JP2008524248A - アミノピリミジン化合物および使用方法 - Google Patents

アミノピリミジン化合物および使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ポロ様キナーゼ1(Plk1)により媒介される疾患の治療に有用なアミノピリミジン化合物に関する。本発明は、異常細胞成長および望ましくない細胞増殖に係る疾患状態の治療における、このようなアミノピリジン化合物およびこの組成物の治療的用途にも関する。

Description

本発明は、ポロ様キナーゼ1(Plk1)により媒介される疾患を治療するのに有用なアミノピリミジン化合物に関する。本発明は、異常な細胞成長および望ましくない細胞増殖に係る疾患状態の治療におけるこのようなアミノピリミジン化合物およびこの組成物の治療的用途にも関する。
プロテインキナーゼは、多種多様の細胞過程の調節において中心的役割を果たし細胞機能の制御を維持する大きな群のタンパク質を示す。このようなキナーゼの一部として、ab1、AKT、bcr−ab1、Blk、Brk、Btk、c−kit、c−met、c−src、c−fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt−1、Fps、Frk、Fyn、GSK3α、GSK3β、Hck、IGF−1R、INS−R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、MK2、MSK1、p38、PDGFR、PIK、PKB、PKA、PRAK、PRK2、PKC、PYK2、P70S6、ROCK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes、およびZap70が挙げられる。このようなキナーゼの阻害が、重要な治療標的となっている。
Plk1は、種々のヒト腫瘍において過剰発現される有糸分裂特異的セリン/スレオニンタンパクキナーゼである。三種類の哺乳動物Plkが同定されている;すなわち、Plk1がM相および細胞質分裂中に発現され、一方、Plk2(Snk)およびPlk3(Fnk)が、細胞周期の他の相において発現される。これらの酵素は、同様のN末端触媒領域、並びにポロボックスと呼ばれる高度に保存された配列を有するC末端領域を特徴とする。Plk1は、中期において中央体および紡錘体極に、後期中に中心紡錘体において、および細胞質分裂中に中央体において局在化する。Plk1は、細胞中央体の成熟、二極性紡錘体の形成および、後期促進複合体の活性化に関係があると見なされてきた。
Plk1リン酸化基質は、有糸分裂の協調的進行を制御する4つのキー経路を調節する。抗体注入、ドミナントネガティブPlk1の発現およびアンチセンスmRNAの減少を利用したPlk1機能の阻害によって、腫瘍細胞系において異常染色体分離、細胞周期停止および有糸分裂細胞死が生じるが、正常非形質転換初代細胞系における可逆的G2停止は生じない。
Plk1は、胸部、結腸直腸、非小細胞性肺、食道および卵巣ガンのような多くのヒト腫瘍において過剰発現されることが示された。これは、ガン細胞周期の調節において中心的役割を果たす。他の機能のうち、Plk1は、ガン細胞が分裂するステージである有糸分裂の開始、進行および退去を調節すると考えられる。その結果、ガン細胞においてPlk1を遮断すると、ガン細胞の分裂または有糸分裂が防止される。例えば、ガンを治療するために臨床業務で広く用いられている高度に成功した薬剤であるタキサンも、有糸分裂を遮断することにより作用する。しかしながら、これらの薬剤は、特に神経系統において、正常な非分裂中の細胞にかなりの副作用を引き起こす。Plk阻害剤薬は、特に、分裂中の細胞を標的とし、タキサンの望ましくない毒性を回避することができるかもしれない。抗ガン薬標的としてのPlk1の誘引性にも拘わらず、Plk1キナーゼの化学的阻害剤の発見に関して進展がほとんど報告されていない。
Plk1に結合および活性化または阻害する化合物を同定することにより、小分子によるPlk1の調節を達成することができる。Schwedeらは、2003年11月13日に公開された国際公開番号WO 03/093249において、Plk1の阻害剤としての特定のチアゾリジノン誘導体およびチオフェン類似体を開示している。特定のチオフェン化合物も、Plkを阻害することが報告された。Andrewsらの2004年2月19日に公開された国際公開番号WO 03/093249。
本発明は、Plk1により媒介される疾患または症状を治療するのに有用な新規化合物を包含する。本発明は、ガンのような異常細胞成長または不要な細胞増殖に係る疾患状態の治療における、このような化合物およびこの組成物の治療的用途も包含する。
一つの態様において、本発明は、式Iの化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体を含む。
Figure 2008524248
(式中、XはC−RまたはNであり、
はCHまたはNであり、
YはO、S、CH(R)またはN(R)であり、
WはCN、
Figure 2008524248
から選択され、
ここで、mは0または1、XはCHまたはN、およびZはCHまたはC(O)であり、
およびRは、各々独立して、H、ハロ、CN、1以上のヘテロ原子により割り込まれてよいC−Cアルキル、−(CR(アリール)、−(CR(ヘテロアリール)、−(CR(シクロアルキル)、−(CR(ヘテロシクリル)、−(CRN(R10)(R11)、−(CRSO(R10)、−(CRSO(N)(R10)(R11)、−(CRSO(シクロアルキル)、−(CRSO(R10)、または−(CRS(R10)からなる群より選択され、または、RおよびRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合してC−C10ヘテロ環または炭素環を形成し、
はH、OH、ハロ、NO、NH、CN、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルアミノ、C−Cアルケニル、C−Cアルキニルまたはアリールもしくはヘテロアリールであり、
、R、RおよびRは、独立して、−HおよびC−Cアルキルから選択され、
およびRは、独立して、−H、C−Cアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、または、RおよびRは、これらが結合している原子と一緒になって結合して3から6員炭素環またはヘテロ環を形成し、
10およびR11は、独立して、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ここで、nは1から6の整数であり、各tは0から2の整数であり、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ環および炭素環部分は、アルカノイル、アルキルアミン、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル;C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルアミン、C−Cジアルキルアミン、C−CアルケニルまたはC−Cアルキニル(ここで、各々が、1以上のヘテロ原子により割り込まれてもよい);カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−N=N−NH、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)−(アリール)、−C(O)−(ヘテロアリール)、−C(O)−(シクロアルキル)、−C(O)−(ヘテロシクリル)、−O−(C−Cハロアルキル)、−O−(C−Cアルキル)アリール、−O−(C−Cアルキル)ヘテロアリール、−O−(C−Cアルキル)シクロアルキル、−O−(C−Cアルキル)ヘテロシクリル、−O−(C−Cアルキル)アミノ、−O−(C−Cアルキル)アルキルアミノ、−O−(C−Cアルキル)ジアルキルアミノ、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NHC(O)−(C−Cアルキル)、−NHC(O)−(C−Cアルキレン)、−NHC(O)−(アリール)、−NHC(O)−(ヘテロアリール)、−NHC(O)−(シクロアルキル)、−NHC(O)−(ヘテロシクリル)、−NHC(O)−(C−Cアルキル)アリール、−NHC(O)−(C−Cアルキル)ヘテロアリール、−NHC(O)−(C−Cアルキル)シクロアルキル、−NHC(O)−(C−Cアルキル)ヘテロシクリル、−NHC(O)−(C−Cアルキル)アミノ、−NHC(O)−(C−Cアルキル)アルキルアミン、−NHC(O)−(C−Cアルキル)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C−Cアルキル)C(O)アミノ、−NHC(O)−(C−Cアルキル)C(O)アルキルアミン、−NHC(O)−(C−Cアルキル)C(O)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C−Cアルキル)N(H)−(C−Cアルキル)C(O)−(C−Cアルキル)、−NHC(O)−(C−Cアルキル)S(O)(C−Cアルキル)、−NHC(O)−(C−Cアルキル)−S−(ヘテロシクリル)、−NHS(O)−(C−Cアルキル)、−NHS(O)−(アリール)、−NHS(O)−(ヘテロアリール)、−NHS(O)−(シクロアルキル)、−NHS(O)−(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C−Cアルキル)、−NHS(O)(アリール)、−NHS(O)(ヘテロアリール)、−NHS(O)(シクロアルキル)、−NHS(O)(ヘテロシクリル)、−NHS(C−Cアルキル)、−NHS(アリール)、−NHS(ヘテロアリール)、−NHS(シクロアルキル)および−NH−S−(ヘテロシクリル)から選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、
ここで、前記置換基の各々は、さらに、アミノ、C−Cアルキルアミン、C−Cジアルキルアミン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル、C−CヒドロキシルおよびC−Cヒドロキシアルキル(各々が、ハロで場合により置換されている)、シアノ、ハロおよびニトロから選択される1から5個の置換基で場合により置換することができる。)。
一つの実施形態において、本発明は、YがNHである式Iの化合物を含む。
もう一つの実施形態において、本発明は、nが2でありRがHである式Iの化合物を含む。
もう一つの実施形態において、本発明は、Rがハロ、ハロアルキル、アリールまたはCNである式Iの化合物を含む。
もう一つの実施形態において、本発明は、Wが
Figure 2008524248
(式中、ZはCHまたはC(O)であり、RおよびRは、独立して、−HおよびC−Cアルキルから選択される。)である式Iの化合物を含む。もう一つの実施形態において、RおよびRは各々−CHである。
もう一つの実施形態において、本発明は、XおよびXが各々CHである式Iの化合物を含む。もう一つの実施形態において、XはCHでありXはNである。もう一つの実施形態において、XはNでありXはCHである。
もう一つの実施形態において、本発明は、RおよびRが、各々独立して、C−Cアルキル、−(CR(アリール)、−(CR(ヘテロシクリル)、−(CRN(R10)(R11)、−(CRSO(R10)または−(CRS(R10)からなる群より選択される、または、RおよびRが、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合してC−C10ヘテロ環または炭素環を形成する(ここで、tは0から2の整数であり、R10およびR11は、独立して、C−Cアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される。)式Iの化合物を含む。
もう一つの実施形態において、本発明は、1−(2−{4−[5−(2−アゼチジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{4−[5−(2−エチル−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{4−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−(1H−インドール−5−イル)−4−[5−(ピペリジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2−オン;1−(2−{5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−[5−(ピペリジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2−オン;1−(2−{5−ブロモ−4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2−オン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[5−(フルオロ−フェニルイミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[5−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−フルオロ−4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−フルオロ−4−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−フルオロ−4−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−フルオロ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−[2−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−クロロ−4−{5−(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{5−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−チアゾール−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−アミノ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−ベンゼンスルホニル−チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2−オン;1−{2−[4−(5−ベンジル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−ベンジル−チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−ベンジル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−[5−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−チオフェン−2−イル]−5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−[5−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−チオフェン−2−イル]−5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[5−ブロモ−4−(5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−{2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[5−ブロモ−4−(7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[5−クロロ−4−(7−フェニル−4,
5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ]−4−(5−ヨード−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボニトリル;5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;5,5−ジメチル−1−{2−[4−(2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン;5,5−ジメチル−1−{2−[4−(5−フェニルスルファニル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン;N−(2−{2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミドから選択される、式Iの化合物を含む。
もう一つの態様において、本発明は、式Iの化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。
もう一つの態様において、本発明は、医薬的に許容されるキャリアおよび式Iの化合物を含む薬学的組成物を含む。
もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物においてキナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、この哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む方法を含む。一つの実施形態において、疾患は、Plk1により媒介される疾患であり得る。
もう一つの実施形態において、本発明は、選択的キナーゼ活性を有する式Iの化合物、例えば、Plk1に対して大きな活性を有するが、異なるキナーゼに対しては小さなまたは最小限の活性しか有さない化合物を包含する。
本発明のもう一つの実施形態は、治療を必要としている被検体に、治療有効量の本発明の化合物を投与することにより異常細胞成長を治療することを含む。異常細胞成長は、良性成長または悪性成長であり得る。特に、異常細胞成長は、カルチノーマ、サルコーマ、リンフォーマまたは白血病であり得る。この方法の一つの実施形態において、異常細胞成長はガンであり、肺ガン、骨ガン、膵ガン、皮膚ガン、頭部または頚部のガン、皮膚または眼内メラノーマ、子宮ガン、卵巣ガン、直腸ガン、肛門領域のガン、胃ガン、結腸ガン、乳ガン、子宮ガン、ファロピー管のカルチノーマ、子宮内膜のカルチノーマ、子宮頚部のカルチノーマ、膣のカルチノーマ、女性外陰部のカルチノーマ、ホジキン病、食道ガン、小腸ガン、内分泌系のガン、甲状腺ガン、副甲状腺ガン、副腎ガン、軟部組織のサルコーマ、尿道ガン、陰茎ガン、前立腺ガン、慢性または急性白血病、リンパ球性リンフォーマ、膀胱ガン、腎臓または尿管のガン、腎細胞カルチノーマ、腎盂のカルチノーマ、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンフォーマ、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または前記ガンの1以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。本発明の方法は、小細胞肺カルチノーマ、非小細胞肺カルチノーマ、食道ガン、腎ガン、膵ガン、メラノーマ、膀胱ガン、乳ガン、結腸ガン、肝ガン、肺ガン、サルコーマ、胃ガン、胆管癌、中皮腫または前立腺ガンからなる群より選ばれるガンの患者を治療することも含む。前記方法のもう一つの実施形態において、前記異常細胞成長は良性増殖性組織であり、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含むが、これらに限定されない。
もう一つの実施形態において、本発明は、治療または予防を必要としている患者においてガンを治療または予防する方法であって、この患者に、治療または予防有効量の式Iで示される化合物、および医薬的に許容される賦形剤、キャリアまたはビヒクルを投与することを含む方法を包含する。
もう一つの実施形態において、本発明は、治療または予防を必要としている患者においてガンを治療または予防する方法であって、この患者に、治療または予防有効量の式Iの化合物、および少なくとも一つのさらなる治療剤を投与することを含む方法を包含する。
4.1 定義
この明細書において以下の用語を用いる場合は、以下に定義されるように用いられる。
「含む」および「包含する」という用語は、ここで、開放された非限定的意味で用いられる。
特記しない限り、ここで用いられる「アルキル」という用語は、1から20個の炭素原子、好ましくは1から10個の炭素原子、最も好ましくは1から4個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニルおよびn−デシルが挙げられ、飽和分岐アルキルとしては、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルヘキシル、4,4−ジメチルヘキシル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル、4−エチルヘキシル、2−メチル−2−エチルペンチル、2−メチル−3−エチルペンチル、2−メチル−4−エチルペンチル、2−メチル−2−エチルヘキシル、2−メチル−3−エチルヘキシル、2−メチル−4−エチルヘキシル、2,2−ジエチルペンチル、3,3−ジエチルヘキシル、2,2−ジエチルヘキシル、3,3−ジエチルヘキシル等が挙げられる。アルキル基は、非置換または置換であり得る。
特記しない限り、ここで用いられる「アルケニル」という用語は、2から20個の炭素原子を有すると共に少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。アルケニルは好ましくは2から10個、最も好ましくは2から4個の炭素原子を有する。直鎖アルケニルとしては、例えば、ブト−3−エン、ヘクス−4−エンおよびオクト−1−エンが挙げられる。分岐鎖アルケニルとしては、例えば、2−メチル−ブト−2−エン、1−メチル−ヘクス−4−エンおよび4−エチル−オクト−1−エンが挙げられる。アルケニル基は置換または非置換であり得る。
特記しない限り、ここで用いられる「アルキニル」という用語は、1以上の炭素−炭素単結合が対応数の炭素−炭素三重結合により置換されているアルキル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも2個の炭素原子を含まなくてはならず、置換または非置換であり得る。
特記しない限り、ここで用いられる「ハロアルキル」という用語は、1以上の水素がハロゲン原子により置換されているアルキル基を意味する。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素または沃素原子である。
特記しない限り、ここで用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、1以上の水素がヒドロキシル基により置換されているアルキル基を意味する。
「アルコキシ」という用語は、式−O−アルキルの構造を意味する。
「アルキルスルホニル」という用語は、式−S(O)−アルキルの構造を意味する。
「アルキルアミン」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、式−N−アルキルおよび−NH(アルキル)アルキル(アルキルは前述のように定義される)の構造を意味する。
「アルカノイル」という用語は、単独でまたはもう一つの用語と組み合わされて、「R−C(O)−」(式中、「R」は前述のように定義されるアルキルラジカル、および「−C(O)−」はカルボニルラジカルである)のタイプのラジカルを意味する。このようなアルカノイル基としては、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4−メチルバレリル等が挙げられる。「アルカノイルアミノ」および「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ、−NH−アルカノイルおよび−O−アルカノイルを意味する。
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、式−NHC(O)O−アルキルの構造を意味する。
「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、一般式−NHS(O)−アルキルの構造を意味する。
特記しない限り、ここで用いられる「アリール」という用語は、5から14個の環原子を含み少なくとも一つの環が芳香族である炭素環または環系を意味する。炭素環式アリール基の環原子は、全て炭素原子である。アリール基としては、単環、二環または三環式基、並びに、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル等のようなベンゾ融合炭素環式部分が挙げられる。好ましくは、アリール基は、単環式環または二環式環である。代表的アリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は、非置換または置換であり得る。
「ヘテロアリール」という用語は、1以上、しかし全てではない環炭素原子がヘテロ原子により置換されているアリール基を意味する。ヘテロ原子としては、例えば、N、O、SおよびSiが挙げられる。ヘテロアリール基は、非置換または置換であり得る。
「シクロアルキル」という用語は、3から20個の環炭素原子、好ましくは3から10個の環炭素原子を有する少なくとも一つの環を形成する不飽和または飽和炭化水素を意味する。シクロアルキル基中の環は、芳香族でない。シクロアルキル基は、非置換または置換であり得る。
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも一つの、しかし全てではない環炭素原子がヘテロ原子により置換されているシクロアルキルを意味する。ヘテロ原子としては、例えば、NH、OおよびSが挙げられる。
ここに記載の本発明の化合物は、先に一般的に説明されているような、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例示されているような1以上の置換基により、場合により、置換されてよい。「場合により置換され」というフレーズは、「置換または非置換の」というフレーズと交換可能に用いられると解される。一般的に、「置換され」という用語は、「場合により」という用語が先行してもしなくても、所与の構造中で、水素ラジカルが特定の置換基のラジカルにより置換されることを指す。特記しない限り、場合により置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の2以上の位置が、特定された基から選択される2以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において同じまたは異なってよい。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に可能な化合物の形成につながる組み合わせである。
「Plk1」という用語は、ポロ様キナーゼ1を指す。
「処理」という用語は、以下の事項を指す。
(i)疾患、障害および/または症状にかかりやすいが、これらを有するとは未だ診断されていない哺乳動物において、疾患、障害または症状が生じることを防止すること、
(ii)疾患、障害または症状を阻害する、すなわち、この進行を停止すること、および
(iii)疾患、障害または症状を軽減する、すなわち、疾患、障害および/または症状、またはこの症候の1以上の退行を引き起こすこと。
「防止する」という用語は、本発明の化合物または組成物が、疾患を有すると診断された哺乳動物またはこのような疾患を進行させる危険性がある者において、ここに認識される疾患を防止する性能を意味する。この用語は、既にこのような疾患を患っているまたはこの症候を有する哺乳動物において、疾患のさらなる進行を防止することも包含する。
「哺乳動物」という用語は、非ヒト動物またはヒトを指す。
ここで用いられる「患者」または「被検体」という用語は、動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等)または、キメラおよびトランスジェニック動物および哺乳動物を含む哺乳動物を意味する。ガンの治療または予防において、「患者」または「被検体」という用語は、好ましくは、サルまたはヒト、最も好ましくはヒトを意味する。特定の実施形態において、患者または被検体はガンに苦しんでいる。
ここで用いられる「治療有効量」は、ガンのような症状または疾患の治療または予防において利点を提供する、この症状または疾患に係る症候を遅延または最少化する、または疾患もしくはこの原因を治癒または改善するのに十分な、本発明の式Iの化合物またはこのプロドラッグの量を指す。特に、治療有効量は、インビボで治療的利点を提供するのに十分な量を意味する。本発明の化合物の量に関して用いられた場合、この用語は、好ましくは、全体的治療を向上させる、症候または疾患の原因を軽減または回避する、またはもう一つの治療剤の治療効果またはもう一つの治療剤との相乗効果を高める非毒性量を包含する。
ここで用いられる「予防有効量」は、ガンのような症状または疾患を、またはガンの再発または転移を予防するのに十分な、本発明の化合物または他の有効成分の量を指す。予防有効量は、初期疾患またはこの疾患の再発もしくは拡散を防止するのに十分な量を指すことができる。この用語は、好ましくは、全体的予防を改善する、またはもう一つの予防もしくは治療剤の予防的効果またはこの相乗効果を高める非毒性量を包含する。
ここで用いられる「組み合わせ」は、2以上の予防および/または治療剤を同時または順次用いることを指す。薬剤は、それぞれの効果が付加的または相乗的であるように選択および投与してよい。
ここで用いられる「医薬的に許容される塩」という用語は、無機および有機酸および塩基を含む医薬的に許容される非毒性酸または塩基から調製される塩を指す。式Iの化合物が塩基である場合、所望の医薬的に許容される塩は、当分野で利用できる任意の適した方法、例えば、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、または、有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸;ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸;αヒドロキシ酸、例えば、クエン酸または酒石酸;アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸;芳香族酸、例えば、安息香酸または桂皮酸;スルホン酸、例えば、p−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸;等で処理することにより調製することができる。式Iの化合物が酸の場合、所望の医薬的に許容される塩は適した方法、例えば、遊離酸を、無機または有機塩基、例えば、アミン(第一、第二または第三)、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより調製することができる。適した塩の実例として、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一、第二および第三アミン、およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環式アミンから誘導される有機塩、および、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
「プロドラッグ」という用語は、投与後に異なる治療有効化学的単位に転化される化学的単位を意味することを意図している。
本発明の化合物は、1以上の非対称中心を含み、このために、ラセミ体およびラセミ混合物、スケールミック(scalemic)混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。これらの化合物の全てのこのような異性体型は、明らかに、本発明に含まれる。
特記しない限り、ここで用いられる「光学的に純粋な」または「立体的に純粋な」という用語は、ある化合物の一つの立体異性体を含むと共にこの化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、一つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、この化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。典型的な立体的に純粋な化合物は、約80重量%を超えるこの化合物の一つの立体異性体と、約20重量%未満のこの化合物の他の立体異性体を含み、より好ましくは、約90重量%を超えるこの化合物の一つの立体異性体と、約10重量%未満のこの化合物の他の立体異性体を含み、さらにより好ましくは、約95重量%を超えるこの化合物の一つの立体異性体と、約5重量%未満のこの化合物の他の立体異性体を含み、最も好ましくは、約97重量%を超えるこの化合物の一つの立体異性体と、約3重量%未満のこの化合物の他の立体異性体を含む。
本発明の化合物は、互変異性の現象を示すことができる。式Iは明確に全ての可能な互変異性形を示すことはできないが、式Iは、描写した化合物の任意の互変異性形を表すことを意図しており、式で描写される特定の化合物形のみに限定されるべきでない。
4.2 PLK1活性により媒介される疾患状態の治療および予防の方法
本発明は、ガンのようなPlk1媒介疾患状態を治療または予防する方法を提供する。
4.2.1 投与量
異常細胞成長またはガンのような疾患または症状の急性または慢性治療または予防における、本発明の式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の予防的または治療的投与量の程度は、この疾患の性質および重症度、および有効成分が投与される経路により変化する。投与量、およびある場合には投与頻度も、治療すべき異常細胞成長、個々の患者の年齢、体重および反応に従って変化する。適した投与法は、当業者により、このような因子を当然考慮して、容易に選択することができる。
ガンまたは症状の急性または慢性治療または予防における、本発明の式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の予防的または治療的投与量の程度は、この症状の性質および攻撃性、および有効成分が投与される経路により変化する。投与量、およびある場合には投与頻度も、治療すべき症状、個々の患者の年齢、体重および反応に従って変化する。適した投与法は、当業者により、このような因子を当然考慮して、容易に選択することができる。一つの実施形態において、投与量は、使用すべき特定の化合物、および患者の体重および症状に依存する。一般的に、日用量は、約0.001から100mg/kg、好ましくは約1から25mg/kg、より好ましくは約1から約5mg/kgの範囲である。ガンを有するヒトの治療のために、一日に約1から4分割して一日当たり約0.1mgから約15gを、好ましくは一日当たり10mgから約12gを、より好ましくは一日当たり40mgから約500mgを投与する。一つの実施形態において、本発明の化合物は、一日に約1から4分割して一日当たり40mgから500mg投与する。さらに、薦められる日用量を、周期的に繰り返して、単一薬剤として他の治療剤と組み合わせて投与することができる。一つの実施形態において、日用量を、単一投与量で、または等量に分割した投与量で投与する。関連する実施形態において、薦められる日用量を、1週間当たり1回、1週間当たり2回、1週間当たり3回、1週間当たり4回または1週間当たり5回投与することができる。
本発明の化合物を投与して、この化合物を、患者の中で全身分布させることができる。関連する実施形態において、本発明の化合物は、体内で全身的効果を示すように投与される。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、例えば接触可能な皮膚または食道ガンとしての症状により影響される部位に直接投与される。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、経口、経粘膜(舌下、頬側、直腸、鼻腔または膣を含む)、非経口(皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内または静脈内を含む)、経皮または局所投与される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、経粘膜(舌下、頬側、直腸、鼻腔または膣を含む)、非経口(皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内または静脈内を含む)、経皮または局所投与される。さらなる特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与される。別の特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与されない。
当業者に容易に理解されるように、異なる症状について異なる治療有効量を適用することができる。同様に、このような症状を治療または予防するのに十分であるが、従来の治療に係る悪影響を引き起こすには不十分であるまたは減少させるのには十分である量も、前述の投与量および投与頻度計画に含まれる。
4.2.2 組み合わせ治療
本発明の特定の方法は、さらなる治療剤(すなわち、本発明の化合物以外の治療剤)を投与することをさらに含む。本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも一つの他の治療剤と組み合わせて用いることができる。治療剤には、抗生物質、制吐剤、抗欝薬、および抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、他の抗ガン剤、免疫調節剤、αインターフェロン、βインターフェロン、アルキル化剤、ホルモンまたはサイトカインを含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、本発明は、抗ガン活性を示すさらなる治療剤を投与することを含む。
本発明の化合物および他の治療剤は付加的に、または好ましくは、相乗的に作用することができる。好ましい実施形態において、本発明の化合物を含む組成物が、同じ組成物の一部となり得るまたは本発明の化合物を含むものと異なる組成物中のもう一つの治療剤の投与と同時に投与される。もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、もう一つの治療剤の投与の前にまたは後に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、もう一つの治療剤での治療を以前に受けていないまたは同時に治療を受けていない患者に投与される。
一つの実施形態において、本発明の方法は、さらなる治療剤を用いることなく、本発明の1以上の式Iで示される化合物を投与することを含む。
4.3 薬学的組成物および剤形
本発明の式Iで示される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物、代謝産物または立体異性体を含む薬学的組成物および単一単位剤形も、本発明に含まれる。本発明の個々の剤形は、経口、経粘膜(舌下、頬側、直腸、鼻腔または膣を含む)、非経口(皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内または静脈内を含む)、経皮または局所投与に適している。本発明の薬学的組成物および剤形は、典型的に、1以上の医薬的に許容される賦形剤も含む。無菌剤形も考えられる。
別の実施形態において、この実施形態に含まれる薬学的組成物は、本発明の式Iで示される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物または立体異性体、および少なくとも一つのさらなる治療剤を含む。さらなる治療剤としては、例えば、セクション4.2.2で先に列挙されたものが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の組成物、形状、および剤形のタイプは、典型的に、これらの用途に依存して変化する。例えば、疾患または関連疾患の急性治療において用いられる剤形は、同じ疾患の慢性治療において用いられる剤形よりも、多量の1以上の有効成分を含み得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾患または障害を治療するために用いられる経口剤形よりも、少量の1以上の有効成分を含み得る。本発明に包含される特定の剤形が互いに変化するこれらのおよび他の様式は、当業者に容易に明らかとなる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第20版、Mack Publishing,Easton PA 2000を参照されたい。剤形としては、例えば、錠剤;カプレット;ソフト弾性ゼラチンカプセルのようなカプセル;カシェ剤;トローチ;ロゼンジ;分散剤;坐薬;軟膏;パップ剤(湿布);ペースト剤;粉末剤:包帯剤;クリーム;プラスター;液剤;パッチ;エアロゾル(例えば、鼻腔スプレーまたは吸入剤);ゲル;懸濁液(例えば、水性または非水性液状懸濁液、水中油エマルジョン、または油中水液状エマルジョン)、液剤およびエリキシルを包含する、患者への経口または経粘膜投与に適した液状剤形;患者への非経口投与に特に適した液状剤形;および、患者への非経口投与に適した液状剤形を提供するように再構成することができる無菌固形剤(例えば、結晶性または無定形固形剤)が挙げられるが、これらに限定されない。
賦形剤の量およびタイプと同様に、剤形中の有効成分の量および特定のタイプは、限定はされないが患者に投与される経路のような因子に依存して変化し得る。しかしながら、本発明の典型的剤形は、本発明の式Iの化合物、または、この医薬的に許容される塩、水和物または立体異性体を0.1mgから1500mg含み、一日当たり約0.01から200mg/kgの投与量を提供する。
前記事項は、本発明の適切で重要な特徴を示す。当業者は、多くの変形および実施形態を考案し得ると解する。従って、添付の特許請求の範囲は、全てのこのような変形および実施形態を含むと解される。
5. 実用例
式Iの化合物を、以下の合成スキームおよびそこに詳細に説明されている個々の実施例に従って調製した。これらの化合物は、Chemdraw Ultra,v.7.0.1中のAutoNom v.2.2を用いて名付けた。これらのスキームおよび実施例は、説明の目的のみで提供されており、本発明の範囲を制限することを意図していない。
特記しない限り、全ての材料は市場の供給業者から得、さらに精製することなく用いた。DMF、THF、CHClおよびトルエンのような無水溶媒は、Aldrich Chemical Companyから得た。空気感受性または湿度感受性化合物を含む全ての反応は、窒素雰囲気下に行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Aldrich Chemical Companyのシリカゲル(200から400メッシュ、60A)またはBiotageのプレパックト(pre−packed)カラムを用いて行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、AnaltechのゲルTLCプレート(250mμ)を用いて行った。分取TLCは、Analtechのシリカゲルプレート(1000から2000mμ)を用いて行った。分取HPLCは、BeckmanまたはWaters HPLCシステム上で、移動相として0.1%TFA/HOおよび0.1%TFA/CHCNを用いて行った。流速は20mL/分とし、グラジエント法を用いた。H NMRスペクトルは、400MHzで操作されている超電導FT NMRスペクトロメーター、またはVarian300MHzインスツルメントを用いて決めた。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランからダウンフィールドでppmで表す。全ての化合物は、この指定された構造に一致するNMRスペクトルを示した。質量スペクトル(MS)は、Perkin Elmer−SCIEX API 165電気スプレー質量分析計(陽性および/または陰性)またはHP 1100 MSD LC−MS上で、電気スプレーイオン化および四重極検出を用いて決めた。全ての部は重量基準で、温度は特記しない限りセ氏度である。
以下の略語を用いる。AcOHまたはHOAc(酢酸)、AcO(無水酢酸)、Al(アルミナ)、AIBN(2,2’−アゾビスイソブチロニトリル)、Ar(アルゴン)、AgSO(硫酸銀)、ATP(アデノシン三リン酸)、9−BBN(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)、BH(ボラン)、BINAP(2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)、Boc(tert−ブチロキシカルボニル)、BocO(無水Boc),BOP−Cl(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物)、Br(臭素)、BSA(ウシ血清アルブミン)、t−BuOH(tert−ブタノール)、CAN(硝酸アンモニウムセリウム(IV))、CHCNまたはAcCN(アセトニトリル)、CHCl(ジクロロメタン)、CHIまたはMeI(ヨードメタンまたはヨウ化メチル)、CCl(四塩化炭素)、CCl(クロロホルム)、CO(二酸化炭素)、CsCO(炭酸セシウム)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、CuI(ヨウ化銅)、DCE(1,2−ジクロロエタン)、DEA(ジエチルアミン)、DEAD(アゾジカルボン酸ジエチル)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、dppf(1,1−ジフェニルホスフィノフェロセン)、DMAP(4−(ジメチルアミノ)ピリジン)、DMAC(N,N−ジメチルアセトアミド)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DTT(ジチオスレイトール)、EDCまたはEDAC、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3(エチルカルボジイミド塩酸塩)、EGTA(エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル))、N,N,N’,N’(四酢酸)、EtOAc(酢酸エチル)、EtOH(エタノール)、EtO(ジエチルエーテル)、Fe(鉄)、g(グラム)、h(時間)、HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’(テトラメチルウロニウム)ヘキサフルオロホスフェート)、H(水素)、HO(水)、HCl(塩酸)、HSO(硫酸)、HNNH(ヒドラジン)、HC(OEt)(オルト蟻酸トリエチル)、HCHOまたはHCO(ホルムアルデヒド)、HCOOH(蟻酸)、HCONa(蟻酸ナトリウム)、HOAc、AcOH(酢酸)、HOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)、HOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)、ipOH、i−PrOH(イソプロパノール)、KCO(炭酸カリウム)、KHMDS(カリウムヘキサメチルシラザン)、KNO(硝酸カリウム)、KOAc(酢酸カリウム)、KOH(水酸化カリウム)、LAHまたはLiAlH(水素化アルミニウムリチウム)、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)、LiCl(塩化リチウム)、LiHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)、LiOH(水素化リチウム)、LiN(TMS)(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)、MeOH(メタノール)、MgCl(塩化マグネシウム)、NgSO(硫酸マグネシウム)、mg(ミリグラム)、min(分)、mL(ミリリットル)、NnCl(塩化マンガン)、NBS(N−ブロモスクシンイミド)、NMO(4−メチルモルホリン)、N−オキシド、NMP(N−メチルピロリドン)、NaSO(硫酸ナトリウム)、Na(メタ亜硫酸ナトリウム)、NaHCO(重炭酸ナトリウム)、NaCO(炭酸ナトリウム)、NaCl(塩化ナトリウム)、NaH(水素化ナトリウム)、Nal(ヨウ化ナトリウム)、NaOH(水酸化ナトリウム)、NaOMe(ナトリウムメトキシド)、NaOtBu(ナトリウムtert−ブトキシド)、NaCNBH(シアノ水素化ホウ素ナトリウム)、NaBH(水素化ホウ素ナトリウム)、NaNO(硝酸ナトリウム)、NaBH(OAc)(トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)、NHCl(塩化アンモニウム)、N(窒素)、Pd/C(炭素上パラジウム)、PdCl、(PPh(パラジウムクロライドビス(トリフェニルホスフィン))、Pd(dba)(パラジウムジベンジリデンアセトン)、PdCl(dppf)(1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、塩化パラジウム)、Pd(PPh(パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン)、Pd(OH)(水酸化パラジウム)、Pd(OAc)(酢酸パラジウム)、PMB(パラメトキシベンジル)、POCl(オキシ塩化リン)、PPh(トリフェニルホスフィン)、PtO(酸化白金)、RT(室温)、SiO(シリカ)、SOCl(塩化チオニル)、TBAl(ヨウ化テトラブチルアンモニウム)、TBTU(O−(1H−ベンザトリアゾール−1−イル))、N,N,N,N(テトラメチルウロニウム)テトラフルオロボレート、TEA(トリエチルアミン)、TfNPh(N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TPAP(過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム)、Tris−HCl(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩)、およびZn(亜鉛)。
Figure 2008524248
式Iの特定の実施形態を、スキーム1に概略するように合成することができる。限定はされないがn−BuLi、tert−BuLiまたはLDAを含む強塩基を用いて式IIの脱プロトン化または式IVの金属化を行い、続いて、式IIIにより処理し、続いて、DDQを含む酸化剤で処理することにより式VIIを与える。
または、SuzukiカップリングまたはStilleカップリングのようなC−C結合形成を含む他の方法により、式VIIの化合物を調製することができる(式Vのボロン酸と式VIのクロロピリミジンとのカップリングにより例示される)。式VIIを、好ましくは塩基および熱の存在下にクロロ置換基を式VIIIにより置換することにより式Iに転化することができる。
Figure 2008524248
式Iの特定の実施形態を、スキーム2に概略されるように、式IXの化合物を式Xで示されるアミジンまたはグアニジン誘導体で処理することにより、都合良く調製することができる。
Figure 2008524248
式Iの化合物が、ピリミジン核の4位に結合しているチアジアゾール部分を含む場合、特定の実施形態をスキーム3に概略するように合成することができる。アミドカップリング技術を利用して式XIをヒドラジンとカップリングすると、式XIIのヒドラジドが得られる。これを、イソチオシアネートで処理し、続いて、硫酸のような脱水剤を用いて環化して、式XIIIの化合物を得る、または、酸塩化物またはクロロ蟻酸塩、続いてLawesson’s試薬で処理することにより式XIVの化合物を得ることができる。式XIIIおよびXIVの化合物を、オキソンのような酸化剤で処理することにより対応するスルホンに転化し、次に、式VIIIで処理することにより式Iの化合物を得ることができる。この後者の転換(式XIVから式Iへ)を、スキーム1に示す化学反応の修飾の一部として利用することもできる。
式Iの化合物のさらなる構造的同化を、当業者に公知の方法、および/または、式Iのさらなる例を提供する以下の実施例に記載の方法により行うことができる。
1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i){2−[(シアノ−ジメチル−メチル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(2−アミノエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(25.07g,156.5mmol)をEtOH(500mL)に溶解し、アセトン(13.75mL,187mmol)で処理し、攪拌下の溶液を氷浴中で冷却した。30分間攪拌後、TMS−CN(62mL,465mmol;注意−毒性)を1時間かかって滴下により加えた。この溶液を16時間攪拌し、徐々に室温まで温めた。この溶液を減圧下に濃縮[注意:HCNガスが発生:換気フードの後方に通気しているドライポンプを用いた]して、淡黄色固形物を得た。これをEtOAc(100mL)に溶解し、濃縮して粘性油状物を得た。ヘキサン(500mL)を迅速に加え、得られる混合物を、濃厚白色結晶性沈澱が形成されるまで激しく攪拌した。混合物を、30分間放置し、結晶化生成物(30.0g)を濾過により集め、少量のヘキサンで洗って白色結晶性固形物を得た。濾液を減圧下に濃縮して粘性ガム(5g)を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー[注意:生成物はシリカゲルにやや不安定で、カラム上に長時間放置すると分解する]にてEtOAcで溶離することにより急速に精製して、さらに1.7gの生成物を得、これを再結晶化材料と併せた。合計収率=31.7g,89%。
