン
トルエン(30mL)中の1−ブロモベンゼン(2g,12mmol)を、1−(チオフェン−2−イル)エタノン(1.8g,14.4mmol)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M溶液28.8mL,14.4mmol)、2,2’−ビス(ジフェニル)ホスフィノ−1,1’−ビナフチル(ラセミ体BINAP,1.86g,3mmol)で処理した。反応液を、窒素雰囲気下、油浴中で90℃で加熱した。4時間後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10から40%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して黄色油状物(1g)を得た。MS(M+H)+203。
2−フェニル−1−(チオフェン−2−イル)エタノン(1g,4.94mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5mL)で処理し、攪拌下に100℃に加熱した。4時間後、反応液を室温まで冷却した。反応混合物から沈澱した固形物を、濾過により集め、ジエチルエーテルとヘキサンとの1:1混合物で洗って黄色結晶性固形物(1g)を得た。MS(M+H)+258。
N−メチルピロリジン(10mL)中の3−(ジメチルアミノ)−2−フェニル−1−(チオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(1g,3.88mmol)を、1−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)グアニジン塩酸塩(N−メチルピロリドン中1M溶液,5.82mL,5.82mmol)および炭酸セシウム(1.26g,3.88mmol)で処理した。混合物を100℃で一晩加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、氷水中に注ぎ込んだ。水層をジクロロメタンで3回抽出した。全ての有機層を併せ、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して黄色固形物を得た。収率=1.2g。MS(M+H)+366。
(i)1−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペリジン
塩化チオフェン−2−スルホニル(10g,54mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、0℃で、ピペリジン(10.6mL,108mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(18.8mL,108mmol)をジクロロメタン中に含む溶液を含む丸底フラスコに滴下により加えた。反応液を0℃で15分間攪拌し、次に、室温まで温めた。2時間後、反応液を、順次、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、1N HClおよび塩化ナトリウム飽和溶液で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、真空ラインに置いてオフホワイト固形物(11.98g)を得た。MS(M+H)+232。
1−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペリジン(5g,21.6mmol)を、無水テトラヒドロフラン(90mL)に取り込み、窒素雰囲気下に維持されたこの溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,12.96mL,32.4mmol)をシリンジを用いて反応液に滴下により加えた。反応液を−78℃で10分間攪拌し、−30℃まで温め、30分間攪拌した。反応液を−78℃まで冷却し、無水テトラヒドロフラン(10mL)で希釈したN,N−ジメチルアセトアミド(4.01mL,43.2mmol)を、反応液にゆっくり加えた。反応液を15分間攪拌し、次に、1時間かかって室温まで温めた。混合物を酢酸(10mL)でクエンチし、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10から40%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物(1.8g)を得た。
実施例355と類似の方法で調製した。MS(M+H)+462。
(i)2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボチオアミド
2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル(1g,4.28mmol)を、無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.8mL,12mmol)で処理した。反応液を0℃に冷却し、硫化水素を、反応液に15分間吹き込んだ。反応液を漂白浴に通気させた。冷却浴を除去し、反応液を一晩攪拌した。反応液に窒素を15分間吹き込み、揮発分を減圧下に除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20から70%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して、褐色固形物(0.342g)を得た。MS(M+H)+268。
エタノール(2mL)中に懸濁された2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボチオアミド(0.3g,1.12mmol)を、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.158mL,1.34mmol)で処理した。反応液を一晩加熱還流した。20%酢酸エチル/ヘキサン中には、薄層クロマトグラフィーにより生成物の形成は観察されなかった。数滴の濃塩酸に加えて、もう1当量のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールを反応液に加え、反応液をさらに3時間還流させた。反応液を室温まで冷却し、揮発分を減圧下に除去した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を残渣に加え、これをジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20から60%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製した。生成物は、褐色固形物(0.18g)として得られた。MS(M+H)+292。
実施例354と類似の方法で調製した。MS(M+H)+373。
(i)5−ブロモ−2−クロロ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン
トリエチルリチウム(THF中1.0M,26mL,26mmol)を、無水THF(65mL)で希釈し、混合物を窒素雰囲気下に−78℃まで冷却した。テトラヒドロフラン10mLに溶解された5−ブロモ−2−クロロピリミジンを、反応混合物に滴下により加えた。反応液を1時間攪拌し、次に、−20℃まで温めた。酢酸(1.5mL)およびメタノール(1.2mL)を、順次、反応混合物に加えた。反応液を15分間攪拌し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(5.9g,20mmol)をTHF10mL中に含む溶液を加えた。反応液をさらに15分間攪拌し、次に、冷却浴を除去した。混合物を1時間攪拌し、次に氷浴を用いて0℃に冷却した。5N水酸化ナトリウム(5.2mL)を反応混合物に加え、5分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにて、溶離液としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを用いて精製して、黄色固形物を得た。収率=3.6g。MS(M+H)+275/277。
N−メチルピロリドン(25mL)中に溶解された5−ブロモ−2−クロロ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(2.0g,7.25mmol)を、炭酸カリウム(2g,14.5mmol)および1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(1.125g,8.71mmol)で処理した。反応液を110℃に一晩加熱した。反応液を氷水中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗い、次に、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールを用いて精製を行って黄色固形物を得た。収率=2g。MS(M+H)+368/370。
1−(2−(5−ブロモ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(0.1g,0.27mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(0.085g,0.54mmol)、炭酸ナトリウム(2.0M溶液0.27mL,0.52mmol)を、ジオキサン(1mL)を含むフラスコに加えた。このフラスコを窒素でフラッシングし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.062g,0.054mmol)を加えた。反応液を80℃で一晩加熱した。反応液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をセライトのパッドを通して濾過し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から10%メタノールのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物を得た。収率=0.04g。MS(M+H)+400。
MS(M+H)+367。
MS(M+H)+391。
MS(M+H)+400。
MS(M+H)+400。
MS(M+H)+367。
MS(M+H)+384。
MS(M+H)+423。
MS(M+H)+426。
MS(M+H)+405。
MS(M+H)+411。
MS(M+H)+458。
MS(M+H)+408。
MS(M+H)+434。
MS(M+H)+410。
MS(M+H)+416。
MS(M+H)+434。
MS(M+H)+396。
MS(M+H)+398。
MS(M+H)+397。
MS(M+H)+402。
MS(M+H)+368。
MS(M+H)+398。
MS(M+H)+422。
MS(M+H)+391。
MS(M+H)+382。
MS(M+H)+416。
MS(M+H)+384。
MS(M+H)+442。
MS(M+H)+380。
MS(M+H)+459。
MS(M+H)+449。
MS(M+H)+385。
MS(M+H)+513。
MS(M+H)+596。
MS(M+H)+561。
MS(M+H)+552。
MS(M+H)+564。
MS(M+H)+514。
MS(M+H)+529。
MS(M+H)+543。
MS(M+H)+570。
MS(M+H)+556。
MS(M+H)+557。
MS(M+H)+545。
MS(M+H)+522。
MS(M+H)+578。
MS(M+H)+564。
MS(M+H)+582。
MS(M+H)+591。
MS(M+H)+582。
MS(M+H)+598。
MS(M+H)+483。
MS(M+H)+543。
5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン
2−クロロチオフェン(0.467mL,5mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)中に含む溶液を、窒素雰囲気下に−40℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液(THF中2M,2.75mL,5.5mmol)で処理した。15分後、反応液を−10℃まで温め、この温度に20分間維持した。次に、反応液を−40℃に冷却し、無水THF(10mL)に溶解された5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1.06g,5.5mmol)を反応液にゆっくり加えた。2時間後、メタノール/酢酸の1:1混合物(2mL)を反応液に加えた。15分後、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.36g,6mmol)をTHF10mL中に含む溶液を加えた。反応溶液をさらに15分間攪拌し、次に、冷却浴を除去した。混合物を1時間攪拌し、次に、氷浴を用いて0℃に冷却した。5N水酸化ナトリウム(5mL)を反応混合物に加え、これをさらに5分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中5から20%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して黄色固形物を得た。収率=0.6g。MS(M+H)+311/313。
5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン(0.4g,1.3mmol)、N−メチルピロリドン(3mL)、炭酸カリウム(0.358g,2.6mmol)および1−(2−アミノエチル)−イミダゾリジン−2−オン(0.2g,1.54mmol)を全てマイクロ波管内に入れた。反応液を、Personal Chemistryマイクロ波中、150℃で20分間加熱した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を反応混合物に加え、これをジクロロメタンで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して白色固形物を得た。収量=0.41g。MS(M+H)+402/404。
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+H)+442。
(i)2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトニトリル
ジメチルホルムアミド(4.65mL,60mmol)をアセトニトリル(100mL)に取り込み、溶液を氷浴を用いて0℃に冷却した。アセトニトリル(20mL)で希釈した塩化オキサリル(4.8mL,55mmol)を反応液に滴下により加えた。混合物を30分間攪拌し、次に、アセトニトリル30mL中の2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトニトリル(7.11g,50mmol)を、反応液にゆっくり加えた。混合物を30分間攪拌し、ピリジン(6.1mL,100mmol)を一度に反応液に加えた。反応液をさらに30分間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。水を残渣に加え、これを酢酸エチルで抽出した。水層を1N HClでpH2に酸性化し、さらに酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を併せ、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真空ラインに置いて透明油状物を得た。収率=4.4g
(ii)1−(2−アミノエチル)ピロリジン−2−オン塩酸塩
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトニトリル(0.25g,2.01mmol)を、Parrシェーカー容器中でメタノール(5mL)おおび濃塩酸(1mL)に溶解した。窒素流下、触媒量の酸化白金(25mg)を反応混合物に加えた。反応液をParrシェーカー装置上に置き、減圧下に脱気し、窒素でフラッシングした。次に、反応液を50psiで一晩水素化した。反応液をセライトの栓を通過させ、濃縮して白色固形物を得た。収量=0.259g。MS(M+H)+129。
実施例414と類似の方法で調製した。MS(M+H)+371。
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)+431/433。
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)+444/446。
(i)2−クロロ−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例360と類似の方法で調製した。MS(M+H)+346。
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)+440。
(i)2,2−ジメトキシ−N−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミン
チオフェン−2−カルボキシアルデヒド(22.4g,200mmol)を無水エタノール(200mL)に溶解し、2,2−ジメトキシエタンアミン(26.6g,200mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0.1g、触媒量)で処理し、混合物を4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(7.6g,200mmol)を、反応液に少しずつ加えた。添加完了後、反応液を室温で15分間攪拌し、次に、還流下に2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、全ての揮発分を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッドを通過させ、濃縮し、真空ラインに置いてオフホワイト固形物を得た。収量=40.1g。MS(M+H)+202。
2,2−ジメトキシ−N−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミン(5g,24mmol)を、無水ジクロロメタンに溶解し、ピリジン(5.82mL,72mmol)を反応液に加えた。混合物を0℃に冷却し、滴下により加えた塩化p−トルエンスルホニル(5.6g,29mmol)で処理した。反応液を0℃で4時間攪拌し、次に、1N HCl、水および重炭酸ナトリウム飽和溶液で3回洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中5から30%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製することにより白色結晶性固形物(7.4g)を得た。MS(M+H)+356。
N−(2,2−ジメトキシエチル)−4−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド(7g,19mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、濃HCl(10mL)で処理した。混合物を12時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却させ、水(20mL)で希釈し、2N水酸化ナトリウムでpH7にした。
ジイソプロピルアミン(1.02mL,7.27mmol)を、無水THF(10mL)を含むフラスコに加え、混合物を窒素雰囲気下に維持しつつ−78℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中2.5M,2.9mL,7.27mmol)を混合物に滴下により加え、これを30分間攪拌した。無水THF(10mL)に溶解したチエノ[2,3−c]ピリジン(0.82g,6.06mmol)を、反応混合物に滴下により加えた。反応液を−78℃で10分間攪拌し、次に、−40℃で20分間攪拌した。無水THF(5mL)に溶解された5−ブロモ−2−クロロピリミジンを、反応液にゆっくり加えた。混合物を−40℃で2時間攪拌し、次に、酢酸/メタノールの1:1混合液(5mL)でクエンチした。混合物を15分間攪拌し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.72g,6.66mmol)をTHF10mL中に含む溶液を加えた。反応液をさらに15分間攪拌し、次に、冷却浴を除去した。混合物を1時間攪拌し、次に、氷浴を用いて0℃に冷却した。5N水酸化ナトリウム(50mL)を反応混合物に加え、これをさらに5分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにてヘキサン中5から40%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して、明褐色固形物を得た。収量=0.5g。MS(M+H)+326/328。
2−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン(0.38g,1.16mmol)、1−(2−(アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.393g,2.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL,2.3mmol)およびイソプロピルアルコール(2mL)を全てマイクロ波管内に入れ、170℃で20分間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンの9:1混合物に溶解し、シリカゲル上に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して、黄色固形物を得た。収量=0.4g。MS(M+H)+461/463。
(i)2,2−ジメトキシ−N−(チオフェン−3−イルメチル)エタンアミン
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)+202。
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)+356。
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)+136。
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)+326/328。
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)+461/463。
(i)1−(2−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例360と類似の方法で調製した。MS(M+H)+475。
副生物として単離した。MS(M+H)+383。
1−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリジン−2−オン(0.6g,4.6mmol)を無水THF(5mL)に取り込み、0℃で、無水THF(10mL)中の水素化ナトリウム(0.147g(油中60%),3.68mmol)の懸濁液を含む反応フラスコに滴下により加えた。氷浴を除去し、反応液を2時間、室温まで温めた。THFに溶解された4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(0.3g,9.2mmol)を滴下により加えた。反応液を一晩攪拌した。次に、反応液を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈した。次に、有機層を水およびブラインで洗った。有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して白色固形物を得た。収量=0.085g。MS(M+H)+420。
(i)2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
文献:Tetrahedron Letters 37(11)1996 1827から1832頁の手順に類似の方法で調製した。MS(M+H)+195。
実施例420と類似の方法で調製した。リチウムジイソプロピルアミドではなくn−BuLiを用いた。MS(M+H)+327。