H NMR:δ(d−DMSO,400 MHz)6.64(1 H,t),2.83(2 H,m),2.60(1 H,t),2.41(2 H,m),1.21(9 H,s),1.17(6 H,s)。
(ii)1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン:
{2−[(シアノ−ジメチル−メチル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(31.7g,139.5mmol)をジクロロメタン(500mL)に溶解し、攪拌下の溶液を氷浴中で冷却した。15分後、イソシアン酸クロロスルホニル(14.5mL,23.6g,167mmol)をシリンジにより2分間かかって加え、得られる溶液をさらに30分間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮して、淡黄色ガムを得た。水(500mL)を加え、混合物を油浴(浴温101℃)中で20時間加熱し、この間に、固形物は溶液になった。得られる淡褐色溶液を冷却し、30分間放置してから、縦溝付き濾紙を通して濾過した(微量の油状残渣を除去する)。この溶液を、MeOH(2L)で続いて水(2L)で予め整えておいたSCXイオン交換樹脂(800g;Varian Cat♯12213040)を充填した3インチ径フラッシュカラムに適用した。この樹脂を、水(2L)で続いてMeOH(2L)で洗い、次に、生成物をMeOH(2.4L)中の2M NHで溶離した。減圧下に濃縮して、生成物を淡褐色吸湿性泡状物として得た。これをMeOH(150mL)に溶解し、縦溝付き濾紙を通して濾過し、減圧下に濃縮して純生成物(16.7g,70%)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH4OH;80:20:1 v/v/v)により最終的精製を行って綿毛状の白色固形物を得た。
H NMR:δ(d−DMSO,400 MHz)3.60(bs,NH & HO),2.93(2 H,t,CH),2.45(2 Η,t,CH),1.06(6 Η,s,C(Me))。MS(M+Η)172。
実施例2から11は、実施例1と類似の方法により調製した。
1−(2−アミノエチル)−1,3−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
MS(M+H)212。
1−(2−アミノエチル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
MS(M+H)227。
1−(2−アミノエチル)−1,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン
MS(M+H)198。
1−(2−アミノエチル)−5−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)220。
5−(2−アミノエチル)−5,7−ジアザ−スピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン
MS(M+H)184。
1−(2−アミノエチル)−5−エチル−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)186。
1−(2−アミノエチル)−5−ベンジル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)234。
1−(2−アミノエチル)−5−ジメチルアミノメチル−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)215。
1−(2−アミノエチル)−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)158。
1−(2−アミノエチル)−5−ベンジル−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)248。
3−(2−アミノエチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩
(2−アミノエチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(14.4g,90mmol)をDCM(100mL)に溶解し、イソシアナト酢酸エチルエステル(11.6g,90mmol)をDCM(100mL)中に含む30分間かかって滴下により加えた溶液で処理した。得られる溶液を1時間攪拌し、濃縮して淡色ガムを得た。5N HCl水溶液(250mL)を加え、混合物を溶解するまで攪拌した。得られる溶液を100℃で16時間加熱し、濃縮し、水(250mL)を加え、溶液を再び濃縮して固形物を得た。エタノール(100mL)を加え、混合物を再び濃縮した。エタノール(150mL)を加え、混合物を16時間攪拌して、生成物を微細白色粉末として得、これを濾過により集めた。収率=14.7g,91%。MS(M+H)144。
1−(2−アミノエチル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−オン
(i)[2−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−(2−アミノエチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩(14.7g.,82mmol)をDCM(300mL)中に懸濁し、DIPEA(28mL,160mmol)を加えた。混合物を15分間攪拌し、次に、BOCO(19.7g,90mmol)を加えた。懸濁液を1時間攪拌し、次に、DMF(45mL)を加えた。攪拌下の懸濁液は、次の数時間かかって次第に透明な溶液となった。さらに16時間攪拌して、その後、濃厚沈澱が形成された。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮し、最後の微量のDMFの除去を確保し、次に、沸騰しているEtOAc(200mL)に溶解した。ヘキサン(800mL)を加え、混合物を冷却し、1時間放置した。得られる生成物を濾過により集めた。収率=14.6g、73%。
(ii)[2−(5−ヒドロキシ−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[2−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(14.6g,60mmol)をTHF(1.5L)に溶解し、滴下により加えたTHF(77mL,77mmol)中の1.0M LiAlHで処理した。初期の激しい泡立ちは沈静し、溶液は不透明白色になった。混合物を16時間攪拌し、次に、クエンチした(i.水2.0mL、ii.4M NaOH水溶液2.0mL、iii.水10mL)。混合物を濾過し、得られる濾液を濃縮して固形物12.1gを得た。これを熱いEtOAc 100mLに溶解し、EtOAcで予め洗ったシリカ250gに適用した(熱い)。生成物を、EtOAc→2% MeOH/EtOAc→5% MeOH/EtOAcで溶離することにより白色固形物として単離した(7.85g,53%)。この化合物は、多くの有機溶媒に対して溶解性が小さい。
(iii)1−(2−アミノエチル)−1,3−ジヒドロイミダゾール−2−オン
[2−(5−ヒドロキシ−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.85g,32mmol)をDCM(250mL)に懸濁し、TFA(100mL)をDCM(250mL)中に含む溶液を、攪拌下の懸濁液に10分間かかって加え、溶解した。溶液を16時間攪拌し、濃縮し、MeCNと共沸させた。得られる生成物のTFA塩をMeOH(10mL)に溶解し、SCX樹脂50g上で精製し、MeOHで洗い、MeOH中の2M NHで溶離除去した。濃縮して、生成物を淡黄色油状物として得た(3.66g,90%)。MS(M+H)128。
1−(2−アミノ−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
(i)[2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{2−[(シアノ−ジメチル−メチル)−アミノ]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.74g.,3.3mmol)をTHF(2mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、LiAlHをEtO(6.5mL,6.5mmol)中に含む1.0M溶液を滴下により加えた。得られる懸濁液を、氷浴中で3時間攪拌し、次に、クエンチした(i.水0.17mL、ii.4M NaOH水溶液0.17mL、iii.水0.84mL)。得られる混合物をTHF(50mL)で希釈し、15分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。油状物をTHF(10mL)に溶解し、DIPEA(1.4mL)を加え、混合物を氷浴中で攪拌した。クロロ蟻酸p−ニトロフェニル(800mg,4.0mmol)をTHF(8mL)中に含む溶液を滴下により加え、得られる黄色溶液を16時間攪拌した。混合物を濃縮し、DCM(50mL)に溶解し、0.5M HCl(50mL)で、続いて飽和NaHCO水溶液(50mL)で洗った。有機層を乾燥(NaSO)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、生成物を淡黄色ガム(450mg,54%)として得た。
(ii)1−(2−アミノ−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
[2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(450mg,1.75mmol)をDCM(5mL)に溶解し、TFA(1mL)を加えた。混合物を16時間放置し、濃縮し、SCXイオン交換クロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色油状物として得た(256mg,93%)。
1−(2−アミノエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(i)2−(2−ニトロフェニルアミノ)エチルカルバミン酸tert−ブチル
1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2g,14.2mmol)、2−アミノエチルカルバミン酸tert−ブチル(2.7g,17.0mmol)およびトリエチルアミン(1.7g,2.4mmol)をテトラヒドロフラン中に含む混合物を、7時間還流した。室温まで冷却後、水100mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層を、ブライン(150mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、生成物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
(ii)2−(2−アミノフェニルアミノ)エチルカルバミン酸tert−ブチル
2−(2−ニトロフェニルアミノ)エチルカルバミン酸tert−ブチル(400mg)およびパラジウム(活性炭上10%、20mg)をエタノール(50mL)中に含む混合物を、水素(1気圧)雰囲気下に5時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗った。溶媒を除去し、生成物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
(iii)2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)エチルカルバミン酸tert−ブチル
1,1−カルボニルジイミダゾール(0.36g,2.23mmol)を、2−(2−アミノフェニルアミノ)エチルカルバミン酸tert−ブチル(0.56g,2.23mmol)をジクロロメタン(15mL)中に含む溶液に加え、室温で一晩攪拌した。水(50mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離することにより標記化合物を得た(230mg,37%)。
(iv)1−(2−アミノエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)エチルカルバミン酸tert−ブチル(200mg)を、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液(1M)15mLに加え、混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を蒸発させることにより、標記化合物を白色塩酸塩として得た(100%)。
N−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−グアニジン塩酸塩
1−(2−アミノ−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(5.00g.,29mmol)およびピラゾール−1−カルボキシアミジン塩酸塩(4.28g.,29mmol)を、MeCN(100mL)に加え、還流下に16時間加熱した。混合物を冷却し、上澄みMeCN層をデカンテーションにより除去し、残留ガムをMeCNで2回洗った。ガムをMeOH(100mL)に溶解し、濃縮して生成物を泡状物として得た。収率=7.29g.,100%。
MS(M+H)214。
実施例17から18は、実施例16と類似の方法により調製した。
N−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−グアニジン塩酸塩
MS(M+H)172。
N−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−エチル]−グアニジン塩酸塩
MS(M+H)170。
1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール
(i)5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル
チオグリコール酸メチル(19.62mL,0.216mol)を、95%水素化ナトリウム(5.99g,0.237mol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(400mL)中に含む攪拌下の懸濁液に、窒素雰囲気下に室温で、シリンジポンプを介して滴下により加えた(注意:水素発生)。添加完了時に、反応液を10分間攪拌し、次に、2−クロロー5−ニトロベンズアルデヒド(40.0g,0.216mol)をDMF(120mL)中に含む溶液を加えた。溶液はオレンジ色になり、穏やかな発熱が観察された。1時間後、この時点で黄色になった混合物を100℃で5時間加熱した。混合物は、見た目が琥珀色になった。室温まで冷却後、混合物を、1N塩酸水溶液(500mL)に注いだ。得られる黄色沈澱を濾過除去し、水(250mL)で洗った。固形物を熱いメタノール/酢酸エチル(1:1)(1000mL)中に懸濁し、室温まで冷却させた。得られる固形物を濾過除去し、風乾して5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル(33.77g,66%)を褐色無定形固形物として得た。
H NMR δ(d−DMSO,400 MHz)3.92(s,3H),8.32(dd,J=9,2 Hz,1 H),8.37(d,J=9Hz,1H),8.45(s,1 H),9.00(d,J=2 Hz,1 H)。
(ii)5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸
5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル(32.49g,0.137)をメタノール(400mL)および1N水酸化ナトリウム水溶液(150mL)中に含む懸濁液を1時間加熱還流し、その後、全てが溶液になった。室温まで冷却後、溶液を、濃塩酸で酸性化した。得られる固形物を濾過除去し、水(3×50mL)で洗い、風乾し、次に、60℃の真空炉内に20時間置いて5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(29.87g,98%)をクリーム色無定形固形物として得た。
H NMR δ(d−DMSO,400 MHz)8.30(dd,J=9,2 Hz,1 H),8.35(d,J=9 Hz,1 H),8.36(s,1 H),8.98(s,1 H),13.89(br.s.,1 H)。
(iii)5−ニトロベンゾ[b]チオフェン
銅(8.18g,0.129mol)を、5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(28.73g,0.129mol)とキノキサリン(160mL)の機械的に攪拌しているスラリーに加えた。濃厚混合物を190℃に加熱した。加熱時、攪拌は容易になり、170℃前後でガス発生が観察された。ガス発生は40分後に停止し、反応混合物を一晩、室温に冷却させた。次に、混合物を粉砕氷に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。得られた褐色懸濁液を、ジエチルエーテル(4×400mL)と一緒に温めた。エーテル層を併せ、2N塩酸水溶液(300mL)、水(300mL)、およびブライン(300mL)で洗い、次に、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗黄色固形物(26g)を、熱いアセトン(175mL)から再結晶させて5−ニトロベンゾ[b]チオフェン(15.58g,68%)を淡黄色結晶として得た。
H NMR δ(d−DMSO,400 MHz)7.63(d,J=5.5 Hz,1 H),7.95(d,J=5.5 Hz,1 H),8.08(dd,J=9,2 Hz,1 H),8.20(d,J=9 Hz,1 H),8.75(d,J=2 Hz,1 H)。
(iv)ベンゾ[b]チオフェン−5−アミン
5−ニトロベンゾ[b]チオフェン(3.09g,17.0mmol)および炭素上10%パラジウム(Aldrich,cat.No.20,569−9)(150mg)をエタノール(90mL)中に含む混合物を、3バールの水素雰囲気下にParrフラスコ中で振り混ぜた。16時間後、セライトパッド上で触媒を濾過除去し、エタノール(2×30mL)で洗った。濾液を減圧下に蒸発させてベンゾ[b]チオフェン−5−アミン(2.57g,100%)を暗紫色無定形固形物として得た。
H NMR δ(CDCl,400 MHz)3.70(br.s.,2 H),6.78(dd,J=8.61,1.96 Hz,1 H),7.10(d,J=2.35 Hz,1 H),7.14(d,J=5.09 Hz,1 H),7.38(d,J=5.48 Hz,1 H),7.63(d,J=8.61 Hz,1 H)。
(v)1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール
ベンゾ[b]チオフェン−5−アミン(2.48g,17.0mmol)、ヘキサン−2,5−ジオン(1.95mL,17.0mmol)および氷酢酸(0.2mL)をベンゼン(35mL)中に含む攪拌下の溶液を、Dean−Starkヘッド下に加熱還流した。14時間後、反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(40mL)で希釈し、2N塩酸水溶液(30mL)、ブライン(30mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30mL)および最後にブライン(30mL)で、順次洗った。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール(3.67g,97%)を明るいオレンジ色の結晶性固形物として得た。
H NMR δ(CDCl,400 MHz)2.04(s,6 H),5.93(s,2 H),7.19(dd,J=8,2 Hz,1 H),7.37(d,J=5 Hz,1 H),7.55(d,J=5 Hz,1 H),7.66(d,J=2 Hz,1 H),7.94(d,J=9 Hz,1 H)。
4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン
n−ブチルリチウムをヘキサン(52.2mL,1.01当量)中に含む2.5M溶液を、ベンゾチオフェン(17.52g,1.01当量)を無水ジエチルエーテル(160mL)中に含む攪拌下の溶液に、窒素雰囲気下に0℃で、シリンジポンプを介して2.75時間かかって滴下により加え、黄色/褐色溶液を得た。反応液を−78℃に冷却(ドライアイス/アセトン)し、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(25.0g,0.13moles,1当量)を無水テトラヒドロフラン(100mL)中に含む溶液を、滴下漏斗を介して45分間かかって加えた。混合物は、この時点では淡黄色であり、−78℃でさらなる時間維持し(LC/MSは一つの主要な生成物を示した)、次に、−24℃に温めた(四塩化炭素/ドライアイス浴)。一旦安定化すると、反応液を、酢酸(7.5mL,1.01当量)およびメタノール(5.8mL,1.1当量)をテトラヒドロフラン(65mL)中に含む溶液でクエンチした。全てが溶液になり、暗黄色になった。十分に混合し反応液を再び−24℃に冷却させた後、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(29.63g,1.01当量)をテトラヒドロフラン(150mL)中に含む溶液を、温度を−15℃未満に維持するような割合で滴下により加えた。添加完了後、反応液を1時間攪拌した。冷浴を除去し、反応液を、1M水酸化ナトリウム水溶液(131mL,1.01当量)でクエンチした。得られる混合物を、一晩、放置して室温まで温めた。反応混合物を、酢酸エチル(200mL)で希釈し、激しく振り混ぜた。得られたエマルジョンを濾過し、水洗した。集めた固形物(26g)は所望の生成物であり、沈降させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。酢酸エチル層を併せ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(150mL)、水(150mL)、および最後にブライン(150mL)で順次洗った。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、褐色固形物(3.7g)を得た。集めた固形物を併せ、酢酸エチルから再結晶して標記化合物(26.3g,62%)を黄色結晶として得た。
H NMR:δ(CDCl,400 MHz)8.75−8.67(2 H,m),7.92−7.88(2 H,m),7.49−7.42(2 H,m)。MS(M+H)325/327。
実施例21から23を実施例20と類似の方法で調製した。
2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ベンゾチアゾール
MS(M+H)326/328。
5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン
H NMR δ(d−DMSO,400 MHz)8.18−8.23(m,1 H),8.24−8.30(m,1 H),8.94−9.00(m,2 H),9.05(s,1 H)。
5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン
H NMR:δ(CDCl,400 MHz)2.07(s,6 H),5.95(s,2 H),7.31(dd,J=9,2 Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.96(d,J=9 Hz,1 H),8.75(s,1 H),8.79(s,1 H)。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン(318mg,1.0mmol)および1−(2−アミノエチル)−1,3−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(214mg,1.01当量)をイソプロピルアルコール(4mL)中に含む混合物を、ジイソプロピルエチルアミン(192μL,1.1当量)で処理し、Personal Chemistry製のマイクロ波反応器において170℃で17分間加熱した。冷却時に、生成物を濾過により得、イソプロピルアルコールで洗い、熱いイソプロピルアルコールから再結晶した。MS(M+H)500/502。
実施例25から44を実施例24と類似の方法で調製した。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−8−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)515/517。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−1,3−ジリアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)486/488。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)508/510。
5−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)472/474。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5−エチル−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)474/476。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5−ベンジル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)522/524。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5−ジメチルアミノメチル−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)503/505。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)446/448。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5−ベンジル−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)436/438。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物を熱いエタノールから再結晶した。MS(M+H)460/462。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−イミダゾリジン−2−オン
粗生成物を熱いEtOAcから再結晶した。MS(M+H)418/420。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO/クロロホルム:メタノール/98:2から95:5)により精製した。MS(M+H)416/418。
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン
粗生成物を分取HPLCにより精製した。MS(M+H)446/448。
1−(2−(4−ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
粗固形物をジエチルエーテル/メタノール(20:1)から再結晶した。MS(M+H)461/463。
3−(2−(4−ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−2(3H)−オン
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 98:2から95:5)により精製した。MS(M+H)417/419。
1−(2−(4−ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−イミダゾリジン−2−オン
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 99.5:0.5から97:3)により精製した。MS(M+H)419/421。
1−(2−(4−ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2−オン
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 99:1から96:4)により精製した。MS(M+H)447/449。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)505/507。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 25:75から60:40)により精製した。MS(M+H)553/555。
N−(2−アミノエチル)−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
1,2−ジアミノエタンを大過剰に用いて調製した。MS(M+H)303。
1−(2−(4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン(1.0g,3.63mmol)、1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(0.47g,3.63mmol)およびトリエチルアミン(0.44g,4.36mmol)をイソプロパノール(25mL)中に含む混合物を、30時間還流した。室温まで冷却後、沈澱を濾過し、メタノール(5mL)で洗い、乾燥して標記化合物を黄色固形物として得た(0.9g,68%)。MS(M+H)368/370。
1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
2−クロロ−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン(20mg,0.072mmol)、1−(2−アミノエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン塩酸塩(15mg,0.072mmol)および炭酸カリウム(20mg,過剰量)をN−メチルピロリジン(1mL)中に含む混合物を、Personal Chemistry製のマイクロ波反応器において160℃で35分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をHPLCで精製して標記化合物(トリフルオロ酢酸塩)を黄色固形物として得た。MS(M+H)420。
1−(2−(4−(5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
1−(2−(4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(30mg,0.08mmol)、4−エチルフェニルボロン酸(16mg,0.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(9mg,0.008mmol)および2M炭酸ナトリウム(0.08mL,0.16mmol)を1,2−ジメトキシエタン(3mL)中に含む混合物を、Personal Chemistry製のマイクロ波反応器において150℃で25分間加熱した。冷却時に、混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗った。溶媒を減圧下に除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィーにてMeOH/CHCl(1:20)で溶離することにより精製して僅かに黄色の固形物を得た(18mg,56%)。MS(M+H)396。
実施例48から56を実施例47と類似の方法で調製した。
1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)372。
1−(2−(4−(5−(3−メトキシフェニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)396。
1−{2−[4−(5’−メチル−[2,2’]ビチオフェニル−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)386。
1−(2−(4−(5−(ピリジン−4−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)367。
4−(5−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−イル)ベンゾニトリル
MS(M+H)391。
1−(2−(4−(5−m−トリチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)380。
1−(2−(4−(5−(ピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)367。
1−(2−(4−(5−(1H−インドール−5−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)405。
1−(2−(4−(5−(6−メトキシピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)397
1−(2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−イル)−エタノン
(i)1−(2−クロロ−チアゾール−5−イル)−エタノン
2−クロロ−チアゾール−5−カルバルデヒド(1.00g,6.77mmol)をTHF(10mL)に溶解し、−78℃に冷却した。MeMgBr(EtO中の3.0M溶液2.26mL,6.78mmol)を滴下により加えた。混合物を−78℃で30分間攪拌し、次に、さらに30分間かかって−20℃までゆっくりと温めた。反応液を、EtOAc(2mL)の添加によりクエンチし、20℃まで温め、2M塩酸(20mL)を加えた。混合物を水(200mL)に注ぎ込み、DCM(200mL)中に抽出し、乾燥(NaSO)して、濃縮した。残渣を試薬級アセトン(20mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、Jone’s試薬(2.67M溶液3.0mL)を滴下により加えた。混合物を16時間攪拌し、20℃まで温め、次に、IPA(5mL)でクエンチし、飽和NaHCO水溶液(200mL)に注ぎ込み、EtOAc(2×100mL)で抽出した。EtOAc抽出液を乾燥(NaSO)し、濃縮して純生成物(800mg,73%)をやや揮発性の白色固形物として得た。
(ii)1−(2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−イル)−エタノン
1−(2−クロロ−チアゾール−5−イル)−エタノン(221mg,1.37mmol)およびナトリウムベンゼンチオレート(226mg,1.71mmol)をアセトン(20mL)に加え、3時間攪拌した。懸濁液を、2M NaOH水溶液(10mL)を含む水(100mL)中に注ぎ、DCM(3×50mL)で抽出した。併せた有機抽出液を乾燥(NaSO)し、濃縮して生成物を得た。収率=314mg、97%。
1−(4,5−ジクロロチオフェン−2−イル)エタノン
方法A:n−ブチルリチウム(2.51g,39.2mmol,24.5mL)を、ジイソプロピルアミン(3.97g,39.2mmol,5.54mL)をテトラヒドロフラン(5mL)中に含む攪拌下の溶液に−78℃で滴下により加え、45分間攪拌して、インサイチューでリチウムジイソプロピルアミン(LDA)を生成した。テトラヒドロフラン(5mL)に溶解された2,3−ジクロロチオフェン(5g,32.7mmol)を滴下により加え、混合物を−78℃で30分間攪拌した。テトラヒドロフラン(5mL)に溶解されたジメチルホルムアミド(3.41g,39.2mmol,3.64mL)を滴下により加え、混合物を−78℃で30分間攪拌した。冷却浴を除去し、反応液を室温まで温めた。反応液を、次に、−20℃に冷却し、酢酸/メタノール(各々4mL)でクエンチし、周囲温度で15分間攪拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(25mL)、脱イオン水(25mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)で洗った。有機層を硫酸ナトリウム(500mg)で乾燥し、粗いフリットを通して濾過し(硫酸ナトリウムを除去するため)、減圧下に濃縮して白色固形物(9g)を得た。粗い材料を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して表記化合物を白色粉末として得た(6.34g,19%)。MS(M+H)195。
方法B:塩化アセチル(4.23g,53.9mmol)を、2−クロロー3−メチルチオフェン(5.96g,44.9mmol)をジクロロメタン(65mL)中に含む溶液に加えた。無水塩化アルミニウム(8.98g,67.3mmol)を、ゆっくりと安定した流れに加え、次に室温で1.5時間攪拌した。反応液を、重炭酸ナトリウム溶液(100mL)の飽和水溶液中に少しずつ注ぎ込むと、泡立ちが生じた。色が深紫色から深緑色に変化し、白色沈澱が形成された。反応液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、順次、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)、脱イオン水(2×50mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(3×25mL)で洗った。有機層を硫酸ナトリウム(500mg)で乾燥し、粗いフリットを通して濾過し(硫酸ナトリウムを除去するため)、減圧下に濃縮して明るい褐色油状物(7.5g)を得た。粗い材料を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して標記化合物をオレンジ色油状物として得た(5.96g,76%)。MS(M+H)195。
1−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エタノン
イオウ(90mg,2.96mmol)、水硫化ナトリウム水和物(250mg,4.44mmol)および炭酸ナトリウム(330mg,2.37mmol)をN−メチルピロリジン(10mL)中に含む混合物を室温で1時間攪拌した。2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒド(500mg,2.96mmol)をN−メチルピロリジン(2mL)中に含む溶液を滴下により加え、混合物を室温で3時間攪拌した。クロロアセトン(270mg,2.96mmol)を冷却下にゆっくりと加え、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を、水20mLでクエンチ、水酸化ナトリウム(1M)を加えてpHを11に調節した。混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去後、生成物をメタノールから再結晶して黄色固形物を得た(400mg,62%)。MS(M+H)222。
1−(4−(ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル)エタノン
塩化4−アセチルベンゼン−1−スルホニル(2g,9.2mmol)、ピペリジン(0.85g,10.0mmol)およびトリエチルアミン(1.9g,18.4mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)中に含む混合物を室温で一晩攪拌した。ブライン(100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去して標記化合物を白色固形物として得た(2.3g,94%)。MS(M+H)268。
1−[2−(4−チオフェン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−イミダゾリジン−2−オン
1−チオフェン−2−イル−エタノン(100mg,0.79mmol)をDMF−DMA(1mL)に溶解し、100℃で16時間加熱した。溶液を濃縮してガムを得た。これを、N−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−グアニジン塩酸塩(233mg,1.12mmol)をNMP(1.5mL)中に含む溶液で処理し、炭酸セシウム(228mg,0.7mmol)を加え、混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を冷却および濾過し、濃縮し、分取HPLCにより精製して生成物(140mg,61%)を無定形オフホワイト固形物として得た。MS(M+H)290。
実施例62から89を実施例61と類似の方法で調製した。
5,5−ジメチル−1−{2−[4−(2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)441。
1−(2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム 0.5:99.5から5:95)により精製し、続いて、第2のカラム(酢酸エチル/ヘキサン 65:35から80:20)で精製して標記化合物(54mg,16%)を白色無定形固形物として得た。HRMS(M+H):C1919Sについての計算値382.1337;実測値382.1327。
1−(2−(4−チアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)291。
1−(2−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)321。
1−(2−(4−(3−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)306。
1−(2−(4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)326。
1−(2−(4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)306。
1−(2−(4−(4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)436。
1−(2−(4−(2,4−ジメトキシチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)320。
1−(2−(4−(3,5−ジメチルベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)370。
1−(2−(4−(5−(2−フェニルエチニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)392。
1−(2−(4−(ベンゾチアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)341。
1−(2−(4−(2−フェニルチアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)367。
1−(2−(4−(4−メチル−2−フェニルチアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)381。
1−(2−(4−(2−(4−クロロフェニル)−4−メチルチアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)415。
1−(2−(4−(4−メチル−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)382。
1−(2−(4−(4−メチル−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)382。
1−(2−(4−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチルチアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)415。
1−(2−(4−(2−(2−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)401。
1−(2−(4−(2−(3−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)401。
1−(2−(4−(2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)368。
1−(2−(4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)319。
1−(2−(4−(2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)368。
5−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリル
MS(M+H)315。
1−(2−(4−(4,5−ジクロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)400。
1−(2−(4−(5−クロロ−4−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)380。
1−(2−(4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)444/446。
1−(2−(4−(3,5−ジブロモチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)488/490/492。
4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン
(i)(E)−1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン
1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エタノン(1g)をジメトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミン(10mL)中に含む溶液を6時間還流し、次に室温まで冷却した。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗って表記化合物(1.1g、84%)を得た。
MS(M+H)232。
(ii)4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン
THF(1.0M,8.7mL)中のカリウムtert−ブトキシドを、室温で、(E)−1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン(2g,8.66mmol)およびチオウレア(0.66g,8.66mmol)をメトキシエタノール(40mL)中に含む混合液にゆっくり加えた。得られる混合物を5時間還流した。室温まで冷却後、ヨードメタン(2.5g,17.32mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、水(100mL)を残渣に加えた。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去後、残渣をアセトン/水(1:1)の100mLに溶解し、オキソン(11.7g)で処理した。得られる混合物を室温で48時間攪拌し、沈澱を濾過し、水で洗って表記化合物(0.76g,30%)を得た。MS(M+H)291。
4−(3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン
臭素(0.48g,3.02mmol)を、室温で、4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(0.73g,2.52mmol)を酢酸(20mL)中に含む混合物に、ゆっくり加えた。得られる混合物を室温で15時間攪拌し、次に、60℃で5時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸を減圧下に除去した。飽和重炭酸ナトリウム100mLを加え、混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(200mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、固形物をメタノール20mLで処理し、濾過し、乾燥して表記化合物(0.75g,80%)を得た。MS(M+H)369/371。
2−(メチルスルホニル)−4−(3−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−ピリミジン
テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(3.4mL,スルホラン中0.5M,1.72mmol)を、0℃で、4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(0.50g,1.72mmol)をアセトニトリル(10mL)中に含む懸濁液にゆっくり加えた。得られる混合物を室温で14時間攪拌し、減圧下に濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離することにより精製して表記化合物(0.35g,57%)を得た。MS(M+H)336。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(75mg,0.26mmol),1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(33mg,0.26mmol)およびトリエチルアミン(32mg,0.31mmol)をメトキシエタノール(3mL)中に含む混合物を100℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に除去し、生成物をクロマトグラフィーにてメタノール/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色固形物(56g,64%)として得た。MS(M+H)340。
実施例94から102を実施例93と類似の方法で調製した。
1−(2−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)324。
1−(2−(5,6−ジヒドロチエノ[3,2−h]キナゾリン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)316。
1−(2−(4−(8−フルオロ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)412。
1−(2−(4−(3−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)385。
1−(2−(4−(3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)418/420。
1−(2−(4−(4−(ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)331。
1−(2−(4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)385。
1−(2−(4−(5−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)438。
2−(メチルスルホニル)−5−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−フェニルチオフェン−3−カルボニトリル
MS(M+H)469。