ジオキサン(3mL)中に懸濁された4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.45g,1.3mmol)を、5N水酸化ナトリウム(3mL)で処理し、反応液を75℃に加熱した。一晩攪拌後、LC−MSによると、反応混合物中に、なお、少量の出発材料が存在していた。さらに3mLの5N水酸化ナトリウムを反応混合物に加え、温度を90℃に上げた。6時間後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸でpH4に酸性化した。形成された沈澱を、吸引濾過により集め、水で十分に洗い、減圧下に乾燥して白色固形物を得た。収量=0.31g。MS(M+H)+297。
4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−オール(0.28g,0.94mmol)を、オキシ塩化リン(6mL)で処理し、混合物を100℃で一晩加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留オキシ塩化リンをトルエンと共沸した。得られる残渣をクロロホルムに溶解し、順次、冷たい水、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、再び水、およびブラインで洗った。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの栓を通過させた。濾液を濃縮して黄色固形物(0.2g)を得た。MS(M+H)+315。
4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.1g,0.31mmol)、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.106g,0.62mmol)およびトルエン(3mL)を全てマイクロ波管内置き、Personal Chemistryマイクロ波中、170℃で20分間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から10%メタノールのグラジエントを用いて精製した。生成物を白色固形物として得た(0.065g)。MS(M+H)+452。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+408。
(i)N,N−ジエチル−4−メトキシベンズアミド
4−メトキシベン安息香酸(6g,39mmol)を、DMF(40mL)中のジエチルアミン(4.45mL,43mmol)、TBTU(15g,46.8mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(10.2mL,58.5mmol)で処理した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、得られる混合物を酢酸エチルで数回洗った。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、次に、ブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中30から70%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して褐色油状物を得た。収量=7.8g。MS(M+H)+208。
Sec−BuLi(シクロヘキサン中1.4M,11.34mL,15mmol)を、−78℃で、N,N,N’,N’−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(2.2mL,15mmol)を無水THF中に含む混合物に、慎重に加えた。無水THF5mLに溶解されたN,N−ジエチル−4−メトキシベンズアミド(3g,14.4mmol)を、反応混合物に滴下により加え、これを1時間攪拌した。次に、硫化ジメチル(2.5mL,28.8mmol)を反応液に加えた。15分間攪拌後、冷却浴を除去し、混合物を一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、次に、ブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20から80%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して生成物を明黄色油状物を得た。収量=2.51g。MS(M+H)+254。
n−BuLi(ヘキサン中1.6M,13mL,20.8mmol)を、−78℃で、ジイソプロピルアミン(2.91mL,20.8mmol)をTHF中に含む溶液にゆっくり加えた。混合物を、窒素雰囲気下に30分間攪拌し、無水THF10mLに溶解したN,N−ジエチル−4−メトキシ−2−(メチルチオ)ベンズアミド(2.4g,9.47mmol)を反応液に滴下により加えた。−78℃で1時間攪拌し、冷却浴を除去した。12時間後、反応液を−78℃に冷却し、メタノールと酢酸との1:1混合物(10mL)を、混合物に加えた。反応液を15分間攪拌し、冷却浴を除去し、室温まで温めた。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中15から40%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物を得た。収量=1.4g。MS(M−H)−179。
6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン(1.4g,7.76mmol)を、メタノール(18mL)と2.5M水酸化ナトリウム(3mL)の混合物に溶解した。混合物を、メタノール10mL中の水素化ホウ素ナトリウム(0.589g,15mmol)、および2.5M水酸化ナトリウム3mLで処理した。還流液は1時間加熱還流し、次に、60℃で一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、メタノールを減圧下に除去した。残りの水層を、1N塩酸を用いてpH4に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、1N HClで洗った。有機層を、さらに、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20から50%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して透明油状物(0.843g)を得た。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+356/358。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+490。
(i)2−(メチルチオ)−4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)+372。
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)+404。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+495。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(0.25g,0.5mmol)を、エタノール(7mL)中に懸濁させ、インジウム(0.406g,3.5mmol)および塩化アンモニウムの飽和水溶液3mLで処理した。混合物を窒素雰囲気下に還流下に攪拌した。3時間後、混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通過させ、揮発分を減圧下に除去した。得られる固形物を、熱いメタノール中に懸濁させ、濾過除去し、真空ラインで乾燥して錆色固形物を得た。収量=0.18g。MS(M+H)+465。
(i)4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+434。
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)+466。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+558。
(i)4−(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+357。
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)+389。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+480。
(i)3−(2−アミノエチル)−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンおよび1−(3−アミノプロピル)イミダゾリジン−2−オン
N1−(2−アミノエチル)プロパン−1,3−ジアミン(5g,42.1mmol)をウレア(2.5g,42.1mmol)で処理し、混合物を130℃で1時間加熱した。温度をさらに160℃に上げ、2時間攪拌した。未反応N1−(2−アミノエチル)プロパン−1,3−ジアミンを反応混合物から蒸留除去し、これをさらに精製することなく用いた。収量=5.9g。MS(M+H)+144。
実施例424と類似の方法で調製した。得られた2つの生成物を、カラムクロマトグラフィーにより分離した。両生成物は同じMS(M+H)+432/434を示した。
(i)5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+355/357。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+490/492。
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+H)+503。
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+H)+504。
(i)4−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+357。
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)+389。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+480。
(i)2−ブロモ−1−(5−ヨードチオフェン−2−イル)エタノン
実施例355と類似の方法で調製した。
実施例355と類似の方法で調製した。
実施例355と類似の方法で調製した。MS(M+H)+332。
実施例355と類似の方法で調製した。MS(M+H)+483。
(i)5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン
ベンゾ[b]チオフェン−5−オール(0.5g,3.3mmol、文献:Synthetic Communications 21(7),959から964、1991と類似の方法で調製)を、無水アセトニトリル(10mL)に溶解し、トシル酸クロロエチル(0.94g,3.99mmol)および炭酸セシウム(2.15g,6.6mmol)で処理した。混合物を窒素雰囲気下に還流下に攪拌した。2時間後、反応液を室温まで冷却した。揮発分を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中5から25%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して白色固形物を得た。収率=0.676g
(ii)4−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)エチル)モルホリン
5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン(0.25g,1.17mmol)をDMF(3mL)に溶解し、モルホリン(0.205mL,2.35mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.035g,0.235mmol)で処理した。混合物を70℃で加熱し、一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(20mL)中に注ぎ込み、これを酢酸エチルで数回抽出した。全ての有機抽出物を併せ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から8%メタノールのグラジエントを用いて精製して透明油状物を得た。収量=0.237g。MS(M+H)+264。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+455。