1−(2−(5−ブロモ−4−(4,5−ジクロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(2−(4−(4,5−ジクロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(300mg,0.75mmol)を、ジクロロメタン(7mL)中のメタノールの10%溶液に懸濁した。氷酢酸(1mL)、続いて臭素(120mg,0.75mmol,39μL)(材料は直ちに溶液になった)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、脱イオン水(25mL)で希釈し、5分間攪拌し、次に、生成物を濾過により集めて黄色固形物(265mg)を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して表記化合物を黄色粉末として得た(162mg,45%)。MS(M+H)478/480。
実施例104から106を実施例103と類似の方法で調製した。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−クロロ−4−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)458/460。
1−(2−(5−ブロモ−4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)522/524/526。
1−(2−(5−ブロモ−4−(3,5−ジブロモチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)566/568/570。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
5mLのPersonal Chemistryマイクロ波管に、1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(103mg,0.22mmol)、フェニルボロン酸(55mg,0.44mmol)、炭酸ナトリウムの2M水溶液(0.22mL,0.44mmol)、ジオキサン(2mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52mg,0.044mmol)を入れた。容器を密封し、攪拌下に140℃で20分間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水素化炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 99:1から96:4、続いて第2のカラム:酢酸エチル/ヘキサン/メタノール 50:48:2)により精製して表記化合物(17mg,17%)を得た。
H NMR:δ(CDCl,400 MHz)1.47(s,6 H),3.60−3.68(m,2 H),3.81−3.92(m,2 H),6.32(br.s.,1 H),6.92(s,1 H),7.26(t,J=7 Hz,1 H),7.32(t,J=7 Hz,1 H),7.36(dd,J=3 Hz,2 H),7.44−7.47(m,3 H),7.50(d,J=8 Hz,1 H),7.79(d,J=8 Hz,1 H),8.22(s,1 H):
HRMS(M+H):C2523Sについての計算値458.1650;実測値458.1616
実施例108から117を実施例107と類似の方法で調製した。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(3−ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO/酢酸エチル:ヘキサン:メタノール/5:94:1から20:70:5)により精製した。HRMS(M+H):C3032Sについての計算値541.2385;実測値541.2260。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO/クロロホルム:メタノール/99:5から97:3)により精製した。HRMS(M+H):C2523Sについての計算値474.1600;実測値474.1596。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/メタノール 10:88:2から40:52:8)で精製した。HRMS(M+H):C2422Sについての計算値459.1603;実測値459.1595。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(ナフタレン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/メタノール 7:92:1から20:77:3)により精製した。HRMS(M+H):C2925Sについての計算値508.1807;実測値508.1785。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 100:0から97:3)により精製した。HRMS(M+H):C2522ClNSについての計算値492.1261;実測値492.1254。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(3−ジメチルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール 100:0から95:5、続いて第2のカラム:酢酸エチル/ヘキサン/メタノール 5:94:1から20:75:5)により精製した。HRMS(M+H):C2728Sについての計算値501.2072;実測値501.2059。
1−(2−(4−(4,5−ジクロロチオフェン−2−イル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)492。
1−(2−(4−(5−クロロ−4−メチルチオフェン−2−イル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)472。
1−(2−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)530。
1−(2−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)673。
1−(2−(4−(5−アミノベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(996mg,1.97mmol)、エタノール(100mL)およびインジウム粉末100メッシュ(1.13g,9.85mmol)の混合物を攪拌下に加熱還流した。1.5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。黄色沈澱(セライト上に収集)を、逆相クロマトグラフィー(AcCN中0.1%TFA:HO/10:90から95:5)により精製した。生成物のフラクションを併せ、次に、1gのSCXカートリッジを通過させた。十分に充填されたカートリッジを、次に、MeOH(4mL)およびMeOH(8mL)中の2Mアンモニアで洗った。カートリッジを最終的にDMSO(4mL)で洗うことにより、所望の化合物の溶離を行った。溶媒を、Genevacを用いて減圧下に除去して、表記化合物(142mg,15%)を黄色無定形固形物として得た。
H NMR:δ(d−DMSO,400 MHz)1.29(s,6 H),3.39−3.54(m,4 H),5.20(s,2 H),6.83(d,J=8.61 Hz,1 H),7.02(s,1 H),7.62(d,J=8.61 Hz,1 H),7.68(s,1 H),8.38(s,1 H),8.48(s,1 H),10.82(s,1 H)。
1−(2−(4−(5−アミノベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
方法A:5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−ニトロベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(1.2g,2.82mmol)をメタノール(120mL)(またはエタノール)中に懸濁し、炭素上20%パラジウム(120mg)を添加し、混合物を、50psiの水素ガス下のParrシェーカー上に合計7日間乗せた。反応混合物を、セライトの熱い層を通して濾過し、メタノール(5×50mL)で洗って、明るい黄色の溶液を得た。粗い材料をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して表記化合物を明るい黄色の粉末(400mg,36%)として得た。MS(M+H)397。
方法B:5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−ニトロベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(500mg,1.17mmol)をエタノール(12mL)および塩化アンモニウムの飽和水溶液(4mL)中に懸濁した。インジウム粉末(940mg,8.19mmol)を一度に加え、混合物を油浴中、80℃で6時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、純生成物を濾過により集め、脱イオン水(3×25mL)で洗って塩を除去し、インジウムビーズをスパチュラで取り出し、固形物を減圧下に40℃で48時間乾燥して表記化合物を褐色無定形固形物(280mg)として得た。濾液を濃縮し、脱イオン水(3×25mL)で洗って塩を除去し、減圧下に40℃で48時間乾燥して、さらなる量の表記化合物を明るい黄色を呈するオレンジ色の結晶性固形物として得た。合計収率=360mg,78%。MS(M+H)397。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−アミノベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−ニトロベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(1.2g,2.82mmol)をメタノール(120mL)中に懸濁し、炭素上20%パラジウム(120mL)を添加し、混合物を、50psiの水素ガス下のParrシェーカー上に合計7日間乗せた。反応混合物を、セライトの厚い層を通して濾過し、メタノール(5×50mL)で洗って、明るい黄色の溶液を得た。粗い材料をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して表記化合物を明るい黄色の粉末(300mg,63%)として得た。MS(M+H)411。
1−(2−(4−(5−アミノベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−イミダゾリジン−2−オン
1−(2−(4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(50mg)およびパラジウム(活性炭上10%,10mg)をエタノール(10mL)中に含む混合物を水素(1atm)雰囲気下に5時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノール/ジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール中NH(1M)/DCM(1:20)で溶離することにより、表記化合物を僅かに黄色の固形物(32mg,69%)として得た。MS(M+H)355。
1−(2−(4−(5−(エチルアミノ)ベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例120と類似の方法で、メタノールではなくエタノール中で反応を行って、調製した。MS(M+H)425。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)ベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(2−(4−(5−アミノベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(300mg,0.758mmol)をジクロロメタン(10mL)中に懸濁した。イソニコチンアルデヒド(97.4mg,0.910mmol)、酢酸(4から5滴)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(321mg,1.516mmol)を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(4×15mL)で抽出した。有機層を併せ、次に、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)、脱イオン水(15mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム(200mg)で乾燥し、粗いフリット(硫酸ナトリウムを除去するため)を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物(100mg)を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して表記化合物を白色粉末として得た(20mg)。MS(M+H)488。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)アセトアミド
ジメチルホルムアミド(3mL)中の酢酸(ナトリウム塩)(4.6mg,0.056mmol)を、トリエチルアミン(5.7mg,0.056mmol)およびヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)(22mg,0.056mmol)で処理した。DMF(2mL)中の1−(2−(4−(5−アミノベンゾチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(20mg,0.051mmol)を滴下により加え、混合物を室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(5mL)で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)、脱イオン水(5mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(5mL)で洗った。有機層を硫酸ナトリウム(20mg)で乾燥し、粗いフリット(硫酸ナトリウムを除去するため)を通して濾過し、減圧下に濃縮して赤褐色粉末(12.0mg)を得た。粗い材料をジメチルスルホキシド(1.0mL)に溶解し、次に、質量誘導分取HPLCにより精製して表記化合物をTFA塩として得た(10.2mg)。
MS(M+H)439。
実施例125から162を実施例124と類似の方法で調製した。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)ベンズアミド
MS(M+H)501。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)シクロヘキサンカルボキサミド
MS(M+H)507。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
MS(M+H)521。
4−シクロヘキシル−N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)ブタンアミド
MS(M+H)549。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)シクロヘクス−1−エンカルボキサミド
MS(M+H)505。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−2−フルオロベンズアミド
MS(M+H)519。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)イソブチルアミド
MS(M+H)467。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−3−メチルブタンアミド
MS(M+H)481。
2,2,2−トリクロロ−N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)アセトアミド
MS(M+H)541/543。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル−アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)ピバルアミド
MS(M+H)481。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−2−フェニルアセトアミド
MS(M+H)515。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)ペント−4−エンアミド
MS(M+H)479。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)アクリルアミド
MS(M+H)517。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)ピコリンアミド
MS(M+H)502。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)ニコチンアミド
MS(M+H)502。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−3−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド
MS(M+H)528。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)イソニコチンアミド
MS(M+H)502。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)プロパンアミド
MS(M+H)536。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド
MS(M+H)516。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−2−メチルニコチンアミド
MS(M+H)516。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)シクロヘクス−3−エンカルボキサミド
MS(M+H)505。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−N−メチルマレアミド
MS(M+H)508。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−3−(ピリジン−4−イル)アクリルアミド
MS(M+H)528。
2−シアノ−N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)ベンズアミド
MS(M+H)526。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−2−(メチルスルホニル)アセトアミド
MS(M+H)517。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド
MS(M+H)516。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
MS(M+H)521。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−4−メチルイソニコチンアミド
MS(M+H)516。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−3−(ピリジン−2−イル)アクリルアミド
MS(M+H)528。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド
MS(M+H)522。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−2−モルホリノアセトアミド
MS(M+H)524。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−2,3−ジヒドロベンズフラン−7−カルボキサミド
MS(M+H)543。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−2−(5−オキソピロリジン−2−イルチオ)アセトアミド
MS(M+H)554。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−5−メチルニコチンアミド
MS(M+H)516。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド
MS(M+H)523。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−3−モルホリノプロパンアミド
MS(M+H)538。
3−クロロ−N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)ベンズアミド
MS(M+H)535。
N−(2−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾチオフェン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
MS(M+H)540。
N−(2−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)アセトアミド
塩化アセチル(61mg,0.78mmol)を、1−(2−(4−(5−アミノベンゾ[b]−チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(230mg,0.65mmol)およびトリエチルアミン(131mg,1.30mmol)をジクロロメタン(10mL)中に含む混合物に0℃で加え、室温で6時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去後、生成物をカラムクロマトグラフィーにてメタノール/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物(39mg,15%)として得た。MS(M+H)397。
1−(2−(5−ブロモ−4−(チアゾール[5,4−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)N−(ピリジン−4−イル)ピバルアミド
塩化トリメチルアセチル(32.5mL,0.264mol)を無水ジクロロメタン(50mL)中に含む溶液を、4−アミノピリジン(22.60g,0.240mol)およびトリエチルアミン(41.8mL,0.300mol)を無水ジクロロメタン(360mL)中に含む攪拌下の懸濁液に、0℃で窒素雰囲気下に、1時間かかって滴下により加えた。氷浴を除去し、反応液を一晩、室温まで温めた。17時間後、淡褐色混合物を水(500mL)中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの希水溶液(400mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗固形物を酢酸エチル(75mL)/ヘキサン(50mL)から再結晶し、ジエチルエーテル(2×10mL)で洗い、風乾してN−(ピリジン−4−イル)ピバルアミド(29.11g,68%)を無色板状結晶として得た。
H NMR:δ(CDCl,400 MHz)1.33(s,9 H),7.50(d,J=6 Hz,2 H),7.56(br.s.,1 H),8.49(d,J=6 Hz,2 H)。
(ii)4−ピバルアミドピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート
ヘキサン中のn−ブチルリチウム(67.3mL)の2.5M溶液を、N−(ピリジン−4−イル)ピバルアミド(12.0g,0.067mol)をテトラヒドロフラン(268mL)中に含む攪拌下の溶液に、−10℃(アセトン/氷 1:1)で窒素雰囲気下に、2時間かかって滴下により加えた。温度を−10℃と1℃との間に維持した。添加完了時に、温度は−10℃になり、二硫化テトラエチルチウラム(59.9g,0.202mol)をテトラヒドロフラン(180mL)中に含む溶液を滴下により迅速に加えた。混合物を室温まで温め、水(500mL)中に注ぎ込み、ジエチルエーテル(2×400mL)で抽出した。有機層を併せ、ブライン(300mL)で洗い、次に分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、4−ピバルアミドピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(21.9g,100%)をオレンジ色油状物として得た。
H NMR:δ(CDCl,400 MHz)1.28(s,9 H),1.31(t,J=7 Hz,3 H),1.46(t,J=7 Hz,3 H),3.93(q,J=7 Hz,2 H),4.03(q,J=7 Hz,2 H),8.39(d,J=5 Hz,1 H),8.45(br.s.,1 H),8.52(s,1 H),8.61(d,J=5 Hz,1 H)。
(iii)4−アミノピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート
4−ピバルアミドピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(21.9g,67mmol)をメタノール(220mL)および1N水酸化ナトリウム(220mL)中に含む不透明溶液を室温で20時間攪拌した。Tlcにより、出発材料の消費が示された。透明黄色溶液を、水(500mL)で希釈した。濁った溶液を5分間放置した後、結晶が沈降した。固形物を濾過除去し、水(2×50mL)およびジエチルエーテル(3×50mL)で洗い、風乾して、4−アミノピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(10.05g,62%)を無色板状結晶として得た。
H NMR:δ(CDCl,400 MHz)1.30(t,J=7 Hz,3 H),1.44(t,J=7 Hz,3 H),3.90(q,J=7 Hz,2 H),4.03(q,J=7 Hz,2 H),4.68(br.s.,2 H),6.65(d,J=5.5 Hz,1 H),8.25−8.30(m,2 H)。
(iv)5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸
ムコ臭素酸(58.05g,0.225mol)を、室温で、硫酸2−メチル−2−チオプソイドウレア(62.66g,0.225mol)を水(500mL)中に含む攪拌下の溶液に加えた。懸濁液を10℃に冷却(氷浴)し、トリエチルアミン(94.1mL,0.675mol)を4時間かかって滴下により加えた。反応混合物を、次に、室温で24時間放置した。活性炭(Darco G−60)を、この時点では暗赤色/褐色の溶液に加え、10分間攪拌後、木炭を濾過除去した。濾液を、濃塩酸(50mL)で酸性化し、黄色沈澱を濾過除去し、水(2×80mL)およびジエチルエーテル(2×100mL)で洗い、次に、50℃の真空炉内に2日間置いて5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(33.13g,59%)を黄色無定形固形物として得た。
H NMR δ(d−DMSO,400 MHz)2.75(s,3 H),9.20(s,1 H)。
(v)4−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−6−カルボキサミド)ピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート
触媒量のN,N−ジメチルフォルムアミド(2滴)を、室温で窒素雰囲気下に、5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(2.07g,8.33mmol)と塩化オキサリル(21mL,0.042mol)をジクロロメタン中に含む2M溶液との懸濁液に攪拌下に加えた。激しい泡立ちが観察された。30分後、全てが溶解し、次に、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、窒素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン(2.32mL,16.66mmol)を、この攪拌下の溶液に室温で加え、続いて、4−アミノピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(2.01g,8.33mmol)を加えた。全てが迅速に溶解し、発熱が認められた。室温で3時間後、tlcにより、新しい主要な生成物が示された。反応液をジクロロメタン(20mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(40mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 15:85から60:40)により精製して4−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−6−カルボキサミド)ピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(1.99g,51%)を淡黄色無定形固形物として得た。
H NMR:δ(CDCl,400 MHz)1.30(t,J=7 Hz,3 H),1.51(t,J=7 Hz,3 H),2.60(s,3 H),3.93−4.08(m,4 H),8.57−8.62(m,2 H),8.69(d,J=6 Hz,1 H),8.85(s,1 H),10.67(s,1 H)。
(vi)2−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン
4−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−6−カルボキサミド)ピリジン−3−イルジエチルカルバモディチオエート(1.99g,4.21mmol)を96%蟻酸(40mL)中に含む攪拌下の溶液を4時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を、氷/水(400mL)に注ぎ込み、次に、5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて2−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(1.34g,94%)を黄色無定形固形物として得た。
H NMR:δ(CDCl,400 MHz)2.67(s,3 H),8.09(d,J=5.5 Hz,1 H),8.74(d,J=5.5 Hz,1 H),8.86(s,1 H),9.34(s,1 H)。
(vii)2−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン
オキソン(179mg,0.29mmol)を水(10mL)中に含む溶液を、2−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(66mg,0.19mmol)をジクロロメタン(12mL)中に含む溶液に、0℃で滴下により加えた。明るい黄色の懸濁液を、一晩、室温まで温めた。14時間後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 25:75から50:50)により精製して2−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(59mg,82%)を白色無定形固形物として得た。
H NMR:δ(CDCl,400 MHz)3.47(s,3 H),8.13(d,J=5.5 Hz,1 H),8.79(d,J=5.5 Hz,1 H),9.29(s,1 H),9.39(s,1 H)。
(viii)1−(2−(5−ブロモ−4−(チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
マイクロ波管に、2−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(300mg,0.81mmol)、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(138mg,0.81mmol)、イソプロパノール(3mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL,1.21mmol)を入れた。容器を密封し、マイクロ波反応器内で160℃で1000秒間加熱した。得られる固形物を濾過除去し、メタノール(4×10mL)で洗った。次に、固形物をジメチルスルホキシド(4mL)に溶解させ、逆相HPLCにより精製した。生成物のフラクションを併せ、SCXカートリッジ上に乗せ、メタノール(4mL)で洗い、次に、塩基を遊離させ、メタノール(4mL)中の2Mアンモニアで溶離した。溶媒を減圧下に蒸発させて1−(2−(5−ブロモ−4−(チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(17mg,5%)を黄色無定形固形物として得た。
H NMR δ(d−DMSO,400 MHz)1.50(s,6 H),3.67(br.s.,2 H),3.75(br.s.,2 H),4.32(br.s.,1H),6.89(s,1 H),7.49(s,1 H),8.33(d,J=5.5 Hz,1 H),8.91(d,J=5.1 Hz,1 H),9.71(s,1 H): HRMS(M+H):C1716BrNSについての計算値462.0348;実測値462.0339。
2−((2−5−ブロモ−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル
(i)1−((ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
ポリマーで支持されたトリフェニルホスフィン(5.12g,13.32mmol,2.6mmol/gの負荷量)を、氷/水浴中で0℃に冷却されたジクロロメタン(15mL)中に懸濁させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.69g,13.3mmol,2.6mL)を滴下により加え、混合物を10分間攪拌した。ベンゾ[b]チオフェン−5−オール(1.20g,7.99mmol)および2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(1.34g,6.66mmol)をジクロロメタン(20mL)中に溶解されている溶液を0℃で滴下により加えた。冷却浴を除去し、トリエチルアミン(1.35g,13.3mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。ポリマーに結合したトリフェニルホスフィンを濾過により除去し、ジクロロメタン(3×10mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム(200mg)で乾燥し、粗いフリット(硫酸ナトリウムを除去するため)を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物(2.3g)を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:1)により精製して表記化合物を白色固形物(1.95g,55%)として得た。MS(M+H)334。
(ii)2−((2−5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル
テトラヒドロフラン(10mL)中の1−((ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(1.07g,3.21mmol)を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.41mL,3.85mmol)を滴下により加え、混合物を45分間攪拌した。テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解された5−ブロモ−2−クロロピリミジン(746mg,3.85mmol)を滴下により加え、混合物を−78℃で2時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル/メタノール(各2mL)で注意深くクエンチし、15分間攪拌した。次に、反応液を−40℃まで温め、テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解した2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(874mg,3.85mmol)を滴下により加えた。混合物を1時間攪拌した。水酸化ナトリウムの1.0M水溶液(3.1mL)を加え、冷却浴を除去し、反応混合物を室温までゆっくり温めた。反応液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(25mL)、脱イオン水(25mL)、および塩化ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム(200mg)で乾燥し、粗いフリット(硫酸ナトリウムを除去するため)を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物(1.15g)を得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン v/v)により精製して表記化合物を白色固形物(902mg,58%)として得た。MS(M+H)524/526。
(iii)2−((2−5−ブロモ−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル
2−((2−5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル(524mg,1.00mmol)をトルエン(25mL)中に含む混合物を、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(205mg,1.20mmol)およびトリエチルアミン(121mg,1.2mmol)で処理し、次に、油浴中で3時間、加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(15mL)、脱イオン水(15mL)、および塩化ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム(300mg)で乾燥し、粗いフリット(硫酸ナトリウムを除去するため)を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物(450mg)を得た。粗い材料をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン v/v)により精製して表記化合物を白色固形物(325mg,50%)として得た。MS(M+H)659/661。
トリフルオロ酢酸1−(2−(5−ブロモ−4−(5−((S)−ピロリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
2−((2−(5−ブロモ−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル(146mg,0.222mmol)をジクロロメタン(5mL)中に含む溶液を、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して表記化合物を明るい黄色の固形物(213mg,定量的収率)として得た。MS(M+H)559/561。
1−(2−(4−(5−(モルホリノスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)−イミダゾリジン−2−オン
(i)2−(メチルスルホニル)−4−(5−(モルホリノスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン
塩化5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−スルホニル(200mg,0.65mmol)、モルホリン(62mg,0.72mmol)およびトリエチルアミン(78mg,0.78mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中に含む混合物を室温で2日間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(2mL)で洗って白色固形物を得た。固形物をアセトン−水(1:1)の30mLに溶解し、次に、オキソン(2g)を加えた。室温で20時間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮してアセトンを除去した。白色沈澱を濾過除去し、水で洗い、乾燥して表記化合物(186mg,73%)を得た。MS(M+H)390。
(ii)1−(2−(4−(5−(モルホリノスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
2−(メチルスルホニル)−4−(5−(モルホリノスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン(100mg,0.26mmol)、1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(36mg,0.28mmol)およびトリエチルアミン(56mg,0.52mmol)をトルエン(3mL)中に含む混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に除去し、次にメタノール(5mL)を加えた。15分間攪拌後、固形物を濾過し、乾燥して明るい黄色の表記化合物(81mg,72%)を得た。MS(M+H)439。
実施例168から201を実施例167と類似の方法で調製した。
N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
MS(M+H)581。
5−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド
MS(M+H)513。
N,N−ジメチル−5−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
MS(M+H)397。
1−(2−(4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)437。
1−(2−(4−(5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)423。
1−(2−(4−(5−(4−メチルピペラジン)−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)452。
5−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
MS(M+H)369。
1−(2−(4−(5−(アゼチジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)409。
1−(2−(4−(5−(2−メチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)451。
1−(2−(4−(5−(3−メチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)451。
1−(2−(4−(5−(アゼパン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)451。
1−(2−(4−(5−(4−メチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)451。
1−(2−(4−(5−(2−エチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)465。
1−(2−(4−(5−((2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)465
1−(2−(4−(5−(2−メチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
MS(M+H)499。
1−(2−(4−(5−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)485。
1−(2−(4−(5−(3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)485。
1−(2−(4−(5−(オクタヒドロキノリン−1(2H)−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)491。
1−(2−(4−(5−(1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルスルホニル)−チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)505。
N−メチル−5−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−N−フェニルチオフェン−2−スルホンアミド
MS(M+H)459。
1−(2−(4−(5−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)465。
1−(2−(4−(5−(6−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)499。
1−(2−(4−(5−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)515。
1−(2−(4−(5−(1H−インドール−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)469。
1−(2−(4−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン−4−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)487
1−(2−(4−(5−(4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)513。
1−(2−(4−(5−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)563/565。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−(3−メチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)493。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−(2−メチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)493。
1−(2−(4−(5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)527。
1−(2−(4−(5−(1H−インドール−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)511。
1−(2−(4−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン−4−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)529。
N−(2−クロロエチル)−5−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
MS(M+H)486/489。
N−(2−クロロエチル)−5−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
MS(M+H)473/475。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
(i)1−(5−ブロモチオフェン−2−イルスルホニル)ピペリジン
ピペリジン(0.72g,8.41mmol)を、塩化5−ブロモチオフェン−2−スルホニル(2g,7.65mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)中に含む溶液に0℃で加え、続いて、トリエチルアミン(0.93g,9.18mmol)をゆっくり加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、ブライン100mLを加えた。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去により、表記化合物を僅かに黄色の固形物として得た(定量的収率)。
(ii)5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン
実施例20と類似の方法により調製した。
(iii)1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例24と類似の方法により調製した。MS(M+H)515/517。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例202と類似の方法により調製した。MS(M+H)563/565。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例24と類似の方法により調製した。MS(M+H)414。
3−(4−(5−(2−メチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル
4−(5−(2−メチルピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(20mg)および3−アミノプロパンニトリル(トルエン中0.3M)1.5mLの混合物を、Personal Chemistryマイクロ波反応器中にて160℃で25分間加熱した。冷却時、トルエンを減圧下に除去し、メチルスルホキシド1mLを加えた。生成物をHPLCにより精製して、生成物を黄色トリフルオロ酢酸塩として得た。MS(M+H)392。
3−(4−(5−(アゼパン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル
実施例205と類似の方法により調製した。MS(M+H)392。
1−(2−(4−(5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
(i)5−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)チオフェン−2−カルボン酸(E)−メチル
5−アセチルチオフェン−2−カルボン酸(1g)をジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(20mL)中に含む溶液を6時間還流し、次に、室温まで冷却した。沈澱を濾過し、アセトン10mLに入れた。懸濁液を10分間攪拌し、固形物を濾過し、次のステップに用いた。MS(M+H)240。
(ii)5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸
5−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)チオフェン−2−カルボン酸(E)−メチル(1.2g,5.02mmol)およびチオウレア(0.38g,5.02mmol)をメトキシエタノール(20mL)中に含む混合物を、室温で、THF(5mL,5.02mmol)中の1.0Mカリウムtert−ブトキシドでゆっくり処理した。得られる混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、ヨードメタン(1.4g,10.04mmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水(150mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、固形物をメタノール(10mL)で処理し、濾過した。固形物を2.5M水酸化ナトリウム(100mL)中に懸濁し、室温で24時間攪拌し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を塩酸(6N)および酢酸でpH5に酸性化し、次に、酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下に除去し、固形物をメタノール(10mL)で処理し、および濾過して表記化合物(0.58g,48%)を得た。MS(M+H)253。