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)+539。
(i)5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+405/407。
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)+538/540。
1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.15g,0.27mmol)を、DMF(2mL)中に溶解し、N−メチルピペラジン(0.061mL,0.55mmol)および触媒量のヨウ化ナトリウム(0.025g)で処理した。混合物を70℃に加熱し一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(15mL)中に注ぎ込んだ。得られる沈澱を濾過により集め、DMF(2mL)に溶解し、分取HPLCで精製した。透明フラクションを、メタノール中の2Mアンモニアで処理し、有機揮発分を除去して、水性層中の白色固形物の懸濁液を得、これを濾過により集め、水で十分に洗い、真空炉内で60℃で一晩乾燥した。収量=0.062g。MS(M+H)+603/605。
MS(M+H)+570/572。
MS(M+H)+547/549。
MS(M+H)+559/561。
MS(M+H)+587/589。
MS(M+H)+689/691。
MS(M+H)+575/577。
MS(M+H)+587/589。
MS(M+H)+589/591。
MS(M+H)+577/577。
MS(M+H)+573/575。
MS(M+H)+561/563。
ジクロロメタン(3mL)に溶解した4−(2−(2−(5−ブロモ−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.23g,3.3mmol)を、トリフルオロ酢酸(3mL)で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗った。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中8から20%メタノールのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物(0.143g)を得た。MS(M+H)+588/590。
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+H)+561。
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+H)+602。
2−((ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
ポリスチレン支持トリフェニルホスフィン(2.9mmol/g,1.70g,4.95mmol)を、0℃で、無水ジクロロメタン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.779mL,3.96mmol)で処理した。次に、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(0.5g,3.3mmol)、ベンゾ[b]チオフェン−5−オール(0.5g,3.3mmol)およびトリエチルアミン(0.689mL,4.95mmol)をジクロロメタン(5mL)中に含む混合液を、反応液に加えた。次に、混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。次に、反応液を濾過除去し、濾液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中15から50%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して油状物を得、これは放置時に固化してオフホワイト固形物になった。収量=0.48g。MS(M+H)+334。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+524/526。
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)+659/651。
実施例450と類似の方法で調製した。MS(M+H)+559/561。
(i)4−(5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+405。
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)+437。
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)+528。
実施例438と類似の方法で調製した。MS(M+H)+563。
実施例438と類似の方法で調製した。MS(M+H)+551。
(i)4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
ホルムアルデヒド(H2O中37%,,3.82g,47mmol)を、純物2−(チオフェン−2−イル)エタンアミン(5g,39.3mmol)を含む磁気攪拌棒を備えるフラスコに滴下により加えた。混合物を90℃に2時間加熱し、次に、室温まで冷却した。次に、反応液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量して、濃厚油状物を得た。濃厚油状物を、無水DMF(25mL)に溶解し、HClガスで飽和したDMF溶液に滴下により加えた(HClガスを10℃でDMF中に15分間吹き込んだ)。反応液を1時間攪拌し、次に、破砕氷上に注ぎ、5N NaOHを用いて塩基性(pH10)にした。混合物をジクロロメタンで3回抽出した。全ての有機層を併せ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。有機層を、次に、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、真空ライン上に置いて濃厚油状物を得た。収量5.47g。MS(M+H)+140。
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(5.47g,39.2mmol)をDMF(20mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(12.86g,58.9mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(100mg)およびトリエチルアミン(11mL,78.4mmol)で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応液を破砕氷に注ぎ込み、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。混合物をジクロロメタンで3回抽出した、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中15から40%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して、ろう様白色固形物(7.5g)を得た。MS(M+H)+240。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+429/431。
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)+565/567。
実施例450と類似の方法で調製した。MS(M+H)+465/467。
1−(2−(5−ブロモ−4−(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.15g,032mmol)を、アセトン(1mL)および、ジクロロエタン(5mL)中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.136g,0.64mmol)で処理した。反応液を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、分取HPLCで精製した。収量=0.05g。MS(M+H)+507/509。
(i)5−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−N−メチル−N−フェニルチアゾール−2−アミン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+349。
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)+380。
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)+472。
(i)2−クロロ−4−(5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+342。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+478。
実施例450と類似の方法で調製した。MS(M+H)+501。
(i)1−フェニル−2−(チオフェン−3−イルメチルアミノ)エタノール:−
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)+234。
1−フェニル−2−(チオフェン−3−イルメチルアミノ)エタノール(4.5g,19.2mmol)を、ポリリン酸(20g)を含むフラスコに加え、混合物を80℃で加熱した。1時間後、反応液を室温まで冷却し、破砕氷で処理した。次に、混合物を、水酸化アンモニウムを用いて塩基性化した。水性混合物を、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を併せ、水およびブラインで洗った。有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、真空ライン上に置いて油状物を得た。収量=3.5g。MS(M+H)+216。
実施例456と類似の方法で調製した。MS(M+H)+316。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+507。
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)+642。
実施例450と類似の方法で調製した。MS(M+H)+542。
実施例456と類似の方法で調製した。MS(M+H)+584。
(i)2−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+474。
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)+506。
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)+597。
実施例450と類似の方法で調製した。MS(M+H)+497。
(i)7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル
3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1g,6.3mmol)をDMSO(10mL)に溶解し、メチルチオグリコレートで、続いてジエチルアミン(0.58mL,6.3mmol)で処理した。反応液を70℃で加熱し、一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水(25mL)で希釈した。溶液から沈澱した固形物を濾過により集め、水で十分に洗った。次に、固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中2から20%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して白色固形物(0.8g)を得た。