(iii)(5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸(200mg,0.79mmol)、モルホリン(69mg,0.79mmol)、EDCI(182mg,0.95mmol)、HOAt(21mg,0.16mmol)およびトリエチルアミン(159mg,1.58mmol)をジクロロメタン(20mL)中に含む混合物を室温で24時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×50mL)で処理した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離することにより精製して中間体(5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−イル)(モルホリノ)メタノンを白色固形物(200mg,78%)として得た。MS(M+H)322。
(iv)(5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
(5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(200mg)およびオキソン(2g)をアセトン−水(1:1)の60mL中に含む混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してアセトンを除去した。白色沈澱を濾過し、水で洗い、乾燥して表記化合物(183mg,83%)を得た。MS(M+H)354。
(v)1−(2−(4−(5−モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−イミダゾリジン−2−オン
(5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(100mg,0.26mmol)、1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(36mg,0.28mmol)およびトリエチルアミン(56mg,0.52mmol)をトルエン(3mL)中に含む混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に除去し、次にメタノール(5mL)を加えた。15分間攪拌後、固形物を濾過し、乾燥して表記化合物を明るい黄色の固形物として得た。MS(M+H)403。
1−(2−(4−(5−(ピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例207と類似の方法により調製した。MS(M+H)401。
1−(2−(4−(3−ビニルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
1−(2−(4−(3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(20mg,0.048mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(8mg,0.057mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5mg,0.0048mmol)および炭酸ナトリウム0.05mL(2M,0.096mmol)をイソプロパノール(1.5mL)中に含む混合物を、Personal Chemistryマイクロ波反応器において150℃で35分間加熱した。冷却時、混合物をセライトを通して濾過し、メタノール/ジクロロメタン(1:1)で洗った。溶媒を減圧下に蒸発させた後、生成物をHPLCにより精製して表記化合物を黄色のトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(M+H)366。
実施例210から212を実施例209と類似の方法で調製した。
1−(2−(4−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)354。
1−(2−(4−(5−ビニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)316。
1−(2−(4−(3−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)416。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−トシルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−トシルチオフェン
塩化p−トルエンスルホニル(3g,15.7mmol)および塩化亜鉛(3g,21.3mmol)をアセトニトリル(30mL)中に含む混合物を加熱還流し、チオフェン(2.4g,28.5mmol)を滴下により加えた。4時間還流後、混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、次に、水酸化ナトリウム(2N)100mLを加えた。混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、併せた有機層を塩酸(10%,50mL)およびブライン(100mL)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン/ヘキサン(2:3)で溶離することにより精製して表記化合物(0.54g,15mmol)を得た。
(ii)2−クロロ−4−(5−トシルチオフェン−2−イル)ピリミジン
ヘキサン中n−ブチルリチウム(0.92mL,2.5M,2.30mmol)を、2−トシルチオフェン(0.5g,2.09mmol)を無水テトラヒドロフラン(30mL)中に含む溶液に、−78℃で滴下により加えた。得られる混合物を−78℃で1時間攪拌し、2−クロロピリミジン(0.26g,2.30mmol)をテトラヒドロフラン3mL中に含む溶液をゆっくりと加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に、−40℃で2時間攪拌した。反応液を、−40℃で、酢酸とメタノールの(1:1)溶液(0.22mL)でクエンチし、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンの溶液(0.57g,2.51mmol)を加えた。添加完了後、反応液を1時間攪拌し、次に、室温まで温め、さらに15時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液(2M)20mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(80mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離することにより精製して表記化合物を白色固形物(0.36g,49%)として得た。MS(M+H)351/353。
(iii)5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−トシルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−クロロ−4−(5−トシルチオフェン−2−イル)ピリミジン(100mg,0.23mmol)、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(33mg,0.26mmol)およびトリエチルアミン(28mg,0.27mmol)をトルエン(3mL)中に含む混合物を、Personal Chemistryマイクロ波反応器において160℃で35分間加熱した。室温まで冷却時に、沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗った。固形物をメタノール2mLに入れ、懸濁液を約15分間攪拌し、濾過して表記化合物を淡黄色結晶(56mg,50%)として得た。MS(M+H)486。
実施例214から228を実施例213と類似の方法で調製した。
1−(2−(4−(5−トシルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)444。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)472。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)450/452。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)490。
1−(2−(4−(5−(4−メトキシフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)502。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)568/570。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)584/586。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(3−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)568/570。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)508/510。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)526/528。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(ピリジン−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)551/553。
1−(2−(4−(5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)430。
1−(2−(4−(5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)480。
1−(2−(4−(5−(ナフタレン−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)480。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)448。
5−メチル−3−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−イソシアナトプロパン酸エチル(104mg,0.73mmol)を、室温で、N−(2−アミノエチル)−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(200mg,0.66mmol)をジクロロメタン(10mL)中に含む懸濁液に加え、8時間攪拌した。固形物を濾過除去し、塩酸(5M)15mLに加えた。6時間還流後、混合物を室温まで冷却し、沈澱を濾過除去し、水で洗い、次に、メタノール10mLに溶解した。炭酸カリウム50mgを加え、混合物を10分間攪拌した。ジクロロメタン20mLを加え、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して表記化合物(180mg,68%)を得た。MS(M+H)400。
4−メチル−1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−2(3H)−オン
水素化アルミニウムリチウム(0.48mL,THF中1M)を、0℃で、5−メチル−3−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(176mg,0.44mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)中に含む懸濁液に加えた。室温で5時間攪拌後、水(5mL)をゆっくり加え、続いて、水酸化ナトリウム(1M,10mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製した。溶媒を蒸発後、固形物および触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物を、トルエン10mLで処理し、5時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をHPLCにより精製して表記化合物を黄色トリフルオロ酢酸塩として得た。MS(M+H)384。
3−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例229と類似の方法により調製した。MS(M+H)386。
1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−2(3H)−オン
実施例230と類似の方法により調製した。MS(M+H)370。
5−メチル−1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチルアミノ)プロパン酸メチル
2−ブロモプロパン酸メチル(182mg,1.09mmol)を、室温で、N−(2−アミノ−エチル)−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(300mg,0.99mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(153mg,1.19mmol)を1−メチルピロリジン(8mL)中に含む混合物に加えた。室温で24時間攪拌後、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。MS(M+H)389。
(ii)5−メチル−1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
ステップ1からの中間体100mgを1,2−ジクロロエタン(8mL)に溶解し、溶液を室温でイソシアン酸トリメチルシリル(60mg)で処理した。混合物を20時間還流し、次に、室温まで冷却した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(NH)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して固形物を得た。固形物をトルエン(3mL)に懸濁させ、懸濁液を、Personal Chemistryマイクロ波反応器において160℃で35分間加熱した。室温まで冷却後、沈澱を濾過し、メタノール(2mL)で洗って僅かに黄色の表記化合物(84mg,68%)を得た。MS(M+H)400。
1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例233に類似の方法で調製した。MS(M+H)386。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
水素化アルミニウムリチウム(0.88mL,THF中1M)を、0℃で、5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(120mg)をテトラヒドロフラン(15mL)中に含む懸濁液に加えた。室温で30時間攪拌後、水(5mL)を加え、水酸化ナトリウム(1M,10mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発し、生成物をHPLCにより精製して表記化合物を黄色トリフルオロ酢酸塩(13mg,10%)として得た。MS(M+H)400。
1−(2−(5−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(5−(4−アジドフェニル−スルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび1−(2−(5−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(5−(4−アミノフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
3−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(50mg,0.10mmol)、アジ化ナトリウム(33mg,0.50mmol)および塩化アンモニウム(27mL,0.50mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中に含む混合物を100℃で8時間加熱した。室温まで冷却後、水(25mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発後、生成物をHPLCにより精製して2つの化合物を黄色トリフルオロ酢酸塩として得た。微量化合物:1−(2−(5−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(5−(4−アミノフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン。MS(M+H)631;主要化合物:1−(2−(5−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(5−(4−アジドフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン。MS(M+H)657。
1−(2−(5−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル−4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
3−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(110mg,0.19mmol)、アジ化トリメチルシリル(178mg,1.52mmol)および酸化ジブチル錫(47mL,0.19mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中に含む混合物を120℃で24時間加熱した。室温まで冷却後、塩酸水溶液(10%)10mLを加え、得られる混合物を30分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えてpH5に調節し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(10%酢酸を含む)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製した。MS(M+H)634。
1−(2−(5−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例237と類似の方法で調製した。MS(M+H)526。
5−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−N−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−スルホンアミド
N−(2−クロロエチル)−5−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド(200mg,0.41mmol)、ピロリジン(59mg,0.82mmol)および触媒量のヨウ化ナトリウムをN−メチル−ピロリジン(5mL)中に含む混合物を90℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、ブライン50mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×80mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(1M,アンモニア)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物(98mg,46%)として得た。MS(M+H)522。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリロキシ)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)エタノール
N−ブロモスクシンイミド(33.8g,0.19mmol)、続いて過塩素酸(0.19g,0.002mol)を、アルミニウム箔で包んだフラスコ中、室温で、2−(チオフェン−3−イル)エタノール)24.3g,0.19mol)を四塩化炭素(250mL)中に含む溶液に加えた。混合物を暗所中、室温で一晩攪拌し、次に、炭酸カリウム(40g)を加えた。室温で一時間攪拌後、混合物をセライトを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗った。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離することにより精製して表記化合物を油状物(25g,64%)として得た。MS(M+H)207/209。
(ii)(2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)エタノール(4.5g,21.8mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(3.16g,24.0mmol)およびイミダゾール(1.63g,24.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中に含む混合物を室温で24時間攪拌した。水100mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を油状物として得た(5.9g,84%)。
(iii)(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリロキシ)エチル)チオフェン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノール
ヘキサン中n−ブチルリチウム(12.7mL,1.6M,20.3mmol)を、−78℃で、(2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(5.9g,18.4mmol)を無水THF(15mL)中に含む溶液に加えた。得られる混合物を−78℃で30分間攪拌し、THF中の4−フルオロベンズアルデヒド(2.5g,20.3mmol)をゆっくり加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌し、次に、室温まで温めた。再び0℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和水溶液50mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離することにより精製して表記化合物を固形物(3.8g,59%)として得た。
(iv)2−(2−(4−フルオロベンジル)チオフェン−3−イル)エタノール
クロロトリメチルシラン(5.56g,51.2mmol)を、ヨウ化ナトリウム(7.7g,51.2mmol)をアセトニトリル(80mL)中に含む溶液に、室温でゆっくり加えた。15分間攪拌後、混合物を0℃に冷却し、(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリロキシ)エチル)チオフェン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノール(3.75g,10.2mmol)をアセトニトリル(10mL)中に含む溶液を滴下により加えた。得られる混合物を0℃で1時間攪拌し、次に、室温で2時間攪拌した。0℃まで冷却後、2N水酸化ナトリウム(30mL)をゆっくり加え、混合物を30分間攪拌した。水100mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を固形物(1.8g,75%)として得た。MS(M+H)237。
(v)2−(2−(4−フルオロベンジル)チオフェン−3−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
実施例240のステップ2と類似の方法で調製した。
(vi)4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリロキシ)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−2−クロロピリミジン
実施例20と類似の方法で調製した。MS(M+H)541/543。
(vii)1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリロキシ)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例24と類似の方法で調製した。MS(M+H)676/678
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
フッ化テトラブチルアンモニウム(5mL,テトラヒドラフラン中1M,5.00mmol)を、室温で、1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリロキシ)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.8g,2.66mmol)をテトラヒドラフラン(40mL)中に含む溶液にゆっくり加えた。室温で4時間攪拌後、水100mLを加えた。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール/ジクロロメタン(1:30)で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物(1.2g,80%)を得た。MS(M+H)562/564。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−((S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
塩化メタンスルホニル(82mg,0.72mmol)を、0℃で、1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(200mg,0.36mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(93mg,0.72mmol)をジクロロメタン(10mL)中に含む混合物に加えた。0℃で5時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、N−メチルピロリジン5mL、触媒量のヨウ化ナトリウムおよび(S)−ピロリジン−2−イルメタノール(0.3g,2.97mmol)を加えた。混合物を100℃で15時間加熱し、次に、室温まで冷却した。水50mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(1M,アンモニア)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物(105mg,46%)として得た。MS(M+H)645/647。
実施例243から247を実施例242と類似の方法で調製した。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)644/646。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(イソプロピルアミノ)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)603/605。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)630/632。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(2−((イソプロピルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)686/688。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)629/631。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−モルホリノエチル)チオフェン−2−イル)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−ビニルチオフェン−2−イル)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−(2−(4−フルオロベンジル)−5−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−3−イル)エタノール
n−ブチルリチウム(5.4mL,ヘキサン中1.6M,8.63mmol)を、−78℃で、2−(2−(4−フルオロベンジル)チオフェン−3−イル)エタノール(0.97g,4.11mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)中に含む溶液に滴下により加えた。得られる混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に、5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(0.79g,4.93mmol)をテトラヒドロフラン1mL中に含む溶液をゆっくり加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に、−40℃で2時間攪拌した。反応液を、酢酸とメタノールと(1:1)の溶液(1.1mL)でクエンチし、次に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノリン(0.11g,4.93mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)中に含む溶液を加えた。添加終了後、反応液を−40℃で1時間攪拌し、次に、室温まで温めた。水酸化ナトリウム水溶液(2M)10mLおよび水50mLを加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(80mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶離することにより精製して表記化合物(0.45g,28%)を得た。MS(M+H)395/397。
(ii)4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−モルホリノエチル)チオフェン−2−イル)−5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン
塩化メタンスルホニル(59mg,0.52mmol)を、0℃で、2−(2−(4−フルオロベンジル)−5−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チオフェン−3−イル)エタノール(170mg,0.43mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(72mg,0.55mmol)をジクロロメタン(8mL)中に含む混合物に加えた。0℃で1時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去した。アセトニトリル(5mL)およびモルホリン(112mg,1.29mmol)を残渣に加え、混合物を一晩、70℃に加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(1Mアンモニア)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して表記化合物(148mg,74%)を得た。MS(M+H)464/466。
(iii)1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−モルホリノエチル)チオフェン−2−イル)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−ビニルチオフェン−2−イル)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−モルホリノエチル)チオフェン−2−イル)−5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(300mg)およびオキソン(2g)をアセトン/水(1:1)の100mL中に含む混合物を、室温で24時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してアセトンを除去し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発後、固形物をトルエン4mLに入れ、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(140mg)およびトリエチルアミン(7mg)で処理した。得られる混合物を、Personal Chemistryマイクロ波反応器において150℃で35分間加熱した。溶媒を除去後、固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール(1Mアンモニア)/ジクロロメタン(1:20)で溶離することにより精製して2つの化合物を得た。主要生成物:1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−ビニルチオフェン−2−イル)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(84mg,26%),MS(M+H)500/502;
微量生成物:1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−モルホリノエチル)チオフェン−2−イル)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(42mg,11%)。MS(M+H)587/589。
1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−クロロ−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン
nBuLi(16mL,ヘキサン中1.6M溶液,25mmol)を、−50℃で、2,5−ジヨードチオフェン(7.0g,21mmol)をTHF(80mL)中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−50℃で10分間攪拌後、2−クロロピリミジン2.9g(25mmol)を加えた。反応溶液を−20℃で1時間攪拌し、次に、−50℃に冷却し、MeOH10mL中のAcOH2mLを加えることによりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(10.4g,46mmol)を加え、反応溶液を0℃まで温め、1時間攪拌した。次に、反応混合物を、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液100mL中に注ぎ、NaCOの1M水溶液250mLで希釈し、粗生成物を濾過により除去し、水で繰り返して洗った。残渣を、トルエンと共に共沸して生成物を得た。MS(M+H)323。
(ii)1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
2−クロロ−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン205mg(0.64mmol)、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン186mg(1.1mmol)およびトリエチルアミン0.15mL(1.1mmol)をiPrOH5mL中に含む溶液を、マイクロ波中で180℃で10分間加熱し、次に、減圧下に濃縮した。粗固形生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中40%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)458。
1−(2−{4−[5−(トリメチルシリル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−クロロ−4−[5−(トリメチルシリル)チオフェン−2−イル]ピリミジン
nBuLi(1.9mL,ヘキサン中1.6M溶液,3.0mmol)を、−78℃で、2−(トリメチルシリル)チオフェン0.50mL(3.0mmol)をTHF7mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、0℃に温め30分間攪拌してから、THF中のZnClの0.5M溶液6.1mL(3.0mmol)を加えた。反応溶液を0℃で30分間攪拌し、次に、THF2mL中の2,4−ジクロロピリミジン315mg(2.8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)158mg(0.14mmol)を含むマイクロ波容器にシリンジを介して移動させた。容器を密封し、マイクロ波中で160℃で10分間加熱し、次に、室温まで冷却し、EtO100mLで希釈し、MgSOで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20%EtOAcから50%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)269。
(ii)1−(2−{4−[5−(トリメチルシリル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、2−クロロ−4−[5−(トリメチルシリル)チオフェン−2−イル]ピリミジンから、実施例249のステップ2と類似の方法で調製した。MS(M+H)404。
5,5−ジメチル−1−{2−[4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−クロロ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン
2−チオフェンボロン酸2.0g(15.6mmol)を5%(w/v)NaCO水溶液80mL中に含む溶液を、2,4−ジクロロピリミジン4.7g(31mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.55g(0.78mmol)をMeCN80mL中に含む還流下の溶液に滴下により加えた。反応溶液を6時間加熱還流し、次に、室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下に除去し、得られる紫色固形物を濾過し、水で洗った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて純物ヘキサンから純物EtOAcの線形グラジエントにより溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)197。
(ii)5,5−ジメチル−1−{2−[4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、2−クロロ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジンから、実施例249のステップ2と類似の方法で調製した。MS(M+H)332。
1−{2−[4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンをMeOH中に含む10%(w/v)溶液1.22mL(0.71mmol)を、10mLマイクロ波容器に添加した。MeOHをNの流れを用いて蒸発させて油状固形物を残し、これをN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.34mL(2.0mmol)、N−メチルピロリジノン0.5mLおよびトルエン3.5mLに溶解し、そこに、4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン0.15g(0.65mmol)を加えた。反応溶液をマイクロ波中にて180℃で20分間加熱し、次に、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中75%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)410。
1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン
表記化合物を、2−クロロチオフェンおよび2−クロロピリミジンから、実施例249のステップ1に類似の方法で調製した。MS(M+H)231。
(ii)1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジンから実施例252と類似の方法で調製した。MS(M+H)366。
1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン
表記化合物を、2−クロロチオフェンおよび5−ブロモ−2−クロロピリミジンから実施例249のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)311。
(ii)1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジンから実施例252と類似の方法により調製した。MS(M+H)446。
1−{2−[5−ブロモ−4−(3−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)5−ブロモ−4−(3−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン
nBuLi(1.1mL,ヘキサン中1.6M溶液,1.8mmol)を、−78℃で、2,3−ジブロモ−5−クロロチオフェン(0.50g,1.8mmol)をTHF10mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で10分間攪拌してから、5−ブロモ−2−クロロピリミジン0.35g(1.8mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、MeOH4mL中のAcOH1mLを加えることによりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノリン(0.82g,3.6mmol)を加え、反応混合物を0℃まで温め、10分間攪拌した。次に、反応混合物を、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液50mL中に注ぎ込み、NaCOの1M水溶液100mLで希釈した。水溶液を、CHClで4回抽出し、併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中50%EtOAcから純物EtOAc、次にからEtOAc中20%MeOHの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)389。
(ii)1−{2−[5−ブロモ−4−(3−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンをMeOH(4.3mL,2.5mmol)中に含むA10%(w/v)溶液を、10mLマイクロ波容器に加えた。MeOHをNの流れを用いて蒸発させて、油状固形物を残し、これをN,N−ジイソイプロピルエチルアミン0.58mL(3.3mmol)およびiPrOH5mLに溶解し、そこに5−ブロモ−4−(3−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン0.65g(1.7mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中で170℃で20分間加熱し、次に、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中60%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)524。
5,5−ジメチル−1−{2−[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−クロロ−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン
5−メチル−2−チオフェンボロン酸0.20g(1.4mmol)、2,4−ジクロロピリミジン0.21g(1.4mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)49mg(0.070mmol)を2M NaCO水溶液2mLおよびMeCN5mL中に含む溶液を、マイクロ波中で160℃で10分間加熱し、次に、室温まで冷却し、CHClおよびMeOHで希釈し、MgSOで乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去し、得られる固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中50%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)211。
(ii)5,5−ジメチル−1−{2−[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、2−クロロ−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジンから実施例252と類似の方法により調製した。MS(M+H)346。
5−{2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボニトリル
(i)5−(2−(クロロピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリル
5−シアノチオフェン−2−イルボロン酸0.22g(1.4mmol)、2,4−ジクロロピリミジン0.21g(1.4mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)49mg(0.070mmol)を2M NaCO水溶液2mLおよび1,4−ジオキサン5mL中に含む溶液を、マイクロ波中で140℃で30分間加熱し、次に、室温まで冷却し、CHClおよびMeOHで希釈し、MgSOで乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去し、得られる固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中50%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)222。
(ii)5−{2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボニトリル
表記化合物を、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリルから実施例252と類似の方法により調製した。MS(M+H)357。
1−(2−{4−[5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イルボロン酸から実施例257と類似の方法により調製した。MS(M+H)362。
1−(2−{4−[5−(2−エチルフェニルチオ)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(50mg,0.109mmol)および2−エチルチオフェノール0.060mL(0.44mmol)をトルエン2mL中に含む溶液を、Pddba(0.003mmol)3mg、Xantphos(0.005mmol)3mgおよびt−ブタノール中のtBuOKの1M溶液0.22mLで処理した。反応バイアルを密封し、マイクロ波中で110℃で10分間加熱した。粗溶液を、シリカゲル5g上に濃縮し、次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)468。
1−(2−{4−[5−(2−エチルフェニルスルフィニル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび1−(2−{4−[5−(2−エチルフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(2−{4−[5−(2−エチルフェニルチオ)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(80mg,0.171mmol)をアセトン20mLおよび水15mL中に含む溶液を、オキソン(Oxone)0.5g(0.8mmol)で処理し、室温で3時間攪拌した。反応懸濁液を、水75mLで希釈し、CHClで2回、およびCHClで1回抽出した。併せた有機抽出物を、固体NaSOおよびNaで処理し、濾過し、次に減圧下に濃縮した。スルホキシドとスルホンの粗混合物を、C−8分取HPLCで精製して表記化合物を純固形物として得た。
スルホキシド:MS(M+H)484。スルホン:MS(M+H)500。
5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(フェニルチオ)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよびチオフェノールから、実施例259と類似の方法により調製した。MS(M+H)440。
5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(m−トリルチオ)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−メチルチオフェノールから、実施例259と類似の方法により調製した。MS(M+H)454。
5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(m−トリルスルホニル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(m−トリルチオ)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンから、実施例261と類似の方法により調製した。MS(M+H)486。
5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(o−トリルスルホニル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(o−トリルチオ)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび2−メチルチオフェノールから、実施例259と類似の方法により調製した。MS(M+H)454。
(ii)5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(o−トリルスルホニル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(o−トリルチオ)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンから、実施例261と類似の方法により調製した。MS(M+H)486。
1−(2−{4−[5−(3,4−ジメチルフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3,4−ジメチルチオフェノールから、実施例264と類似の方法により調製した。MS(M+H)500。
1−(2−{4−[5−(シクロペンチルスルホニル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよびシクロペンタンチオールから、実施例264と類似の方法により調製した。MS(M+H)464。
5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(ペンタン−2−イルスルホニル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよびペンタン−2−チオールから、実施例264と類似の方法により調製した。MS(M+H)466。
1−(2−{4−[5−(シクロヘキシルスルホニル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンおよびシクロヘキサンチオールから、実施例264と類似の方法により調製した。MS(M+H)478。
1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フェニルピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび5,5−ジメチル−1−{2−[5−フェニル−4−(5−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン
1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン30mg(0.068mmol)、フェニルボロン酸10mg(0.081mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)4.0mg(0.0034mmol)を1,4−ジオキサン2mLおよびNaCO 2M水溶液0.5mL中に含む2相性混合物を、マイクロ波中で140℃で20分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水5mLで希釈し、CHClで2回抽出し、CHClとiPrOHとの3:1混合物で2回抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、粗生成物をC−18分取HPLCで分離して1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−フェニルピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを得た:MS(M+H)442;および5,5−ジメチル−1−{2−[5−フェニル−4−(5−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン:MS(M+H)484。
3−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−5−イル}ベンズアミド
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−カルバモイルフェニルボロン酸から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)485。
3−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−5−イル}−N−メチルベンズアミド
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−(メチル−カルバモイル)フェニルボロン酸から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)499。
N−(3−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−5−イル}フェニル)アセトアミド
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−アセトアミドフェニルボロン酸から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)499。
1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−ヒドロキシフェニルボロン酸から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)458。
1−(2−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)472。
1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−(2−オキソインドリン−6−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オン
6−ブロモインドリン−2−オン0.17g(0.82mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン0.25gおよびKOAc0.20g(0.98mmol)をDMSO5mL中に含む溶液を、Arスパージングにより5分間脱気し、次に、二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)33mg(0.041mmol)を加え、反応液を85℃で18時間攪拌した。反応溶液を、EtOAc250mL中に注ぎ込み、MgSOの1M水溶液で2回洗い、ブラインで1回洗い、次に、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントにより溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)260。
(ii)1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−(2−オキソインドリン−6−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オンから、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)497。
1−{2−[5−(3−アミノフェニル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−アミノフェニルボロン酸半硫酸塩から、実施例269と類似の方法により調製した。MS(M+H)457。
2−(3−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−5−イル}フェニルアミノ)−2−オキソエチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル
1−{2−[5−(3−アミノフェニル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン50mg(0.11mmol)、N−Boc−サルコシン31mg(0.16mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩31mg(0.16mmol)、4−ジメチルアミノピリジン0.1mg(0.01mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.057mL(0.33mmol)をCHCl1mL中に含む溶液を、室温で18時間攪拌した。反応溶液を、EtOAcの75mL中に注ぎ込み、2%(w/v)HCl水溶液で3回洗い、NaHCOの飽和水溶液1回洗い、次に、ブラインで洗い、MgSOで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて純物EtOAcからEtOAc中10%MeOHの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)628。
N−(3−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−5−イル}フェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド
2−(3−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−5−イル}フェニルアミノ)−2−オキソエチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル15mg(0.024mmol)を1,4−ジオキサン1mL中に含む溶液を、1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液2mLで処理し、室温で1時間攪拌し、次に、減圧下に濃縮して所望の生成物を塩酸塩として得た。MS(M+H)528。
4−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−5−イル}−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルおよび1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)4−ブロモ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ブロモ−1H−インドール0.48mL(3.8mmol)をTHF1mL中に含む溶液を、NaH0.15g(6.3mmol)をTHF5mL中に含む懸濁液に加え、続いてフェニル炭酸tert−ブチル1.2mL(6.3mmol)を加えた。反応溶液を18時間攪拌し、次に、iPrOH1mLでクエンチし、EtO100mL中に注ぎ込み、NHClの飽和水溶液で2回洗い、水で3回洗った。有機溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて、純物ヘキサンで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M−BOC+2H)196。
(ii)4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
表記化合物を、4−ブロモ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルから実施例275のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)344。
(iii)4−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−5−イル}−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルおよび1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、1−{2−[5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルから実施例269と類似の方法により調製し、次に、精製し、C−8分取HPLCにより分離して、4−{4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ]ピリミジン−5−イル}−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル:MS(M+H)581;および1−{2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを得た:MS(M+H)481。
1−{2−[4−(5−ベンジル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−ベンジルチオフェン
NaI7.8g(52mmol)および塩化ベンジル5mL(43mmol)をTHF中に含む溶液を2時間加熱還流してインサイチューでヨウ化ベンジルを形成し、次に、反応液を室温まで冷却した。別のフラスコにおいて、LiCl37mg(0.87mmol)および塩化銅(II)58mg(0.43mmol)をTHF5mLに溶解し、室温で5分間攪拌してインサイチューでLiCuClを形成した。ヨウ化ベンジル反応フラスコに、さらなる漏斗を取り付け、THF中の臭化2−チエニルマグネシウムの1M溶液3mL(3mmol)を滴下により加え、続いて、LiCuCl溶液を加え、次に、残りの臭化2−チエニルマグネシウムの溶液(49mL,49mmol)を、反応温度を40℃以下に維持するように加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。THFを減圧下に除去し、残渣を、EtO 250mLとNHCl 150mLとに分けて分離した。有機層をピペリジン15mLで処理し、18時間攪拌し、次に、10%(w/v)HCl水溶液で2回洗い、濾過し、濃縮し、暗赤色残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて純物ヘキサンで溶離することにより精製して表記化合物を得た。GC−MS(M)174。
(ii)4−(5−ベンジルチオフェン−2−イル)−2−クロロ−ピリミジン
表記化合物を、2−ベンジルチオフェンおよび2−クロロピリミジンから、実施例255と類似の方法により調製した。MS(M+H)287。
(iii)1−{2−[4−(5−ベンジル−チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンをMeOH(0.93mL,0.54mmol)中に含む10%(w/v)溶液を、5mLマイクロ波容器に入れた。MeOHを、Nの流れを用いて蒸発させて油状固形物を残し、これをN,N−ジイソプロピルエチルアミン94μl(0.54mmol)およびiPrOH2mLに溶解し、そこに、4−(5−ベンジルチオフェン−2−イル)−2−クロロピリミジン0.15g(0.54mmol)を加えた。反応溶液をマイクロ波中で170℃で20分間加熱し、次に室温で2時間放置して沈澱を得、これを濾過により集め、C−8分取HPCLにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)422。
1−{2−[4−(5−ベンジル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)4−(5−ベンジルチオフェン−2−イル)−5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン:−
表記化合物を、2−ベンジルチオフェンおよび5−ブロモ−2−クロロピリミジンから、実施例255と類似の方法により調製した。MS(M+H)365。
(ii)1−{2−[4−(5−ベンジル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、4−(5−ベンジルチオフェン−2−イル)−5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジンから、実施例280と類似の方法により調製した。MS(M+H)500。
5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(E,Z−β−スチリル)チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−(E,Z−β−スチリル)チオフェン
NaNHおよび臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム(5.0g,10mmol)の固形物混合物を、THF10mL中に懸濁し、ぬるい水浴中で冷却してから、2−チオフェンカルボキシアルデヒド0.75mL(8.0mmol)を反応混合物に加えた。30分間攪拌後、反応液をNaOHの40%(w/v)水溶液1mLでクエンチし、10分間攪拌し、次に、ヘキサン350mL中に注ぎ込み、得られる沈降酸化トリフェニルホスフィンを濾過して除去し、ヘキサンを減圧下に除去して表記化合物をE,Z−異性体の7:2混合物として得た。GC−MS(M)186。
(ii)2−クロロ−4−[5−(E,Z−β−スチリル)チオフェン−2−イル]ピリミジン
表記化合物を、2−(E,Z−β−スチリル)チオフェンおよび2−クロロピリミジンから、実施例255と類似の方法により調製した。MS(M+H)299。
(iii)5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(E,Z−β−スチリル)チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、2−クロロ−4−[5−(E,Z−β−スチリル)チオフェン−2−イル]ピリミジンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製して、純粋なE−異性体:5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(E−β−スチリル)チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン:MS(M+H)434;およびE,Z−異性体の4:1混合体:5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(E,Z−β−スチリル)チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン:MS(M+H)434を得た。
5,5−ジメチル−1−{2−[4−(5−フェネチル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−フェネチル−チオフェン
2−(E,Z−β−スチリル)チオフェン0.50g(2.7mmol)およびヨウ素0.51g(2.0mmol)をAcOH25mL中に含む溶液をAr雰囲気下に、HPOの50%(w/v)水溶液0.97mL(9.3mmol)で処理し、110℃で3時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、EtO200mLで希釈し、水、NaHCO飽和水溶液、Na飽和水溶液およびブラインで洗った。有機層をMgSOで乾燥し、濾過して減圧下に濃縮して表記化合物を得た。GC−MS(M)188。
(ii)2−クロロ−4−(5−フェネチル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン
表記化合物を、2−フェネチル−チオフェンおよび2−クロロピリミジンから、実施例255のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)301。
(iii)5,5−ジメチル−1−{2−[4−(5−フェネチル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、2−クロロ−4−(5−フェネチル−チオフェン−2−イル)−ピリミジンから、実施例280と類似の方法により調製した。MS(M+H)436。
1−(2−{5−ブロモ−4−[2−(フェニルチオ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−フェニルチオチアゾール
ナトリウムチオフェノレート(0.61g,4.62mmol)および2−ブロモチアゾール(0.38mL,4.2mmol)をトルエン20mL中に含む溶液を、Pddba0.19g(0.21mmol)およびXantphos0.12g(0.21mmol)で処理し、10分間加熱還流した。粗溶液を、シリカゲル5g上に濃縮し、次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)194。
(ii)5−ブロモ−2−クロロ−4−[2−(フェニルチオ)チアゾール−5−イル]ピリミジン
表記化合物を、2−フェニルチオチアゾールおよび5−ブロモ−2−クロロピリミジンから、実施例249のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)386。
(iii)1−(2−{5−ブロモ−4−[2−(フェニルチオ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、5−ブロモ−2−クロロ−4−[2−(フェニルチオ)チアゾール−5−イル]ピリミジンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)521。
1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−[フェニル(トリメチルシリロキシ)メチル]チアゾール
2−(トリメチルシリル)チアゾール1.0mL(6.2mmol)およびベンズアルデヒド0.63mL(6.2mmol)の純物溶液を室温で4時間攪拌して表記化合物を得た。GC−MS(M)263。
(ii)5−ブロモ−2−クロロ−4−{2−[フェニル(トリメチルシリロキシ)メチル]チアゾール−5−イル}ピリミジン
tBuLiをペンタン(1.8mL,3.0mmol)中に含む1.7M溶液を、−78℃で、2−[フェニル(トリメチルシリロキシ)メチル]チアゾール0.80g(3.0mmol)をTHF25mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で10分間攪拌してから、5−ブロモ−2−クロロピリミジン0.59g(3.0mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、AcOH1mLをMeOH4mL中に含む溶液を添加することによりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.4g,6.1mmol)を加え、反応溶液を0℃まで温め、10分間攪拌した。次に、反応溶液を、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液50mL中に注ぎ込み、NaCOの1M水溶液100mLで希釈した。水溶液を、CHClで4回抽出し、併せた有機抽出物をMgSOで乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中30%EtOAcから純物EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)456。
(iii)1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
5−ブロモ−2−クロロ−4−{2−[フェニル(トリメチルシリロキシ)メチル]チアゾール−5−イル}ピリミジン150mg(0.33mmol)、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン85mg(0.50mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL,0.99mmol)をiPrOH4mLおよびCHCl1mol中に含む溶液を、マイクロ波中で170℃で20分間加熱し、次に、室温で、THF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液0.75mLで10分間処理した。反応溶液を減圧下に濃縮し、粗固体生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中75%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)519。
1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[メチル(フェニル)アミノ]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−(N−メチル−N−フェニルアミノ)チアゾール
N−メチル−N−フェニルチオウレア10g(60mmol)をトルエン100mL中に含む溶液を、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール7.2mL(63mmol)で処理し、12時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中30%EtOAcからヘキサン中80%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)191。
(ii)5−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−N−メチル−N−フェニルチアゾール−2−アミン
tBuLi(2.9mL,ペンタン中1.1M溶液,3.0mmol)を、−78℃で、2−(N−メチル−N−フェニルアミノ)チアゾール0.52g(2.8mmol)をEtO10mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で30分間攪拌してから、5−ブロモ−2−クロロピリミジン0.59g(3.0mmol)およびTHF10mLを加えた。反応溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、MeOH15mL中のAcOH5mLを添加することによりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.4g,6.1mmol)を加え、反応溶液を0℃まで温め、10分間攪拌し、次に、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液100mL中に注ぎ込み、水300mLで希釈し、粗生成物を濾過して除去し、水で繰り返して洗った。残渣をトルエンと共沸し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)383。
(iii)1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[メチル(フェニル)アミノ]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、5−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−N−メチル−N−フェニルチアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)518。
ナトリウム1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[メチル(フェニル)アミノ]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾロレート
1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[メチル(フェニル)アミノ]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン0.14g(0.27mmol)をMeOH5mL中に含む懸濁液を、MeOH中のNaOMeの0.5M溶液0.54mL(0.27mmol)で処理し、超音波浴中に5分間置き、次に減圧下に濃縮し、ヘキサンと共蒸発させ、減圧下に60℃で12時間乾燥して表記化合物を得た。
H NMR(d−DMSO,400MHz)はNHの予想された損失を示した;MS(M−Na+2H)518。
1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[メチル(フェニル)アミノ]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−メチル−N−フェニルチアゾール−2−アミン
tBuLiをヘプタン(1.6mL,2.6mmol)中に含む1.6M溶液を、−78℃で、2−(N−メチル−N−フェニルアミノ)チアゾール0.44g(2.3mmol)をTHF8mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で15分間攪拌してから、2−クロロ−5−フルオロピリミジン0.24mL(2.6mmol)およびTHF2mLを加えた。反応溶液を−78℃で10分間攪拌し、次に、MeOH1mL中のAcOH1mLの添加によりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.1g,4.6mmol)を加え、反応溶液を0℃まで温め、30分間攪拌し、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液50mL中に注ぎ込み、水200mLで希釈し、粗生成物を濾過することにより除去し、水を繰り返して洗った。残渣をトルエン共蒸発により乾燥して表記化合物を得た。MS(M+H)321。
(ii)1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[メチル(フェニル)アミノ]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−メチル−N−フェニルチアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)456。
1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルチオウレア
チオシアン酸アンモニウム3.8g(50mmol)をアセトン100mL中に含む溶液を、塩化4−ニトロベンゾイル8.4g(45mmol)をアセトン50mL中に含む溶液で処理し、反応溶液を15分間加熱還流した。反応溶液の加熱を止め、4−フルオロ−N−メチルアニリン5.2g(41mmol)を、還流を維持する割合で加え、次に、再び15分間加熱した。反応混合物を、氷400g上に注いでオレンジ色油状物を得、これを放置することにより分離および固化させた。固形物を濾過することにより集め、水で洗い、乾燥して1−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(4−ニトロベンゾイル)チオウレアを得、これをMeOH500mL中に懸濁し、ヒドラジン2mL(64mmol)で18時間処理した。副生物の4−ニトロベンゾヒドラジドを濾過することにより除去し、有機溶媒を減圧下に生成物から除去した。残渣を、8:1:1(v/v/v)のEtOAc/CHCl/MeOHの500mLに溶解し、10%(w/v)HCl水溶液で3回洗い、次に、固体MgSOと固体NaCOとの混合物上で乾燥し、濾過して濃縮して所望の化合物を得た。MS(M+H)185。
(ii)N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−2−アミン
1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルチオウレア2.0g(11mmol)をEtOH20mL中に含む溶液を、クロロアセトアルデヒドの50%(w/v)水溶液4.1mL(33mmol)で処理し、18時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)209。
(iii)5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−2−アミン
ヘプタン中tBuLiの1.6M溶液8.4mL(13mmol)を、−78℃で、N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−2−アミン2.5g(12mmol)をTHF50mL中に含む迅速に攪拌されている懸濁液に加えた。溶液を−78℃で1分間攪拌してから、2−クロロ−5−フルオロピリミジン1.3mL(13mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で1時間攪拌し、次に、MeOH2mLの添加によりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(5.5g,24mmol)を加え、反応溶液を1時間攪拌し、次に、10%(w/v)NaOH水溶液25mLを加えた。反応溶液を室温まで温め2時間攪拌し、次に、EtOAc500mLおよび水200mL中に注ぎ込み、分離し、有機層をNaHCO飽和水溶液で2回洗い、ブラインで1回洗い、MgSOで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をC−18分取MPLCにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)339。
(iv)1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)474。
1−(2−[5−フルオロ−4−{5−[(4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]チアゾール−2−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−5−アミン
4−フルオロ−N−メチルアニリン5.0g(40mmol)および2−ブロモチアゾール3.6mL(40mmol)を、NaH1.9g(81mmol)をDMF100mL中に含む懸濁液に加え、懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、減圧下にシリカ20g上に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)209。
(ii)2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−5−アミン
ヘキサン中のnBuLiの2.5M溶液2.1mL(5.3mmol)を、−78℃で、N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−5−アミン1.0g(4.8mmol)をTHF30mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−78℃で30分間攪拌後、2−クロロ−5−フルオロピリミジン0.61mL(5.3mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で1時間攪拌し、次に、AcOH0.83mL(14mmol)を添加してクエンチした。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.1g,4.8mmol)をTHF5mL中に含む溶液を加え、反応溶液を0℃まで温め、10分間攪拌し、次に、水600mL中に注ぎ込み、固体生成物を濾過により集め、水で洗い、減圧下に乾燥した。MS(M+H)339。
(iii)1−(2−[5−フルオロ−4−{5−[(4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]チアゾール−2−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−5−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)474。
1−(2−{5−ブロモ−4−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン
表記化合物を、1−(4−フルオロフェニル)チオウレアから、実施例286のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)195。
(ii)5−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン
ヘプタン中のtBuLiの1.5M溶液8.1mL(12mmol)を、−20℃で、N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン1.1g(5.5mmol)をTHF20mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を30分間攪拌し、次に−78℃に冷却してから5−ブロモ−2−クロロピリミジン1.3g(6.6mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、MeOH1mL中のAcOH0.2mLの添加によりクエンチした。固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(10.4g,46mmol)およびMeOH5mLを加え、反応溶液を0℃まで温め、30分間攪拌し、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液50mL中に注ぎ込み、水200mLで希釈し、粗生成物を濾過することにより除去し、水で繰り返して洗った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10%EtOAcからヘキサン中80%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して所望の化合物を得た。MS(M+H)387。
(iii)1−(2−{5−ブロモ−4−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]ピリミジン−イン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、5−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)522/524。
1−(2−{5−フルオロ−4−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミンおよび2−クロロ−5−フルオロピリミジンから、実施例291と類似の方法により調製した。MS(M+H)460。
1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−アミン
表記化合物を、1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオウレアから、実施例286のステップ1と類似の方法により調製した。MS(M+H)245。
(ii)5−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン
ヘプタン中のtBuLiの1.1M溶液6.0mL(6.3mmol)を、−78℃で、N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−アミン0.73g(3.0mmol)をTHF10mL中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を30分間攪拌し、次に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン0.64g(3.3mmol)を加えた。反応溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に、MeOH5mL中のAcOH1mLの添加によりクエンチした。0℃まで温めた後、固形物2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.4g,6mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。反応溶液を、次に、アスコルビン酸ナトリウムの0.5M溶液100mL中に注ぎ込み、水300mLで希釈し、粗生成物を濾過することにより除去し、水で繰り返した洗った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中30%EtOAcから100%EtOAcの線形グラジエントで溶離することにより精製して所望の化合物を得た。MS(M+H)437。
(iii)1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]チアゾール−5−イル}ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、5−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)572。
1−{2−[5−フルオロ−4−(2−{(4−フルオロフェニル)[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノ}チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)N−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]チアゾール−2−アミン
N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン1.0g(5.2mmol)をTHF25mL中に含む溶液を、THF中のNaHMDSの1.0M溶液10.3mL(10.3mmol)および1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩0.88g(5.2mmol)で処理し、18時間加熱還流した。反応混合物をEtOAc250mL中に注ぎ込み、HClの1M水溶液で3回抽出した。併せた酸性抽出物を、NaCOの10%(w/v)溶液でpH12にし、CHClで5回抽出した。併せた有機抽出物をMgSOで乾燥し、濾過し減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて純物EtOAcからEtOAc中20%MeOHの線形グラジエントで溶離することにより精製して所望の化合物を得た。MS(M+H)292。
(ii)5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]チアゾール−2−アミン
表記化合物を、N−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]チアゾール−2−アミンから、実施例289のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)422。
(iii)1−{2−[5−フルオロ−4−(2−{(4−フルオロフェニル)[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノ}チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
表記化合物を、5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]チアゾール−2−アミンから、実施例280のステップ3と類似の方法により調製した。MS(M+H)557。
3−ベンジル−1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−{2−[4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]エチル}−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン50mg(0.11mmol)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム22mg(0.13mmol)、Pddba3mg(0.0027mmol)、Xantphos3.5mg(0.00547mmol)、炭酸セシウム71mg(0.22mmol)、塩化N−ベンジル−トリ−n−ブチルアンモニウム34mg(0.109mmol)およびtBuOH中のtBuOKの1M溶液0.22mLをトルエン3mL中に含む懸濁液をマイクロ波中で110℃で10分間加熱した。トルエンを減圧下に除去し、残渣をC−8分取HPCLにより精製して表記化合物を得た。MS(M+H)548。
(4−フルオロフェニル)(チアゾール−2−イル)メタノン
塩化4−フルオロベンゾイル(3mL,25.4mmol)を、ジクロロメタン(70mL)中の2−(トリメチルシリル)チアゾール(2mL,12.7mmol)に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを減圧下に蒸発させ、粗生成物を順相シリカゲルカラム上でヘキサン中0から40%酢酸エチルで精製して表記化合物を白色無定形固形物(2.050g,収率77%)を得た。MS(M+H)208。
1−(4−フルオロフェニル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノール
(4−フルオロフェニル)(チアゾール−2−イル)メタノン(1.05g,5.07mmol)をジエチルエーテル(50mL)中に含む溶液を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(1.85mL,EtO中3.0M,5.57mmol)で処理し、室温で一晩攪拌した。反応液を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(2×30mL)で抽出し、ブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下に濃縮して、表記化合物を油状褐色残渣を得た(1.052g,収率93%)。MS(M+H)224。
2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾール
ヨウ素(856mg,3.37mmol)、次亜リン酸(3.152mL,20.22mmol)および酢酸(40mL)の混合物を、反応混合物が透明になるまで60℃に加熱した。1−(4−フルオロフェニル)−1−(チアゾール−2−イル)エタノール(1.05g,5.07mmol)をこの溶液に加え、反応混合物を一晩80℃に加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濃水酸化ナトリウムで中和し、粗生成物をクロロホルムで抽出し、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中0から40%酢酸エチルで精製して表記化合物を油状褐色残渣(351mg,収率50%)として得た。MS(M+H)208。
5−ブロモ−2−クロロ−4−(2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾール−5−イル)−ピリミジン
2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾール(200mg,0.966mmol)をテトラヒドロフラン5mL中に含む溶液を、−78℃に冷却し、滴下により加えたtert−ブチルリチウム(0.622mL,ペンタン中1.7M溶液,1.06mmol)で処理した。5−ブロモ−2−クロロピリミジン(205.5mg,1.06mmol)をこの反応混合物に加え、さらに30分間攪拌してから、メタノール5mL中の酢酸1mLでクエンチした。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(468mg,2.06mmol)を、0℃に冷却後に反応液に加え、20分間攪拌し、アスコルビン酸ナトリウム(0.5M,100mL)および水(300mL)で希釈した。粗生成物を、クロロホルム(3×75mL)を用いて水層から抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中0から40%酢酸エチルで精製して表記化合物を黄色無定形固形物(177mg)として得た。MS(M+H)398/400。
1−(2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例24と類似の方法で調製した。MS(M+H)533/535。
2−(4−フルオロベンジル)チアゾール
実施例298と類似の方法で調製した。MS(M+H)194。
5−ブロモ−2−クロロ−4−((4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)メチル)ピリミジン
実施例299と類似の方法で調製した。MS(M+H)384/386。
1−(2−(5−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル(チアゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−2−イル−アミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例300と類似の方法で調製した。MS(M+H)519/521。
1−(5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−エタノール
実施例299と類似の方法で調製した。MS(M+H)354。
1−(2−(5−フルオロ−4−(2−(1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシエチル)チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例300と類似の方法で調製した。MS(M+H)489。
N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン
無水エタノール(5mL)中の1−(4−フルオロフェニル)チオウレア(2.00g,11.7mmol)および2−クロロアセチアルデヒド(3.72mL,58.6mmol)を、マイクロ波バイアルに添加した。反応混合物をマイクロ波中で80℃で20分間加熱した。冷却時に、酢酸エチル(2mL)を粗生成物反応混合物に加え、粗生成物を結晶させた。これを濾過することにより除去し、ヘキサンで洗い、風乾して表記化合物を結晶性褐色固形物として得た。MS(M+H)195。
3−((4−フルオロフェニル)(チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−1−オール
N−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−アミン(6.00g,30.0mmol)、3−クロロプロパノール(3.87mL,46.4mmol)、tetra−n−ブチルアンモニウム硫酸塩(1.05g,3.09mmol)をトルエン(100mL)およびNaOH(水中40%w/v)(20mL)中に含む混合物を3時間還流した。冷却時に、反応混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、水(4×100mL)、ブライン(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中50から80%EtOAcで精製して表記化合物を褐色油状物として得た(3.287g)。MS(M+H)253。
3−((5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル(4−フルオロフェニル)−アミノ)プロパン−1−オール
3−((5−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル(4−フルオロフェニル)−アミノ)プロパン−1−オールを、2当量のtert−ブチルリチウムを用いて、実施例299と類似の方法で調製した。MS(M+H)383。
1−(2−(5−フルオロフェニル)(3−ヒドロキシプロピル)アミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例300と類似の方法で調製した。MS(M+H)518。
1−(2−(5−フルオロ−4−(2−((4−フルオロフェニル)(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)アミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
NMP(5mL)中の1−(2−(5−フルオロフェニル)(3−ヒドロキシプロピル)アミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(325mg,0.628mmol)を、0℃で、塩化メタンスルホニル(280mg,0.386mmol)で処理し、3時間攪拌した。ピペラジン(166.2mg,1.93mmol)およびNaI(20mg)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×40mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から80%メタノールで精製して表記化合物を無定形の明るい褐色の固形物3.3mgを得た。MS(M+H)586。
1−(2−(5−フルオロ−4−(2−((4−フルオロフェニル)(3−(モルホリノプロピル)アミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例310と類似の方法で調製した。MS(M+H)587。
1−(2−(4−(2−(アリル(4−フルオロフェニル)アミノ)チアゾール−5−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例311の副生物として単離した。MS(M+H)500。
5,5−ジメチル−1−(2−((4−(3−フェニル−2−チエニル)−2−ピリミジニル)アミノ)エチル)−2,4−イミダゾリジンジオン
(i)1−(3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノンおよび1−(4−フェニルチオフェン−2−イル)エタノン
3−フェニルチオフェン(3.10g,19.3mmol)および塩化アセチル(1.38mL,23.2mmol)をジクロロメタン(50mL)中に含む溶液を0℃に冷却した。塩化アルミニウム(III)(2.58g,19.3mmol)を幾つかに分けて加えて、さもなければ発生する激しい発熱を制御した。
添加終了後、浴を除去し、反応液を周囲温度で2時間攪拌した。次に、反応混合物をNaHCO飽和水溶液で希釈し、層を分離した。有機層を別のNaHCO溶液およびブラインで洗った。得られるジクロロメタン溶液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて1から5%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、1−(3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノン1.62g(収率41%)および1−(4−フェニルチオフェン−2−イル)エタノン1.13g(収率29%)を得、これらは両方とも文献化合物の分光データに一致した(参考文献:Acta Chemica Scandinavica(1947から1973)1970、第24巻、99から104頁を参照)。
(ii)3−(ジメチルアミノ)−1−(3−フェニルチオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノンを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(6.0mL)に溶解し、100℃で40時間加熱した。温度を90℃まで下げ、さらに60時間加熱し、その後、混合物を減圧下に濃縮して粗ビニル性アミドを定量的収率で得た。MS(M+H)258。
(iii)5,5−ジメチル−1−(2−((4−(3−フェニル−2−チエニル)−2−ピリミジニル)アミノ)エチル)−2,4−イミダゾリジンジオン