7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル(3g,13mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、5N水酸化ナトリウム(5mL)で処理した。反応液を一晩加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、水性残渣を5N HClを用いてpH2に酸性化した。得られる白色固形物を濾過除去し、水で十分に洗い、真空炉内で60℃で乾燥した。収量=2.6g。MS(M−H)−210。
7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(2.5g,11.8mmol)を、キノリン(20mL)中に懸濁させ、銅(0.779g,13mmol)で処理した。混合物を190℃で加熱した。1.5時間後、混合物を室温まで冷却させ、2N HClの200mLで希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。全ての有機層を併せ、1N HCl、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10から20%酢酸エチルを用いて精製した。収量=1.8g
(iv)5−ブロモ−2−クロロ−4−(7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+358/360。
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)+494/496。
(i)1−(チオフェン−2−イルメチル)ピペリジン
2−チオフェンカルボキシアルデヒド(1g,8.9mmol)をジクロロエタンに溶解し、ピペリジンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発分を減圧下に除去し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から8%メタノールのグラジエントを用いて精製して褐色固形物を得た。収量=1.5g。MS(M+H)+182。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+371/373。
5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン(0.3g,0.8mmol)、1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(0.123g,0.96mmol)およびイソプロピルアルコールを、全て、マイクロ波管に入れた。管に蓋をし、Personal Chemistryマイクロ波中、170℃で10分間加熱した。次に、反応液をジクロロメタンで希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から12%メタノールのグラジエントを用いて精製して明黄色固形物(0.23g)を得た。MS(M+H)+465/476。
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+S)+479。
実施例462と類似の方法で調製した。MS(M+H)+507/509。
(i)1−(チアゾール−2−イルメチル)ピペリジン
実施例462と類似の方法で調製した。MS(M+H)+183。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+372/374。
実施例462と類似の方法で調製した。MS(M+H)+508/510。
(i)2−(チオフェン−3−イル)エタンアミン塩酸塩
ボランTHF(THF中1M,242mL,242mmol)を、温度プローブ、還流冷却器、磁気攪拌棒および添加漏斗を備える1L三口フラスコに加えた。THF200mLに溶解した2−(チオフェン−3−イル)アセトニトリル(15g,121mmol)を、反応混合物に滴下により加えた。添加完了後、反応液を6時間加熱還流し、次に、室温で一晩放置した。揮発分を減圧下に除去し、メタノール(150mL)を混合物に慎重に加えた。メタノール溶液に、HClガスを15分間吹き込んだ。揮発分を減圧下に除去して白色固形物を得た。収量=17.4g。MS(M+H)+164。
2−(チオフェン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(3g,18mmol)をTHF(40mL)に取り込み、トリエチルアミン(9.92mL,71.2mmol)で処理した。反応液を0℃に冷却し、THFで希釈した塩化ベンゾイル(2.55mL,21.9mmol)を、反応液に滴下により加えた。反応液を3時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中25から70%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物(4g)を得た。MS(M+H)+232。
キシレン(20mL)中に懸濁されたN−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ベンズアミド(1.5g,6.48mmol)を、オキシ塩化リン(3.62mL,38mmol)および五酸化リン(5.39g,19mmol)で処理した。混合物を3時間加熱還流し、揮発分を減圧下に除去した。残渣を冷水および酢酸エチルで希釈した。5N水酸化ナトリウムを加え、混合物と層を分離した。水層を酢酸エチルでもう2回抽出した。全ての有機層を併せ、重炭酸ナトリウムの水溶液、水、次にブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20から60%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して明黄色透明油状物を得た(1.28g)。MS(M+H)+214。
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+403/405。
実施例462と類似の方法で調製した。MS(M+H)+539/541。
阻害剤化合物を100%DMSOに溶解し、連続的にポリプロピレン製96ウエルマイクロタイタプレート(ドラッグプレート)中で3倍に希釈した。6列と12列(それぞれ、HI対照とLO対照)を対照として保存し、DMSOのみを含んだ。ドラッグプレートからの阻害剤化合物2μlを、キナーゼ反応緩衝剤(KRB:50mM Tris/HCl pH7.5,5mM MgCl2,1mM EGTA,0.2mg/mL BSA,10mM α−グリセロホスフェート,5mM DTT)33μLを含むもう一つのポリプロピレン製96ウエルマイクロタイタプレート(アッセイプレート)に移した。直ちに、5×基質緩衝剤(KRB:50μM ATP,2.5μM GSTcJun−avitag)10μLおよび10×酵素(100nM切頭組み換えPLK1−344タンパク質)5μLを加えた。6列(HI対照)は酵素、基質、およびキナーゼ反応緩衝剤を含み、12列(LO対照)は酵素、キナーゼ反応緩衝剤を含むが、基質を含まなかった。
式:対照%(POC)=(cpd−平均LO)/(平均HI−平均LO)*100。データ(POCおよび阻害剤濃度(μM)からなる)を、4パラメーターからなる等式に適用した(y=A+((B−A)/(1+((x/C)∧D)))、ここでAは最少y(POC)値、Bは最大y(POC)、Cは屈折点におけるx(cpd濃度)、およびDは傾斜係数)
を用いて、Levenburg−Marquardt非線形回帰アルゴリズムを利用して計算した。阻害剤の阻害定数(Ki)は、Cheng−Prussof式:Ki=IC50/(1+S/Km)(式中、SはATP基質濃度、およびKmは、実験的に決められるATPについてのマイケル定数である)を用いてIC50(屈折点におけるcpd濃度;C)から推定した。
Claims (20)
- 式Iの化合物:
X2はCHまたはNであり、
YはO、S、CH(R7)またはN(R7)であり、
WはCN、
ここで、mは0または1、X3はCHまたはN、およびZはCH2またはC(O)であり、
R1およびR2は、各々独立して、H、ハロ、CN、1以上のヘテロ原子により割り込まれてよいC1−C6アルキル、−(CR8R9)t(アリール)、−(CR8R9)t(ヘテロアリール)、−(CR8R9)t(シクロアルキル)、−(CR8R9)t(ヘテロシクリル)、−(CR8R9)tN(R10)(R11)、−(CR8R9)tSO2(R10)、−(CR8R9)tSO2(N)(R10)(R11)、−(CR8R9)tSO2(シクロアルキル)、−(CR8R9)tSO(R10)または−(CR8R9)tS(R10)からなる群より選択され、または、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合してC3−C10ヘテロ環または炭素環を形成し、
R3はH、OH、ハロ、NO2、NH2、CN、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはアリールもしくはヘテロアリールであり、
R4、R7、R8およびR9は、独立して、−HおよびC1−C6アルキルから選択され、
R5およびR6は、独立して、−H、C1−C6アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、または、R5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって結合して3から6員炭素環またはヘテロ環を形成し、
R10およびR11は、独立して、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ここで、nは1から6の整数であり、各tは0から2の整数であり、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ環および炭素環部分は、アルカノイル、アルキルアミン、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル;C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミン、C1−C6ジアルキルアミン、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニル(ここで、各々が、1以上のヘテロ原子により割り込まれてもよい);カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−N=N−NH2、−C(O)2−(C1−C6アルキル)、−C(O)2−(アリール)、−C(O)2−(ヘテロアリール)、−C(O)2−(シクロアルキル)、−C(O)2−(ヘテロシクリル)、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−O−(C1−C6アルキル)アリール、−O−(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、−O−(C1−C6アルキル)シクロアルキル、−O−(C1−C6アルキル)ヘテロシクリル、−O−(C1−C6アルキル)アミノ、−O−(C1−C6アルキル)アルキルアミノ、−O−(C1−C6アルキル)ジアルキルアミノ、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキレン)、−NHC(O)−(アリール)、−NHC(O)−(ヘテロアリール)、−NHC(O)−(シクロアルキル)、−NHC(O)−(ヘテロシクリル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アリール、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)シクロアルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)ヘテロシクリル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)アルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)N(H)−(C1−C6アルキル)C(O)2−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)−S−(ヘテロシクリル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(アリール)、−NHS(O)2−(ヘテロアリール)、−NHS(O)2−(シクロアルキル)、−NHS(O)2−(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)(アリール)、−NHS(O)(ヘテロアリール)、−NHS(O)(シクロアルキル)、−NHS(O)(ヘテロシクリル)、−NHS(C1−C6アルキル)、−NHS(アリール)、−NHS(ヘテロアリール)、−NHS(シクロアルキル)および−NH−S−(ヘテロシクリル)から選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、さらに、アミノ、C1−C6アルキルアミン、C1−C6ジアルキルアミン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルケニル、C1−C6ヒドロキシルおよびC1−C6ヒドロキシアルキル(各々が、ハロで場合により置換されている)、シアノ、ハロおよびニトロから選択される1から5個の置換基で場合により置換することができる。)、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。 - YがNHである請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
- nが2でありR4がHである請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
- R3がハロ、ハロアルキル、アリールまたはCNである請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
- R5およびR6が各々−CH3である請求項5に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
- X1およびX2が各々CHである請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
- X1がCHでありX2がNである請求項7に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
- X1がNでありX2がCHである請求項7に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
- R1およびR2が、各々独立して、C1−C6アルキル、−(CR8R9)t(アリール)、−(CR8R9)t(ヘテロシクリル)、−(CR8R9)tN(R10)(R11)、−(CR8R9)tSO2(R10)または−(CR8R9)tS(R10)からなる群より選択され、または、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合してC3−C10ヘテロ環または炭素環を形成する(ここで、tは0から2の整数であり、R10およびR11は、独立して、C1−C6アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される。)請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
- 1−(2−{4−[5−(2−アゼチジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{4−[5−(2−エチル−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{4−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−(1H−インドール−5−イル)−4−[5−(ピペリジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2−オン;1−(2−{5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−[5−(ピペリジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2−オン;1−(2−{5−ブロモ−4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2−オン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[5−(4−フルオロ−フェニルイミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[5−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−フルオロ−4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−フルオロ−4−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−(2−{5−フルオロ−4−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−フルオロ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−[2−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−クロロ−4−{5−(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{5−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−チアゾール−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−アミノ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−ベンゼンスルホニル−チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2−オン;1−{2−[4−(5−ベンジル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−ベンジル−チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−ベンジル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−[5−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−チオフェン−2−イル]−5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−[5−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−チオフェン−2−イル]−5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[5−ブロモ−4−(5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−{2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[5−ブロモ−4−(7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[5−クロロ−4−(7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ]−4−(5−ヨード−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボニトリル;5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;5,5−ジメチル−1−{2−[4−(2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン;5,5−ジメチル−1−{2−[4−(5−フェニルスルファニル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン;およびN−(2−{2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミドから選択される、式Iの化合物。 - 医薬的に許容されるキャリアおよび請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- さらに、少なくとも一つのさらなる治療薬を含む請求項12に記載の組成物。
- 治療を必要としている哺乳動物においてキナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、この哺乳動物に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 疾患がPlk1により媒介される請求項14に記載の方法。
- 治療がPlk1の選択的阻害を含む請求項15に記載の方法。
- 疾患がガンである請求項14に記載の方法。
- 治療を必要としている哺乳動物において増殖関連疾患を治療する方法であって、この哺乳動物に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 疾患が異常細胞成長である請求項18に記載の方法。
- 疾患がガンである請求項18に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63660404P | 2004-12-17 | 2004-12-17 | |
US60/636,604 | 2004-12-17 | ||
PCT/US2005/045863 WO2006066172A1 (en) | 2004-12-17 | 2005-12-16 | Aminopyrimidine compounds and methods of use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008524248A true JP2008524248A (ja) | 2008-07-10 |
JP2008524248A5 JP2008524248A5 (ja) | 2008-11-13 |
JP4932735B2 JP4932735B2 (ja) | 2012-05-16 |
Family
ID=36588221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007546989A Active JP4932735B2 (ja) | 2004-12-17 | 2005-12-16 | アミノピリミジン化合物および使用方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7786132B2 (ja) |
EP (1) | EP1831207B1 (ja) |
JP (1) | JP4932735B2 (ja) |
CN (1) | CN101115749B (ja) |
AU (1) | AU2005316312B2 (ja) |
CA (1) | CA2590939C (ja) |
ES (1) | ES2397362T3 (ja) |
MX (1) | MX2007007032A (ja) |
WO (1) | WO2006066172A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009521461A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-06-04 | アイカジェン, インコーポレイテッド | カルシウムチャネルアンタゴニスト |
WO2011136247A1 (ja) * | 2010-04-27 | 2011-11-03 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規ヘテロアリール単環ピリミジン誘導体 |