3−(ジメチルアミノ)−1−(3−フェニルチオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(52mg,0.20mmol)、1−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジンジオン−1−イル)エチル)グアニジン塩酸塩(100mg,0.40mmol)および水酸化ナトリウム(40mg,1.0mmol)およびIPA(3.0mL)を入れたフラスコを、窒素雰囲気下に加熱還流した。18時間後、反応混合物を冷却し、次にジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水で1回洗い、ブラインで2回洗った。次に、有機物質を濃縮し、残渣を分取TLCにて3%MeOH/ジクロロメタンで溶離することにより精製して生成物を得た(27mg,0.066mmol,収率33%)。MS(M+H)408。
5,5−ジメチル−1−(2−((4−(4−フェニル−2−チエニル)−2−ピリミジニル)アミノ)エチル)−2,4−イミダゾリジンジオン
実施例313と類似の方法により、実施例313ステップ(i)で単離した他の位置異性体産物である1−(4−フェニルチオフェン−2−イル)エタノンから調製した。
MS(M+H)408。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−3−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−フェニルチオフェン
1−(4−フェニルチオフェン−2−イル)エタノン(1.33g,6.57mmol)をMeOHに溶解し、オルト蟻酸トリメチル(1.44mL,13.2mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.050g)で処理した。得られる溶液を周囲温度で16時間攪拌し、この時点で、溶液をEtOとNaHCO飽和水溶液との間に分けた。有機相を分離し、水で2回洗い、ブラインで3回洗い、次に、NaSOで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる白色の半固形を、さらに精製することなく用いた。MS(M+H)249。
(ii)1−(5−(4−フルオロフェニルチオ)−3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノン
隔壁および磁気攪拌棒を備える丸底フラスコ中、不活性雰囲気下、2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−フェニルチオフェン(1.60g,6.44mmol)をTHF(30mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却してから、2.5M n−BuLi(3.1mL,7.7mmol)を滴下により加えた。反応混合物を−78℃に1時間維持し、次に、純物1,2−ビス(4−フルオロフェニル)ジスルファン(1.5mL,7.7mmol)をシリンジを介して少しずつ加えた[4−フルオロベンゼンチオールのエタノール溶液と過剰の炭酸カリウムとを蓋の開いたフラスコ内で24時間攪拌し、続いて減圧下に濃縮し、MgSOで乾燥することにより調製した試薬]。20分後、反応混合物を周囲温度まで温め、NaHCOの飽和水溶液およびEtOで処理した。有機層を分離し、NaHCOの飽和水溶液、HOおよびブラインで洗った。有機溶媒を減圧下に除去し、次に、残渣をCHCl(30mL)に溶解した。溶液を5%TFA/HO(10mL)で処理し、1時間激しく攪拌した。反応混合物を、CHClとHOとに分け、次に、有機層を分離し、NaHCO飽和水溶液、HOおよびブラインで洗った。溶液をNaSOで乾燥し、濃縮して1−(5−(4−フルオロフェニルチオ)−3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノン(2.02g,収率95%)を黄色油状物として得た。MS(M+H)329。
(iii)1−(2−(4−(5−(4−フルオロフェニルチオ)−3−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例313と類似の方法で1−(5−(4−フルオロフェニルチオ)−3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノンから調製した。MS(M+H)534。
(iv)1−(2−(4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−3−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(2−(4−(5−(4−フルオロフェニルチオ)−3−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.100g,0.188mmol)をアセトン(3.0mL)に溶解し、Oxone(登録商標)(0.346g,0.563mmol)をHO(1.5mL)中に含む溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次に、HO10mLで希釈した。懸濁液を濾過し、沈澱をさらなるHOで洗った。固形物を風乾し、次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1から10%MeOH/ジクロロメタンで溶離することにより生成物を明黄色固形物として得た。MS(M+H)566。
1−(2−(4−(3−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例313と類似の方法で3−ヨードチオフェンから調製した。MS(M+H)458。
1−(2−(4−(3−ブロモフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例313と類似の方法で3−ブロモチオフェンから調製した。MS(M+H)410/412。
1−(2−(4−(3−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)1−(3−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イル)エタノン
フラスコに、1−(3−ブロモフェン−2−イル)エタノン(1.00g,4.88mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(0.740g,4.88mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.17g,0.15mmol)、ジメトキシエタン(50mL)およびNaCOの2N水溶液(7.3mL)を仕込み、次に、80℃で7時間温めた。この時点で、反応混合物をHO中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗い、NaSOで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて5から15%EtOAc/ヘキサンで溶離することにより精製して生成物(0.50g,2.2mmol)を得た。MS(M+H)233。
(ii)1−(2−(4−(3−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(3−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イル)エタノンを、実施例313と類似の手順を用いて、1−(2−(4−(3−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンに転化した。MS(M+H)438。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(3−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(3−メチルチオフェン−2−イル)エタノンを、実施例313と類似の手順を用いて、5,5−ジメチル−1−(2−(4−(3−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンに転化した。MS(M+H)346。
1−(2−(4−(3,4−ジブロモチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
3,4−ジブロモチオフェンを、実施例313と類似の手順を用いて、1−(2−(4−(3,4−ジブロモチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンに転化した。MS(M+H)488。
1−(2−(4−(4−ブロモ−3−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(3,4−ジブロモチオフェン−2−イル)エタノンを、実施例318のステップ1に記載の手順を用いて、1−(4−ブロモ−3−フェニルチオフェン−2−イル)エタノンに転化した。この化合物を、実施例313と類順の手順を用いてさらに加工して1−(2−(4−(4−ブロモ−3−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを得た。MS(M+H)486/488。
1−(2−(4−(3−(3−ヒドロキシフェニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(2−(4−(3−ブロモフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(50mg,0.12mmol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(34mg,0.24mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.0mg,0.0060mmol)、ジメトキシエタン/EtOH/H2O(7:2:3,1.25mL)およびNaCOの2N水溶液(0.18mL)を入れた密封された反応容器を、Personal Chemistryマイクロ波反応器において155℃で20分間加熱した。完了時に、反応混合物をHO中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗い、NaSOで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる残渣を、分取薄層クロマトグラフィーにて5%MeOH/ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を白色固形物として得た。MS(M+H)424。
2−(2−((2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−イミダゾリジニル)エチル)アミノ)−4−ピリミジニル−3−チオフェンカルボニトリル
窒素入口および還流冷却器を備える丸底フラスコに、1−(2−(4−(3−ブロモチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(50mg,0.12mmol)、シアン化銅(I)(33mg,0.36mmol)および無水DMF(2mL)を入れた。反応混合物を加熱還流した(浴温160℃)。4時間後、反応容器を油浴から除去し、略70℃まで冷却し、塩化鉄(III)(0.28g,1.70mmol)をHClの1.7N水溶液(5.0mL)中に含む攪拌下の懸濁液に注ぎ込んだ。併せた混合物を60から70℃に30分間維持し、この時点で、混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン15mLで3回洗った。併せた抽出物をHClの6N水溶液40mLで2回洗い、NaHCOの飽和水溶液およびHOで洗い、次にNaSOで乾燥し、濃縮した。分取TLCにて8%MeOH/ジクロロメタンで溶離することによりクロマトグラフィー精製し、続いてEtOAcから結晶化することにより、生成物を白色固形物として得た。MS(M+H)357。
5,5−ジメチル−1−(2−((4−(3−(トリフルオロメチル)−2−チエニル)−2−ピリミジニル)アミノ)エチル)−2,4−イミダゾリジンジオン
1−(2−(4−(3−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.300g,0.656mmol)、ヨウ化銅(I)(0.275g,1.44mmol)、噴霧乾燥フッ化カリウム(0.075g,1.3mmol)、トリエチル(トリフルオロメチル)シラン(0.25mL,1.3mmol)、DMF(1.0mL)およびNMP(1.0mL)を入れた密封された試験管を80℃に加熱し、72時間攪拌させた。この時点で、混合物をジクロロメタン20mLで希釈し、濾過した。次に、淡緑色濾液を、セライトを通して精製し、栓を10%MeOH/ジクロロメタンおよびHOで洗った。有機溶媒を減圧下に2相性混合物から除去し、次に水性残渣をジクロロメタンとHOとに分けた。有機相を分離し、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて1から6%MeOH/ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を白色固形物として得た。MS(M+H)400。
5−(2−((2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−イミダゾリジニル)エチル)アミノ)−4−ピリミジニル)−4−フェニル−3−チオフェンカルボニトリル
実施例321で調製された1−(2−(4−(4−ブロモ−3−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを、実施例323と同じ方法により、5−(2−((2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−イミダゾリジニル)エチル)アミノ)−4−ピリミジニル)−4−フェニル−3−チオフェンカルボニトリルに転化した。MS(M+H)433。
5−(2−((2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−イミダゾリジニル)エチル)アミノ)−4−ピリミジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロフェニル)スルファニル)−3−チオフェンカルボニトリル
(i)ビス(4−フルオロフェニル)カルボノトリチオエート
4−フルオロベンゼンチオール(5.00mL,46.7mmol)を、チオカルボニルジイミダゾール(4.16g,23.5mmol)をTHF(30mL)中に含む攪拌下の懸濁液に加えた。混合物を2時間加熱還流し、次に、室温まで冷却し、EtOAcとHOとに分けた。有機層をHOおよびブラインで洗い、NaSOで乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去して、オレンジ色油状物を得、これは放置すると結晶化した。MS(M+H)298。
(ii)4−フルオロフェニル 2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンジチオエート
ステップ(i)からのトリチオカルボネート(0.644g,2.15mmol)を、ベンゼン(2.0mL)中に水素化ナトリウム(0.165g,0.412mmol)を含む攪拌下の懸濁液に加えた。次に、3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(0.320g,1.96mmol)を、ベンゼン(2.0mL)中の溶液として加えた。反応混合物を5分間攪拌し、次に、DMF(2.0mL)をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を30分間加熱還流し、次に、周囲温度まで冷却してから、HOとEtOとに分けた。水層を分離し、EtOでさらに2回洗い、次に、2N HCl水溶液で酸性化した。酸性水層を、次にEtOAcで2回抽出し、これらを併せ、ブラインで洗い、NaSOで乾燥し濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて25から100%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を黄色固形物(0.20g,0.60mmol,収率31%)として得た。MS(M−H)332。
(iii)5−アセチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニルチオ)チオフェン−3−カルボニトリル
クロロアセトン(0.100mL,1.26mmol)を、炭酸カリウム(0.210g,1.52mmol)およびステップ(ii)からの4−フルオロフェニル 2−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンジチエート(0.20g,0.60mmol)をDMF(2.5mL)中に含む攪拌下の懸濁液に滴下により加えた。反応温度を50分間、50℃に上げた。次に、反応混合物をEtOおよびHOで希釈した。有機層を分離し、HOおよびブラインで洗い、NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて0.75から15%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を黄色油状物(102mg,0.27mmol,収率46%)として得た。MS(M−H)370。
(iv)5−(2−((2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−イミダゾリジニル)エチル)アミノ)−4−ピリミジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロフェニル)スルファニル)−3−チオフェンカルボニトリル
ステップ(iii)からの5−アセチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニルチオ)チオフェン−3−カルボニトリルを、実施例313と類似の手順を用いて、最終産物に転化した。MS(M+H)577。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−クロロ−4−((ジメチルアミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)(2−クロロチオフェン−3−イル)メタノール
確率された文献の手順(Journal of Heterocyclic Chemistry1976,第13巻,1099頁)により3−ブロモ−2−クロロチオフェンから得られた2−クロロチオフェン−3−カルボン酸(0.835g)を、THF(5.00mL)に溶解した。攪拌下の溶液を0℃に冷却し、THF中ボラン(1.0M,6.68mL,6.68mmol)をゆっくり加えて処理した。反応液を周囲温度まで一晩温めた。合計で16時間後、反応混合物をMeOH(10mL)で処理し、さらなる時間、攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を、メタノール溶液からさらに2回濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにて10から50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を無色油状物として得た(0.698g,4.72mmol,収率92%)。MS(M−OH)131。
(ii)(2−クロロチオフェン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
ステップ(i)からの(2−クロロチオフェン−3−イル)メタノール(0.698g,4.72mmol)をTHF(5.0mL)に溶解し、順次、塩化p−トルエンスルホニル(0.989g,5.19mmol)およびトリエチルアミン(0.79mL,5.66mmol)で処理した。反応液を周囲温度で18時間攪拌し、この時点で、ジメチルアミン(THF中2M,4.72mL,9.44mL)を反応混合物に加えた。次第に曇ってくる懸濁液を2時間攪拌してから、EtOとNaHCO飽和水溶液とに分けた。有機層をHOおよびブラインで洗い、次に、NaSOで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製して純粋なアミンを無色油状物(0.512g,2.91mmol,収率62%)として得た。MS(M+H)176。
(iii)1−(2−(5−ブロモ−4−(5−クロロ−4−((ジメチルアミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
ステップ(ii)からの(2−クロロチオフェン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミンを、実施例24と類似の手順を用いて、最終産物に転化した。MS(M+H)501/503。
1−(2−((5−ブロモ−4−(5−ブロモ−4−(2−(ジメチルアミノ)メチル)−2−チエニル)−2−ピリミジニル)アミノ)エチル)−5,5−ジメチル−2,4−イミダゾリジンジオン
(i)2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)アセトニトリル
過塩素酸(0.025mL,0.28mmol)を、N−ブロモスクシンイミド(5.06g,28.4mmol)および2−(チオフェン−3−イル)アセトニトリル(3.50g,28.4mmol)を四塩化炭素(15mL)中に含む迅速攪拌下の懸濁液に加えた。室温で4時間後、反応混合物を固形のNaHCO(100mg,1.2mmol)で処理し、次に濾過し濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにて2から15%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、純粋な2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)アセトニトリルを淡緑色油状物として得た(2.44g,12.1mmol,収率43%)。MS(M+H)202/204。
(ii)2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)エタンアミン
2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)アセトニトリル(1.44g,7.13mmol)を、ボランをTHF中に含む攪拌下の溶液(1.0M,15.7mL,15.7mmol)にゆっくり加えた。次に、混合物を14時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却してから、MeOH(10mL)を慎重に滴下により加えて残留ボランを分解した。クエンチ完了後、この溶液にHClガスを20分間吹き込み、次に、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、再びMeOH(20mL)に溶解し、さらに2回濃縮した。得られる白色固形物を、ジクロロメタンとNaOH 1N水溶液との2相性混合物に溶解した。有機層を分離し、ブラインで洗い、乾燥し、濃縮して無色油状物(1.34g,6.50mmol,収率92%)を得た。MS(M+H)206/208。
(iii)2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン
ステップ(ii)からの第一アミン(1.34g,6.50mmol)をTHF(14mL)に溶解し、ホルムアルデヒド(37%水溶液,1.46mL,19.5mmol)で処理した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.13g,19.5mmol)を、攪拌下の溶液に、泡立ちおよび発熱を最少化するように、少しずつ加えた。水素化物の添加完了の5分後、反応液をNaHCO飽和水溶液で希釈した。相を分離し、水層をETOで3回抽出した。併せた有機層をブラインで洗い、NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣をMeOH(4mL)に溶解し、溶液を、予めMeOH、続いて水で調整しておいたプレパックトSCXイオン交換樹脂カートリッジ(4×5g)に適用した。樹脂を水(10mL)、続いてMeOH(20mL)で洗い、次に、生成物をMeOH(20mL)中2M NHで溶離した。純生成物の併せたフラクションを減圧下に濃縮して、生成物を無色油状物として得た(1.12g,4.78mmol,収率74%)。MS(M+H)234/236。
(iv)1−(2−((5−ブロモ−4−(5−ブロモ−4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−チエニル)−2−ピリミジニル)アミノ)エチル)−5,5−ジメチル−2,4−イミダゾリジンジオン
ステップ(iii)からの2−(2−ブロモチオフェン−3−イル)−N,N−ジメチルエタンアミンを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)559/561/563。
1−(2−((5−ブロモ−4−(5−クロロ−4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−チエニル)−2−ピリミジニル)アミノ)エチル)−5,5−ジメチル−2,4−イミダゾリジンジオン
(i)2−(2−クロロチオフェン−3−イル)アセトニトリル
過塩素酸(0.070mL,0.81mmol)を、N−クロロスクシンイミド(10.8g,81.2mmol)および2−(チオフェン−3−イル)アセトニトリル(10.0g,81.2mmol)を四塩化炭素(40mL)中に含む迅速攪拌下の懸濁液に加えた。室温で3時間後、反応混合物を固体NaHCO(300mg,3.6mmol)で処理し、次に濾過し濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにて5から15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して純2−(2−クロロチオフェン−3−イル)アセトニトリルを淡黄色油状物(4.23g,26.8mmol,収率33%)として得た。MS(M+H)158/160。
(ii)1−(2−((5−ブロモ−4−(5−クロロ−4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−チエニル)−2−ピリミジニル)アミノ)エチル)−5,5−ジメチル−2,4−イミダゾリジンジオン
ステップ(i)からの2−(2−クロロチオフェン−3−イル)−N,N−ジメチルエタンアミンを、実施例328と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)515/517。
1−(2−(5−ブロモ−4−(3−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
3−ヨードチオフェンを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)536/538。
1−(2−(5−ブロモ−4−(4−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例329の1−(2−(5−ブロモ−4−(3−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンとの混合物として調製し、HPLCにより分離した。MS(M+H)536/538。
1−(2−(4−(3−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2,3−ジブロモ−5−クロロチオフェン
2,3−ジブロモチオフェン(7.23g,29.9mmol)を四塩化炭素(15.0mL)中に含む溶液を、N−クロロスクシンイミド(4.79g,35.9mmol)および70%過塩素酸(0.26mL,3.0mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で96時間攪拌し、次に、固体NaHCO3(1.0g,12mmol)で処理し濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンで洗い、併せた有機フラクションを減圧下に濃縮した。残渣をシリカ栓(SiO100g,直径8cm)上に乗せ、ヘキサンで溶離した。生成物を、出発材料との7.7:1混合物として単離した。
H NMR:δ(CDCl,400 MHz)6.77(1 H,s)。
(ii)1−(2−(4−(3−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
ステップ(i)からの2,3−ジブロモ−5−クロロチオフェンを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)444/446。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジンピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)1−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ピロリジン
1−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ピロリジン(8.74mL,78.0mmol)および塩化p−トルエンスルホニル(14.9g,78.0mmol)をジクロロメタン(100mL)中に含む攪拌下の溶液を、0℃に冷却し、トリエチルアミン(13.1mL,94.0mmol)で処理した。15分後、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに5時間攪拌してから、ピロリジン(14.3mL,172mmol)を一度に加えた。次に、得られる懸濁液をさらに16時間攪拌し、次に、HOとジクロロメタンとに分けた。水相を濃厚HCl水溶液を用いてpH1に酸性化した。有機相を、HCl 1N水溶液でさらに3回抽出した。次に、併せた水層を、溶液のpHが12より高くなるように、NaOH 10N水溶液で処理した。塩基性水溶液を、次に、ジクロロメタンで3回抽出し、MgSOで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて1から5%(MeOH中0.5Mアンモニア)/ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を無色油状物として得た(7.1g,39mmol,収率50%)。MS(M+H)182。
(ii)(4−フルオロフェニル)(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)メタノール
1−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ピロリジン(1.0g,5.5mmol)をTHF(11.0mL)中に含む溶液を、ドライアイスアセトン浴中で−78℃まで冷却してから、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M,2.4mL,6.0mmol)を滴下により加えた。反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に、純物p−フルオロベンズアルデヒド(0.65mL,6.1mmol)をシリンジを介して滴下により加えた。混合物を16時間、室温まで温め、続いて、NaHCO飽和水溶液およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗い、NaSOで乾燥した。減圧下の溶媒除去後に残っている残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のアルキル化生成物を白色固形物(353mg,1.16mmol,収率21%)として得た。MS(M+H)306。
(iii)1−(2−(2−(4−フルオロベンジル)チオフェン−3−イル)エチル)ピロリジン
ステップ(ii)からの(4−フルオロフェニル)(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)メタノールを、公開された手順(参考文献:Tetrahedron 1995,51(41),11043−11062を参照)に従ってトリメチルシリルヨージドを用いて還元した。さらなる漏斗および窒素入口を備える乾燥三つ口フラスコに、ヨウ化ナトリウム(0.87g,5.8mmol)およびアセトニトリル(5.0mL)を入れた。次に、クロロトリメチルシラン(0.73mL,5.8mmol)をシリンジを介して加え、反応混合物を周囲温度で約15分間攪拌した。この時点で、明黄色混合物を0℃に冷却し、(4−フルオロフェニル)(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)メタノール(353mg,1.16mmol)をアセトニトリル(5mL)中に含む溶液を、1時間かかって滴下により加えた。反応混合物を16時間、室温まで温め、次に、5℃を下回るまで冷却してから、処理した。NaOHの溶液(5N,1.5mL,7.5mmol)を加え、反応混合物を室温まで冷却してから、EtOAcで希釈し、さらに10分間攪拌した。層を分離し、水層を、さらなるEtOAcで抽出した。併せた有機層を、飽和水性Na・5HOの溶液、水およびブラインで洗い、MgSOで乾燥し、濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて1から10%(MeOH中0.5Mアンモニア)/ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を淡黄色油状物(160mg,0.56mmol,収率48%)として得た。MS(M+H)290。
(iv)1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジンピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
ステップ(iii)からの1−(2−(2−(4−フルオロベンジル)チオフェン−3−イル)エチル)ピロリジンを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)615/617。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−クロロ−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)1−(2−(2−クロロチオフェン−3−イル)エチル)ピロリジン
2−(2−クロロチオフェン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(3.00g,15.1mmol、実施例329に記載のように調製)をアセトニトリル(30mL)中に含む溶液を、無水炭酸カリウム(7.50g,54.3mmol)、ヨウ化ナトリウム(5.45g,36.4)および1,4−ジブロモブタン(2.2mL,18mmol)で処理した。得られる懸濁液を18時間加熱還流し、次に、冷却し、濾過し、濃縮して暗褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにて1から5%(MeOH中0.5Mアンモニア)/ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を無色油状物(0.45g,2.09mmol,収率14%)をして得た。MS(M+H)216。
(ii)1−(2−(5−ブロモ−4−(5−クロロ−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
ステップ(i)からの1−(2−(2−クロロチオフェン−3−イル)エチル)ピロリジンを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)541/543。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)(4−フルオロフェニル)(チアゾール−5−イル)メタノール
2−(トリメチルシリル)チアゾール(6.12g,38.9mmol)をTHF(80mL)中に含む溶液を−78℃に冷却し、BuLi(ヘキサン中2.5M,15.6mL,39.0mmol)を滴下により加えて処理した。反応混合物を−78℃で1時間攪拌してから、4−フルオロベンズアルデヒド(4.59mL,42.8mmol)を滴下により加えた。攪拌下の懸濁液を16時間かかって室温までゆっくり温め、次に、塩化アンモニウム飽和水溶液100mLおよびEtOAc100mLで処理した。有機層を水およびブラインで洗い、NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて10から50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を白色固形物として得た(4.09g,19.5mmol,収率50%)。MS(M+H)210。
(ii)5−(4−フルオロベンジル)チアゾール
ステップ(i)からの(4−フルオロフェニル)(チアゾール−5−イル)メタノールを、公開された手順(参考文献:Tetrahedron 1995,51(41),11043−11062を参照)を少し修飾して用いて、ヨウ化トリメチルシリルで還元した。さらなる漏斗および窒素入口を備える乾燥三つ口フラスコに、ヨウ化ナトリウム(6.78g,47.8mmol)およびアセトニトリル(10mL)を入れた。次に、クロロトリメチルシラン(6.0mL,48mmol)をシリンジを介して加え、反応混合物を周囲温度で約15分間攪拌した。この時点で、明黄色混合物を0℃に冷却し、(4−フルオロフェニル)(チアゾール−5−イル)メタノール(2.00g,9.56mmol)をアセトニトリル(40mL)およびジクロロメタン(50mL)中に含む溶液を、1時間かかって滴下により加えた。反応混合物を16時間、室温まで温め、次に、40℃に72時間加熱した。次に、溶液を5℃まで冷却し処理した。NaOHの溶液(5N,10mL,50mmol)を加え、反応混合物を室温まで冷却してから、EtOAcで希釈し、さらに10分間攪拌した。層を分離し、水層を、さらなるEtOAcで抽出した。併せた有機層を、飽和水性Na・5HOの溶液、水およびブラインで洗い、MgSOで乾燥し、濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて10から30%EtOAc/ヘキサンで溶離することにより精製して、生成物(1.26g,6.50mmol,収率68%)として得た。MS(M+H)194。
(iii)1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
ステップ(ii)からの5−(4−フルオロベンジル)チアゾールを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)519/521。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−((4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)チアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(4−フルオロフェニル)(チアゾール−2−イル)メタノールを、実施例24と類似の手順を用いて最終産物に転化した。MS(M+H)535/537。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−フルオロベンジル)チアゾールを2−クロロ−5−フルオロピリミジンと濃縮し、続いて、実施例24と類順の手順を用いて1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンでアミン化した。MS(M+H)459。
1−(2−(5−クロロ−4−(5−(フェニルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボヒドラジド
5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(4.0g,19.6mmol)および1,1−カルボニルジイミダゾール(6.35g,39.2mmol)をTHF80mLに溶解し、室温で攪拌した。3時間後、溶液を氷浴で冷却し、ヒドラジン水和物(1.90mL,39.2mmol)を素早く一度に加えた。溶液を室温まで次第に温めつつ5時間攪拌した。反応混合物を、過剰HOで希釈し、EtOAcで数回抽出した。これらの有機物質を併せ、2N HClで洗った。次に、併せた水層を、5N NaOHで慎重に塩基性化し、EtOAcでもう一度抽出した。この2回目の有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して生成物2.46g(収率58%)を白色固形物として得た。MS(M+H)219。
(ii)1−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−6−カルボニル)−4−(4−フルオロフェニル)チオセミカルバジド
5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボヒドラジド(8.28g,38.0mmol)およびイソチオシアン酸4−フルオロ−フェニル(5.811g,38.0)を1Lフラスコに加えた。最少量のEtOHを加え、適した混合を確保した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。EtOHを減圧下に除去して生成物13.5g(収率95%)を明黄色固形物として得た。MS(M+H)372。
(iii)5−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
1−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−6−カルボニル)−4−(4−フルオロフェニル)チオセミカルバジド(1.08g,2.9mmol)を、硫酸60mL中に希釈した。この溶液を室温で5分間攪拌してから、氷浴中で冷却した。反応混合物を、過剰のHOで慎重に希釈し、明るいオレンジ色のpptとしての生成物を形成した。生成物を濾過により集め、真空炉内で一晩乾燥して生成物0.721g(収率71%)を明るいオレンジ色固形物として得た。MS(M+H)354。
(iv)1−(2−(5−クロロ−4−(5−(フェニルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
5−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(0.637g,1.7mmol)をアセトン300mLに溶解した。オキソン(Oxone)(6.3g,10.3mmol)をHO 300mLに溶解し、アセトン溶液に一度で加え、室温で一晩攪拌した。アセトンを減圧下に除去し、得られる沈澱を濾過することにより得た。LC/MS分析により、スルホキシドとスルホンとの混合物が示される。この固体混合物を真空炉内で短時間乾燥した。この材料を、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.588g,3.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL,3.4mmol)およびIPA 15mLと一緒にマイクロ波反応容器に仕込む。この反応液を、マイクロ波条件下に170℃で1200秒加熱した。冷却時、濾過することにより生成物0.545g(収率67%)を得た。MS(M+H)477。
実施例339から341を実施例338と類似の方法で調製した。
1−(2−(5−クロロ−4−(5−(フェニルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンMS(M+H)459。
1−(2−(5−クロロ−4−(5−(4−メトキシフェニルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンMS(M+H)489。
1−(2−(5−クロロ−4−(5−(シクロヘキシルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンMS(M+H)465。
1−(2−4−(5−ベンジル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボヒドラジド
5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(4.0g,19.6mmol)および1,1−カルボニルジイミダゾール(6.35g,39.2mmol)をTHF80mLに溶解し、室温で攪拌した。3時間後、溶液を氷浴で冷却し、ヒドラジン水和物(1.90mL,39.2mmol)を素早く一度に加えた。溶液を室温まで次第に温めつつ5時間攪拌した。反応混合物を、過剰HOで希釈し、EtOAcで数回抽出した。これらの有機物質を併せ、2N HClで洗った。次に、併せた水層を、5N NaOHで慎重に塩基性化し、EtOAcでもう一度抽出した。この2回目の有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して生成物2.46g(収率58%)を白色固形物として得た。MS(M+H)219。
(ii)5−クロロ−2−(メチルチオ)−N’−(2−フェニルアセチル)ピリミジン−4−カルボヒドラジド
5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボヒドラジド(1.0g,4.6mmol)および塩化2−フェニルアセチル(0.61mL,4.6mmol)をピリジン20mLに溶解した。溶液を60℃で3時間攪拌した。室温まで冷却時、反応混合物を過剰のHOで希釈した。水層をEtOAcで3回抽出した。併せた有機層を2N HClおよびHOで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより生成物0.442g(収率26%)が白色固形物として得られた。MS(M+H)337。
(iii)4−(5−ベンジル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン
Lawesson’s試薬(0.487g(1.2mmol)および5−クロロ−2−(メチルチオ)−N’−(2−フェニルアセチル)ピリミジン−4−カルボヒドラジド(.442g,1.2mmol)をピリジン8mLに溶解した。この溶液を100℃で30時間加熱し、50%まで転化させた。冷却時、反応混合物を過剰のHOで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物0.190g(収率47%)を褐色固形物として得た。MS(M+H)335。
(iv)1−(2−4−(5−ベンジル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
4−(5−ベンジル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(0.190g,0.57mmols)をアセトン75mLに溶解した。オキソン(1.05g,1.7mmol)をHO75mLに溶解し、アセトン溶液に加えた。この混合物を5時間攪拌した。アセトンを減圧下に除去し、生じる沈澱を濾過することにより得た。LC/MS分析により、スルホキシドとスルホンとの混合物が示される。この固体混合物を真空炉内で短時間乾燥した。この材料を、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.194g,1.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL,1.1mmol)およびIPA 15mLと一緒にマイクロ波反応容器に仕込む。この反応液を、マイクロ波条件下に170℃で1200秒加熱した。冷却時、濾過することにより生成物0.236g(収率90%)を得た。MS(M+H)458。
1−(2−(5−メチル−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
(i)3−(ジメチルアミノ)−2−メチル−1−(チオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オン(0.15g,1.069mmol)を、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(0.5mL)で処理し、混合物を55℃で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留液をトルエンと共沸した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの栓を通した。濾液を濃縮し、減圧にして濃厚黄色油状物を得た。収率=0.2g。MS(M+H)196。
(ii)5−メチル−2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン
3−(ジメチルアミノ)−2−メチル−1−(チオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(0.2g,1.02mmol)を、室温で、イソプロピルアルコール(2mL)に溶解した。混合物にチオウレア(0.077g,1.02mmol)を、続いてtert−ブトキシド(2−メチル−2−プロパノール中の1.0M溶液1.102mL)を加え、これを、次に一晩加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、ヨードメタン(0.126mL,2.04mmol)を反応液に加え、これをさらに6時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中5から30%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製した。純フラクションは褐色固形物を生成した(0.15g)。MS(M+H)223。
(iii)5−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン
5−メチル−2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(0.15g,0.67mmol)をアセトン(10mL)に溶解し、次に、水(10mL)を加えた。オキソン(1.2g,2.02mmol)を、少しずつ反応混合物に加えた、これを周囲温度で一晩攪拌した。反応中に生じた白色沈澱を、吸引濾過することにより集め、水で数回洗い、次に真空炉内で60℃で乾燥した。収率=0.12g。MS(M+H)255。
(iv)1−(2−(5−メチル−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
5−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(0.1g,0.39mmol)および1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(0.06g,047mmol)を、トルエン(1mL)と一緒にマイクロ波管に加えた。管に蓋をし、Personal Chemistryマイクロ波中で200℃で10分間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して、オフホワイト固形物を得た。収率=0.03g。MS(M+H)304。
1−(2−(4−(5−ブロモチオフィン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
(i)1−(5−ブロモチオフィン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロプ−2−エン−1−オン
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)274/276。
(ii)1−(5−ブロモチオフィン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロプ−2−エン−1−オン
2−ブロモ−1−(5−ブロモチオフィン−2−イル)エタノン(5.4g,24.6mmol)を、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(10mL)で処理し、混合物を55℃で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去した。得られる残渣をジクロロメタンに溶解し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水および塩化ナトリウムの飽和溶液を洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、高真空下において、濃厚褐色油状物を得、これを、さらに精製することなく用いた。収率=6.39g。MS(M+H)275/277。
(iii)4−(5−ブロモチオフィン−2−イル)−5−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン
1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロプ−2−エン−1−オン(6.39g,23mmol)を室温でイソプロピルアルコール(30mL)に溶解した。混合物にチオウレア(1.748g,23mmol)を、続いてtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1.0M溶液23mL)を加え、これを次に一晩加熱還流した。反応液を室温まで冷却しヨードメタン(2.86mL,46mmol)を反応液に一度で加えた。続いて、混合物をさらに6時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中10から40%酢酸エチルのグラジエントで精製して黄色固形物(5g)を得た。MS(M+H)302。
(iv)4−(5−ブロモチオフィン−2−イル)−5−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン
アセトン(50mL)中に溶解された4−(5−ブロモチオフィン−2−イル)−5−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン(2.5g,3.3mmol)を、水(50mL)中にオキソン(15.3g,24mmol)を含む溶液をゆっくり添加することにより処理した。反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応中に形成された白色沈澱を濾過することにより集め、水で数回洗い、次に、真空炉内で60℃で乾燥した。収率=2.3g。MS(M+H)334。
(v)1−(2−(4−(5−ブロモチオフィン−2−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
トルエン(10mL)中の4−(5−ブロモチオフィン−2−イル)−5−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(2g,6mmol)を、1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(1.489g,10.2mmol)で処理し、反応液を120℃で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して明黄色固形物(1.8g)を得た。MS(M+H)383。
1−(2−(5−メチル−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
1−(2−(4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(0.1g,0.26mmol)、チオフェン−2−イルボロン酸(0.066g,0.52mmol)、および炭酸ナトリウム(2M溶液0.26mL,0.52mmol)を、ジメチルエーテル(2mL)を含むマイクロ波管に加えた。管を窒素でフラッシングし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.06g,0.054mmol)を加えた。管に蓋をし、Personal Chemistryマイクロ波中、145℃で20分間加熱した。反応液を、2:1 ジクロロメタン:メタノール(9mL)混合物で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から10%メタノールのグラジエントを用いることにより精製して黄色固形物を得た。収率=0.036g。MS(M+H)386。
1−(2−(5−メチル−4−(5−フェニルチオフィン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)380。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロフェニル)チオフィン−2−イル)−5−メチリルピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)398。
1−(2−(4−(5−(4−メトキシフェニル)チオフィン−2−イル)−5−メチリルピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)410。
1−(2−(5−メチル−4−(5−(ピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)381。
1−(2−(4−(5−(2−フルオロフェニル)チオフェン−2−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)398。
1−(2−(4−(5−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)チオフィン−2−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)423。
1−(2−(5−メチル−4−(5−(ピリジン−4−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)381。
1−(2−(4−(5−(フラン−2−イル)チオフェン−2−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例345と類似の方法で合成した。MS(M+H)370。
2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
(i)3−(ジメチルアミノ)−2−(チオフェン−2−カルボニル)アクリロニトリル
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)207。
(ii)2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)234。
(iii)2−(メチルスルホニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
実施例343と類似の方法で合成した。MS(M+H)266。
(iv)2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)315。
2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
(i)2−ブロモ−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エタノン
1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エタノン(1g,4.87mmol)を氷酢酸(5mL)に溶解し、滴下により加えた酢酸(2mL)中の臭素(0.25mL)で処理した。反応液を周囲温度で一晩攪拌した。浴温度が40℃未満になるように注意しつつ、揮発分を減圧下に除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにて、ヘキサン中酢酸エチル10から30%のグラジエントを用いて精製して、オフホワイト固形物(0.85g)を得た。
(ii)3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−オキソプロパンニトリル
エタノール(100mL)に溶解された2−ブロモ−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エタノン(5g,17.6mmol)を、シアン化カリウム(6.19g,96.8mmol)の水溶液(10mL)で処理し、周囲温度で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、破砕氷を残渣に加え、これを酢酸でpH4に酸性化した。形成された黄色沈澱を吸引濾過により集め、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10から30%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製することにより明灰色固形物(3g)を得た。
(iii)2−(2−ブロモチオフェン−5−カルボニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリロニトリル
3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−オキソプロパンニトリル(4g,17mmol)を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、混合物を100℃に加熱した。1時間後、混合物を室温まで冷却した。沈澱した黄色固形物を吸引濾過により集め、ジエチルエーテルで十分に洗った。収率=4.6g。MS(M+H)284。
(iv)4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
N−メチルピロリドン(15mL)中の2−(2−ブロモチオフェン−5−カルボニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリロニトリル)(3g,10mmol)を、1−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)グアニジン塩酸塩(N−メチルピロリドン中1M溶液,15mL,15mmol)および炭酸セシウム(3.4g,10mmol)で処理した。混合物を100℃で一晩加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、破砕氷上に注いだ。形成された得られる固形物を、熱いメタノール中に懸濁して黄色固形物(2.3g)を得た。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中3から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して、さらに0.9gの所望の生成物を得た。合計収率=3.2g。MS(M+H)394。
(v)2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(0.08g,0.2mmol)、チオフェン−2−イルボロン酸(0.052g,04mmol)、炭酸ナトリウム(2M溶液1.5mL,1mmol)を、エタノール(1.5mL)を含むマイクロ波管に加えた。管を窒素でフラッシングして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.06g,0.054mmol)を加えた。管に蓋をし、Personal Chemistryマイクロ波中、130℃で30分間加熱した。反応液をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して黄色固形物を得、これを酢酸エチルから再結晶した。収率=0.066g。MS(M+H)397。
1−(2−(5−フェニル−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
(i)2−フェニル−1−(チオフェン−2−イル)エタノン
トルエン(30mL)中の1−ブロモベンゼン(2g,12mmol)を、1−(チオフェン−2−イル)エタノン(1.8g,14.4mmol)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M溶液28.8mL,14.4mmol)、2,2’−ビス(ジフェニル)ホスフィノ−1,1’−ビナフチル(ラセミ体BINAP,1.86g,3mmol)で処理した。反応液を、窒素雰囲気下、油浴中で90℃で加熱した。4時間後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10から40%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して黄色油状物(1g)を得た。MS(M+H)203。
(ii)3−(ジメチルアミノ)−2−フェニル−1−(チオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン
2−フェニル−1−(チオフェン−2−イル)エタノン(1g,4.94mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5mL)で処理し、攪拌下に100℃に加熱した。4時間後、反応液を室温まで冷却した。反応混合物から沈澱した固形物を、濾過により集め、ジエチルエーテルとヘキサンとの1:1混合物で洗って黄色結晶性固形物(1g)を得た。MS(M+H)258。
(iii)1−(2−(5−フェニル−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
N−メチルピロリジン(10mL)中の3−(ジメチルアミノ)−2−フェニル−1−(チオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(1g,3.88mmol)を、1−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)グアニジン塩酸塩(N−メチルピロリドン中1M溶液,5.82mL,5.82mmol)および炭酸セシウム(1.26g,3.88mmol)で処理した。混合物を100℃で一晩加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、氷水中に注ぎ込んだ。水層をジクロロメタンで3回抽出した。全ての有機層を併せ、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して黄色固形物を得た。収率=1.2g。MS(M+H)366。
2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
(i)1−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペリジン
塩化チオフェン−2−スルホニル(10g,54mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、0℃で、ピペリジン(10.6mL,108mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(18.8mL,108mmol)をジクロロメタン中に含む溶液を含む丸底フラスコに滴下により加えた。反応液を0℃で15分間攪拌し、次に、室温まで温めた。2時間後、反応液を、順次、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、1N HClおよび塩化ナトリウム飽和溶液で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、真空ラインに置いてオフホワイト固形物(11.98g)を得た。MS(M+H)232。
(ii)1−(5−ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)エタノン
1−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペリジン(5g,21.6mmol)を、無水テトラヒドロフラン(90mL)に取り込み、窒素雰囲気下に維持されたこの溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,12.96mL,32.4mmol)をシリンジを用いて反応液に滴下により加えた。反応液を−78℃で10分間攪拌し、−30℃まで温め、30分間攪拌した。反応液を−78℃まで冷却し、無水テトラヒドロフラン(10mL)で希釈したN,N−ジメチルアセトアミド(4.01mL,43.2mmol)を、反応液にゆっくり加えた。反応液を15分間攪拌し、次に、1時間かかって室温まで温めた。混合物を酢酸(10mL)でクエンチし、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10から40%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物(1.8g)を得た。
(iii)2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
実施例355と類似の方法で調製した。MS(M+H)462。
1−(2−(5−(チアゾール−2−イル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
(i)2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボチオアミド
2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル(1g,4.28mmol)を、無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.8mL,12mmol)で処理した。反応液を0℃に冷却し、硫化水素を、反応液に15分間吹き込んだ。反応液を漂白浴に通気させた。冷却浴を除去し、反応液を一晩攪拌した。反応液に窒素を15分間吹き込み、揮発分を減圧下に除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20から70%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して、褐色固形物(0.342g)を得た。MS(M+H)268。
(ii)2−(メチルチオ)−5−(チアゾール−2−イル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン
エタノール(2mL)中に懸濁された2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボチオアミド(0.3g,1.12mmol)を、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.158mL,1.34mmol)で処理した。反応液を一晩加熱還流した。20%酢酸エチル/ヘキサン中には、薄層クロマトグラフィーにより生成物の形成は観察されなかった。数滴の濃塩酸に加えて、もう1当量のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールを反応液に加え、反応液をさらに3時間還流させた。反応液を室温まで冷却し、揮発分を減圧下に除去した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を残渣に加え、これをジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20から60%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製した。生成物は、褐色固形物(0.18g)として得られた。MS(M+H)292。
(iii)1−(2−(5−(チアゾール−2−イル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例354と類似の方法で調製した。MS(M+H)373。
1−(2−(5−ブロモ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
(i)5−ブロモ−2−クロロ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン
トリエチルリチウム(THF中1.0M,26mL,26mmol)を、無水THF(65mL)で希釈し、混合物を窒素雰囲気下に−78℃まで冷却した。テトラヒドロフラン10mLに溶解された5−ブロモ−2−クロロピリミジンを、反応混合物に滴下により加えた。反応液を1時間攪拌し、次に、−20℃まで温めた。酢酸(1.5mL)およびメタノール(1.2mL)を、順次、反応混合物に加えた。反応液を15分間攪拌し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(5.9g,20mmol)をTHF10mL中に含む溶液を加えた。反応液をさらに15分間攪拌し、次に、冷却浴を除去した。混合物を1時間攪拌し、次に氷浴を用いて0℃に冷却した。5N水酸化ナトリウム(5.2mL)を反応混合物に加え、5分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにて、溶離液としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを用いて精製して、黄色固形物を得た。収率=3.6g。MS(M+H)275/277。
(ii)1−(2−(5−ブロモ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
N−メチルピロリドン(25mL)中に溶解された5−ブロモ−2−クロロ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(2.0g,7.25mmol)を、炭酸カリウム(2g,14.5mmol)および1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(1.125g,8.71mmol)で処理した。反応液を110℃に一晩加熱した。反応液を氷水中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗い、次に、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールを用いて精製を行って黄色固形物を得た。収率=2g。MS(M+H)368/370。
1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
1−(2−(5−ブロモ−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン(0.1g,0.27mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(0.085g,0.54mmol)、炭酸ナトリウム(2.0M溶液0.27mL,0.52mmol)を、ジオキサン(1mL)を含むフラスコに加えた。このフラスコを窒素でフラッシングし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.062g,0.054mmol)を加えた。反応液を80℃で一晩加熱した。反応液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をセライトのパッドを通して濾過し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から10%メタノールのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物を得た。収率=0.04g。MS(M+H)400。
実施例361から413を実施例360と類似の方法で調製した。
1−(2−(5−(ピリジン−4−イル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)367。
4−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル
MS(M+H)391。
1−(2−(5−(3−クロロフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)400。
1−(2−(5−(2−クロロフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)400。
1−(2−(5−(ピリジン−3−イル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)367。
1−(2−(5−(4−フルオロフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)384。
N−(4−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル)アセトアミド
MS(M+H)423。
1−(2−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)426。
1−(2−(5−(1H−インドール−5−イル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)405。
1−(2−(5−(3−ニトロフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)411。
1−(2−(5−(4−フェノキシフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)458。
1−(2−(5−(4−アセチルフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)408。
1−(2−(4−(チオフェン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)434。
1−(2−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)410。
1−(2−(5−(ナフタレン−2−イル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)416。
1−(2−(4−(チオフェン−2−イル)−5−(4−トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)434。
1−(2−(5−(4−メトキシフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)396。
1−(2−(5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)398。
1−(2−(5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)397。
1−(2−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)402。
1−(2−(5−(ピリミジン−5−イル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)368。
1−(2−(5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)398。
1−(2−(5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)422。
4−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル
MS(M+H)391。
1−(2−(5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)382。
1−(2−(5−(ナフタレン−1−イル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)416。
1−(2−(5−(2−フルオロフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)384。
1−(2−(5−(3−ビフェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)442。
1−(2−(4−(チオフェン−2−イル)−5−m−トリルピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)380。
N−(3−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
MS(M+H)459。
1−(2−(5−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)449。
1−(2−(5−(3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)フェニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)385。
1−(2−(5−フェニル−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)513。
1−(2−(5−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)596。
1−(2−(4−(5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)−5−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)561。
1−(2−(5−(1H−インドール−5−イル)−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)552。
1−(2−(4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)−5−(キノリン−8−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)564。
1−(2−(4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)−5−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)514。
1−(2−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)529。
1−(2−(5−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)543。
N−(3−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル)アセトアミド
MS(M+H)570。
1−(2−(5−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)556。
3−(2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)安息香酸
MS(M+H)557。
1−(2−(5−(1H−インドール−5−イル)−4−(5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)545。
1−(2−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)522。
1−(2−(5−(3−メトキシフェニル)−4−(5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)578。
1−(2−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)564。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)582。
3−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル
MS(M+H)591。
1−(2−(4−(5−(3−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)582。
1−(2−(4−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)598。
3−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル
MS(M+H)483。
1−(2−(5−(3−メトキシフェニル)−4−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
MS(M+H)543。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン
2−クロロチオフェン(0.467mL,5mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)中に含む溶液を、窒素雰囲気下に−40℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液(THF中2M,2.75mL,5.5mmol)で処理した。15分後、反応液を−10℃まで温め、この温度に20分間維持した。次に、反応液を−40℃に冷却し、無水THF(10mL)に溶解された5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1.06g,5.5mmol)を反応液にゆっくり加えた。2時間後、メタノール/酢酸の1:1混合物(2mL)を反応液に加えた。15分後、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.36g,6mmol)をTHF10mL中に含む溶液を加えた。反応溶液をさらに15分間攪拌し、次に、冷却浴を除去した。混合物を1時間攪拌し、次に、氷浴を用いて0℃に冷却した。5N水酸化ナトリウム(5mL)を反応混合物に加え、これをさらに5分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中5から20%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して黄色固形物を得た。収率=0.6g。MS(M+H)311/313。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン(0.4g,1.3mmol)、N−メチルピロリドン(3mL)、炭酸カリウム(0.358g,2.6mmol)および1−(2−アミノエチル)−イミダゾリジン−2−オン(0.2g,1.54mmol)を全てマイクロ波管内に入れた。反応液を、Personal Chemistryマイクロ波中、150℃で20分間加熱した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を反応混合物に加え、これをジクロロメタンで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して白色固形物を得た。収量=0.41g。MS(M+H)402/404。
1−(2−(5−フェニル−4−(5−フェニルチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+H)442。
1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ピロリジン−2−オン
(i)2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトニトリル
ジメチルホルムアミド(4.65mL,60mmol)をアセトニトリル(100mL)に取り込み、溶液を氷浴を用いて0℃に冷却した。アセトニトリル(20mL)で希釈した塩化オキサリル(4.8mL,55mmol)を反応液に滴下により加えた。混合物を30分間攪拌し、次に、アセトニトリル30mL中の2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトニトリル(7.11g,50mmol)を、反応液にゆっくり加えた。混合物を30分間攪拌し、ピリジン(6.1mL,100mmol)を一度に反応液に加えた。反応液をさらに30分間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。水を残渣に加え、これを酢酸エチルで抽出した。水層を1N HClでpH2に酸性化し、さらに酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を併せ、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真空ラインに置いて透明油状物を得た。収率=4.4g
(ii)1−(2−アミノエチル)ピロリジン−2−オン塩酸塩
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトニトリル(0.25g,2.01mmol)を、Parrシェーカー容器中でメタノール(5mL)おおび濃塩酸(1mL)に溶解した。窒素流下、触媒量の酸化白金(25mg)を反応混合物に加えた。反応液をParrシェーカー装置上に置き、減圧下に脱気し、窒素でフラッシングした。次に、反応液を50psiで一晩水素化した。反応液をセライトの栓を通過させ、濃縮して白色固形物を得た。収量=0.259g。MS(M+H)129。
(iii)1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ピロリジン−2−オン
実施例414と類似の方法で調製した。MS(M+H)371。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2−オン
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)431/433。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)444/446。
1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
(i)2−クロロ−4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例360と類似の方法で調製した。MS(M+H)346。
(ii)1−(2−(4−(5−(チオフェン−2−イル)チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)440。
1−(2−(5−ブロモ−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2,2−ジメトキシ−N−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミン
チオフェン−2−カルボキシアルデヒド(22.4g,200mmol)を無水エタノール(200mL)に溶解し、2,2−ジメトキシエタンアミン(26.6g,200mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0.1g、触媒量)で処理し、混合物を4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(7.6g,200mmol)を、反応液に少しずつ加えた。添加完了後、反応液を室温で15分間攪拌し、次に、還流下に2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、全ての揮発分を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッドを通過させ、濃縮し、真空ラインに置いてオフホワイト固形物を得た。収量=40.1g。MS(M+H)202。
(ii)N−(2,2−ジメトキシエチル)−4−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
2,2−ジメトキシ−N−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミン(5g,24mmol)を、無水ジクロロメタンに溶解し、ピリジン(5.82mL,72mmol)を反応液に加えた。混合物を0℃に冷却し、滴下により加えた塩化p−トルエンスルホニル(5.6g,29mmol)で処理した。反応液を0℃で4時間攪拌し、次に、1N HCl、水および重炭酸ナトリウム飽和溶液で3回洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中5から30%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製することにより白色結晶性固形物(7.4g)を得た。MS(M+H)356。
(iii)チエノ[2,3−c]ピリジン
N−(2,2−ジメトキシエチル)−4−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド(7g,19mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、濃HCl(10mL)で処理した。混合物を12時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却させ、水(20mL)で希釈し、2N水酸化ナトリウムでpH7にした。
次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10から60%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して褐色固形物を得た。収量=1g。MS(M+H)136。
(iv)2−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
ジイソプロピルアミン(1.02mL,7.27mmol)を、無水THF(10mL)を含むフラスコに加え、混合物を窒素雰囲気下に維持しつつ−78℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中2.5M,2.9mL,7.27mmol)を混合物に滴下により加え、これを30分間攪拌した。無水THF(10mL)に溶解したチエノ[2,3−c]ピリジン(0.82g,6.06mmol)を、反応混合物に滴下により加えた。反応液を−78℃で10分間攪拌し、次に、−40℃で20分間攪拌した。無水THF(5mL)に溶解された5−ブロモ−2−クロロピリミジンを、反応液にゆっくり加えた。混合物を−40℃で2時間攪拌し、次に、酢酸/メタノールの1:1混合液(5mL)でクエンチした。混合物を15分間攪拌し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.72g,6.66mmol)をTHF10mL中に含む溶液を加えた。反応液をさらに15分間攪拌し、次に、冷却浴を除去した。混合物を1時間攪拌し、次に、氷浴を用いて0℃に冷却した。5N水酸化ナトリウム(50mL)を反応混合物に加え、これをさらに5分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにてヘキサン中5から40%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して、明褐色固形物を得た。収量=0.5g。MS(M+H)326/328。
(v)1−(2−(5−ブロモ−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
2−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン(0.38g,1.16mmol)、1−(2−(アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.393g,2.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL,2.3mmol)およびイソプロピルアルコール(2mL)を全てマイクロ波管内に入れ、170℃で20分間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンの9:1混合物に溶解し、シリカゲル上に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して、黄色固形物を得た。収量=0.4g。MS(M+H)461/463。
1−(2−(5−ブロモ−4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2,2−ジメトキシ−N−(チオフェン−3−イルメチル)エタンアミン
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)202。
(ii)N−(2,2−ジメトキシエチル)−4−メチル−N−(チオフェン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)356。
(iii)チエノ[3,2−c]ピリジン
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)136。
(iv)2−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)326/328。
(v)1−(2−(5−ブロモ−4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)461/463。
1−(2−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)1−(2−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例360と類似の方法で調製した。MS(M+H)475。
(ii)5,5−ジメチル−1−(2−(4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
副生物として単離した。MS(M+H)383。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルオキシ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
1−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリジン−2−オン(0.6g,4.6mmol)を無水THF(5mL)に取り込み、0℃で、無水THF(10mL)中の水素化ナトリウム(0.147g(油中60%),3.68mmol)の懸濁液を含む反応フラスコに滴下により加えた。氷浴を除去し、反応液を2時間、室温まで温めた。THFに溶解された4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(0.3g,9.2mmol)を滴下により加えた。反応液を一晩攪拌した。次に、反応液を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈した。次に、有機層を水およびブラインで洗った。有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から10%メタノールのグラジエントを用いて精製して白色固形物を得た。収量=0.085g。MS(M+H)420。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルオキシ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
文献:Tetrahedron Letters 37(11)1996 1827から1832頁の手順に類似の方法で調製した。MS(M+H)195。
(ii)4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例420と類似の方法で調製した。リチウムジイソプロピルアミドではなくn−BuLiを用いた。MS(M+H)327。
(iii)4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−オール
ジオキサン(3mL)中に懸濁された4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.45g,1.3mmol)を、5N水酸化ナトリウム(3mL)で処理し、反応液を75℃に加熱した。一晩攪拌後、LC−MSによると、反応混合物中に、なお、少量の出発材料が存在していた。さらに3mLの5N水酸化ナトリウムを反応混合物に加え、温度を90℃に上げた。6時間後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸でpH4に酸性化した。形成された沈澱を、吸引濾過により集め、水で十分に洗い、減圧下に乾燥して白色固形物を得た。収量=0.31g。MS(M+H)297。
(iv)4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−オール(0.28g,0.94mmol)を、オキシ塩化リン(6mL)で処理し、混合物を100℃で一晩加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留オキシ塩化リンをトルエンと共沸した。得られる残渣をクロロホルムに溶解し、順次、冷たい水、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、再び水、およびブラインで洗った。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの栓を通過させた。濾液を濃縮して黄色固形物(0.2g)を得た。MS(M+H)315。
(v)1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルオキシ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.1g,0.31mmol)、1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.106g,0.62mmol)およびトルエン(3mL)を全てマイクロ波管内置き、Personal Chemistryマイクロ波中、170℃で20分間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から10%メタノールのグラジエントを用いて精製した。生成物を白色固形物として得た(0.065g)。MS(M+H)452。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルオキシ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)408。
1−(2−(5−ブロモ−4−(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)N,N−ジエチル−4−メトキシベンズアミド
4−メトキシベン安息香酸(6g,39mmol)を、DMF(40mL)中のジエチルアミン(4.45mL,43mmol)、TBTU(15g,46.8mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(10.2mL,58.5mmol)で処理した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、得られる混合物を酢酸エチルで数回洗った。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、次に、ブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中30から70%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して褐色油状物を得た。収量=7.8g。MS(M+H)208。
(ii)N,N−ジエチル−4−メトキシ−2−(メチルチオ)ベンズアミド
Sec−BuLi(シクロヘキサン中1.4M,11.34mL,15mmol)を、−78℃で、N,N,N’,N’−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(2.2mL,15mmol)を無水THF中に含む混合物に、慎重に加えた。無水THF5mLに溶解されたN,N−ジエチル−4−メトキシベンズアミド(3g,14.4mmol)を、反応混合物に滴下により加え、これを1時間攪拌した。次に、硫化ジメチル(2.5mL,28.8mmol)を反応液に加えた。15分間攪拌後、冷却浴を除去し、混合物を一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、次に、ブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20から80%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して生成物を明黄色油状物を得た。収量=2.51g。MS(M+H)254。
(iii)6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン
n−BuLi(ヘキサン中1.6M,13mL,20.8mmol)を、−78℃で、ジイソプロピルアミン(2.91mL,20.8mmol)をTHF中に含む溶液にゆっくり加えた。混合物を、窒素雰囲気下に30分間攪拌し、無水THF10mLに溶解したN,N−ジエチル−4−メトキシ−2−(メチルチオ)ベンズアミド(2.4g,9.47mmol)を反応液に滴下により加えた。−78℃で1時間攪拌し、冷却浴を除去した。12時間後、反応液を−78℃に冷却し、メタノールと酢酸との1:1混合物(10mL)を、混合物に加えた。反応液を15分間攪拌し、冷却浴を除去し、室温まで温めた。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中15から40%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物を得た。収量=1.4g。MS(M−H)179。
(iv)6−メトキシベンゾ[b]チオフェン
6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン(1.4g,7.76mmol)を、メタノール(18mL)と2.5M水酸化ナトリウム(3mL)の混合物に溶解した。混合物を、メタノール10mL中の水素化ホウ素ナトリウム(0.589g,15mmol)、および2.5M水酸化ナトリウム3mLで処理した。還流液は1時間加熱還流し、次に、60℃で一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、メタノールを減圧下に除去した。残りの水層を、1N塩酸を用いてpH4に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、1N HClで洗った。有機層を、さらに、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20から50%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して透明油状物(0.843g)を得た。
(v)5−ブロモ−2−クロロ−4−(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)356/358。
(vi)1−(2−(5−ブロモ−4−(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)490。
1−(2−(4−(5−アミノベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−(メチルチオ)−4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)372。
(ii)2−(メチルスルホニル)−4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)404。
(iii)5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)495。
(iv)1−(2−(4−(5−アミノベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロエチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(0.25g,0.5mmol)を、エタノール(7mL)中に懸濁させ、インジウム(0.406g,3.5mmol)および塩化アンモニウムの飽和水溶液3mLで処理した。混合物を窒素雰囲気下に還流下に攪拌した。3時間後、混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通過させ、揮発分を減圧下に除去した。得られる固形物を、熱いメタノール中に懸濁させ、濾過除去し、真空ラインで乾燥して錆色固形物を得た。収量=0.18g。MS(M+H)465。
1−(2−(4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)434。
(ii)4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)466。
(iii)1−(2−(4−(5−(4−フルオロフェニルスルホニル)チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)558。
1−(2−(4−(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)4−(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)357。
(ii)4−(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)389。
(iii)1−(2−(4−(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)480。
1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンおよび1−(3−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)プロピル)イミダゾリジン−2−オン
(i)3−(2−アミノエチル)−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンおよび1−(3−アミノプロピル)イミダゾリジン−2−オン
N1−(2−アミノエチル)プロパン−1,3−ジアミン(5g,42.1mmol)をウレア(2.5g,42.1mmol)で処理し、混合物を130℃で1時間加熱した。温度をさらに160℃に上げ、2時間攪拌した。未反応N1−(2−アミノエチル)プロパン−1,3−ジアミンを反応混合物から蒸留除去し、これをさらに精製することなく用いた。収量=5.9g。MS(M+H)144。
(ii)1−(2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンおよび1−(3−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)プロピル)イミダゾリジン−2−オン
実施例424と類似の方法で調製した。得られた2つの生成物を、カラムクロマトグラフィーにより分離した。両生成物は同じMS(M+H)432/434を示した。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)355/357。
(ii)1−(2−(5−ブロモ−4−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)490/492。
1−(2−(5−(3−アミノフェニル)−4−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+H)503。
1−(2−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+H)504。
1−(2−(4−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)4−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)357。
(ii)4−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)389。
(iii)1−(2−(4−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)480。
2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
(i)2−ブロモ−1−(5−ヨードチオフェン−2−イル)エタノン
実施例355と類似の方法で調製した。
(ii)3−(5−ヨードチオフェン−2−イル)−3−オキソプロパンニトリル
実施例355と類似の方法で調製した。
(iii)3−(ジメチルアミノ)−2−(2−ヨードチオフェン−5−カルボニル)アクリロニトリル
実施例355と類似の方法で調製した。MS(M+H)332。
(iv)2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
実施例355と類似の方法で調製した。MS(M+H)483。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン
ベンゾ[b]チオフェン−5−オール(0.5g,3.3mmol、文献:Synthetic Communications 21(7),959から964、1991と類似の方法で調製)を、無水アセトニトリル(10mL)に溶解し、トシル酸クロロエチル(0.94g,3.99mmol)および炭酸セシウム(2.15g,6.6mmol)で処理した。混合物を窒素雰囲気下に還流下に攪拌した。2時間後、反応液を室温まで冷却した。揮発分を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中5から25%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して白色固形物を得た。収率=0.676g
(ii)4−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)エチル)モルホリン
5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン(0.25g,1.17mmol)をDMF(3mL)に溶解し、モルホリン(0.205mL,2.35mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.035g,0.235mmol)で処理した。混合物を70℃で加熱し、一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(20mL)中に注ぎ込み、これを酢酸エチルで数回抽出した。全ての有機抽出物を併せ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中0から8%メタノールのグラジエントを用いて精製して透明油状物を得た。収量=0.237g。MS(M+H)264。
(iii)5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)455。
(iv)1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)539。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)405/407。
(ii)1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)538/540。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]ピリミジン−2−イルアミノ}エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.15g,0.27mmol)を、DMF(2mL)中に溶解し、N−メチルピペラジン(0.061mL,0.55mmol)および触媒量のヨウ化ナトリウム(0.025g)で処理した。混合物を70℃に加熱し一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(15mL)中に注ぎ込んだ。得られる沈澱を濾過により集め、DMF(2mL)に溶解し、分取HPLCで精製した。透明フラクションを、メタノール中の2Mアンモニアで処理し、有機揮発分を除去して、水性層中の白色固形物の懸濁液を得、これを濾過により集め、水で十分に洗い、真空炉内で60℃で一晩乾燥した。収量=0.062g。MS(M+H)603/605。
実施例439から449を実施例438と類似の方法で調製した。
実施例438におけるように逆相HPLCにより、または分取薄層クロマトグラフィーにより、精製した。
1−(2−(4−(5−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)570/572。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)547/549。
1−(2−(4−(5−(2−(アゼチジン−1−イル)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)559/561。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)587/589。
4−(2−(2−(5−ブロモ−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
MS(M+H)689/691。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)575/577。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)587/589。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)589/591。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−(イソプロピル(メチル)アミノ)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)577/577。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)573/575。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−(イソプロピルアミノ)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS(M+H)561/563。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
ジクロロメタン(3mL)に溶解した4−(2−(2−(5−ブロモ−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.23g,3.3mmol)を、トリフルオロ酢酸(3mL)で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗った。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中8から20%メタノールのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物(0.143g)を得た。MS(M+H)588/590。
1−(2−(4−(5−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+H)561。
N−(3−(2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)−4−(5−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−5−イル)フェニルアセトアミド
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+H)602。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−((S)−ピロリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
2−((ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
ポリスチレン支持トリフェニルホスフィン(2.9mmol/g,1.70g,4.95mmol)を、0℃で、無水ジクロロメタン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.779mL,3.96mmol)で処理した。次に、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(0.5g,3.3mmol)、ベンゾ[b]チオフェン−5−オール(0.5g,3.3mmol)およびトリエチルアミン(0.689mL,4.95mmol)をジクロロメタン(5mL)中に含む混合液を、反応液に加えた。次に、混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。次に、反応液を濾過除去し、濾液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中15から50%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して油状物を得、これは放置時に固化してオフホワイト固形物になった。収量=0.48g。MS(M+H)334。
(ii)2−((2−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)524/526。
2−((2−(5−ブロモ−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル
実施例359と類似の方法で調製した。MS(M+H)659/651。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−((S)−ピロリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例450と類似の方法で調製した。MS(M+H)559/561。
5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)4−(5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)405。
(ii)4−(5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)437。
(iii)1−(2−(4−(5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)528。
(iv)5,5−ジメチル−1−(2−(4−(5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例438と類似の方法で調製した。MS(M+H)563。
1−(2−(4−(5−(2−(イソプロピルアミノ)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例438と類似の方法で調製した。MS(M+H)551。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
ホルムアルデヒド(HO中37%,,3.82g,47mmol)を、純物2−(チオフェン−2−イル)エタンアミン(5g,39.3mmol)を含む磁気攪拌棒を備えるフラスコに滴下により加えた。混合物を90℃に2時間加熱し、次に、室温まで冷却した。次に、反応液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量して、濃厚油状物を得た。濃厚油状物を、無水DMF(25mL)に溶解し、HClガスで飽和したDMF溶液に滴下により加えた(HClガスを10℃でDMF中に15分間吹き込んだ)。反応液を1時間攪拌し、次に、破砕氷上に注ぎ、5N NaOHを用いて塩基性(pH10)にした。混合物をジクロロメタンで3回抽出した。全ての有機層を併せ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。有機層を、次に、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、真空ライン上に置いて濃厚油状物を得た。収量5.47g。MS(M+H)140。
(ii)6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(5.47g,39.2mmol)をDMF(20mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(12.86g,58.9mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(100mg)およびトリエチルアミン(11mL,78.4mmol)で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応液を破砕氷に注ぎ込み、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。混合物をジクロロメタンで3回抽出した、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中15から40%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して、ろう様白色固形物(7.5g)を得た。MS(M+H)240。
(iii)2−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)429/431。
(iv)2−(5−ブロモ−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)565/567。
(v)1−(2−(5−ブロモ−4−(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例450と類似の方法で調製した。MS(M+H)465/467。
(vi)1−(2−(5−ブロモ−4−(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1−(2−(5−ブロモ−4−(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.15g,032mmol)を、アセトン(1mL)および、ジクロロエタン(5mL)中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.136g,0.64mmol)で処理した。反応液を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、分取HPLCで精製した。収量=0.05g。MS(M+H)507/509。
1−(2−(5−クロロ−4−(2−(メチル(フェニル)アミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)5−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−N−メチル−N−フェニルチアゾール−2−アミン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)349。
(ii)5−(5−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−N−メチル−N−フェニルチアゾール−2−アミン
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)380。
(iii)1−(2−(5−クロロ−4−(2−メチル(フェニル)アミノ)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)472。
1−(2−(5−フルオロ−4−(5−(2−(イソプロピルアミノ)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−クロロ−4−(5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)342。
(ii)1−(2−(4−(5−(2−クロロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)478。
(iii)1−(2−(5−フルオロ−4−(5−(2−(イソプロピルアミノ)エトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例450と類似の方法で調製した。MS(M+H)501。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−イソプロピル−7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)1−フェニル−2−(チオフェン−3−イルメチルアミノ)エタノール:−
実施例420と類似の方法で調製した。MS(M+H)234。
(ii)7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
1−フェニル−2−(チオフェン−3−イルメチルアミノ)エタノール(4.5g,19.2mmol)を、ポリリン酸(20g)を含むフラスコに加え、混合物を80℃で加熱した。1時間後、反応液を室温まで冷却し、破砕氷で処理した。次に、混合物を、水酸化アンモニウムを用いて塩基性化した。水性混合物を、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を併せ、水およびブラインで洗った。有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、真空ライン上に置いて油状物を得た。収量=3.5g。MS(M+H)216。
(iii)1−フェニル−2−(チオフェン−3−イルメチルアミノ)エタノール
実施例456と類似の方法で調製した。MS(M+H)316。
(iv)2−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)+507。
(v)2−(5−ブロモ−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)642。
(vi)1−(2−(5−ブロモ−4−(7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例450と類似の方法で調製した。MS(M+H)542。
(vii)1−(2−(5−ブロモ−4−(5−イソプロピル−7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例456と類似の方法で調製した。MS(M+H)584。
1−(2−(5−クロロ−4−(7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−(5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)474。
(ii)2−(5−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例343と類似の方法で調製した。MS(M+H)506。
(iii)2−(5−クロロ−2−(2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)597。
(iv)1−(2−(5−クロロ−4−(7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例450と類似の方法で調製した。MS(M+H)497。
1−(2−(5−ブロモ−4−(7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル
3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1g,6.3mmol)をDMSO(10mL)に溶解し、メチルチオグリコレートで、続いてジエチルアミン(0.58mL,6.3mmol)で処理した。反応液を70℃で加熱し、一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水(25mL)で希釈した。溶液から沈澱した固形物を濾過により集め、水で十分に洗った。次に、固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中2から20%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して白色固形物(0.8g)を得た。
(ii)7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸
7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル(3g,13mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、5N水酸化ナトリウム(5mL)で処理した。反応液を一晩加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、水性残渣を5N HClを用いてpH2に酸性化した。得られる白色固形物を濾過除去し、水で十分に洗い、真空炉内で60℃で乾燥した。収量=2.6g。MS(M−H)210。
(iii)7−クロロベンゾ[b]チオフェン
7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(2.5g,11.8mmol)を、キノリン(20mL)中に懸濁させ、銅(0.779g,13mmol)で処理した。混合物を190℃で加熱した。1.5時間後、混合物を室温まで冷却させ、2N HClの200mLで希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。全ての有機層を併せ、1N HCl、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中10から20%酢酸エチルを用いて精製した。収量=1.8g
(iv)5−ブロモ−2−クロロ−4−(7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)358/360。
(v)1−(2−(5−ブロモ−4−(7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例358と類似の方法で調製した。MS(M+H)494/496。
1−(2−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
(i)1−(チオフェン−2−イルメチル)ピペリジン
2−チオフェンカルボキシアルデヒド(1g,8.9mmol)をジクロロエタンに溶解し、ピペリジンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発分を減圧下に除去し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から8%メタノールのグラジエントを用いて精製して褐色固形物を得た。収量=1.5g。MS(M+H)182。
(ii)5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)371/373。
(iii)1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン(0.3g,0.8mmol)、1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(0.123g,0.96mmol)およびイソプロピルアルコールを、全て、マイクロ波管に入れた。管に蓋をし、Personal Chemistryマイクロ波中、170℃で10分間加熱した。次に、反応液をジクロロメタンで希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中2から12%メタノールのグラジエントを用いて精製して明黄色固形物(0.23g)を得た。MS(M+H)465/476。
(iv)1−(2−(5−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン
実施例345と類似の方法で調製した。MS(M+S)479。
1−(2−(5−ブロモ−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例462と類似の方法で調製した。MS(M+H)507/509。
1−(2−(5−ブロモ−4−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)1−(チアゾール−2−イルメチル)ピペリジン
実施例462と類似の方法で調製した。MS(M+H)183。
(ii)5−ブロモ−2−クロロ−4−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)チアゾール−5−イル)ピリミジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)372/374。
(iii)1−(2−(5−ブロモ−4−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例462と類似の方法で調製した。MS(M+H)508/510。
1−(2−(5−ブロモ−4−(7−フェニル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(i)2−(チオフェン−3−イル)エタンアミン塩酸塩
ボランTHF(THF中1M,242mL,242mmol)を、温度プローブ、還流冷却器、磁気攪拌棒および添加漏斗を備える1L三口フラスコに加えた。THF200mLに溶解した2−(チオフェン−3−イル)アセトニトリル(15g,121mmol)を、反応混合物に滴下により加えた。添加完了後、反応液を6時間加熱還流し、次に、室温で一晩放置した。揮発分を減圧下に除去し、メタノール(150mL)を混合物に慎重に加えた。メタノール溶液に、HClガスを15分間吹き込んだ。揮発分を減圧下に除去して白色固形物を得た。収量=17.4g。MS(M+H)164。
(ii)N−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ベンズアミド
2−(チオフェン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(3g,18mmol)をTHF(40mL)に取り込み、トリエチルアミン(9.92mL,71.2mmol)で処理した。反応液を0℃に冷却し、THFで希釈した塩化ベンゾイル(2.55mL,21.9mmol)を、反応液に滴下により加えた。反応液を3時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中25から70%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物(4g)を得た。MS(M+H)232。
(iii)7−フェニル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン
キシレン(20mL)中に懸濁されたN−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ベンズアミド(1.5g,6.48mmol)を、オキシ塩化リン(3.62mL,38mmol)および五酸化リン(5.39g,19mmol)で処理した。混合物を3時間加熱還流し、揮発分を減圧下に除去した。残渣を冷水および酢酸エチルで希釈した。5N水酸化ナトリウムを加え、混合物と層を分離した。水層を酢酸エチルでもう2回抽出した。全ての有機層を併せ、重炭酸ナトリウムの水溶液、水、次にブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中20から60%酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して明黄色透明油状物を得た(1.28g)。MS(M+H)214。
(iv)2−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)−7−フェニル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン
実施例424と類似の方法で調製した。MS(M+H)403/405。
(v)1−(2−(5−ブロモ−4−(7−フェニル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例462と類似の方法で調製した。MS(M+H)539/541。
5.1 ヒトポロ様キナーゼ1(Plk1)阻害剤一時投与量−反応アッセイ
阻害剤化合物を100%DMSOに溶解し、連続的にポリプロピレン製96ウエルマイクロタイタプレート(ドラッグプレート)中で3倍に希釈した。6列と12列(それぞれ、HI対照とLO対照)を対照として保存し、DMSOのみを含んだ。ドラッグプレートからの阻害剤化合物2μlを、キナーゼ反応緩衝剤(KRB:50mM Tris/HCl pH7.5,5mM MgCl,1mM EGTA,0.2mg/mL BSA,10mM α−グリセロホスフェート,5mM DTT)33μLを含むもう一つのポリプロピレン製96ウエルマイクロタイタプレート(アッセイプレート)に移した。直ちに、5×基質緩衝剤(KRB:50μM ATP,2.5μM GSTcJun−avitag)10μLおよび10×酵素(100nM切頭組み換えPLK1−344タンパク質)5μLを加えた。6列(HI対照)は酵素、基質、およびキナーゼ反応緩衝剤を含み、12列(LO対照)は酵素、キナーゼ反応緩衝剤を含むが、基質を含まなかった。
室温で振り混ぜながら60分間インキュベーションした後、キナーゼ反応液の5μLの部分を、20nM Streptavidin Allophycocyanin(SA−APC)と250ρMユーロピウム標識抗−MPM2抗体を加えたキナーゼ検出緩衝剤(KDB)(100nM Hepes pH7.5,100mM NaCl,0.1%BSA,0.05%Tween20)45μLを含む黒色ポリプロピレン製96ウエルマイクロタイタプレート(検出プレート)に移動させることにより反応を停止した。室温で60分後、ウエルを、コヒーレント320nm光で励起し、620nm(天然ユーロピウム蛍光)および665nm(アロフィコシアニン側に移動したユーロピウム蛍光:基質リン酸化の指標)での遅延(50ms後励起)発光の割合を決定した。
DMSOビヒクル単独の存在下(HI対照)においてリン酸化されたものと比較した、化合物の存在下においてキナーゼ反応においてリン酸化された基質の割合を、
式:対照%(POC)=(cpd−平均LO)/(平均HI−平均LO)100。データ(POCおよび阻害剤濃度(μM)からなる)を、4パラメーターからなる等式に適用した(y=A+((B−A)/(1+((x/C)D)))、ここでAは最少y(POC)値、Bは最大y(POC)、Cは屈折点におけるx(cpd濃度)、およびDは傾斜係数)
を用いて、Levenburg−Marquardt非線形回帰アルゴリズムを利用して計算した。阻害剤の阻害定数(Ki)は、Cheng−Prussof式:Ki=IC50/(1+S/Km)(式中、SはATP基質濃度、およびKmは、実験的に決められるATPについてのマイケル定数である)を用いてIC50(屈折点におけるcpd濃度;C)から推定した。
実施例1から465の化合物は、IC50値が1μM未満であるPlk1キナーゼ活性を示した。
前記記載は、本発明の適切および重要な特徴を表している。当業者に明らかであるように、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の多くの修飾および変更を設けることができる。ここに記載の特定の実施形態は実施例としてのみ提供されており、添付の特許請求の範囲の用語と、このような特許請求の範囲に与えられる等値の全範囲によってのみ本発明が限定される。
ここで引用されている全ての参考文献はこの全体が全ての目的について同程度に、ここで参考のために取り込まれ、個々の出版物または特許もしくは特許出願が特異的におよび個々にこの全体が全ての目的で取り込まれるのと同様とされる。

Claims (20)

  1. 式Iの化合物:
    Figure 2008524248
    (式中、XはC−RまたはNであり、
    はCHまたはNであり、
    YはO、S、CH(R)またはN(R)であり、
    WはCN、
    Figure 2008524248
    から選択され、
    ここで、mは0または1、XはCHまたはN、およびZはCHまたはC(O)であり、
    およびRは、各々独立して、H、ハロ、CN、1以上のヘテロ原子により割り込まれてよいC−Cアルキル、−(CR(アリール)、−(CR(ヘテロアリール)、−(CR(シクロアルキル)、−(CR(ヘテロシクリル)、−(CRN(R10)(R11)、−(CRSO(R10)、−(CRSO(N)(R10)(R11)、−(CRSO(シクロアルキル)、−(CRSO(R10)または−(CRS(R10)からなる群より選択され、または、RおよびRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合してC−C10ヘテロ環または炭素環を形成し、
    はH、OH、ハロ、NO、NH、CN、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルアミノ、C−Cアルケニル、C−Cアルキニルまたはアリールもしくはヘテロアリールであり、
    、R、RおよびRは、独立して、−HおよびC−Cアルキルから選択され、
    およびRは、独立して、−H、C−Cアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、または、RおよびRは、これらが結合している原子と一緒になって結合して3から6員炭素環またはヘテロ環を形成し、
    10およびR11は、独立して、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
    ここで、nは1から6の整数であり、各tは0から2の整数であり、
    ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ環および炭素環部分は、アルカノイル、アルキルアミン、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル;C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルアミン、C−Cジアルキルアミン、C−CアルケニルまたはC−Cアルキニル(ここで、各々が、1以上のヘテロ原子により割り込まれてもよい);カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−N=N−NH、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)−(アリール)、−C(O)−(ヘテロアリール)、−C(O)−(シクロアルキル)、−C(O)−(ヘテロシクリル)、−O−(C−Cハロアルキル)、−O−(C−Cアルキル)アリール、−O−(C−Cアルキル)ヘテロアリール、−O−(C−Cアルキル)シクロアルキル、−O−(C−Cアルキル)ヘテロシクリル、−O−(C−Cアルキル)アミノ、−O−(C−Cアルキル)アルキルアミノ、−O−(C−Cアルキル)ジアルキルアミノ、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NHC(O)−(C−Cアルキル)、−NHC(O)−(C−Cアルキレン)、−NHC(O)−(アリール)、−NHC(O)−(ヘテロアリール)、−NHC(O)−(シクロアルキル)、−NHC(O)−(ヘテロシクリル)、−NHC(O)−(C−Cアルキル)アリール、−NHC(O)−(C−Cアルキル)ヘテロアリール、−NHC(O)−(C−Cアルキル)シクロアルキル、−NHC(O)−(C−Cアルキル)ヘテロシクリル、−NHC(O)−(C−Cアルキル)アミノ、−NHC(O)−(C−Cアルキル)アルキルアミン、−NHC(O)−(C−Cアルキル)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C−Cアルキル)C(O)アミノ、−NHC(O)−(C−Cアルキル)C(O)アルキルアミン、−NHC(O)−(C−Cアルキル)C(O)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C−Cアルキル)N(H)−(C−Cアルキル)C(O)−(C−Cアルキル)、−NHC(O)−(C−Cアルキル)S(O)(C−Cアルキル)、−NHC(O)−(C−Cアルキル)−S−(ヘテロシクリル)、−NHS(O)−(C−Cアルキル)、−NHS(O)−(アリール)、−NHS(O)−(ヘテロアリール)、−NHS(O)−(シクロアルキル)、−NHS(O)−(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C−Cアルキル)、−NHS(O)(アリール)、−NHS(O)(ヘテロアリール)、−NHS(O)(シクロアルキル)、−NHS(O)(ヘテロシクリル)、−NHS(C−Cアルキル)、−NHS(アリール)、−NHS(ヘテロアリール)、−NHS(シクロアルキル)および−NH−S−(ヘテロシクリル)から選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、
    ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、さらに、アミノ、C−Cアルキルアミン、C−Cジアルキルアミン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル、C−CヒドロキシルおよびC−Cヒドロキシアルキル(各々が、ハロで場合により置換されている)、シアノ、ハロおよびニトロから選択される1から5個の置換基で場合により置換することができる。)、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  2. YがNHである請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  3. nが2でありRがHである請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  4. がハロ、ハロアルキル、アリールまたはCNである請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  5. Wが
    Figure 2008524248
    (式中、ZはCHまたはC(O)であり、RおよびRは、独立して、−HおよびC−Cアルキルから選択される。)
    である請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  6. およびRが各々−CHである請求項5に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  7. およびXが各々CHである請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  8. がCHでありXがNである請求項7に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  9. がNでありXがCHである請求項7に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  10. およびRが、各々独立して、C−Cアルキル、−(CR(アリール)、−(CR(ヘテロシクリル)、−(CRN(R10)(R11)、−(CRSO(R10)または−(CRS(R10)からなる群より選択され、または、RおよびRが、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合してC−C10ヘテロ環または炭素環を形成する(ここで、tは0から2の整数であり、R10およびR11は、独立して、C−Cアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される。)請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  11. 1−(2−{4−[5−(2−アゼチジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{4−[5−(2−エチル−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{4−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−(1H−インドール−5−イル)−4−[5−(ピペリジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2−オン;1−(2−{5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−[5−(ピペリジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2−オン;1−(2−{5−ブロモ−4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2−オン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−ブロモ−4−[5−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[5−(4−フルオロ−フェニルイミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−クロロ−4−[5−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−フルオロ−4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−フルオロ−4−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
    1−(2−{5−フルオロ−4−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−(2−{5−フルオロ−4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{2−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−[2−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−ブロモ−4−{5−[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−クロロ−4−{5−(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{2−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−チアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[2−(5−フルオロ−4−{5−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−チアゾール−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−アミノ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−ベンゼンスルホニル−チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2−オン;1−{2−[4−(5−ベンジル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−ベンジル−チオフェン−2−イル)−5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−(5−ベンジル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−[5−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−チオフェン−2−イル]−5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[4−[5−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−チオフェン−2−イル]−5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[5−ブロモ−4−(5−(4−フルオロ−ベンジル)−4−{2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[5−ブロモ−4−(7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;1−{2−[5−クロロ−4−(7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ]−4−(5−ヨード−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−5−カルボニトリル;5,5−ジメチル−1−(2−{4−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−エチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;5,5−ジメチル−1−{2−[4−(2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン;5,5−ジメチル−1−{2−[4−(5−フェニルスルファニル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン;およびN−(2−{2−[2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミドから選択される、式Iの化合物。
  12. 医薬的に許容されるキャリアおよび請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
  13. さらに、少なくとも一つのさらなる治療薬を含む請求項12に記載の組成物。
  14. 治療を必要としている哺乳動物においてキナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、この哺乳動物に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
  15. 疾患がPlk1により媒介される請求項14に記載の方法。
  16. 治療がPlk1の選択的阻害を含む請求項15に記載の方法。
  17. 疾患がガンである請求項14に記載の方法。
  18. 治療を必要としている哺乳動物において増殖関連疾患を治療する方法であって、この哺乳動物に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
  19. 疾患が異常細胞成長である請求項18に記載の方法。
  20. 疾患がガンである請求項18に記載の方法。
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