JP5683967B2 (ja) * | 2009-02-06 | 2015-03-11 | 五稜化学株式会社 | 蛍光ソルバトクロミック色素 |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7763609B2 (en) * | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
TW200533357A (en) * | 2004-01-08 | 2005-10-16 | Millennium Pharm Inc | 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases |
DE102005048072A1 (de) * | 2005-09-24 | 2007-04-05 | Bayer Cropscience Ag | Thiazole als Fungizide |
TW200800201A (en) * | 2005-11-18 | 2008-01-01 | Lilly Co Eli | Pyrimidinyl benzothiophene compounds |
CA2637335A1 (en) | 2006-01-23 | 2007-08-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases |
JP2009533452A (ja) | 2006-04-13 | 2009-09-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なチオフェン−カルボキサミド |
CN101495474A (zh) | 2006-05-23 | 2009-07-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的噻吩-甲酰胺类 |
US8853244B2 (en) | 2006-05-23 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases |
CN100422331C (zh) * | 2006-06-28 | 2008-10-01 | 南京农业大学 | 一个簇毛麦丝氨酸/苏氨酸激酶基因及其所编码的蛋白质 |
JP2009544625A (ja) * | 2006-07-20 | 2009-12-17 | メーメット・カーラマン | Rhoキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤 |
CA2671738A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Eli Lilly And Company | Imidazolidinonyl aminopyrimidine compounds for the treatment of cancer |
KR101080594B1 (ko) * | 2006-12-21 | 2011-11-04 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 암의 치료를 위한 이미다졸리디노닐 아미노피리미딘 화합물 |
CN103224493A (zh) * | 2007-01-29 | 2013-07-31 | 参天制药株式会社 | 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物 |
BRPI0811433A2 (pt) * | 2007-05-16 | 2016-03-22 | Lilly Co Eli | compostos do tipo triazolil aminopirimidina |
KR101131254B1 (ko) | 2007-05-16 | 2012-04-24 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 트리아졸릴 아미노피리미딘 화합물 |
BRPI0818804A2 (pt) * | 2007-11-01 | 2015-04-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composto derivado de pirimidina, composição farmacêutica que o compreende e uso desse composto. |
ES2567183T3 (es) * | 2008-07-17 | 2016-04-20 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos heterocíclicos como pesticidas |
WO2010068863A2 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of making and using same |
WO2011045415A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Guerbet | New imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases |
EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
AR081331A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
US8334292B1 (en) | 2010-06-14 | 2012-12-18 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of making and using same |
AU2013216935C1 (en) | 2012-02-08 | 2017-12-14 | John Emmerson Campbell | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
WO2015116696A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer |
CN104860900A (zh) * | 2014-02-25 | 2015-08-26 | 中国药科大学 | 噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途 |
CN105884711A (zh) * | 2014-12-16 | 2016-08-24 | 中国药科大学 | 噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途 |
KR101896567B1 (ko) | 2015-07-23 | 2018-09-07 | 인스티튜트 큐리 | 암 치료를 위한 디베이트 분자와 parp 억제제의 병용 용도 |
GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
NZ742785A (en) | 2015-12-17 | 2023-06-30 | Arqule Inc | Methods for preparing substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine |
KR20190065246A (ko) | 2016-07-29 | 2019-06-11 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 화합물 및 조성물 및 이들의 용도 |
IL264446B1 (en) | 2016-07-29 | 2024-05-01 | Pgi Drug Discovery Llc | Compounds and compositions and their use |
WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
EP3661929B1 (en) | 2017-08-02 | 2021-07-14 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Isochroman compounds and uses thereof |
WO2019025250A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Basf Se | SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLOXADIAZOLES FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC FUNGI |
CA3092779A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Onxeo | A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer |
AU2020236225A1 (en) | 2019-03-14 | 2021-09-16 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN112125879A (zh) * | 2020-09-29 | 2020-12-25 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种卡格列净中间体2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法 |
CN114133337A (zh) * | 2020-12-14 | 2022-03-04 | 成都泰蓉生物科技有限公司 | 一种2-取代的赖氨酸的制备方法 |
JP2024510954A (ja) * | 2021-03-09 | 2024-03-12 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 三環式殺有害生物性化合物 |
WO2023158514A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Cancer treatment by combined inhibition of polo-like kinase and microtubule polymerization |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003029248A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Cyclacel Limited | N-(4-(4-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) -n-phenylamines as antiproliferative compounds |
US20030119856A1 (en) * | 2001-05-31 | 2003-06-26 | John Cochran | Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase |
JP2003528872A (ja) * | 2000-03-29 | 2003-09-30 | サイクラセル・リミテッド | 2−置換4−ヘテロアリール−ピリミジンおよび増殖性障害におけるその使用 |
WO2004043953A1 (en) * | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Cyclacel Limited | Pyrimidine compounds |
WO2004043936A1 (ja) * | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Plk阻害剤 |
WO2004096797A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novartis Ag | Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG47583A1 (en) | 1986-01-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines |
DE4025891A1 (de) | 1990-08-16 | 1992-02-20 | Bayer Ag | Pyrimidyl-substituierte acrylsaeureester |
US5543520A (en) | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6489344B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-12-03 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
BR9916845A (pt) | 1998-12-24 | 2001-10-30 | Aventis Pharm Prod Inc | Compostos de (aminoiminometil ouaminometil)benzo-heteroarila substituìdos |
SE9902987D0 (sv) | 1999-08-24 | 1999-08-24 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
AU9502601A (en) | 2000-09-06 | 2002-03-22 | Chiron Corp | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
AU2003222845A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Schering Aktiengesellschaft | Thiazolidinones and the use thereof as polo-like kinase inhibitors |
JP4570955B2 (ja) * | 2002-07-09 | 2010-10-27 | バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類 |
KR20050071471A (ko) | 2002-08-08 | 2005-07-07 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 티오펜 화합물 |
-
2005
- 2005-12-16 CA CA2590939A patent/CA2590939C/en active Active
- 2005-12-16 MX MX2007007032A patent/MX2007007032A/es active IP Right Grant
- 2005-12-16 EP EP05854551A patent/EP1831207B1/en active Active
- 2005-12-16 JP JP2007546989A patent/JP4932735B2/ja active Active
- 2005-12-16 AU AU2005316312A patent/AU2005316312B2/en active Active
- 2005-12-16 ES ES05854551T patent/ES2397362T3/es active Active
- 2005-12-16 US US11/304,901 patent/US7786132B2/en active Active
- 2005-12-16 WO PCT/US2005/045863 patent/WO2006066172A1/en active Application Filing
- 2005-12-16 CN CN2005800479087A patent/CN101115749B/zh active Active
-
2009
- 2009-09-18 US US12/562,853 patent/US7858785B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003528872A (ja) * | 2000-03-29 | 2003-09-30 | サイクラセル・リミテッド | 2−置換4−ヘテロアリール−ピリミジンおよび増殖性障害におけるその使用 |
US20030119856A1 (en) * | 2001-05-31 | 2003-06-26 | John Cochran | Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase |
WO2003029248A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Cyclacel Limited | N-(4-(4-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) -n-phenylamines as antiproliferative compounds |
WO2004043953A1 (en) * | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Cyclacel Limited | Pyrimidine compounds |
WO2004043936A1 (ja) * | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Plk阻害剤 |
WO2004096797A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novartis Ag | Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009521461A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-06-04 | アイカジェン, インコーポレイテッド | カルシウムチャネルアンタゴニスト |
JP5683967B2 (ja) * | 2009-02-06 | 2015-03-11 | 五稜化学株式会社 | 蛍光ソルバトクロミック色素 |
WO2011136247A1 (ja) * | 2010-04-27 | 2011-11-03 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規ヘテロアリール単環ピリミジン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1831207A4 (en) | 2010-09-15 |
EP1831207A1 (en) | 2007-09-12 |
AU2005316312A1 (en) | 2006-06-22 |
EP1831207B1 (en) | 2012-11-14 |
CA2590939A1 (en) | 2006-06-22 |
WO2006066172A1 (en) | 2006-06-22 |
US7858785B2 (en) | 2010-12-28 |
CA2590939C (en) | 2011-10-18 |
JP4932735B2 (ja) | 2012-05-16 |
AU2005316312B2 (en) | 2009-10-22 |
ES2397362T3 (es) | 2013-03-06 |
US20070185133A1 (en) | 2007-08-09 |
US20100010014A1 (en) | 2010-01-14 |
CN101115749A (zh) | 2008-01-30 |
MX2007007032A (es) | 2007-07-04 |
US7786132B2 (en) | 2010-08-31 |
CN101115749B (zh) | 2011-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4932735B2 (ja) | アミノピリミジン化合物および使用方法 | |
US10654849B2 (en) | (Hetero)aryl-substituted-piperidinyl derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
ES2585806T3 (es) | Octahidropirrolo [3,4-c] pirroles disustituidos como moduladores de receptores de orexina | |
US6498165B1 (en) | Src kinase inhibitor compounds | |
JP5063700B2 (ja) | アニリノピペラジン誘導体およびアニリノピペラジン誘導体を使用する方法 | |
US8796268B2 (en) | Heteroaryls and uses thereof | |
AU2005295441B2 (en) | Thiadiazole compounds and methods of use | |
KR101440634B1 (ko) | 글루코키나제 활성제로서의 2-아미노피리딘 유사체 | |
JP2015147804A (ja) | Pi3k阻害剤としてのヘテロアリールおよびその使用 | |
AU2005228899A1 (en) | Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents | |
MX2007014784A (es) | Derivados de benzoamida de heteroarilo para utilizarse como activadores glk en el tratamiento de diabetes. | |
JP2008524248A5 (ja) | ||
WO2009049028A1 (en) | Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators | |
CA2593450A1 (en) | Indole derivatives for treating viral infections | |
AU2005286795A1 (en) | Chemical compounds | |
KR20140103286A (ko) | 인자 XIa 억제제로서 피리디논 및 피리미디논 유도체 | |
AU2012281281A1 (en) | 2-pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors | |
KR20120089648A (ko) | 결핵 억제제로서의 피리미딘 화합물 | |
EA037563B1 (ru) | Новые (гетеро)арил-замещенные пиперидинильные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080919 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080919 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100514 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110622 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110628 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110927 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111025 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120207 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120215 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4932735 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150224 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |