KR20120089648A - 결핵 억제제로서의 피리미딘 화합물 - Google Patents
결핵 억제제로서의 피리미딘 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120089648A KR20120089648A KR1020127006493A KR20127006493A KR20120089648A KR 20120089648 A KR20120089648 A KR 20120089648A KR 1020127006493 A KR1020127006493 A KR 1020127006493A KR 20127006493 A KR20127006493 A KR 20127006493A KR 20120089648 A KR20120089648 A KR 20120089648A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- ring
- mmol
- cyclopropyl
- equiv
- Prior art date
Links
- 0 *=S(C(CC1)=CC=C1Nc1nc(NC(CC(C2CC2)N)=N)ccn1)(NCCO)=* Chemical compound *=S(C(CC1)=CC=C1Nc1nc(NC(CC(C2CC2)N)=N)ccn1)(NCCO)=* 0.000 description 33
- GCQDVMYXBWWXHV-UHFFFAOYSA-N Brc1cnc(-c2ccccc2)nc1Br Chemical compound Brc1cnc(-c2ccccc2)nc1Br GCQDVMYXBWWXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMVXZAFQLCBDAU-UHFFFAOYSA-N C#Cc1cnc(-c2ccc(C#N)[s]2)nc1Nc1n[nH]c(C2CC2)c1 Chemical compound C#Cc1cnc(-c2ccc(C#N)[s]2)nc1Nc1n[nH]c(C2CC2)c1 OMVXZAFQLCBDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPIVFUSHYYKWTR-UHFFFAOYSA-N C#Cc1cnc(-c2ccc(C(CCO)O)[s]2)nc1Nc1n[nH]c(C2CC2)c1 Chemical compound C#Cc1cnc(-c2ccc(C(CCO)O)[s]2)nc1Nc1n[nH]c(C2CC2)c1 CPIVFUSHYYKWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWWHVGBHNYPTF-HMXOFHOESA-N C=C(C/C=C(/C=C\N)\O)O Chemical compound C=C(C/C=C(/C=C\N)\O)O NKWWHVGBHNYPTF-HMXOFHOESA-N 0.000 description 1
- LWZUXQZVQWMOKY-UHFFFAOYSA-N C=NC1(C=C1)c1ncccc1 Chemical compound C=NC1(C=C1)c1ncccc1 LWZUXQZVQWMOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEEPEMPAXTUJLI-UHFFFAOYSA-N CC#Cc1cnc(-c2ccccc2)nc1N Chemical compound CC#Cc1cnc(-c2ccccc2)nc1N OEEPEMPAXTUJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSIQELUCZLUBF-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(C)=N1)Cl)N=C1Br Chemical compound CC(C(C(C)=N1)Cl)N=C1Br HHSIQELUCZLUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWBWQOTWZQYEHW-UHFFFAOYSA-N CC(C(Cl)=[N]=C(C)Cl)=C Chemical compound CC(C(Cl)=[N]=C(C)Cl)=C PWBWQOTWZQYEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZISQHIHKLFHIK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc(Nc2nc(Br)ncc2Cl)n[nH]1 Chemical compound CC(C)(C)c1cc(Nc2nc(Br)ncc2Cl)n[nH]1 VZISQHIHKLFHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKVZAHYQBRIHQK-UHFFFAOYSA-N CC(OCCC(c1ccc(-c(nc2Nc3n[nH]c(C4CC4)c3)ncc2C#C)[s]1)O)=O Chemical compound CC(OCCC(c1ccc(-c(nc2Nc3n[nH]c(C4CC4)c3)ncc2C#C)[s]1)O)=O RKVZAHYQBRIHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOVYSLPWVFNFW-QRGXEKKJSA-N CC([C@H](C1)c2nc(C3CC3)c(C)c(Nc3cc(C4CC4)n[nH]3)n2)C=C1SC(C(C)(C)C)C=N Chemical compound CC([C@H](C1)c2nc(C3CC3)c(C)c(Nc3cc(C4CC4)n[nH]3)n2)C=C1SC(C(C)(C)C)C=N QZOVYSLPWVFNFW-QRGXEKKJSA-N 0.000 description 1
- LABWZMQHLPFDMA-UHFFFAOYSA-N CC(c1c(C2CC2)cc(Nc2nc(-c3ccccc3)ncc2NC(C)=O)nc1)=O Chemical compound CC(c1c(C2CC2)cc(Nc2nc(-c3ccccc3)ncc2NC(C)=O)nc1)=O LABWZMQHLPFDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPUYVCUPJHZDF-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(c2ccc(CC#N)[s]2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c2ccc(CC#N)[s]2)OC1(C)C NSPUYVCUPJHZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVNONOUACMRMD-QINSGFPZSA-N CC1(CC#N)C=CC(Nc2nc(NC(/C=C(/C3CC3)\N)=N)ccn2)=CC1 Chemical compound CC1(CC#N)C=CC(Nc2nc(NC(/C=C(/C3CC3)\N)=N)ccn2)=CC1 SFVNONOUACMRMD-QINSGFPZSA-N 0.000 description 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N CC1CCCCC1 Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N CNc1ncccc1 Chemical compound CNc1ncccc1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGXFQGUOVRTHB-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C#Cc(cnc(Br)n1)c1Br Chemical compound C[Si](C)(C)C#Cc(cnc(Br)n1)c1Br MPGXFQGUOVRTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOYAWSTOBPMRB-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C2CC2)nc(C2=CCC(CN)S2)nc1Nc1cc(C2CC2)n[nH]1 Chemical compound Cc1c(C2CC2)nc(C2=CCC(CN)S2)nc1Nc1cc(C2CC2)n[nH]1 OMOYAWSTOBPMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQAVOVMRLDXMKA-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(-c2ncccc2)ncc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc1cc(-c2ncccc2)ncc1[N+]([O-])=O JQAVOVMRLDXMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFGMWILHFGAJCQ-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(-c2ncc(CO)c(N)n2)[s]1 Chemical compound Cc1ccc(-c2ncc(CO)c(N)n2)[s]1 XFGMWILHFGAJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQWMZIKSVBUIRS-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C(N2)=NC(C3CC3)=C(C)C2O)[s]1 Chemical compound Cc1ccc(C(N2)=NC(C3CC3)=C(C)C2O)[s]1 XQWMZIKSVBUIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGITVZEHBXCRR-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc(-c2ccccc2)nc1N Chemical compound Cc1cnc(-c2ccccc2)nc1N DJGITVZEHBXCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N N#CCc1ccc[s]1 Chemical compound N#CCc1ccc[s]1 CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUPOOAWTRIURFT-UHFFFAOYSA-N N#Cc1ccc[s]1 Chemical compound N#Cc1ccc[s]1 CUPOOAWTRIURFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N N#Cc1ncccc1 Chemical compound N#Cc1ncccc1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQHBIYZWWWZYIK-UHFFFAOYSA-N Nc(c(CCc1n[nH]c(C2CC2)c1)c1)cnc1-c1ncccc1 Chemical compound Nc(c(CCc1n[nH]c(C2CC2)c1)c1)cnc1-c1ncccc1 XQHBIYZWWWZYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAKWAILTBCGPBJ-UHFFFAOYSA-N Nc1cnc(-c2ccccc2)nc1Nc1n[nH]c(C2CC2)c1 Chemical compound Nc1cnc(-c2ccccc2)nc1Nc1n[nH]c(C2CC2)c1 YAKWAILTBCGPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/16—Peri-condensed systems
Abstract
본 발명은 결핵을 치료하는 억제제로서 유용한 화합물 II에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
<화학식 II>
<화학식 II>
Description
본 발명은 피리미딘 화합물 및 그의 유도체, 및 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 대한 인간 및 비-인간을 위한 억제제로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
단일 인간 병원체로부터의 감염성 질환인 결핵 (TB)은 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 말라리아, 설사, 나병 및 조합된 다른 모든 열대 질환과 같은 질환보다 더 많은 성인 생명을 앗아가는, 전세계 사망의 주요 원인이다 (문헌 [Zumla A, Grange J. B M J (1998) 316, 1962-1964]). 세계 인구의 약 1/3이 현재 엠. 투베르쿨로시스에 감염되어 있으며; 그 중 10%, 특히 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 또한 갖는 인구는 임상적 질환이 발생할 것이다 (문헌 [Zumla A, Grange J. B M J (1998) 316, 1962-1964]). (에탐부톨, 이소니아지드, 피라진아미드, 리팜피신 및 스트렙토마이신을 비롯한) 효과적 항미코박테리아제의 발견 및 빈곤의 감소로, 특히 선진국에서 TB 발병수가 급감하였다. 그러나, 1980년대 후반 이후로, 전세계적으로 TB의 발병의 수는 부분적으로 다제내성 엠. 투베르쿨로시스의 출현으로 인해 빠르게 증가해 왔다 (문헌 [C. E. Barry, III, Biochemical Pharmacology (1997) 54, 1165-1172]). 세계 보건 기구에 따르면 (문헌 [World Health Organization. 1993 92. per Besra G S, Brennan P J. 1997. J Pharm Pharmacol 49 (Suppl. 1):25-30.s]), TB에 의해 야기된 연간 사망율이 2000 년까지 350만을 압도하는 수에 달할 것으로 예상하였다.
따라서, TB 문제는 긴급한 주의를 요구한다. 초기에 (이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 비롯한) 3종 이상의 일차적 약물을 사용하는 단기 항-TB 치료법은 현재 약물에 저항력이 있게 된 결핵 균주의 수의 증가로 인해 종종 효과적이지 못하다. 예를 들어 세계 보건 기구 (WHO)는 미국에서의 다중-약물 내성 (MDR) 결핵을 갖는 환자의 사망율이 대략 70%였다고 최근에 보고했다. 현재 치료법은 또한 매우 비싸다: 3종 약물 요법은 (환자당 500달러/월 비용보다 많은) 비용이 필요하다. 따라서 결핵 제어에서 직면하게 된 주요 문제점은 진단 및 약물 공급을 위한 부족한 기반이다. 환자의 요법 완료 실패 뿐만 아니라 부적절한 단독요법은 모든 이용 가능한 화학요법에 저항력이 있는 미코박테리움 투베르쿨로시스의 균주의 발생 및 분포를 초래하였다 (문헌 [Bloom B R and Murray C J L, Science (1992) 257, 1055-1064]). 이러한 유기체는 제3 세계에 또는 선진국의 빈민층에 한정된 채로 있지는 않을 것이다. 북미 및 유럽에 걸쳐 다중-약물-내성 미코박테리움 투베르쿨로시스의 단일 클론 ("W" 균주)의 확산에 대한 최근 기록은 우리 세계화 사회에서 공기로 운반되는 병원체의 위험성을 강조한다 (문헌 [Bifani P J, et al., JAMA (1996) 275, 452-457]).
따라서, 인간 및 비-인간 미코박테리아에 대하여 효과적인 인간 및 비-인간을 위한 항미코박테리아 약물에 대한 필요가 있다.
발명의 개요
본 발명은 일반적으로, 결핵을 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 결핵의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
X는 결합 또는 -N(R)-이다.
고리 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴로부터 선택된 5-7원 모노시클릭 고리 또는 8-10원 비시클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 고리 D는 옥소 또는 -R5에 의해 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 및 -R4에 의해 임의의 치환가능한 고리 질소에서 독립적으로 치환되고, 단 고리 D가 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 경우에, -R5는 고리 D의 각각의 오르토 탄소 위치에서 수소이다.
Rx 및 Ry는 독립적으로 T-R3으로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry는 그의 개재 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 불포화 또는 부분 불포화 5-8원 고리를 형성한다. 상기 융합된 고리 상의 임의의 치환가능한 탄소는 T-R3에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 고리 상의 임의의 치환가능한 질소는 R4에 의해 치환된다.
T는 원자가 결합 또는 C1 -4 알킬리덴 쇄이다.
R2 및 R2'는 -R, -T-W-R6으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R2'는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 융합된 5-8원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다. 융합된 고리는 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7 또는 -V-R6으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환된다.
R3은 -R, -할로, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R 또는 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택된다.
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1 -6 지방족, C6 -10 아릴, 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리 또는 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
각각의 R4는 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -CON(R7)2 또는 -SO2R7로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R4는 함께 5-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
각각의 R5는 독립적으로 -R, 할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R 또는 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택된다.
V는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이다.
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- 또는 -CON(R6)-이다.
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 질소 원자와 함께 5-6원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5-8원 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴을 형성한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 구조 화학식 II에 의해 나타내어진다.
<화학식 II>
상기 식에서,
고리 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴로부터 선택된 5-7원 모노시클릭 고리 또는 8-10원 비시클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 고리 D는 옥소 또는 -R5에 의해 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 및 -R4에 의해 임의의 치환가능한 고리 질소에서 독립적으로 치환된다.
Rx 및 Ry는 독립적으로 T-R3으로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry는 그의 개재 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 불포화 또는 부분 불포화 5-8원 고리를 형성한다. 상기 융합된 고리 상의 임의의 치환가능한 탄소는 T-R3에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 고리 상의 임의의 치환가능한 질소는 R4에 의해 치환된다.
T는 원자가 결합 또는 C1 -4 알킬리덴 쇄이다.
R2는 -R, -T-W-R6으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R2'는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 융합된 5-8원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다. 융합된 고리는 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7 또는 -V-R6으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환된다.
R3은 -R, -할로, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R 또는 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택된다.
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1 -6 지방족, C6 -10 아릴, 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리 또는 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
각각의 R4는 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -CON(R7)2 또는 -SO2R7로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R4는 함께 5-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
각각의 R5는 독립적으로 -R, 할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R 또는 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택된다.
V는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이다.
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- 또는 -CON(R6)-이다.
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 질소 원자와 함께 5-6원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5-8원 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴을 형성한다.
한 실시양태에서 본 발명은 대상체에서 단백질 키나제-매개 상태를 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 제조이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물은 또한 생물학적 및 병리적 현상에서의 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 새로운 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 유용한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물 (예컨대, 제약 조성물)에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물은 PKC세타의 억제제로서 효과적이다.
본 발명의 화합물은 상기에 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 본원에 규정된 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학적 원소는 문헌 [Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따른다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 결핵을 치료하는 제1 방법을 제공한다.
<화학식 I>
X는 결합 또는 -N(R)-이다.
고리 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴로부터 선택된 5-7원 모노시클릭 고리 또는 8-10원 비시클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 고리 D는 옥소 또는 -R5에 의해 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 및 -R4에 의해 임의의 치환가능한 고리 질소에서 독립적으로 치환되고, 단 고리 D가 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 경우에, -R5는 고리 D의 각각의 오르토 탄소 위치에서 수소이다.
Rx 및 Ry는 독립적으로 T-R3으로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry는 그의 개재 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 불포화 또는 부분 불포화 5-8원 고리를 형성한다. 상기 융합된 고리 상의 임의의 치환가능한 탄소는 T-R3에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 고리 상의 임의의 치환가능한 질소는 R4에 의해 치환된다.
T는 원자가 결합 또는 C1 -4 알킬리덴 쇄이다.
R2 및 R2'는 -R, -T-W-R6으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R2'는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 융합된 5-8원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다. 융합된 고리는 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7 또는 -V-R6으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환된다.
R3은 -R, -할로, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R 또는 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택된다.
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1 -6 지방족, C6 -10 아릴, 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리 또는 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
각각의 R4는 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -CON(R7)2 또는 -SO2R7로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R4는 함께 5-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
각각의 R5는 독립적으로 -R, 할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R 또는 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택된다.
V는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이다.
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- 또는 -CON(R6)-이다.
방법의 특정 실시양태에서, X는 결합이다.
방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는다:
(a) 고리 D는 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티에닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸 고리로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
(b) Rx는 수소 또는 C1 -4 지방족이고, Ry는 T-R3이거나, 또는 Rx 및 Ry는 그의 개재 원자와 함께 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-7원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
(c) R2'는 수소 또는 메틸이고, R2는 T-W-R6 또는 R이고, 여기서 W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O- 또는 -CON(R6)-이고, R은 C1 -6 지방족 또는 페닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는 R2 및 R2'는 그의 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 벤조, 피리도, 피리미도 또는 부분 불포화 6-원 카르보시클로 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a), (b) 및 (c)의 특징을 갖는다.
방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는다:
(a) 고리 D는 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸 고리로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
(b) Rx는 수소 또는 메틸이고, Ry는 -R, N(R4)2 또는 -OR이거나, 또는 Rx 및 Ry는 그의 개재 원자와 함께 1 내지 2개의 고리 질소를 갖는 5-7원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 -R, 할로, 옥소, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R 또는 -OC(=O)N(R4)2로 임의로 치환되고;
(c) 각각의 R5는 독립적으로 할로, 옥소, CN, NO2, -N(R4)2, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -SR, -OR, -C(O)R, 또는 5-6원 헤테로시클릴, C6 -10 아릴 또는 C1 -6 지방족으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a), (b) 및 (c)의 특징을 갖는다.
방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는다:
(a) Rx 및 Ry는 그의 개재 원자와 함께 할로, CN, 옥소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, (C1 -6 알킬)카르보닐, (C1 -6 알킬)술포닐, 모노- 또는 디알킬아미노, 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐옥시, 또는 5-6원 헤테로아릴로 임의로 치환된, 1 내지 2개의 고리 질소를 갖는 6-원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
(b) 각각의 R5는 독립적으로 -할로, -CN, -옥소, -SR, -OR, -N(R4)2, -C(O)R, 또는 5-6원 헤테로시클릴, C6 -10 아릴 및 C1 -6 지방족으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기로부터 선택되고;
(c) R2'는 수소이고, R2는 T-W-R6 또는 R이고, 여기서 W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)2N(R6)CO- 또는 -CON(R6)-이고, R은 C1 -6 지방족 또는 페닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는 R2 및 R2'는 그의 개재 원자와 함께 -할로, 옥소, -N(R4)2, -C1 -4 알킬, -C1 -4 할로알킬, -NO2, -O(C1-4 알킬), -CO2(C1 -4 알킬), -CN, -SO2(C1 -4 알킬), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4 알킬), -NHC(O)(C1 -4 알킬), -C(O)NH2 또는 -CO(C1 -4 알킬)로 임의로 치환된 치환 또는 비치환된 벤조, 피리도 또는 부분 불포화 6-원 카르보시클로 고리를 형성하고, 여기서 (C1 -4 알킬)은 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 알킬 기이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a), (b) 및 (c)의 특징을 갖는다.
방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 다의 특징을 갖는다:
(a) R2'는 수소이고, R2는 R이고;
(b) 고리 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴로부터 선택된 5-7원 모노시클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고, 여기서 고리 D는 옥소 또는 -R5에 의해 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 및 -R4에 의해 임의의 치환가능한 고리 질소에서 독립적으로 치환되고, 단 고리 D가 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 경우에, -R5는 고리 D의 각각의 오르토 탄소 위치에서 수소이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a) 및 (b)의 특징을 갖는다.
방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 다의 특징을 갖는다:
(a) R2'는 수소이고, R2는 C1 -6 지방족이고;
(b) 고리 D는 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 티에닐, 1,4-디아제판, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸 고리로부터 선택된 임의로 치환된 고리이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a) 및 (b)의 특징을 갖는다.
방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 다의 특징을 갖는다:
(a) R2'는 수소이고, R2는 C1 -6 지방족이고;
(b) 고리 D는 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 티에닐, 1,4-디아제판, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐 및 1H-인돌릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a) 및 (b)의 특징을 갖는다.
방법의 특정 실시양태에서, 고리 D는 임의로 치환된 -(C1 -6 지방족) 또는 -R8SO2N(R9)2이고, 여기서
R8은 결합, -NR- 또는 -(C1 -6 지방족)N(R)-이고;
R9는 H 또는 C1 -6 지방족이거나, 또는 2개의 R9는 그의 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 불포화 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 다의 특징을 갖는다:
(a) R8은 결합이고;
(b) R9는 H이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a) 및 (b)의 특징을 갖는다.
방법의 특정 실시양태에서, 고리 D는 티아졸릴이다.
방법의 특정 실시양태에서, 고리 D는 티에닐이다.
방법의 특정 실시양태에서, 고리 D는 피페리디닐이다.
방법의 특정 실시양태에서, R2는 시클로프로필이다.
방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는다:
a) R2'는 수소이고, R2는 시클로프로필이고;
b) Rx는 할로겐 또는 C1 -4 지방족이고;
c) Ry는 수소이고;
d) 고리 D는 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 티에닐, 1,4-디아제판, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐 및 1H-인돌릴로부터 선택된 고리이고, 여기서 고리는 임의로 치환된 -(C1 -6 지방족) 또는 -R8SO2N(R1)2이고, 여기서
R8은 결합, -NR- 또는 -(C1 -6 지방족)N(R)-이고;
R9는 H 또는 C1 -6 지방족이거나, 또는 2개의 R9는 그의 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 불포화 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a), (b), (c) 및 (d)의 특징을 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 결핵을 치료하는 제2 방법을 제공한다.
<화학식 II>
상기 식에서,
X는 결합 또는 -N(R)-이다.
고리 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴로부터의 5-7원 모노시클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고,
a) 5-7원 모노시클릭 고리는 A에 의해 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 임의로 치환되고, 여기서:
A는 하기 기: -(C1 -6 지방족), -R8SO2N(R1)2, -R8SO2N(R1)2NR, -R8SO2OR, -R8SO2R, -R8SOR, -R8NR2, -C(O)R, -C(R)2-OH, -C(OH)(C1 -6 지방족)C(O)2R, -C(=O)R8N(R)2, -(C1 -3 지방족)-O-C(O)R, -NO2, -R8C(O)2R, -C(NH)(NH2), -R3, -C(=O)C(=O)R4R 및 -C(=O)C(=O)OR 중 하나, 그 이상 또는 그의 조합으로부터 독립적으로 선택되고;
b) 5-7원 모노시클릭 고리는 B 및 A에 의해 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 치환되고, 여기서:
B는 할로겐, -O(C1 -6 지방족) 또는 -C1 -3 지방족이고, 단 고리 D가 페닐인 경우에, 임의의 치환가능한 고리 탄소에서의 치환의 최대 수는 2이거나; 또는
c) 8-10원 고리는 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 -OH 또는 -옥소 기에 의해 임의로 독립적으로 치환되고;
R은 H 또는 C1 -6 지방족이고;
R1은 H 또는 C1 -6 지방족이거나, 또는 2개의 R1은 그의 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 불포화 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 하기 기: -CN, -OH 및 -O(C1 -6 지방족) 중 하나 또는 다수개로 독립적으로 치환된 -(C1 -6 지방족)이고;
R4는 결합 또는 -O-이고;
R5 및 R5'는:
a) 독립적으로 H 또는 -C1 -6 지방족이거나; 또는
b) 고리 D가 헤테로아릴인 한, 그의 개재 원자와 함께 융합된 불포화 또는 부분 불포화 5-8원 고리를 형성하고;
Rx는 H, 할로겐, -(C1 -6 지방족), -N(R)2 또는 -OR이고;
Ry는 H, -C1 -6 지방족 또는 -CN이고,
R8은 결합, -NR- 또는 -(C1 -6 지방족)N(R)-이고,
여기서, C1 -3 지방족 또는 C1 -6 지방족 기는 할로겐, R2OR, -(OH)1-3, -CN, -옥소, =S, -NHCR, -NHC(=O)R 또는 -NHC(O)2R로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
제2 방법의 특정 실시양태에서,
a) 5-7원 모노시클릭 고리는 A에 의해 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 임의로 치환되고;
b) X는 결합이다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 5- 또는 6-원 고리이다.
특정 실시양태에서, A는 -(C1 -6 지방족) 또는 -R2SO2N(R1)2이다. 특정 실시양태에서, A는 -(C1 -6 지방족)이다. 특정 실시양태에서, A는 -R8SO2N(R1)2이다.
특정 실시양태에서, R8은 결합이다.
특정 실시양태에서, Rx는 H, 할로겐 또는 C1 -6 지방족이다. 특정 실시양태에서, Rx는 H이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -(C1 -6 지방족)이다.
특정 실시양태에서, R5 및 R5'는 독립적으로 H 또는 -C1 -6 지방족이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 다의 특징을 갖는다:
a) R5는 -C1 -6 지방족이고;
b) R5'는 H이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a) 및 (b)의 특징을 갖는다.
특정 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 에틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 프로필이다. 특정 실시양태에서, R5는 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R5는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R5는 부틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 이소부틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 tert-부틸이다.
특정 실시양태에서, R1은 H이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1 -6 지방족이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는다:
a) X는 결합이고;
b) 고리 D는 페닐, 푸라닐, 피린디닐, 티에닐 또는 티아졸릴이고;
c) A는 -(C1 -6 지방족) 또는 -R2SO2N(R1)2이고;
d) Rx는 H 또는 -(C1 -6 지방족)이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a), (b), (c) 및 (d)의 특징을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 다의 특징을 갖는다:
a) R2는 결합이고;
b) R1은 H 또는 C1 -6 지방족이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a) 및 (b)의 특징을 갖는다. 특정 실시양태에서, R1은 H이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1 -6 지방족이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는다:
a) R5는 -C1 -6 지방족이고;
b) R5'는 H이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a) 및 (b)의 특징을 갖는다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 페닐, 푸라닐, 피린디닐, 티에닐 또는 티아졸릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 D는 페닐이다. 특정 실시양태에서, 고리 D는 푸라닐이다. 특정 실시양태에서, 고리 D는 피린디닐이다. 특정 실시양태에서, 고리 D는 티에닐이다. 특정 실시양태에서, 고리 D는 티아졸릴이다.
특정 실시양태에서, Rx는 H, 할로겐 또는 C1 -6 지방족이다. 특정 실시양태에서, Rx는 H이다. 특정 실시양태에서, Rx는 C1 -6 지방족이다. 특정 실시양태에서, Rx는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 다의 특징을 갖는다:
a) X는 -N(R)-이고;
b) 고리 D는 페닐이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a) 및 (b)의 특징을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 다의 특징을 갖는다:
a) A는 -(C1 -6 지방족) 또는 -R2SO2N(R1)2이고;
b) Rx는 H 또는 -(C1 -6 지방족)이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a) 및 (b)의 특징을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 다의 특징을 갖는다:
a) R2는 결합이고;
b) R1은 H 또는 C1 -6 지방족이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 (a) 및 (b)의 특징을 갖는다.
특정 실시양태에서, R1은 H이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1 -6 지방족이다.
특정 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸 또는 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 에틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 프로필이다. 특정 실시양태에서, R5는 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R5는 시클로프로필이다.
특정 실시양태에서, R2는 결합이다.
특정 실시양태에서, R1은 H이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1 -6 지방족이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 구조 화학식 III에 의해 나타내어진다.
<화학식 III>
상기 식에서,
고리 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴로부터 선택된 5-7원 모노시클릭 고리 또는 8-10원 비시클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 고리 D는 옥소 또는 -R5에 의해 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 및 -R4에 의해 임의의 치환가능한 고리 질소에서 독립적으로 치환된다.
Rx 및 Ry는 독립적으로 T-R3으로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry는 그의 개재 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 불포화 또는 부분 불포화 5-8원 고리를 형성한다. 상기 융합된 고리 상의 임의의 치환가능한 탄소는 T-R3에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 고리 상의 임의의 치환가능한 질소는 R4에 의해 치환된다.
T는 원자가 결합 또는 C1 -4 알킬리덴 쇄이다.
R2는 -R, -T-W-R6으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R2'는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 융합된 5-8원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다. 융합된 고리는 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7 또는 -V-R6으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환된다.
R3은 -R, -할로, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R 또는 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택된다.
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1 -6 지방족, C6 -10 아릴, 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리 또는 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
각각의 R4는 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -CON(R7)2 또는 -SO2R7로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R4는 함께 5-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
각각의 R5는 독립적으로 -R, 할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R 또는 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택된다.
V는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이다.
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- 또는 -CON(R6)-이다.
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 질소 원자와 함께 5-6원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5-8원 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 티에닐, 1,4-디아제판, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸 고리이다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 티에닐, 1,4-디아제판, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸 고리이다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴로부터 선택된 5-7원 모노시클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고, 여기서 고리 D는 옥소 또는 -R5에 의해 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 및 -R4에 의해 임의의 치환가능한 고리 질소에서 독립적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 1,4-디아제판 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐이다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴 또는 푸라닐이다. 특정 실시양태에서, 고리 D는 고리 D가 티에닐 또는 티아졸릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 D는 티에닐이다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 -(C1 -6 지방족), -R8SO2N(R1)2, -R8SO2N(R1)2NR, -R8SO2OR, -R8SO2R, -R8SOR, -R8NR2, -C(O)R, -C(R)2-OH, -C(OH)(C1 -6 지방족)C(O)2R, -C(=O)R8N(R)2, -(C1 -3 지방족)-O-C(O)R, -NO2, -R8C (O) 2R, -C(NH)(NH2), -R3, -C(=O)C(=O)R4R 및 -C(=O)C(=O)OR이고, 여기서 R8은 결합, -NR- 또는 -(C1 -6 지방족)N(R)-이다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 -R8SO2N(R1)2, -C(O)R 또는 -C(R)2-OH로 치환되고, R8은 결합이다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 -R8SO2N(R1)2로 치환되고 R8은 결합이다.
특정 실시양태에서, 고리 D는 -C(R)2-OH로 치환되고, R8은 결합이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 특허 출원의 개시에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 결핵을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 특허 출원의 개시에 따른 화합물 및/또는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 결핵을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 PKnB 키나제 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 PknB 키나제에 의한 키나제 기질의 인산화를 억제한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 및 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PknB 키나제에 의한 키나제 기질의 인산화를 억제하기 위한 방법을 제공한다.
본원에 기재되는 경우에, 원자의 명시된 수 범위는 그 범위 안의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들어, 1 내지 4개의 원자를 갖는 기는 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "부재" 및 "결합"은 변수가 그 실시양태를 벗어나지 않고, 변수가 원자 또는 원자의 군을 나타내지 않다는 것을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "안정한"은, 이들의 제조, 검출, 회수, 저장, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 가능하게 하기 위한 조건에 처하는 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은, 1주일 이상 동안 습기 또는 화학적으로 반응성인 다른 조건의 부재 하에 40℃ 이하의 온도에서 유지되는 경우에 실질적으로 변하지 않는 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서 지방족 기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 지방족 기는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기일 수 있다. 구체적인 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 시클로프로필, sec-부틸, 비닐, n-부탄올, 시클로부틸, 에티닐 및 tert-부틸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클" (또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭")은 1개 이상의 고리 탄소가 헤테로원자 예컨대, N, S 또는 O에 의해 대체된 3 내지 14개의 고리 원자를 갖는 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있는 비-방향족 모노시클릭 고리를 의미한다. 용어는 융합된 폴리시클릭, 스피로 또는 가교 헤테로시클릭 고리계를 포함한다. 용어는 또한 헤테로시클릭 고리가 하나 이상의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 하나 이상의 방향족 고리 또는 그의 조합으로 융합될 수 있는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로시클릭 고리 상에 있다. 헤테로사이클의 예는 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 트리아제파닐, 아조카닐, 디아조카닐, 트리아조카닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사조카닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 티아조카닐, 벤즈이미다졸로닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 모르폴리노, 예컨대, 예를 들어 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조티올라닐, 벤조디티아닐, 디히드로-벤즈이미다졸-2-오닐, 및 1,3-디히드로-이미다졸-2-오닐, 아자비시클로펜틸, 아자비시클로헥실, 아자비시클로헵틸, 아자비시클로옥틸, 아자비시클로노닐, 아자비시클로데실, 디아자비시클로헥실, 디아자비시클로헵틸, 디히드로인다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피라지닐, 디히드로피라지닐, 테트라히드로피리미디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로이미다졸릴, 옥타히드로피롤로피라질, 옥타히드로피롤로피리딜, 옥타히드로피리도피라질, 옥타히드로피리도피리딜, 디아자비시클로옥틸, 디아자비시클로노닐, 및 디아자비시클로데실을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 비시클릭 고리는 융합, 스피로 및 가교일 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상 (질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같은 N), NH (피롤리디닐에서와 같은 NH) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은 NR+)를 포함함)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은, 산소 ("알콕시", 예를 들어 -O-알킬) 또는 황 ("티오알킬", 예를 들어 -S-알킬) 원자를 통해 분자에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로 지방족" 및 "할로알콕시" (또는 "아미노알킬", "히드록시알킬" 등)은 각 경우에 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 이 용어는 과플루오린화 알킬 기, 예컨대 -CF3 및 -CF2CF3을 포함한다.
용어 "할로겐", "할로" 및 "할"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 용어 할로 지방족 및 -O(할로 지방족)은 모노-, 디- 및 트리-할로 치환된 지방족 기를 포함한다.
단독으로 사용되거나 또는 "알킬", "아르알콕시", "아릴옥시알킬" 또는 "헤테로아릴"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
카르보시클릭 방향족 고리 군은 탄소 고리 원자 (전형적으로 6 내지 14개)만을 가지고 있으며, 모노시클릭 방향족 고리, 예컨대 페닐, 및 2개 이상의 카르보시클릭 방향족 고리가 서로 융합되는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 예는 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 포함한다. 또한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보시클릭 방향족 고리"의 범주 내에 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리 (카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)에 융합된 기, 예컨대 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸이 포함되며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
단독으로 사용되거나 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로 사용되는 용어 "헤테로아릴", "헤테로방향족", "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 및 "헤테로방향족 기"는 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 및 모노시클릭 방향족 고리가 하나 이상의 다른 방향족 고리에 융합된 폴리시클릭 방향족 고리를 비롯하여, 5 내지 14개의 구성원을 갖는 헤테로방향족 고리 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는다. 또한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"의 범주 내에는 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리 (카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)에 융합된 기가 포함되고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다. 본원에 사용된 바와 같은 비시클릭 6,5 헤테로방향족 고리는 예를 들어 제2의 5원 고리에 융합된 6원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 6원 고리 상에 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 예컨대 예를 들어 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐, 벤즈이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 퓨리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "보호기" 및 "보호성 기"는 상호교환적이며, 다수의 반응성 부위를 갖는 화합물에서 하나 이상의 목적하는 관능기를 일시적으로 차단하는데 사용되는 작용제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 보호기는 하기 특성 중 하나 이상, 또는 바람직하게는 모두를 갖는다: a) 관능기에 선택적으로 첨가되어 우수한 수율로 보호된 기재를 제공하고; b) 다른 반응성 부위 중 하나 이상에서 발생하는 반응에 대해 안정하고; c) 재생된 탈보호된 관능기를 공격하지 않는 시약에 의해 우수한 수율로 선택적으로 제거가능하다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 일부 경우에서, 시약은 화합물 중 다른 반응성 기를 공격하지 않는다. 다른 경우에서, 시약은 또한 화합물 중 다른 반응성 기와 반응할 수 있다. 보호기의 예는 문헌 [Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999] (및 상기 문헌의 다른 판)에 상술되어 있고, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "질소 보호기"는 다관능성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 질소 반응성 부위를 일시적으로 차단하기 위해 사용되는 작용제를 지칭한다. 바람직한 질소 보호기는 또한 상기 보호기에 대해 예시된 특징을 갖고, 특정 예시적 질소 보호기는 또한 문헌 [Chapter 7 in Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상술되어 있고, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
안정한 구조를 초래하는 기의 대체 및 조합만이 고려된다. 임의적 대체는 쇄 내 및/또는 쇄의 어느 한 끝의 둘 다에서, 즉 부착 지점 및/또는 또한 말단 끝 둘 다에서 발생할 수 있다. 두 임의적 대체는 또한 그것이 화학적으로 안정한 화합물을 초래하는 한 쇄 내에서 서로 인접할 수 있다.
일부 실시양태에서 임의적 대체는 또한 쇄에서 모든 탄소 원자를 완전히 대체할 수 있다. 예를 들어, C3 지방족은 -N(R')-, -C(O)- 및 -N(R')-에 의해 임의로 대체되어 -N(R')C(O)N(R')-(우레아)를 형성할 수 있거나, 또는 C1 지방족은 예를 들어 -O-, NH- 등에 의해 임의로 대체될 수 있다. 이러한 실시양태의 특정 경우에, 쇄는 링커이다.
달리 나타내지 않는 한, 대체가 말단 끝에서 발생하는 경우, 대체 원자는 말단 끝 상에서 H에 부착된다. 예를 들어, -CH2CH2CH3이 -O-로 임의로 대체되는 경우에, 생성된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있거나, 또는 -CH2CH3이 -O-로 임의로 대체되는 경우에, 생성된 화합물은 -OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있거나, 또는 -CH2CH3이 -C(O)-로 임의로 대체되는 경우에, 생성된 화합물은 -C(O)CH3 또는 -CH2C(O)H일 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 형태이성질체 및 회전이성질체) 형태를 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체가 본 발명에 포함된다. 당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 치환기는 임의의 회전 가능한 결합의 주위를 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들어, 
로서 나타낸 치환기는 또한 
를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 형태이성질체 및 회전이성질체 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
추가로, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 1개 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 예컨대 일반적으로 본원에 예시되어 있거나, 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종으로 예시된 바와 같다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 상호교환적으로 사용된다는 것을 인지할 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 앞에 나오는지 아닌지에 상관 없이, 주어진 구조에서의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 상기 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환된 기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
안정한 구조를 초래하는 치환기의 선택 및 조합만이 고려된다. 이러한 선택 및 조합은 당업자에게 명백할 것이고, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
용어 "고리 원자"는 방향족 기, 시클로알킬 기 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 고리에 있는 원자 예컨대 C, N, O 또는 S이다.
방향족 또는 비-방향족 고리 기의 "치환가능한 고리 원자"는 수소 원자에 부착된 고리 탄소 또는 질소 원자이다. 수소는 임의로 적합한 치환기로 대체될 수 있다. 따라서, 용어 "치환가능한 고리 원자"는 2개의 고리가 융합될 때 공유된 고리 질소 또는 탄소 원자는 포함하지 않는다. 또한 "치환가능한 고리 원자"는 구조가 묘사할 때 그들이 이미 수소 이외의 잔기에 부착된 고리 탄소 또는 질소 원자는 포함하지 않는다.
본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 기는 적합한 치환기에 부착될 수 있는 하나 이상의 치환가능한 고리 원자를 함유할 수 있다. 아릴 기의 치환가능한 고리 탄소 원자 상의 적합한 치환기의 예는 R11을 포함한다. R11은 -Ra, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -SRa, -O-CORa, -CORa, -CSRa, -CN, -NO2, -NCS, -SO3H, -N(RaRb), -COORa, -NRcNRcCORa, -NRcNRcCO2Ra, -CHO, -CON(RaRb), -OC(O)N(RaRb), -CSN(RaRb), -NRcCORa, -NRcCOORa, -NRcCSRa, -NRcCON(RaRb), -NRcNRcC(O)N(RaRb), -NRcCSN(RaRb), -C(=NRc)-N(RaRb), -C(=S)N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NRcNRaRb, -S(O)pNRaRb, -NRcSO2N(RaRb), -NRcS(O)pRa, -S(O)pRa, -OS(O)pNRaRb 또는 -OS(O)pRa이고; 여기서 p는 1 또는 2이다.
Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 -H, 지방족 기, 방향족 기, 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기 또는 -N(RaRb)이거나, 또는 함께 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성한다. Ra 내지 Rd에 의해 나타내어진 지방족, 방향족 및 비-방향족 헤테로시클릭 기 및 -N(RaRb)에 의해 나타내어진 비-방향족 헤테로시클릭 기는 각각 R12에 의해 나타내어진 1개 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된다. 바람직하게는 Ra 내지 Rd는 치환되지 않는다.
R12는 할로겐, R13, -OR13, -SR13, -NO2, -CN, -N(R13)2, -COR13, -COOR13, -NHCO2R13, -NHC(O)R13, -NHNHC(O)R13, -NHC(O)N(R13)2, -NHNHC(O)N(R13)2, -NHNHCO2R13, -C(O)N(R13)2, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -SO2N(R13)2, -S(O)R13, -NHSO2N(R13)2, -NHSO2R13, -C(=S)N(R13)2 또는 -C(=NH)-N(R13)2이다.
R13은 -H, C1 -4 알킬 기, 모노시클릭 아릴 기, 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기 (각각 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, -CN, -NO2, 아민, 알킬아민 또는 디알킬아민으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R13은 치환되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 임의로 치환된 지방족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 기는 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 지방족 기 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기의 고리 탄소를 위한 적합한 치환기의 예는 R14이다. R14는 R11에 대해 상기 열거된 치환기, 및 =O, =S, =NNHR15, =NN(R152, =NNHC(O)R15, =NNHCO2 (알킬), =NNHSO2 (알킬), =NR15, 스피로 시클로알킬 기 또는 융합된 시클로알킬 기를 포함한다. 각각의 R15는 독립적으로 수소, 비치환된 알킬 기 또는 치환된 알킬 기로부터 선택된다. R15에 의해 나타내어진 알킬 기 상의 치환기의 예는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 히드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬을 포함한다.
헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 기가 질소 원자를 함유하는 경우에, 이는 치환되거나 비치환된다. 헤테로아릴 기의 방향족 고리의 질소 원자가 치환기를 가지고 있는 경우에, 질소는 4급 질소일 수 있다.
비-방향족 질소-함유 헤테로시클릭 기의 치환을 위한 바람직한 위치는 질소 고리 원자이다. 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 헤테로아릴 기의 질소 상의 적합한 치환기는 -R16, -N(R16)2, C(O)R16, CO2R16, -C(O)C(O)R16, -SO2R16, SO2N(R16)2, C(=S)N(R16)2, C(=NH)-N(R16)2 및 -NR16SO2R16을 포함하고; 여기서 R16은 수소, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리이다. R16에 의해 나타내어진 기 상의 치환기의 예는 알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 알콕시알킬, 술포닐, 알킬술포닐, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아릴, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐을 포함한다. 바람직하게는 R^는 치환되지 않는다.
고리 질소 상에서 치환되고 고리 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착되는 비-방향족 질소 함유 헤테로시클릭 고리는 N 치환된다고 한다. 예를 들어, N 알킬 피페리디닐 기는 피페리디닐 고리의 2, 3 또는 4 위치에서 분자의 나머지에 부착되고, 고리 질소에서 알킬 기로 치환된다. 고리 질소 상에서 치환되고 제2 고리 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되는 비-방향족 질소 함유 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피라지닐은 N' 치환된-N-헤테로사이클이라고 한다. 예를 들어, N' 아실 N-피라지닐 기는 1개의 고리 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되고, 제2 고리 질소 원자에서 아실 기로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이 임의로 치환된 아르알킬은 알킬 및 아릴 위치 상 둘 다에서 치환될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이 임의로 치환된 아르알킬은 임의로 아릴 위치에서 치환된다.
본 발명의 화합물은 본원에서 그의 화학 구조 및/또는 화학 명칭에 의해 규정된다. 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 다에 의해 지칭되고, 화학 구조 및 화학 명칭이 상충되는 경우에, 화학 구조가 화합물의 확인에 결정적이다.
본 발명의 화합물은 치료를 위한 유리 형태, 또는 적절한 경우 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 염"은, 분별있는 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 부작용, 예컨대 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 인간 및 하위 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 화합물의 염을 지칭한다.
제약상 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 베르지(S. M. Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19] (상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨)에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염에는 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들이 포함된다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조될 수 있다. 산 부가염은 1) 유리-기재 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 2) 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환법을 이용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
염기 부가 염은 1) 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 리튬, 및 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화도 고려한다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다.
적절한 경우에, 추가의 제약상 허용되는 염은 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 그 자체로 제약상 허용되는 것이 아닌 다른 산 및 염기는 이들이 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가 염을 수득하는데 있어서의 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 상이한 제약상 허용되는 염의 혼합물/조합물, 및 또한 유리 형태의 화합물 및 제약상 허용되는 염의 혼합물/조합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물) 및 본 발명의 화합물의 클라트레이트가 또한 본원에 확인된 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 용매화물"은 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자가 본 발명의 화합물 중 하나로 회합되어 형성된 용매화물이다. 용어 용매화물은 수화물 (예를 들어, 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물 등)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 더 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "클라트레이트"은 내부에 갇힌 게스트 분자 (예를 들어, 용매 또는 물)를 갖는 공간 (예를 들어, 채널)을 함유하는 결정 격자 형태인 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유도체 또는 전구약물, 및 에스테르가 또한 본원에 확인된 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 및 달리 나타내지 않는 한, 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해되거나, 산화되거나 또는 다른 방식으로 반응하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물은 생물학적 상태 하에 이러한 반응에 활성이 될 수 있거나, 이들은 그의 미반응 형태에서 활성을 가지고 있을 수 있다. 본 발명에서 고려되는 전구약물의 예는 생가수분해성 잔기, 예컨대 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 유레이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 본 발명의 화합물의 유사체 또는 유도체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 전구약물의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다. 전구약물은 전형적으로 널리 공지된 방법, 예컨대 문헌 [BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)]에 의해 기재된 방법을 사용하여 제조된다.
"제약상 허용되는 유도체"는 필요한 환자에게 투여시에 본원에 달리 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 부가물 또는 유도체이다. 제약상 허용되는 유도체의 예는 에스테르 및 이러한 에스테르의 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"제약상 허용되는 유도체 또는 전구약물"은 수용자에게 투여시에 본 발명의 화합물 또는 그의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체 또는 그의 염을 의미한다. 특히 유리한 유도체 또는 전구약물은 본 발명의 화합물이 환자에게 투여되는 경우에 (예를 들어, 경구로 투여된 화합물이 혈액 내에 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써) 상기 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 또는 모 종에 비하여 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 개선시키는 것이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물은 비제한적으로 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 술포네이트 에스테르를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "부작용"은 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 원치않는 역효과를 포함한다. 부작용은 항상 원치 않지만, 그러나 원치않은 효과가 반드시 역효과인 것은 아니다. 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)으로부터의 역효과는 해롭거나 불편하거나 위험할 수 있다. 부작용은 열, 오한, 무기력, 위장 독성 (위 및 장 궤양 및 미란 포함), 오심, 구토, 신경독성, 신독성, 신장 독성 (유두상 괴사 및 만성 간질성 신장염과 같은 상태 포함), 간 독성 (상승된 혈청 간 효소 수준 포함), 골수독성 (백혈구감소증, 골수억제, 혈소판감소증 및 빈혈 포함), 구강 건조, 금속 맛, 임신 연장, 심약, 졸림, 통증 (근육 통증, 골통 및 두통 포함), 탈모, 무력증, 어지러움증, 추체 외 증상, 정좌불능증, 심혈관 장애 및 성 기능장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이다. 한 실시양태에서 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이다. 제약상 허용되는 담체는 예를 들어 목적하는 투여 형태에 대해 적합하게 선택되고 종래 제약 실시와 일치하는 제약 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다.
제약상 허용되는 담체는 과도하게 화합물의 생물학적 활성을 억제하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 대상체에 투여시 생체적합성, 예를 들어 비-독성, 비-염증성, 비-면역원성이거나, 다른 바람직하지 못한 반응 또는 부작용이 없는 것이어야 한다. 표준 제약 제제화 기술이 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클은 바람직한 특정 투여 형태에 적합한 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산액 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 제약상 허용되는 조성물의 제제화에 사용되는 다양한 담체 및 그의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 또는 다르게는 제약상 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 상호작용하는 것과 같이 임의의 통상의 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비상용인 경우를 제외하고는, 그의 용도가 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다.
제약상 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 다른 비독성의 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 또한 제조자의 판단에 따라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제 역시 조성물 중에 존재할 수 있다.
단백질 키나제 억제제 또는 그의 제약상 염은 본원에 정의된 대상체에게 투여하기 위한 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 이들 제약 조성물은 단백질 키나제-매개 상태를 치료 또는 예방하는 유효량의 단백질 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 이는 본 발명의 또 다른 실시양태이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 조성물 또는 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제-매개 장애를 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 단백질 키나제-매개 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한, 유효량의 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 제약상 허용되는 염의 용도이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조 방법을 위한, 유효량의 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 제약상 허용되는 염의 용도이다. 한 실시양태에서 단백질 키나제 매개 질환은 단백질 키나제 C (PKC) 매개 질환이다. 또 다른 실시양태에서 단백질 키나제 매개 질환은 단백질 키나제 C 세타 (PKCtheta)-매개 질환이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체", "환자" 및 "포유동물"은 상호교환적으로 사용된다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 동물 (예를 들어 조류, 예컨대 닭, 메추라기 또는 칠면조, 또는 포유동물), 바람직하게는 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니아 피그, 래트, 고양이, 개, 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지 및 인간)을 포함하는 포유동물을 지칭하고, 보다 바람직하게는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물, 예컨대 가축 (예를 들어, 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이, 기니아 피그 또는 토끼)이다. 한 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 "유효량"은 바람직한 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 본 발명에서 바람직한 생물학적 반응은 단백질 키나제-매개 상태의 중증도, 지속시간, 진행 또는 개시를 감소시키거나 개선하고, 단백질 키나제-매개 상태의 발달을 막고, 단백질 키나제-매개 상태의 퇴행을 야기하고, 단백질 키나제-매개 상태와 관련된 증상의 재발, 발달, 개시 또는 진행을 막고, 또 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 향상시키거나 개선하는 것이다. 대상체에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 투여 방식, 질환 또는 상태의 유형 및 중증도, 및 대상체의 특성, 예컨대 전반적 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 좌우될 것이다. 이는 또한 단백질 키나제-매개 상태의 정도, 중증도 및 유형, 및 투여 방식에 좌우될 것이다. 당업자는 이들 및 다른 인자에 좌우되는 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 기타 작용제와 함께 투여될 때, 예를 들어 단백질 키나제-매개 상태 작용제과 함께 투여될 때, 제2 작용제의 "유효량"은 사용된 약물의 유형에 좌우될 것이다. 적합한 투여량은 승인된 작용제에 대해 공지되어 있고, 대상체의 상태, 치료되는 상태(들)의 유형 및 사용되는 본 발명의 화합물의 양에 따라 당업자에 의해 조절될 수 있다. 어떠한 양도 명백하게 언급되지 않은 경우에, 유효량은 가정되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 하나 이상의 요법 (예를 들어, 하나 이상의 치료제, 예컨대 본 발명의 화합물)의 투여로부터 초래된 단백질 키나제-매개 상태의 진행, 중증도 및/또는 지속시간의 감소 또는 개선, 또는 단백질 키나제-매개 상태의 하나 이상의 증상 (바람직하게는, 하나 이상의 인식가능한 증상)의 개선을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 단백질 키나제-매개 상태의 하나 이상의 측정가능한 물리적 파라미터의 개선을 지칭한다. 다른 실시양태에서 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 예를 들어 인식가능한 증상의 안정화에 의해 물리적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화에 의해 생리학상으로 또는 둘다에 의해 단백질 키나제-매개 상태의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 단백질 키나제-매개 상태의 감소 또는 안정화를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "예방하다", "예방" 및 "예방하는"은 주어진 단백질 키나제-매개 상태를 획득하거나 발달시킬 위험의 감소, 또는 단백질 키나제-매개 상태의 재발의 감소 또는 억제를 지칭한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 상태, 질환 또는 장애에 대해 유전적 소인을 갖는 환자, 바람직하게는 인간에게 예방 조치로서 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어, "질환", "장애" 및 "상태"는 단백질 키나제-매개 상태를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 세린-트레오닌 단백질 프로테아제 키나제를 억제함으로써 결핵의 중증도를 치료하거나 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 엠. 투베르쿨로시스의 본질적 세린-트레오닌 단백질 키나제 (STPK), PknA 및 PknB가 신규 항-결핵 화학요법제를 위한 효과적인 표적인 것을 발견하였다. 엠. 투베르쿨로시스 성장의 억제는 미코박테리아 STPK를 억제하는 본원에 개시된 화합물의 항미코박테리아 활성으로부터 초래된 STPK의 약학 억제에 의해 달성된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 살세균성이다.
한 측면에서, 본 발명은 STPK에 의한 키나제 기질(들)의 인산화를 억제함으로써 살아있는 미코박테리움 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 치료할 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 뇌수조내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고 또는 점적에 의해), 협측으로, 예컨대 경구 또는 비내 분무 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 액체 투여 형태는 활성 화합물에 추가하여 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은 불활성 희석제 이외에 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 또한 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 주사가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 특히 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 순한 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 멸균제를 혼입시켜 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사된 화합물의 흡수를 저속화하는 것이 종종 바람직하다. 이것은 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이후, 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지고, 이것은 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 또한, 주사가능한 데포 제제는 화합물을 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 포획하여 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이며, 이것은 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 제약 제제화 분야에 널리 공지된 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 다른 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 제약 제제화 분야에 널리 공지된 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 다른 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 관행에 따라 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 경우에는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 신체로의 화합물의 제어 전달을 제공한다는 부가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 상기 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시켜 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 인핸서를 사용할 수도 있다. 상기 속도는 속도-제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비내로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명의 조성물의 주사가능한 멸균 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은, 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 순한 고정 오일 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 천연 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 형태의 오일과 마찬가지로 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사가능한 물질의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상 사용되는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 또한 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들어 트윈(Tween), 스판(Span), 및 제약상 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여 형태의 제조시에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 인핸서가 제제화 목적을 위해 사용될 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액제 또는 용액제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 배합한다. 원하는 경우에, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 제약 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 상기 작용제를 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제약 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 국소 투여에 의해 쉽게 접근가능한 부위 또는 장기를 포함하는 경우, 예를 들어 눈, 피부 또는 하부 장관병인 경우에 국소 투여될 수 있다. 이들 부위 또는 기관 각각에 적합한 국소 제제가 쉽게 제조된다.
하부 장관으로의 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제제로 수행할 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우, 제약 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물을 국소 투여하기 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 별법으로, 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2 옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
안과용 용도를 위해, 제약 조성물은 보존제, 예컨대 벤질알코늄 클로라이드를 함유하거나 함유하지 않은, 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 별법으로, 안과용 용도를 위해, 제약 조성물은 연고, 예컨대 페트롤라툼 중에 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 비측 에어로졸 또는 흡입제에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제화 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로 제조될 수 있다.
구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 사용하는 투여 요법은 치료할 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 대상체의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 그의 염, 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의료 업계에 잘 알려진 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 선택할 수 있다. 당업자는 치료, 예를 들어 예방, 질환의 진행을 (완전히 또는 부분적으로) 억제 또는 중지하는데 요구되는 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg체중/일, 약 0.01 내지 약 50 mg/kg체중/일, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg체중/일 또는 약 1 내지 약 25 mg/kg체중/일의 범위일 수 있다. 일당 총량이 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 다중 투여, 예컨대 일당 2회, 3회 또는 4회로 투여될 수 있다는 것이 이해된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는, 각각의 단위가 바람직한 치료 효과를 제공하기 위해 계산된 소정량의 활성 물질을 임의로는 적합한 제약 담체와의 회합된 형태로 함유하는, 치료 받는 대상체를 위한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭한다. 단위 투여 형태는 단일 1일 용량 또는 다중 1일 용량 (예를 들어, 일당 약 1 내지 4회 이상) 중 하나를 위한 것일 수 있다. 다중 1일 용량을 사용하는 경우에, 단위 투여 형태는 각각의 용량에 있어서 동일하거나 상이할 수 있다.
유효량은 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 단독으로 또는 추가의 적합한 치료제, 예를 들어 암-치료제와 조합으로 사용하는 본 발명의 방법 또는 제약 조성물로 달성될 수 있다. 조합 요법을 사용하는 경우에, 유효량은 제1 양의 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물) 및 제2 양의 추가적 적합한 치료제를 사용하여 달성될 수 있다.
한 실시양태에서, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 추가의 치료제가 각각 유효량으로 투여된다 (즉, 단독으로 투여되는 경우 각각 치료상 유효한 양으로 투여된다). 또 다른 실시양태에서, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 추가의 치료제가 각각 단독으로는 치료 효과를 제공하지 않는 양 (부치료 용량)으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 유효량으로 투여되는 반면, 추가의 치료제는 부치료 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 부치료 용량으로 투여될 수 있는 반면, 추가의 치료제, 예를 들어 적합한 암-치료제는 유효량으로 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조합으로" 또는 "공동투여"는 하나 초과의 요법 (예를 들어, 하나 이상의 예방 및/또는 치료제)의 사용을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어의 사용으로 요법 (예를 들어, 예방 및/또는 치료제)이 대상체에게 투여되는 순서가 제한되지 않는다.
공동투여는 필수적 동시 방식, 예컨대 단일 제약 조성물, 예를 들어 고정 비율의 제1 및 제2 양을 갖는 캡슐 또는 정제로, 또는 다수의 각각에 대한 개별적 캡슐 또는 정제로, 공동투여의 화합물의 제1 및 제2 양의 투여를 포함한다. 또한, 이러한 공동투여는 또한 각 순서의 순차적 방식으로 각각의 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
공동투여가 제1 양의 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 양의 추가의 치료제의 개별 투여를 포함하는 경우에, 화합물은 바람직한 치료 효과를 갖기 위한 시간에 충분히 가깝게 투여된다. 예를 들어, 바람직한 치료 효과를 초래할 수 있는 각각의 투여 사이에 시간 주기는 분 내지 시간 범위일 수 있고, 각각의 화합물의 특성, 예컨대 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동적 프로파일을 고려하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 치료제는 서로 약 24시간 내, 서로 약 16시간 내, 서로 약 8시간 내, 서로 약 4시간 내, 서로 약 1시간 내 또는 서로 약 30분 내에 임의의 순서로 투여될 수 있다.
보다 특히, 제1 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제, 예컨대 본 발명의 화합물)은 제2 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제, 예컨대 항암 작용제)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에), 또는 그와 동시에, 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 대상체에게 투여될 수 있다.
제1 양의 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 양의 추가의 치료제의 공동투여의 방법이 개선된 또는 상승작용적 치료 효과를 초래할 수 있으며, 여기서 조합 효과가 제1 양의 구조 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 제2 양의 추가의 치료제의 개별 투여로부터 초래될 수 있는 가산적 효과보다 더 크다는 것이 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "상승작용적"은 본 발명의 화합물 및 또 다른 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 조합이 요법의 가산적 효과보다 더 효과적인 것을 지칭한다. 요법의 조합 (예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승작용 효과는 하나 이상의 요법의 보다 낮은 투여량의 사용 및/또는 대상체로의 상기 요법의 덜 빈번한 투여를 가능하게 한다. 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 보다 낮은 투여량을 사용하고/거나 상기 요법을 덜 빈번하게 투여하는 능력은 장애의 예방, 관리 또는 치료에서 상기 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 대상체에 대한 상기 요법의 투여와 관련된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승작용 효과는 장애의 예방, 관리 또는 치료에서 작용제의 효능 개선을 초래할 수 있다. 최종적으로, 요법들의 조합 (예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승작용 효과는 각 요법의 단독 사용과 관련된 불리한 또는 원치않는 부작용을 피하게 하거나 감소시킬 수 있다.
상승작용 효과의 존재는 약물 상호작용을 평가하는데 적합한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 적합한 방법은 예를 들어 시그모이드-Emax(Sigmoid-Emax) 방정식 (문헌 [Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)]), 로우(Loewe) 가산성의 방정식 (문헌 [Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)]) 및 중간-효과 방정식 (문헌 [CHou, T.C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)])을 포함한다. 상기 언급된 각 식은 약물 조합의 효과의 평가를 보조하는 상응하는 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터에 적용될 수 있다. 상기 언급된 식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
일부 실시양태에서, 상기 추가의 치료제는 항-HIV 작용제, 예컨대 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제 및 융합 억제제로부터 선택된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 작용제의 다른 예는 알츠하이머병 치료제, 예컨대 아리셉트(Aricept)® 및 엑셀론(Excelon)®; 파킨슨병 치료제, 예컨대 L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증 (MS) 치료제, 예컨대 베타 인터페론 (예를 들어, 아보넥스(Avonex)® 및 레비프(Rebif)®), 코팍손(Copaxone)® 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예컨대 알부테롤 및 싱귤레어(Singulair)®; 정신분열증 치료제, 예컨대 지프렉사, 리스페르달, 세르쿠엘 및 할로페리돌; 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 술파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 술파살라진; 신경영양 인자, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제; 심혈관 질환 치료제, 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료제, 예컨대 감마 글로불린을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
단백질 키나제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 샘플에 유용하다. 본 발명의 한 측면은 생물학적 샘플을 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 물질 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 시험관내 또는 생체외 샘플을 의미한다.
생물학적 샘플 중 STPK 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식 및 생물학적 표본 저장을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 및 병리적 현상에서의 단백질 키나제의 연구; 이러한 단백질 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 도입 경로의 연구; 및 신규 단백질 키나제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예는 생물학적 검정, 예컨대 효소 검정 및 세포-기재 검정을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
단백질 키나제 억제제로서의 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 키나제 활성의 억제 또는 활성화된 키나제의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 별법의 시험관내 검정은 억제제가 단백질 키나제에 결합하는 능력을 정량화하고, 이는 결합 이전에 억제제를 방사성표지하여 억제제/키나제 복합체를 단리하고 결합된 방사성표지의 양을 측정하거나, 또는 신규 억제제를 기지의 방사성리간드에 결합된 키나제과 함께 인큐베이션하는 경쟁 실험을 수행하여 결정할 수 있다. 본 발명에서 이용된 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학 최적화를 위한 개시점으로서의 본원에 기재된 화합물 (특히 생화학적 표적에 대한 적당한 관찰된 친화도 (IC50 1-10 μM)를 갖는 화합물)의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 한 측면은 화학적 최적화를 위한 표적 효소에 대한 일상적 억제 연구에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 결정학을 위한 본원에 기재된 화합물 (특히 생화학적 표적에 대한 적당한 관찰된 친화도를 갖는 화합물)의 용도에 관한 것이다: 특히, 본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 화합물로의 공-복합체 결정 구조의 생성에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 시험관내 및 생체내 표적 생물학을 입증하기 위한 화학적 도구로서의 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다: 특히 생화학적 검정에서 적당한 친화도를 갖는 억제제는 세포에서 및 질환의 전체 동물 모델에서 표적 효소를 억제하는 생물학적 영향을 입증하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 STPK와 접촉시킴으로써 효소 활성을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
약어
하기 약어가 사용된다:
DMSO 디메틸 술폭시드
TCA 트리클로로아세트산
ATP 아데노신 트리포스페이트
BSA 소 혈청 알부민
DTT 디티오트레이톨
MOPS 4-모르폴린프로판술폰산
NMR 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
TLC 박층 크로마토그래피
Rt 체류 시간
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 표 1에 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 가변기는 표 1에 나타낸 바와 같은 구체적 실시양태에 정의된 바와 같다.
<표 1>
<표 2>
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 단계를 사용하여 명세서에 따라 제조될 수 있다. 이들 화합물은 LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분광측정법), HPLC 및 NMR (핵 자기 공명)을 포함하나 이에 제한되지 않는 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다. 하기에 나타낸 특정 조건은 단지 예이고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 조건의 범주를 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다. 그 대신에, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 본 명세서에 따라 당업자에게 명백한 조건을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 반응식의 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
<실시예>
질량 분광측정 샘플은 전기분무 이온화와 함께 단일 MS 모드로 작동되는 마이크로매스 쿼트로 마이크로(MicroMass Quattro Micro) 질량 분광측정계 상에서 분석하였다. 샘플을 크로마토그래피를 사용하는 질량 분광측정계에 도입하였다. 모든 질량 분광측정 분석을 위한 이동상은 10 mM pH 7 아세트산암모늄 및 1:1 아세토니트릴-메탄올 혼합물로 구성되었다. 방법 A: 칼럼 구배 조건은 ACE5C8 3.0 x 75 mm 칼럼 상 3.5분의 구배 시간 및 4.8분의 작동 시간에 걸친 5%-100% 아세토니트릴-메탄올이었다. 유량은 1.2 ml/분이었다. 방법 B: 칼럼 구배는 ACE5C8 4.6 x 150 mm 칼럼 상 10분의 구배 시간 및 12분의 작동 시간에 걸친 5%-100% 아세토니트릴-메탄올이었다. 유량은 1.5 mL/분이었다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "Rt(분)"은 화합물과 관련된 분 단위의 LCMS 체류 시간을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 보고된 체류 시간을 얻기 위해 사용된 LCMS 방법은 상기에 기재된 바와 같았다. Rt(분)가 5분 미만인 경우에 방법 A가 사용되었으며, 반면 Rt(분)가 5분 초과인 경우에 방법 B가 사용되었다.
1H-NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) DPX 400 기기를 사용하여 400 MHz에서 기록되었다.
하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 다음과 같이 제조하고 분석하였다:
일반적 합성 1
N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 13)
1,4-디옥산 (1 ml) 및 n-BuOH (0.5 ml) 중 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.85 mmol, 1 당량) 및 1H-인다졸-5-아민 (340 mg, 2.55 mmol, 3당량)의 혼합물을 100℃로 가열하였다. 혼합물을 밤새 (약 15 시간) 동안 반응하도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 여과하여 표제 화합물 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 13) (44.5 mg, 15.8%)을 고체로서 수득하였다.
2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐) 아세토니트릴 (화합물 1)
화합물 1 (50.2 mg, 17.8%)을 화합물 13에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤젠 술폰아미드 (화합물 12)
화합물 12 (50.5 16%)를 화합물 13에 기재된 바와 같이 제조하였다.
3-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤젠술폰아미드 (화합물 82)
2,4-디클로로피리미딘 (2.0 g, 13.5 mmol, 1.0 당량), EtOH (6 mL) 및 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (20.3 g, 20.3 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 화합물 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (1.4 g, 45%)을 수득하였다.
2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.64 mmol, 1.0 당량), 3-아미노벤젠술폰아미드 (329 mg, 1.91 mmol, 3.0 당량), 부탄-1-올 (1 mL) 및 디옥산 (0.5 mL)의 혼합물을 95℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 잔류물을 메탄/물/이소프로필 에테르로 결정화하여 화합물 82 (7.7 mg, 3%)를 수득하였다.
화합물 82를 제조하기 위한 절차를 다음의 화합물에 사용하였다: 화합물 94, 120, 63, 57, 125, 60 및 다른 구조적으로 유사한 화합물.
4-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (화합물 103)
단계 1. DCM (15 mL) 중 디메틸아민 (284 mg, 6.3 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (1 mL)의 용액에 DCM (5 mL) 중 4-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (800 mg, 4.2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 이소프로필 에테르로 세척하여 화합물 N,N-디메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (879 mg, 91%)를 수득하였다.
단계 2. H2 하에, N,N-디메틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (879 mg, 3.8 mmol, 1.0 당량)를 MeOH (25 mL) 중 Pd/C (40 mg)의 존재 하에 촉매적으로 수소화시켰다. H2가 더 이상 소모되지 않을 때, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 결정화하여 화합물 4-아미노-N,N-디메틸 벤젠술폰아미드 (722 mg, 95%)를 수득하였다.
단계 3. 화합물 103 (25.0 mg, 9.8 %)을 4-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드로부터 화합물 82에 기재된 바와 같이 제조하고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
화합물 103을 제조하기 위한 절차를 다음의 화합물에 사용하였다: 화합물 83, 112, 90, 100, 80, 76 및 다른 구조적으로 유사한 화합물.
5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 62)
단계 3. 1,4-디옥산 (1 mL) 및 n-BuOH (0.5 mL) 중 2-브로모-5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (300 mg, 0.95 mmol, 1 당량) 및 1H-인다졸-5-아민 (380 mg, 2.86 mmol, 3 당량)의 혼합물을 100℃로 가열하였다. 혼합물을 밤새 (약 15 시간) 정치시켰다. 혼합물을 감압 하에 여과하여 표제 화합물 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 62) (60.5 mg, 17.3%)을 고체로서 수득하였다.
화합물 62를 제조하기 위한 절차를 다음의 화합물에 사용하였다: 화합물 59, 73, 77, 84, 89 및 다른 구조적으로 유사한 화합물.
2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (화합물 17)
2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.85 mmol, 1.0 당량), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세토니트릴 (250 mg, 1.0 mmol, 1.2 당량), Pd(dppf)Cl2 (69.5 mg, 0.085 mmol, 0.1 당량), Na2CO3 (360.4 mg, 3.4 mmol, 4.0 당량), 디옥산 (5 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물을 여과물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃로 15 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올 500:1 → 60:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (화합물 17) (28.6 mg, 10%)을 고체로서 수득하였다.
2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (화합물 24)
2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-메틸피리미딘-4-아민으로부터 출발하여, 2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (화합물 24) (48.5 mg, 31.9%)를 화합물 17에 기재된 바와 같이 제조하였다.
(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메탄올 (화합물 22)
(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메탄올 (화합물 22) (48.5 mg, 31.9%)을 화합물 22에 기재된 바와 같이 제조하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (화합물 15)
2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.85 mmol, 1.0 당량), 4-(메틸술포닐)페닐보론산 (187 mg, 0.93 mmol, 1.1 당량), Pcy3 (57 mg, 0.204 mmol, 0.24 당량), Pd2 (dpa)3 (78 mg, 0.085 mmol, 0.1 당량), K3PO4 (722 mg, 3.4 mmol, 4 당량), 디옥산 (5 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물을 여과물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃로 15 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올 500:1 → 100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐) 페닐)피리미딘-4-아민 (화합물 15) (16.2 mg, 5.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (화합물 19)
2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민으로부터 출발하여, 2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (화합물 19) (18.9 mg, 14.3%)을 화합물 15에 기재된 바와 같이 제조하였다.
2-(4-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (화합물 18)
2,5-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민으로부터 출발하여, 2-(4-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (화합물 18) (20 mg, 7.7%)을 화합물 15에 기재된 바와 같이 제조하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)피리미딘-4-아민
2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-메틸피리미딘-4-아민으로부터 출발하여, N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (화합물 20) (57.3 mg, 19.4%)을 화합물 15에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 15를 제조하기 위한 절차를 다음의 화합물에 사용하였다: 화합물 16, 23, 및 다른 구조적으로 유사한 화합물.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메탄올 (화합물 26)
2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (170 mg, 0.57 mmol, 1.0 당량), 5-(히드록시메틸)티오펜-2-일보론산 (117 mg, 0.74 mmol, 1.3 당량), Pd(PPh3)4 (132.6 mg, 0.114 mmol, 0.2 당량), Na2CO3 (211 mg, 2 mmol, 3.5 당량), 디옥산 (5 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물을 여과물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃로 15 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올 500:1 → 40:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메탄올 (화합물 26) (35.3 mg, 18.7%)을 고체로서 수득하였다.
화합물 26을 제조하기 위한 절차를 다음의 화합물에 사용하였다: 화합물 36, 25 및 다른 구조적으로 유사한 화합물.
2-(4-(5-아미노-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)페닐) 아세토니트릴 (화합물 92)
단계 1. THF 10 ml 중 칼륨 tert-부톡시드 2.26 g (20.1 mmol, 1 당량) 및 화합물 페닐메탄올 4.3 g (40.2 mmol, 2 당량)에 의해 형성된 혼합물을 환류 온도 하에 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 -78℃ 미만의 온도를 유지하면서 N,N-디메틸 포름아미드 15 ml 중에 용해된 2,4-디클로로피리미딘 3 g (20.1 mmol, 1 당량)에 천천히 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 이것을 실온에 도달하도록 하였다. 혼합물을 냉수 100 ml에 적가하여, 4-(벤질옥시)-2-클로로피리미딘 (3.3 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 LC-MS에 의해 측정하였다
.
단계 2. 4-(벤질옥시)-2-클로로피리미딘 (3.2 g, 14.5 mmol, 1.0 당량), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세토니트릴 (4.2 g, 17.4 mmol, 1.2 당량), Pd(dppf)Cl2 (1.18 g, 1.45 mmol, 0.1 당량), Na2CO3 (6.1 g, 58 mmol, 4.0 당량), 디옥산 (5 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물을 여과물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃로 15 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올 500:1 → 200:1)에 의해 정제하여 2-(4-(4-(벤질옥시)피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (1.3 g, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물을 LC-MS에 의해 측정하였다
.
단계 3. 2,2,2-트리플루오로아세트산 (15 ml) 중 2-(4-(4-(벤질옥시)피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (1.2 g)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 에테르로 세척하여 2-(4-(4-히드록시피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (1.02g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물을 LC-MS에 의해 측정하였다
.
단계 4. 발연 질산 (5 ml) 및 진한 황산 (5 ml)의 혼합물을 얼음/염 조에서 0℃까지 냉각시켰다. 2-(4-(4-히드록시피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (1 g)을 약 45 분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 실온에서 추가로 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 분쇄된 얼음에 부었다. 생성물을 감압 하에 여과하였다. 생성된 2-(4-(4-히드록시-5-니트로피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (70 mg, 5.8%)을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5. 벤젠 (66 mg, 546 mmol, 2 당량) 중 옥시염화인 (126 mg, 0.819 mmol, 3 당량) 및 N,N-디메틸아닐린의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 중에서 교반하였다. 2-(4-(4-히드록시-5-니트로피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (70 mg, 0.273 mmol, 1 당량)을 약 15-30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mlx3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 에틸 아세테이트를 감압 하에 제거하였다. 표적 화합물 2-(4-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (55 mg, 73.3%)을 LC-MS에 의해 측정하였다
단계 6. 에탄올 (2 ml) 중 2-(4-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (55 mg, 0.2 mmol, 1 당량) 및 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (37 mg, 0.3 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 85℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올 500:1 → 100:1)에 의해 정제하여 2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-니트로피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (45 mg, 62%)을 고체로서 수득하였다. 화합물을 LC-MS에 의해 측정하였다
단계 7. 2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-니트로피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴 (45 mg, 0.125 mmol, 1 당량) 및 NH4Cl (3.6 g, 1.375 mmol, 11 당량)의 고체 혼합물에 EtOH (4 ml) 및 H2O (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 환류 하에 가열하고, 철 분말 (25 mg, 0.438 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 계속해서 0.5 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 뜨거운 필터로 즉시 여과하였다. EtOH 및 물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 세척하였다. 표제 화합물 2-(4-(5-아미노-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)페닐) 아세토니트릴 (화합물 92) (10 mg, 24.4%)을 수득하였다.
5-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐피리미딘-4-아민 (화합물 8)
벤즈아미드 히드로클로라이드 (10 g, 64 mmol, 1 당량), 에틸 프로피올레이트 (6.26 g, 64 mmol, 1 당량), 탄산칼륨 (8.85 g, 64 mmol, 1 당량) 및 에탄올 (200 mL)을 혼합하고, 질소 분위기 하에 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (75 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 진한 HCl로 pH를 조정하고, 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 2-페닐피리미딘-4-올 (6.2 g, 56.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세트산 (20 mL) 중 2-페닐피리미딘-4-올 (1.0 g, 5.8 mmol, 1 당량)의 용액에 NBS(1.0 g, 5.8 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/MeOH=97/3)에 의해 정제하여 5-브로모-2-페닐피리미딘-4-올 (1.1 g, 75.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
5-브로모-2-페닐피리미딘-4-올 (1.67 g,6.67 mmol, 1.0 당량) 및 POBr3 (100 g)의 혼합물을 100℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 용액을 55℃로 냉각시키고, 빙수에 격렬히 교반하면서 부었다. 혼합물을 켄칭 동안 25℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고 (냉수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산)에 의해 정제하여 4,5-디브로모-2-페닐 피리미딘 (1.3 g, 70.5%)을 수득하였다.
n-BuOH (20 mL) 중 4,5-디브로모-2-페닐피리미딘 (0.82 g, 3.29 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (0.811 g, 6.58 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 24 시간 동안 가열하고, 여과하여 5-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐피리미딘-4-아민 (화합물 8) (0.75 g, 64.1%)을 수득하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐-5-(프로프-1-이닐)피리미딘-4-아민 (화합물 9)
질소 하에, 프로프-1-인을 5-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐피리미딘-4-아민 (0.2 g, 0.56 mmol, 1 당량), PdCl2(PPh3)2 (0.02 g, 0.028 mmol, 0.05 당량), CuI (0.011 g, 0.056 mmol, 0.1 당량), i-Pr2NH (0.125 g, 1.29 mmol, 2.3 당량) 및 DMF(10mL) 의 혼합물 내로 버블링하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 추가의 후처리 없이, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐-5-(프로프-1-이닐)피리미딘-4-아민 (화합물 9) (25 mg, 14.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(E)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐-5-(프로프-1-에닐)피리미딘-4-아민 (화합물 11)
5-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐피리미딘-4-아민 (0.3 g, 0.84 mmol, 1.0 당량), (E)-트리부틸(프로프-1-에닐)스탄난(0.5 g, 1.5 mmol, 1.5 당량), Bu4NBr (0.32 g, 0.84 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2(0.1 g, 0.034 mmol, 0.04 당량) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 실리카 겔을 반응 혼합물에 첨가하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/EtOAc/Et3N=100:100:1)에 의해 정제하여 (E)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐-5-(프로프-1-에닐)피리미딘-4-아민 (화합물 11) (0.1 g, 37.5%)을 수득하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-니트로-2-페닐피리미딘-4-아민 (화합물 6)
EtONa (10.1 g, 148.2 mmol, 2.0 당량) 및 무수 에탄올 (150 mL)의 혼합물에 0℃에서 벤즈아미딘 히드로클로라이드 (11.7 g, 74.7 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 거기에 에틸 니트로아세테이트 (10 g, 75.1 mmol, 1.0 당량) 및 디메톡시-N,N-디메틸메탄 아민 (14 g, 117.5 mmol, 1.6 당량)의 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열함으로써 수득된 (E)-에틸 3-(디메틸아미노)-2-니트로아크릴레이트의 용액 (14.0 g)을 적가하고, 이어서 혼합물을 무수 에탄올 (35 mL) 중 감압 하에 동일한 온도에서 농축시켰다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 12 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물에 물 (135 mL)을 첨가하였다. 혼합물의 pH 값이 4로 조정될 때까지, 혼합물에 진한 염산을 0℃에서 적가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 에탄올로부터 재결정화하여 목적 화합물 5-니트로-2-페닐피리미딘-4(3H)-온 (4.95 g, 30.2%)을 수득하였다.
5-니트로-2-페닐피리미딘-4(3H)-온 (1.0 g) 및 옥시염화인 (10 mL)의 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 중에 용해시켰다. 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 클로로포름 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 목적 생성물 4-클로로-5-니트로-2-페닐피리미딘 (800 mg, 73.7%)을 수득하였다.
CHCl3 (20 mL) 중 4-클로로-5-니트로-2-페닐피리미딘 (800 mg, 3.40 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (832 mg, 6.80 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 재결정화하여 목적 생성물 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-니트로-2-페닐피리미딘-4-아민 (화합물 6) (500 mg, 45.7%)을 수득하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐피리미딘-4,5-디아민 (화합물 5)
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-니트로-2-페닐피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.55 mmol, 1.0 당량), NH4Cl (1.0g, 19.39 mmol, 12.5 당량), EtOH (12 mL), THF (12 mL) 및 H2O (5 mL)의 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 철 분말 (0.59 g, 10.54 mmol, 6.8 당량)을 3 부분으로 나눠 15 분에 걸쳐 N2 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 계속해서 1 시간 동안 환류하고, 23℃로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표적 생성물 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐피리미딘-4,5-디아민 (화합물 5) (350 mg, 38.6%)을 수득하였다.
N-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)아세트아미드 (화합물 10)
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐피리미딘-4,5-디아민 (350 mg, 1.19 mmol, 1.0 당량) 및 Ac2O (12 mL)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (3 mL) 중에 용해시켰다. 포화 수성 NaOH를 pH=12까지 적가하고 10 분 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/EtOAc =10:1)로 정제하여 표적 생성물 N-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)아세트아미드 (화합물 10) (101 mg, 25.4%)를 수득하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐-2-페닐피리미딘-4-아민 (화합물 14)
아세트산 (20 mL) 중 2-페닐피리미딘-4-올 (1.0 g, 5.8 mmol, 1 당량)의 용액에 NIS (1.3 g, 5.8 mmol, 1 당량)를 첨가한 다음, 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/MeOH=97/3)에 의해 정제하여 5-아이오도-2-페닐피리미딘-4-올 (1.2 g, 69.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
5-아이오도-2-페닐피리미딘-4-올 (1.97 g, 6.67 mmol, 1.0 당량) 및 POBr3 (100 g)의 혼합물을 100℃로 8 시간 동안 가열하였다. 용액을 55℃로 냉각시키고, 빙수에 격렬히 교반하면서 부었다. 혼합물을 켄칭 동안 25℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 세척하고 (냉수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산)로 정제하여 4-브로모-5-아이오도-2-페닐피리미딘 (1.5 g, 62.5%)을 수득하였다.
n-BuOH (20 mL) 중 4-브로모-5-아이오도-2-페닐피리미딘 (1.18 g, 3.29 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (0.811 g, 6.58 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 90℃에서 24 시간 동안 가열한 후, 반응물을 여과하여 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-아이오도-2-페닐피리미딘-4-아민 (0.85 g, 88.7%)을 수득하였다.
건조 THF (50 mL) 중 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-아이오도-2-페닐피리미딘-4-아민 (0.4 g, 0.99 mmol, 1.0 당량)의 용액에, NaH (0.4 g, 오일 중 60% 분산액, 10.0 mmol, 10.0 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, BOC2O (0.26 mL, 1.19 mmol, 1.2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 세척하고 (물), 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-시클로프로필-3-(5-아이오도-2-페닐피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.32 g, 60.3%)를 수득하였다.
질소 하에, tert-부틸 5-시클로프로필-3-(5-아이오도-2-페닐피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (245 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량), PdCl2(PPh3)2 (40 mg, 0.057 mmol, 0.12 당량), CuI (22mg, 0.115 mmol, 0.23 당량), i-Pr2NH (1.7mL, 11.78 mmol, 24 당량) 및 THF (10mL)의 혼합물에, TMS-아세틸렌 (3.5 mL, 25 mmol, 51 당량)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 실리카 겔을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/EtOAc =3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-시클로프로필-3-(2-페닐-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (276 mg, 98%)를 수득하였다.
CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 5-시클로프로필-3-(2-페닐-5((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-일아미노)1H-피라졸-1-카르복실레이트 (276 mg, 0.58 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 실온에서 10 분 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH (3 mL) 중 조 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민의 용액에, 20% NaOH를 pH가 12로 조정될 때까지 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/EtOAc =3:1-1:1)로 정제하여 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐-2-페닐피리미딘-4-아민 (화합물 14) (71 mg, 48%)을 수득하였다.
4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-올 (화합물 55)
단계 1. THF (8 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 THF (2 mL) 중 Ac2O (0.18 mL, 1.68 mmol, 3.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고 에탄올과의 공증발에 의해 건조시켜 1-(3-(5-브로모-2-페닐피리미딘-4-일아미노)-5-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)에타논 (150 mg, 67%)을 수득하였다.
단계 2. 1-(3-(5-브로모-2-페닐피리미딘-4-일아미노)-5-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)에타논 (600 mg, 1.51 mmol), 피나콜-디보란 (765 mg, 3.01 mmol, 2.0 당량), KOAc (440 mg, 4.52 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2 (369 mg, 0.45 mmol, 0.3 당량)로 충전된 플라스크를 질소로 플러싱하고, 이어서 1,4-디옥산 (12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 실리카 겔의 패드로 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물에, 석유 에테르를 첨가하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 재결정화하여 1-(5-시클로프로필-3-(2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에타논 (230 mg, 34 %)을 수득하였다.
단계 3. 30% H2O2 (10 mL)를 THF (5 mL) 중 1-(5-시클로프로필-3-(2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에타논 (200 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 고체를 수집하고, 메탄올 (8 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 5N NaOH (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물에 에탄올 및 EtOAc를 첨가하였다. 발생된 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 에틸 에테르로 재결정화하여 4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-올 (화합물 55) (두 단계에 걸쳐 10 mg, 8%)을 수득하였다.
N-tert-부틸-3-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-히드록시피리미딘-2-일)벤젠 술폰아미드 (화합물 102) 및 3-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-히드록시피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드 (화합물 99)
단계 1. 디옥산 (50 mL) 중 3-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2 g, 7.83 mmol, 1.0 당량) 및 2-메틸프로판-2-아민 (1.72 g, 23.5 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 3-브로모-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 (모두 후속 단계에 사용)를 수득하였다.
단계 2. 단계 1에서 수득한 3-브로모-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 (2.3 g, 7.83 mmol, 1.0 당량), 피나콜-디보란 (3.98 g, 15.66 mmol, 2.0 당량), KOAc (2.31 g, 23.49 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2 (640 mg, 0.78 mmol, 0.1 당량)로 충전된 플라스크를 질소로 플러싱하고, 이어서 1,4-디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃로 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 실리카 겔의 패드로 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물에, 석유 에테르를 첨가하였다. 발생된 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-tert-부틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (두 단계에 걸쳐 2.32 g, 90%)를 수득하였다.
단계 3. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 N-tert-부틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (1.49 g, 4.4 mmol, 1.1 당량), 2,5-디브로모-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민 (1.44 g, 4.0 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)2Cl2 (640 mg, 0.78 mmol, 0.1 당량) 및 포화 수성 Na2CO3 (4 mL)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4 (모두 후속 단계에 사용)를 수득하였다.
단계 4. 3-(4-(1-아세틸-3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-브로모피리미딘-2-일)-N-tert-부틸벤젠 술폰아미드 (두 단계에 걸쳐 550 mg, 26 %)를 이전 실시예의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 5. 3-(4-(1-아세틸-3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 (모두 후속 단계에 사용)를 이전 실시예의 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 6. 3-(4-(1-아세틸-3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-히드록시피리미딘-2-일)-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 (모두 후속 단계에 사용)를 이전 실시예의 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 7. N-tert-부틸-3-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-히드록시피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드 (화합물 102) (세 단계에 걸쳐 50 mg, 11 %)를 이전 실시예의 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 8. CH2Cl2 (5 mL) 중 N-tert-부틸-3-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-히드록시피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드 (화합물 102) (25 mg, 0.053 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 BCl3 (1.5 mL, 1.48 mmol, 28.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 이소프로필 에테르로 재결정화하여 3-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-히드록시피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드 (화합물 99) (20 mg, 92 %)를 수득하였다.
4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)메탄올 (화합물 123)
단계 1. 우레아 (12 g, 200 mmol)를, 나트륨으로부터 사전에 제조한 NaOC2H5 (5.52 g, 240 mmol, 1.2 당량)을 함유하는 EtOH (300 mL)에 첨가하였다. 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (43.2 g, 200 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 용액을 20℃에서 24 시간 동안 교반한 다음, 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 알콜을 감압 증류에 의해 제거하였다. 빙수 (100 mL)를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 생성물을 차가운 묽은 염산을 첨가하여 침전시켰다. 고체를 여과하여 에틸 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (8.5 g, 23%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 벤젠 (300 mL) 중 단계 1에서 수득한 에틸 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (8.5 g, 46.2 mmol, 1.0 당량), N,N-디메틸벤젠아민 (1.12 g, 9.24 mmol, 0.2 당량), POCl3 (21.25 g, 138.6 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 얼음 (300 g)에 넣었다. 혼합물을 EtOAc (2x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EtOAc=500:1 → 15:1)에 의해 정제하여 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.83 g, 37%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. EtOH (6 mL) 중 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.6 g, 16.3 mmol, 1.0 당량) 및 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (3.0 g, 24.45 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOH (10 mL) 및 MeOH (3 mL)로 세척하여 에틸 2-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (3.5 g, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 무수 THF (50 mL) 중 에틸 2-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (3.5 g, 11.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에, LiAlH4 (1.3 g, 34.2 mmol, 3.0 당량)를 0℃ (빙조) 하에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 빙수 (50 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (4x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/MeOH 500:1 → 15:1)에 의해 정제하여 (2-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-일)메탄올 (350 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5. CH2Cl2 (10 mL) 중 (2-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-일)메탄올 (350 mg, 1.32 mmol), 이미다졸 (107.6 mg, 1.58 mmol, 1.2 당량), TBDMSCl (238 mg, 1.58 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 반응물을 CH2Cl2 (4x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (500 mg, 99%)을 수득하였다.
단계 6. 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량), 페닐보론산 (90.5 mg, 0.742 mmol, 1.4 당량), Pd2(dba)3 (48.5 mg, 0.053 mmol, 0.1 당량), 트리시클로헥실포스핀 (35.7 mg, 0.127 mmol, 0.24 당량), K3PO4 (450 mg, 2.12 mmol, 4 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/MeOH 500:1 → 100:1)에 의해 정제하여 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐피리미딘-4-아민 (50 mg, 22.5%)을 고체로서 수득하였다.
단계 7. 무수 THF (2 mL), TBAF (0.5 mL, 0.5 mmol, 4.2 당량, THF 중 1M) 중 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-페닐피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.119 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/MeOH 500:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)메탄올(화합물 123) (10 mg, 27.4%)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
3-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드 (화합물 124)
N-tert-부틸-3-(5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드 (400 mg, 91%)를 이전 실시예의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
CH2Cl2 (10 mL) 중 N-tert-부틸-3-(5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드 (400 mg, 0.718 mmol), BCl3/CH2Cl2 (10 mL, 10 mmol, 13.9 당량, 1 M)의 혼합물을 질소 분위기 하에 20℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3X50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (포화 NaHCO3, 염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/MeOH 500:1 → 15:1)에 의해 정제하여 화합물 3-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드 (화합물 124) (28 mg, 10%)를 황색빛 고체로서 수득하였다.
(E)-3-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-올 (화합물 53) 및 (E)-3-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)알릴 아세테이트 (화합물 81)
THF/H2O (50 mL/25 mL) 중 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-아이오도-2-페닐피리미딘-4-아민 (3g, 7.44 mmol)의 용액에, THF (5 mL) 중 Ac2O (1.5 g, 14.88 mmol, 2.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 화합물 1-(5-시클로프로필-3-(5-아이오도-2-페닐피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에타논 (2.2 g, 66%)을 수득하였다.
디옥산 (100 mL) 중 1-(5-시클로프로필-3-(5-아이오도-2-페닐피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에타논 (3g, 6.72 mmol, 1.0 당량), 메틸 아크릴레이트 (2.28 g, 26.8 mmol, 4.0 당량), Pd2(dba)3 (600 mg, 0.6 mmol, 0.1 당량), Cy2NMe (1.35 g, 7.2 mmol, 1.1 당량) 및 P(t-Bu)3 (540 mg, 2.4 mmol, 0.4 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 잔류물을 메탄/디이소프로필 에테르로 결정화하여 (E)-메틸 3-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)아크릴레이트 (200 mg, 7.3%)를 수득하였다.
디이소부틸알루미늄 히드라이드의 헥산 용액 (1.0M 용액 1 mL, 1.0 mmol, 4.0 당량)을 THF (2 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)아크릴레이트 (100 mg, 0.248 mmol, 1.0 당량)의 냉각된 (-78℃) 용액에 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액 (1.0M 용액 0.25 mL, 0.25 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 추가로 30 분 후, NaOH 용액 (1N)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 10 분 동안 천천히 가온되도록 하였다. 유기 층이 분리되었고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 에탄올로 결정화하여 화합물 (E)-3-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-올 (화합물 53) (80 mg, 96%)을 수득하였다.
무수 CH2Cl2 (2 mL) 중 (E)-3-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-올 (화합물 53) (80 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 Et3N (0.2 mL, 1.44 mmol, 6.0 당량), Ac2O (0.08 mL, 0.72 mmol, 3.0 당량) 및 DMAP (8 mg, 0.048 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 중간체 (E)-3-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)알릴 아세테이트 (80 mg, 80%)를 수득하였다.
EtOH (20 mL) 중 (E)-3-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)알릴 아세테이트 (80 mg, 0.192 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (144 mg, 1.724 mmol, 9.0 당량)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 20:1)로 정제하여 (E)-3-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐피리미딘-5-일)알릴 아세테이트 (화합물 81) (8 mg, 11.1%)를 수득하였다.
(E)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(3-메톡시프로프-1-에닐)-2-페닐피리미딘-4-아민 (화합물 39)
건조 DMF (40 mL) 중 tert-부틸 5-시클로프로필-3-(5-아이오도-2-페닐피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (318 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량), (E)-2-(3-메톡시프로프-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (500 mg, 2.53 mmol, 4.0 당량), PdCl2(dppf2).CH2Cl2 (155 mg, 0.19 mmol, 0.3 당량) 및 K2CO3 (348 mg, 2.53 mmol, 4.0 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-(3-메톡시프로프-1-에닐)-2-페닐피리미딘-4-아민 (화합물 39) (10 mg, 2%)을 수득하였다.
5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 182)
LiHMDS의 용액 (5.18 g, 0.026 mmol, 1.3 당량)에 피콜리노니트릴 (2.08 g, 0.02 mmol, 1 당량)을 빙조에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반을 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 HCl (4N)을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 빙조에서 냉각시키고, 교반을 유지하였다. 이어서, 혼합물을 EA (200 mLx5)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 피콜린이미드아미드 (2.0 g, 83%)를 수득하였다.
에탄올 (20 mL) 중 피콜린이미드아미드 (1.2 g, 0.01 mmol, 1 당량), (E)-에틸 3-(디메틸아미노)-2-니트로아크릴레이트 (2.0 g, 0.0106 mmol, 1.06 당량), 및 Na2CO3 (1.05 g, 0.01 mmol, 1 당량)의 혼합물을 교반하고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (200mL)에 붓고, EA (100 mLx3)로 추출하였다. 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 여과한 후, 5-니트로-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-올을 백색 고체(2.0 g, 92%)로서 수득하였다.
POCl3 (6.12 g, 0.04 mmol, 5 당량) 중 5-니트로-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-올 (1.74 g, 0.008 mmol, 1 당량)의 용액을 3 시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 얼음 (200 g)에 붓고, EA (200 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 증발시켜 4-클로로-5-니트로-2-(피리딘-2-일)피리미딘 (1.5 g, 80%)을 수득하였다.
BuOH (20 mL) 중 4-클로로-5-니트로-2-(피리딘-2-일)피리미딘 (1.42 g, 0.006 mmol, 1 당량)에 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (1.23 g, 0.01 mmol, 1.6 당량)을 첨가하였다. 90℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 여과하여 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-니트로-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 (1.5 g, 79%)을 수득하였다.
에탄올 및 수성 NH4Cl (2.12 g, 0.04 mmol, 당량) 중 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-니트로-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 (1.29 g, 0.004 mmol, 1 당량) 및 Fe (2.24 g, 0.04 mmol, 10 당량)의 혼합물을 N2로 버블링하고, 1 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하였다. 액체를 증발시켜 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4,5-디아민 (1.0 g, 85%)을 수득하였다.
빙조에서 진한 HCl (3 mL) 중 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4,5-디아민 (0.88 g, 0.003 mmol, 1 당량)에 NaNO2 (0.23 g, 0.0033 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 1 시간 후, 진한 HCl (6 mL) 중 CuCl (0.33 g, 0.0033 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3 시간 동안 정치하고, 빙수에 붓고, Na2CO3로 pH10으로 조정하고, EA (50 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 실리콘 크로마토그래피 (EA: PE=2:1)로 정제하여 5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 182) (0.47 g, 50%)을 수득하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (R = H) (화합물 27)
2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (170 mg, 0.64 mmol, 1.0 당량), 티오펜-2-일보론산 (107 mg, 0.83 mmol, 1.3 당량), Pd(PPh3)4 (148 mg, 0.128 mmol, 0.2 당량), Na2CO3 (238 mg, 2 mmol, 3.5 당량), 1,4-디옥산 (5 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/메탄올 500:1 → 100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 27) (92.2 mg, 50.9%)을 고체로서 수득하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (R= F) (화합물 41)
2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민 (250 mg, 0.84 mmol, 1.0 당량), 티오펜-2-일보론산 (150 mg, 1.18 mmol, 1.4 당량), Pd(dppf)Cl2 (69 mg, 0.084 mmol, 0.1 당량), Na2CO3 (356 mg, 3.36 mmol, 4 당량), 1,4-디옥산 (10 ml) 및 물 (1.5 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/메탄올 500:1 → 100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 41) (71.2 mg, 28.1%)을 고체로서 수득하였다.
5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (R = Cl) (화합물 29)
동일한 절차를 2-브로모-5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민으로부터 출발하여 화합물 27에서처럼 반복하여 5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 29) (16.7 mg, 8.2%)을 수득하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 38)
(R = Me)
동일한 절차를 2-브로모-5-메틸-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민으로부터 출발하여 화합물 27에서처럼 반복하여 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 38) (62.7 mg, 15.5%)을 제조하였다.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 50)
단계 1. 1,4-디옥산 (50 ml) 중 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 (1.5 g, 5.74 mmol, 1.0 당량), t-BuNH2 (1.26 g, 17.22 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EA 100:1 → 10:1)에 의해 정제하여 5-브로모-N-tert-부틸티오펜-2-술폰아미드 (1.614 g, 94.3%)를 고체로서 수득하였다.
단계 2. 1,4-디옥산 (30 ml) 중 5-브로모-N-tert-부틸티오펜-2-술폰아미드 (1.614 g, 5.41 mmol, 1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.65 g, 6.49 mmol, 1.2 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.442 g, 0.541 mmol, 0.1 당량), CH3COOK (2.124 g, 21.64 mmol, 4.0 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EA 300:1 → 40:1)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (1.3 g, 69.6%)를 고체로서 수득하였다.
단계 3. 1,4-디옥산 (20 ml) 및 물 (4 ml) 중 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (300 mg, 1.071 mmol, 1.0 당량), N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (443.7 mg, 1.285 mmol, 1.2 당량), Pd(dppf)Cl2 (87.5 mg, 0.1071 mmol, 0.1 당량), Na2CO3 (454.1 mg, 4.284 mmol, 4 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/메탄올 500:1 → 50:1)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (300 mg, 66.9%)를 고체로서 수득하였다.
단계 4. CH2Cl2 (20 ml) 중 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (300 mg, 0.717 mmol, 1.0 당량), BCl3/CH2Cl2 (7.17 ml, 7.17 mmol, 10 당량 1 M)의 혼합물을 질소 분위기 하에 20℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EA (3X 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (포화 NaHCO3, 염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 재결정 (용매: EA/PE 및 DIPE)에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 50) (50.9 mg, 19.6%)를 황색 고체로서 수득하였다.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 52)
2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민으로 출발하여, 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 52) (51.5 mg, 17.4%)를 화합물 50에 기재된 바와 같이 제조하였다.
5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드) (화합물 42)
출발 물질로서의 2-브로모-5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 사용하여, 화합물 50에 기재된 동일한 절차에 따라, 5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 42)의 HCl 염을 제조하였다 (92.7 mg, 33.4%).
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 40)
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 40) (43 mg, 24.8%)를 2-브로모-5-메틸-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민으로 출발하여 화합물 50에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 48)
1,4-디옥산 (30 ml) 중 화합물 5-브로모-N-메틸티오펜-2-술폰아미드 (2.3 g, 9.05 mmol, 1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3 g, 12.35 mmol, 1.3 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.74 g, 0.905 mmol, 0.1 당량), CH3COOK (3.6 g, 36.7 mmol, 4.0 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/CH3COOC2H5 300:1 → 40:1)에 의해 정제하여 표제 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (1.5 g, 55%)를 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (20 ml) 및 물 (4 ml) 중 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (422 mg, 1.39 mmol, 1.3 당량), 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민 (300 mg, 1.07 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2 (88 mg, 0.107 mmol, 0.1 당량), Na2CO3 (454 mg, 4.28 mmol, 4.0 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/메탄올 500:1 → 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 48) (35.9 mg, 8.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 48을 제조하는데 사용된 것과 유사한 커플링 조건을 사용하여, 다음의 화합물을 또한 제조하였다: 화합물 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 43, 51, 58, 61, 75, 96, 97, 104, 117, 121, 126, 127, 134, 138, 155, 161 및 다른 구조적으로 유사한 화합물.
5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 88)
1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 (1 g, 3.82 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 (0.43 g, 5.73 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE100% - EtOAc100%)에 의해 정제하여 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)티오펜-2-술폰아미드 (1 g, 87%)를 수득하였다.
1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)티오펜-2-술폰아미드 (1 g, 3.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.1 g, 4.29 mmol, 1.3 당량), Pd(dppf)Cl2 (269 mg, 0.33 mmol, 0.1 당량) 및 KOAc (1.13 g, 11.55 mmol, 3.5 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EA 300:1 → 40:1)에 의해 정제하여 N-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (712 mg, 62%)를 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-브로모-5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (250 mg, 0.795 mmol), N-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (359 mg, 1.034 mmol, 1.3 당량), Pd(dppf)Cl2 (65 mg, 0.0795 mmol, 0.1 당량) 및 Na2CO3 (295 mg, 2.783 mmol, 3.5 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/메탄올 500:1 → 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸) 티오펜-2-술폰아미드 (화합물 88) (71.2 mg, 28.1%)를 고체로서 수득하였다.
화합물 88을 제조하는데 사용된 것과 유사한 커플링 조건을 사용하여, 다음의 화합물을 또한 제조하였다: 화합물 79, 86 및 다른 구조적으로 유사한 화합물.
tert-부틸 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸카르바메이트 (화합물 78) 및 N-(2-아미노에틸)-5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 75)
tert-부틸 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸카르바메이트 (화합물 78) (3.9 mg, 4%)을 화합물 88에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
tert-부틸 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸카르바메이트 (화합물 78) (70 mg, 12.96 mmol, 1 당량)을 MeOH 중 HCl에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3을 사용하여 pH10으로 조정하고, EA (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 N-(2-아미노에틸)-5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 75) (38.3 mg, 67%)를 수득하였다.
N-(2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)아세트아미드 (화합물 118)
N-(2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)아세트아미드 (화합물 118) (9.2 mg, 6%)를 화합물 88에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸티오펜-2-술폰아미드 (화합물 129)
이를 화합물 88에서와 유사한 절차에 의해 TBDMS 기로 알콜의 보호 및 탈보호를 하여 제조하였다. 5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸티오펜-2-술폰아미드 (화합물 129) 74 mg을 4-단계 절차에 의해 제조하였다.
다음의 화합물을 또한 화합물 88에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: 화합물 74, 98, 106, 135, 140, 148, 152, 158 및 다른 구조적으로 유사한 화합물.
2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)프로판-2-올 (화합물 87)
에테르 (20 mL) 중 1-(5-브로모티오펜-2-일)에타논 (2.05 g, 10 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (11 mL, 11 mmol, 1.1 당량)를 빙조에서 적가하였다. 0.5 시간 후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 정치하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 2-(5-브로모티오펜-2-일)프로판-2-올 (1.97 g, 89%)을 수득하였다.
2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)프로판-2-올 (화합물 87) (6.0 mg, 5%)을 화합물 88에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에타논 (화합물 116)
상기 화합물 (13.2mg, 2.9%)을 화합물 88에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
5-(5-클로로-4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복실산 (화합물 156)
상기 화합물 (40 mg)을 5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴(화합물 140)의 염기성 가수분해에 의해 수득하였다.
메틸5-(5-클로로-4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (화합물 154)
메탄올 (5 mL) 중 5-(5-클로로-4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복실산 (화합물 156) (50 mg, 0.138 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.5 mL)를 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 종결되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하여 표적 생성물 메틸5-(5-클로로-4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (화합물 154) (25mg, 44 %)를 HCl 염으로서 수득하였다.
5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드 (화합물 131)
DMSO (1 mL) 중 5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴(화합물 140) (7 mg, 0.02 mmol, 1 당량), H2O2 (6.8 mg, 0.2 mmol, 10 당량) 및 K2CO3 (14 mg, 0.1 mmol, 5 당량)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하여 5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드(화합물 131) (5 mg, 69%)을 수득하였다.
2-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)-5-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (화합물 141)
DCM (30 mL) 중 (5-브로모티오펜-2-일)메탄아민 (3.0 g, 15.62 mmol), (Boc)2O (5.1 g, 23.43 mmol, 1.5 당량) 및 K2CO3 (4.3 g, 31.24 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 2 (3.8 g, 83%)를 수득하였다.
2-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)-5-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (화합물 141) (100 mg, 19%)를 화합물 138에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
N-((5-(5-클로로-4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메틸) 아세트아미드 (화합물 136)
DCM (20 mL) 중 티오펜-2-일메탄아민 (600 mg, 5.30 mmol), DMAP (130 mg, 1.06 mmol, 0.2 당량) 및 아세트산 무수물 (648 mg, 6.36 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 N-(티오펜-2-일메틸)아세트아미드 (745 mg, 91%)를 수득하였다.
DMF (10 mL) 중 N-(티오펜-2-일메틸)아세트아미드 (745 mg, 4.80 mmol) 및 NBS (940 mg, 5.28 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 3 (1.0 g, 89%)을 수득하였다.
N-((5-(5-클로로-4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메틸)아세트아미드 (화합물 136) (100 mg, 27%)를 화합물 129의 합성에 대한 절차를 이용하여 제조하였다.
2-(5-(5-클로로-4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)아세토니트릴
2-(5-브로모티오펜-2-일)아세토니트릴로부터 출발하여, 2-(5-(5-클로로-4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)아세토니트릴 (화합물 143) (120 mg, 30%)을 화합물 129의 합성에 대한 절차를 이용하여 제조하였다.
(Z)-tert-부틸 아미노(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메틸렌카르바메이트 (화합물 328) 및 5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드 (화합물 205)
THF 중 LiHMDS (2.59 g, 0.013 mmol, 1.3 당량)의 용액에 5-브로모 티오펜-2-카르보니트릴 (1.88 g, 0.01 mmol, 1 당량)을 빙조에서 적가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 2N HCl로 pH 2로 산성화시키고, 0.5 시간 동안 유지시키고, EA로 추출하였다. 수층을 pH 10으로 조정하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.21 g, 0.015 mmol, 1.5 당량)과 실온에서 밤새 반응시켜 (Z)-tert-부틸 아미노(5-브로모티오펜-2-일)메틸렌카르바메이트 (2.3 g, 75%)를 수득하였다.
(Z)-tert-부틸 아미노(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메틸렌카르바메이트 (화합물 328) (70.0 mg, 15.1%)을 화합물 88에 기재된 바와 같은 유사한 절차에 따라 제조하였다.
DCM (2 mL) 중 (Z)-tert-부틸 아미노(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메틸렌카르바메이트 (화합물 328) (60 mg, 0.13 mmol) 및 TFA (2 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 에테르 (2 mL)로 재결정화하여 5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드 (화합물 205) (55 mg, 72%)를 TFA 염으로서 수득하였다.
5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(5-니트로티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 203) 및 5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(4-니트로티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 204)
HOAc (3 mL) 중 2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-올 (100 mg, 0.56 mmol)의 용액에 NCS (90 mg, 0.67 mmol, 1.2 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하고, 염수와 에틸아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-올 (90 mg, 75%)을 수득하였다.
톨루엔 (5 mL) 중 5-클로로-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-올 (90 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량), POBr3 (364 mg, 1.27 mmol, 3.0 당량) 및 N,N-디메틸벤젠아민 (103 mg, 0.85 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 부서진 얼음에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-5-클로로-2-(티오펜-2-일)피리미딘을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
진한 H2SO4 (1 mL) 중 4-브로모-5-클로로-2-(티오펜-2-일)피리미딘의 용액에 발연 HNO3 (4 방울)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 부서진 얼음으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-5-클로로-2-(5-니트로티오펜-2-일)피리미딘 및 4-브로모-5-클로로-2-(4-니트로티오펜-2-일)피리미딘의 혼합물 (두 단계에 걸쳐 80 mg, 59%)을 수득하였다.
에탄올 (5 mL) 중 최종 단계에서 수득한 혼합물 (80 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량) 및 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (62 mg, 0.50 mmol, 2.0 당량)을 80℃에서 14 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(5-니트로티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 203) (15 mg, 33%) 및 5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(4-니트로티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 204) (15 mg, 33%)을 수득하였다.
5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(5-니트로티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 203).
5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(4-니트로티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 204).
5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(5-니트로푸란-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 222) 및 1-(5-클로로-2-(5-니트로푸란-2-일)피리미딘-4-일)-3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민
진한 H2SO4 (2 mL) 중 5-클로로-2-(푸란-2-일)-4-(메틸티오)피리미딘 (100 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량)의 용액에 발연 HNO3 (2 방울)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 3 분 동안 교반한 다음, 부서진 얼음으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-4-(메틸티오)-2-(5-니트로푸란-2-일)피리미딘 (105 mg, 88%)을 수득하였다.
CH2Cl2 (11 mL) 중 5-클로로-4-(메틸티오)-2-(5-니트로푸란-2-일)피리미딘 (225 mg, 0.83 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (229 mg, 1.00 mmol, 1.2 당량, 75% 함량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 농축시켜 술폭시드 및 술폰의 혼합물을 수득하였다. 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
THF (5 mL) 및 n-부탄올 (6 mL) 중 3 및 4 (240 mg, 2.02 mmol, 5.1 당량)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 염수와 에틸아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(5-니트로푸란-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 222) (두 단계에 걸쳐 35 mg, 26%) 및 1-(5-클로로-2-(5-니트로푸란-2-일)피리미딘-4-일)-3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (VRT-0910925) (두 단계에 걸쳐 45 mg, 34%)을 수득하였다.
5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(5-니트로푸란-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 222)에 대하여:
1-(5-클로로-2-(5-니트로푸란-2-일)피리미딘-4-일)-3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (VRT-0910925)에 대하여:
5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(푸란-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 164)
디옥산 (20 mL) 중 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (100 mg, 0.12 mmol, 0.15 당량), 푸란-2-일보론산 (116 mg, 1.04 mmol, 1.3 당량), 2,5-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (215 mg, 0.80 mmol, 1.0 당량) 및 수성 Na2CO3 (10 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 95℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF로 추출하였다. 합한 층을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(푸란-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 164) (12mg, 9 %)을 수득하였다.
5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)푸란-2-술폰아미드 (화합물 240)
CH2Cl2 (5 mL) 중 5-클로로-2-(푸란-2-일)-4-(메틸티오)피리미딘 (800 mg, 3.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 ClSO3H (25 mL)를 -20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, -20℃의 부서진 얼음으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시켜 에틸아세테이트 중 5-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)푸란-2-술포닐 클로라이드의 용액을 수득하였으며, 여기에 t-부틸아민 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)푸란-2-술폰아미드 (두 단계에 걸쳐 147 mg, 12%)를 수득하였다.
CH2Cl2 (3 mL) 중 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)푸란-2-술폰아미드 (150 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (124 mg, 0.54 mmol, 1.3 당량, 75% 함량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 농축시켜 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-(메틸술피닐)피리미딘-2-일)푸란-2-술폰아미드를 수득하였다. 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
n-부탄올 (6 mL) 중 조 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-(메틸술피닐)피리미딘-2-일)푸란-2-술폰아미드 및 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (255 mg, 2.08 mmol, 5.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 염수와 에틸아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)푸란-2-술폰아미드 (두 단계에 걸쳐 45 mg, 28%)를 수득하였다.
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)푸란-2-술폰아미드 (45 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 BCl3 (1.0 mL, 1.0 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 이소프로필에테르로 재결정화하여 표제 화합물 5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)푸란-2-술폰아미드 (화합물 240) (20 mg, 53%)를 수득하였다.
2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민
AcOH (900 mL) 중 피리미딘-2,4-디올 (100 g, 0.892 mol) 및 NIS (220 g, 1.981 mol, 1.1 당량)의 혼합물을 약 7 시간 동안 교반하였다. 고체 5-아이오도피리미딘-2,4-디올 (202 g, 95%)을 여과에 의해 수득하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다.
(Ph3P)2PdCl2 (7.373 g, 0.0105 mol, 0.025 당량) 및 미분된 CuI (2.000g, 0.0105 mol, 0.025 당량)를 에틸 아세테이트 (800 mL) 중 5-아이오도피리미딘-2,4-디올 (100 g, 0.420 mol, 1.0 당량)의 잘 교반된 현탁액에 10-15℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3회 배기시키고 질소로 플러싱하여 산소제거하였다. 트리에틸아민 (117 mL, 0.840 mol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 트리메틸실릴아세틸렌 (71.1 mL, 0.504 mol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 질소 하에 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 질소 하에 여과에 의해 단리시키고, 에틸 아세테이트 (2x100 mL), 물 (3x100 mL) 및 최종적으로 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 생성물을 공기 중에서 건조시켜 5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2,4-디올 (40.07g, 46%)을 수득하였다.
톨루엔 (1300 mL)을 화합물 5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2,4-디올 (55.382 g, 265.89 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸 아닐린 (128.1 mL, 976.18 mmol, 3.8 당량)의 잘 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, POBr3 (671.45 g, 2260.63 mmol, 8.8 당량)을 첨가하였다. 수분 후, 반응을 100℃에서 50 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 유기 층을 물의 pH=7까지 얼음처럼 차가운 물로 여러 번 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트=500/10)에 의해 정제하였으며, 이는 투명한 유성 생성물 2,4-디브로모-5-((트리메틸실릴)에티닐) 피리미딘 (45 g, 51%)이었다.
(단계 4) EtOH 중 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (12.241 g, 99.39 mmol, 1.5 당량)의 용액을 EtOH (220 mL) 중 화합물 2,4-디브로모-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘 (22.136 g, 66.26 mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하였다. 12 시간 후, EtOH를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 ~ 5/1)에 의해 정제하여 고체 생성물 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 (9.948 g, 40%)을 수득하였다.
N-tert-부틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
DMSO (1 mL) 중 3-브로모-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 (1.8 g, 6.17 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.88 g, 7.41 mmol, 1.2 당량), KOAc (1.51 g, 15.4 mmol, 2.5 당량), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (504 mg, 0.62 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 1,4-디옥산 (40 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 석유 에테르로 결정화하여 N-tert-부틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠 술폰아미드 (1.56 g, 75%)를 수득하였다.
3-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)벤젠 술폰아미드 (화합물 110)
디옥산 (30 mL) 중 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (65.3 mg, 0.08 mmol, 0.1 당량), N-tert-부틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (542 g, 1.60 mmol, 2.0 당량), 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 (300 mg, 0.80 mmol, 1.0 당량) 및 포화 수성 Na2CO3 (10 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF로 추출하였다. 합한 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 10:1 → 1:1)에 의해 정제하여 화합물 N-tert-부틸-3-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드 (80 mg, 23%)를 수득하였다.
BCl3 (CH2Cl2 중 1 M, 0.92 mL, 0.92 mmol, 5 당량)을 CH2Cl2 (20 mL) 중 N-tert-부틸-3-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드 (80 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 빙조 하에 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 THF/이소프로필로 결정화하여 표제 화합물 3-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)벤젠 술폰아미드 (화합물 110) (40 mg, 57%)를 수득하였다.
3-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠 술폰아미드 (화합물 122)
3-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠 술폰아미드 (화합물 122) (100 mg, 22%)를 N-(2-히드록시에틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 및 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민으로부터 화합물 110에 기재된 것과 동일한 Pd 촉매된 조건을 이용하여 제조하였다.
2-클로로-5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일) 벤즈아미드 (화합물 128)
2-클로로-5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일) 벤즈아미드 (화합물 128) (40 mg, 13%)를 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 및 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민으로부터 화합물 110에 기재된 것과 동일한 Pd 촉매된 조건을 이용하여 제조하였다.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)-2-메틸 벤즈아미드 (화합물 93)
화합물 110에 기재된 것과 동일한 커플링 절차를 이용하여, 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)-2-메틸 벤즈아미드 (화합물 110) (7.4 mg, 2.6%)를 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로부터 제조하였다.
2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)페닐) 아세토니트릴 (화합물 85)
화합물 110에 기재된 것과 동일한 커플링 절차를 이용하여, 2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)페닐) 아세토니트릴 (화합물 85) (6.3 mg, 2.3%)을 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 및 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세토니트릴로부터 제조하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐-2-(4-(메틸술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (화합물 153)
화합물 110에 기재된 것과 동일한 커플링 절차를 이용하여, N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐-2-(4-(메틸술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (화합물 153) (50 mg, 12%)을 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조하였다.
N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 115) 및 5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 114)
화합물 110에 기재된 것과 동일한 커플링 절차를 이용하여, N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 115) (200 mg, 34%)를 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드로부터 제조하였다.
5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 114) (59.2 mg, 84.8%)를 화합물 110의 합성에 대한 절차를 이용하여 제조하였다.
5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 108)
단계 1. 건조 CH2Cl2 (40 mL) 중 5-브로모-N-(2-히드록시에틸)티오펜-2-술폰아미드 (1.3 g, 4.54 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.371 g, 5.45 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하고, tert-부틸클로로디메틸실란 (0.82 g, 5.45 mmol, 1.2 당량)을 한 번에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 2 시간 내에 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 1N HCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 증발에 의해 농축시켜 5-브로모-N-(2-(tert-부틸디메틸 실릴옥시)에틸)티오펜-2-술폰아미드 (600 mg, 55%)를 수득하였다.
단계 2 및 단계 3. 화합물 110에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, N-(2-(tert-부틸디메틸 실릴옥시)에틸)-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (100 mg, 23.0%)를 제조하였다.
단계 4. 건조 THF (4 mL) 중 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (100 mg, 0.18 mmol, 1 당량)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.54 mL, 0.54 mmol, 3.0 당량, THF 중 1.0 M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF, 에테르 및 에탄올로 결정화하여 표제 화합물 5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)-N-(2-히드록시에틸)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 108) (50 mg, 64%)를 연한 고체로서 수득하였다.
5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)-N-메틸티오펜-2-술폰아미드 (화합물 113)
화합물 110에 기재된 것과 동일한 커플링 절차를 이용하여, 5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)-N-메틸티오펜-2-술폰아미드 (화합물 113) (70 mg, 22%)를 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 및 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드로부터 제조하였다.
2-(5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)아세토니트릴 (화합물 130)
DMF (10 mL) 중 2-(티오펜-2-일)아세토니트릴 (1.23g, 10 mmol, 1.0 당량)의 용액에, NBS (1.96 g, 11 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. EtOAc (3x)로 추출한 후, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유/EtOAc 100:1 → 10:1)로 정제하여 2-(5-브로모티오펜-2-일)아세토니트릴 (738 mg, 60%)을 수득하였다.
다음 단계를 화합물 110에 기재된 바와 같이 수행하였다. 2-(5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)아세토니트릴 (화합물 130) (50 mg, 18%)을 수득하였다.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메탄올 (화합물 196)
단계 1. NaBH4 (1.98 g, 52.35 mmol, 5.0 당량)를 건조 THF (100 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 화합물 5-브로모티오펜-2-카르브알데히드 (2 g, 10.47 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 켄칭 (부서진 얼음)하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 이소프로필에테르로 재결정화하여 화합물 (5-브로모티오펜-2-일)메탄올 (1.70 g, 84%)을 수득하였다.
단계 2. TBDMS 보호를 화합물 108의 단계 1과 동일한 조건에서 수행하였다.
단계 3 및 단계 4. tert-부틸디메틸((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)메톡시)실란 (500 mg, 60%) 및 2-(5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)티오펜-2-일)-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-5-에티닐피리미딘-4-아민 (240 mg, 55%)을 화합물 110의 합성에 대한 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 5. THF (20ml) 중 2-(5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)티오펜-2-일)-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-5-에티닐피리미딘-4-아민 (240 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량), TBAF (694 mg, 2.66 mmol, 5.0 당량)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에테르에 의해 재결정화하여 표제 화합물 (5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메탄올(화합물 196) (39mg, 22%)을 수득하였다.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴 (화합물 157)
-78℃에서 질소 하에 건조 THF (300 mL) 중 화합물 티오펜-2-카르보니트릴 (10 g, 9.16 mmol, 1.0 당량) 및 트리-이소-프로필보레이트 (23 mL, 100 mmol, 1.09 당량)의 용액에, 칼륨 헥사메틸디실라지드 (THF 중 1 M, 100 mL, 100 mmol, 1.09 당량)를 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 1N HCl (200 mL)로 켄칭하고, 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트로 결정화하여 생성물 화합물 5-시아노티오펜-2-일보론산 (7.4 g, 53%)을 수득하였다.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴 (화합물 157) (16.8 mg, 5.3%)을 화합물 110의 합성에 대한 1st 단계 절차를 이용하여 제조하였다.
메틸 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (화합물 151)
MeOH (5 mL) 중 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴 (80 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (133 mg, 0.96 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 20℃에서 4 시간 동안 교반한 후, HCl (10%, 5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트로 결정화시켜 생성물 화합물 메틸 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (화합물 151 (21.2 mg, 22%)를 수득하였다.
1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에타논 (화합물 111)
1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에타논 (화합물 111) (120 mg, 43%)을 화합물 110의 합성에 대한 절차를 이용하여 제조하였다.
tert-부틸 (5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일) 메틸카르바메이트 (화합물 168) 및 2-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (화합물 167)
THF (10 mL) 중 화합물 티오펜-2-일메탄아민 (0.7 g, 6.18 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaHCO3 (519 mg, 6.18 mmol, 1.0 당량) 및 (Boc)2O (1.482 g, 6.8 mmol, 1.1 당량)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 반응물을 실리카를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 티오펜-2-일메틸카르바메이트 (1.28 g, 97%)를 수득하였다.
DMF (4 mL) 중 생성물 tert-부틸 티오펜-2-일메틸카르바메이트 (1.28 g, 6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS (1.17 g, 6.6 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 20℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 3 시간에 대해 물로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=100:1 → 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-브로모티오펜-2-일)메틸카르바메이트 (1.6 g, 91%)를 수득하였다.
tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)메틸카르바메이트 (800 mg, 43%)를 N-tert-부틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드의 합성에 대한 절차를 이용하여 제조하였다.
tert-부틸 (5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메틸 카르바메이트 (화합물 168)를 화합물 110의 합성에 대한 절차를 이용하여 제조하였다.
EtOH (3 mL) 중 tert-부틸 (5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)메틸카르바메이트 (화합물 168) (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl(g)/EtOH (포화됨, 3 mL)를 첨가하였다. 20℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 THF/이소프로필로 결정화하여 2-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (화합물 167) (41.4 mg, 20.9%, 두 단계)를 수득하였다.
2-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)프로판-2-올 (화합물 180)
2-(5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)프로판-2-올을 화합물 110의 커플링 절차에 따라 제조하였다.
CH3OH (10ml) 중 2-(5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)프로판-2-올 (115mg, 0.26 mmol), K2CO3 (72mg, 0.52 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 의해 재결정화하여 화합물 2-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)프로판-2-올(화합물 180) (53 mg, 55%)을 수득하였다.
스즈끼 커플링 조건에 따라, 다음의 화합물을 또한 제조하였다:
tert-부틸 4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (화합물 250)
N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐-N2-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 91)
5-아이오도피리미딘-2,4-디올 (10.0g, 42 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸아닐린 (11 ml) 중에 현탁시키고, POCl3 (39 mL, 420 mmol, 10.0 당량)으로 처리하고, 125℃에서 90 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=100:1)에 의해 정제하여 화합물 2,4-디클로로-5-아이오도피리미딘 (2.0 g, 17%)을 수득하였다.
질소 분위기 하에, THF (20 ml) 중 2,4-디클로로-5-아이오도피리미딘 (2.0g, 7.3 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (256 mg, 0.37 mmol, 0.05 당량), CuI (139 mg, 0.73 mmol, 0.1 당량), Et3N (2.2 g, 21.9 mmol, 3.0 당량) 및 에티닐트리메틸실란 (1.4 g, 14.6 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 35℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=200:1)에 의해 정제하여 화합물 2,4-디클로로-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘 (1.0 g, 56%)을 수득하였다.
EtOH (4 ml) 중 2,4-디클로로-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘 (1.0 g, 4.1 mmol, 1.0 당량) 및 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (756 mg, 6.2 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=5:1 → 2:1)에 의해 정제하여 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 (900 mg, 66%)을 수득하였다.
n-부탄올 (4 ml) 및 1,4-디옥산 (4 ml) 중 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 (300 mg, 0.9 mmol, 1.0 당량) 및 1H-인다졸-5-아민 (361 mg, 2.7 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. EtOAc를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 PE에 의해 재결정화하여 화합물 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1H-인다졸-5-일)-5-((트리메틸실릴) 에티닐) 피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 26%)을 수득하였다.
N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐-N2-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 91) (40 mg, 55%)을 화합물 180의 합성에 대한 절차를 이용하여 제조하였다.
2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일아미노)페닐) 아세토니트릴 (화합물 101)
2-(4-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일아미노)페닐) 아세토니트릴 (화합물 101) (50 mg, 58%)을 화합물 91에 기재된 바와 같이 제조하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐-2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (화합물 172)
iPrOH (4 ml) 중 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.6 mmol, 1.0 당량), 피페리딘 (102.7mg, 1.2 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. EtOAc를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 PE에 의해 재결정화하여 화합물 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(피페리딘-1-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 (101 mg, 44.3%)을 수득하였다.
EtOH (4 ml) 중 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(피페리딘-1-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 (101 mg, 0.27 mmol), K2CO3 (74.5 mg, 0.54 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. EtOAc를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에테르로부터 재결정화하여 화합물 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐-2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (화합물 172) (68mg, 81.9 %)을 수득하였다.
이 절차를 다음의 아미노 화합물에 사용하였다: 화합물 244, 177, 178, 200, 188, 175 및 174.
1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에타논 (화합물 137) 및 (S 및 R)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (화합물 144 및 화합물 147)
단계 1. 1-(5-브로모티오펜-2-일)에타논 (1.95 g, 9.56 mmol), 피나콜-디보란 (4.86 g, 19.13 mmol, 2.0 당량), KOAc (2.82 g, 28.68 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2 (546 mg, 0.67 mmol, 0.07 당량)로 충전된 플라스크를 질소로 플러싱하고, 이어서 1,4-디옥산 (30 mL) 및 DMSO (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물 1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에타논을 모든 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. 1,4-디옥산 (60 mL) 중 1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에타논, 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민 (825 mg, 2.77 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)2Cl2 (226 mg, 0.28 mmol, 0.1 당량) 및 포화 수성 Na2CO3 (8 mL)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에타논 (화합물 137) (450 mg, 45%)을 수득하였다.
단계 3. NaBH4 (220 mg, 5.82 mmol, 5.0 당량)를 건조 THF (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에타논 (화합물 137) (400 mg, 1.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 켄칭 (부서진 얼음)하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 이소프로필 에테르로 재결정화하여 라세미 1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (350 mg, 87%)을 수득하였다.
단계 4. (S)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2일)에탄올 (화합물 144) (80 mg) 및 (R)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (화합물 147) (75 mg)을 상기 라세미 1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (350 mg)로부터 정제용-키랄-HPLC에 의해 수득하였다. (R)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (화합물 147)의 입체구조를 1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에타논으로부터 BH3/S-CBS-Me로 제조된 비교 샘플에 의해 결정하였다. 합성 절차는 다음에 기재된 바와 같았다:
건조 THF (5 mL) 중 화합물 1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에타논 (50 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 용액을 건조 THF (2 mL) 중 (S)-1-메틸-3,3-디페닐-헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3,2] 옥사자보롤 (0.22 mL, 0.22 mmol, 1.5 당량) 및 BH3.THF (0.44 mL, 0.44 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이소프로필알콜로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, THF/CH2Cl2/석유 에테르로 재결정화하여 (R)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (화합물 147) (21 mg, 42%)을 수득하였다.
(S)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2일)에탄올 (화합물 144)에 대하여:
(R)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (화합물 147)에 대하여:
(S 및 R)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)티오펜-2-일) 에탄올 (화합물 132 및 131)
5-플루오로 유사체에 따라, (S)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (화합물 132) (4 mg) 및 (R)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (화합물 131) (3.7 mg)을 제조하였다. 둘 다 
를 가졌다.
(S 및 R)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (화합물 146 및 145)
5-플루오로 유사체에 따라, 이들 두 거울상이성질체를 제조하였다:
(S)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (70 mg) (화합물 146),
(R)-1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (55 mg) (화합물 145)에 대하여,
(S 또는 R)-1-(5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (화합물 198 및 212)
5-플루오로 유사체에 따라, 1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐 피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에타논 (245 mg)을 환원시켜 라세미 알콜 1-(5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (220 mg, 89.4%)
을 제조하였으며, 이를 5-플루오로 유사체에 기재된 바와 같이 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하여 다음 2종의 거울상이성질체를 제조하였다:
(S)-1-(5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (화합물 198) (31 mg).
(R)-1-(5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄올 (화합물 212) (21 mg).
키랄 알콜에 대한 유사한 절차에 따라, 다음의 거울상이성질체를 또한 제조하였다: 화합물 199 및 213; 및 화합물 210 및 214;
N-(2-(5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)아세트아미드 (화합물 160)
단계 1. 디옥산 (20 mL) 중 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 (2.0 g, 7.6 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸 에탄-1,2-디아민 (1.0 g, 11.5 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-N-(2-(디메틸아미노)에틸)티오펜-2-술폰아미드 (1.35 g, 94 %)를 수득하였다.
단계 2. 5-브로모-N-(2-(디메틸아미노)에틸)티오펜-2-술폰아미드 (768 mg, 2.45 mmol, 1.1 당량), 피나콜-디보란 (736 mg, 2.90 mmol, 1.3 당량), KOAc (656 mg, 6.68 mmol, 3.0 당량) 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (182 mg, 0.22 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 1,4-디옥산 (15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제 없이 조 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드로서 사용하였다.
단계 3. 디옥산 (20 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (2 mL) 중 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (182 mg, 0.22 mmol, 0.1 당량), 조 N-(2-(디메틸 아미노)에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드 및 2,5-디브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (700 mg, 1.95 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF로 추출하였다. 합한 유기 층을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)티오펜-2-술폰아미드 (두 단계에 걸쳐 200 mg, 20 %)를 수득하였다.
단계 4. THF/H2O (2 mL/ 2 mL) 중 5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)티오펜-2-술폰아미드 (200 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에, Ac2O (0.2 mL, 1.95 mmol, 5.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올로 농축시켜 잔류수를 제거하여 조 5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모피리미딘-2-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)티오펜-2-술폰아미드 (추가 정제 없이 후속 단계에 사용됨)를 수득하였다.
단계 6. 조 5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모피리미딘-2-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)티오펜-2-술폰아미드 (단계 4로부터임), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0.02 mmol, 0.05 당량) 및 CuI (8 mg, 0.04 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 무수 THF (12 mL) 및 Et3N (121 mg, 1.2 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 에티닐-트리메틸실란 (118 mg, 1.2 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 5 mL로 농축시키고, 이를 EtOAc에 녹이고, 물, 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)티오펜-2-술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7. EtOH (20 mL) 중 조 5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)티오펜-2-술폰아미드 혼합물 (단계 5로부터임) 및 K2CO3 (160 mg, 1.2 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 2 mL로 농축시켰다. 농축된 액체를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-(5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)아세트아미드 (화합물 160) (세 단계에 걸쳐 30 mg, 17 %)을 수득하였다.
N-(2-(5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)아세트아미드 (화합물 166) 및 N-(2-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)아세트아미드 (화합물 188)
단계 1 내지 단계 3: 선행 실시예와 유사하게, N-(2-(5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)아세트아미드 (화합물 166) (두 단계에 걸쳐 280 mg, 27 %)를 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4 (78%), 단계 5 (69%) 및 단계 6: 선행 실시예와 유사하게, N-(2-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)아세트아미드 (화합물 188) (60 mg, 37 %)를 제조하였다.
N-(2-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)피발아미드 (화합물 183)
단계 1. CH2Cl2 (100 mL) 중 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 (2.5 g, 9.6 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 에탄-1,2-디아민 (2.3 g, 38.24 mmol, 4 당량)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EA (6 x 80ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-아미노에틸)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드 (2.51 g, 92.0 %)를 수득하였다.
단계 2. CH2Cl2 (100 mL) 중 N-(2-아미노에틸)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드 (2.5 g, 8.77 mmol, 1.0 당량) 및 DIPEA (3.4 g, 26.3 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 피발로일 클로라이드 (2.1 g, 17.5 mmol, 2 당량)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 EA (3x80ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EA = 10:1)로 정제하여 N-(2-(5-브로모티오펜-2-술폰아미도)에틸)피발아미드 (3.07 g, 95.0 %)를 수득하였다.
단계 3. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 N-(2-(5-브로모티오펜-2-술폰아미도)에틸)피발아미드 (3.0 g, 8.3 mmol, 1 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (4.2 g, 16.7 mmol, 2.0 당량), KOAc (3.3 g, 33.4 mmol, 4 당량), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (677.3 mg, 0.83 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE /EA= 2:1)에 의해 정제하여 N-(2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)피발아미드 (2.2 g, 78.5%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4. 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 및 N-(2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)피발아미드로 출발하여, 화합물 160의 단계 3에서의 절차에 따라, N-(2-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미도)에틸)피발아미드 (화합물 183) (60.0 mg, 14.6%)를 제조하였다.
N-(2-아세트아미도에틸)-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜 -2-카르복스아미드 (화합물 206)
단계 1. 화합물 5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴 (800 mg, 48.6%)을 화합물 160의 단계 3에서의 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 2. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 무수 메탄올 (50 mL)을 채웠다. 이어서, SOCl2 (20 mL)를 빙조를 사용하여 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴 (800 mg, 2.1 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 제거하였다. 이어서, 메탄올 (10 mL) 및 1N 수성 HCl (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 PE /EA/MeOH= 2:1:0.06)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 이 고체 및 NaOH (6N, 3 mL)를 메탄올/THF (10 mL/10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 1N HCl을 용액의 pH가 2~3에 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 산 5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복실산 (332.5 mg, 수율: 38.9%)으로서 수집하였다.
단계 3. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (5 mL) 중 5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복실산 (332.5 mg, 0.82 mmol, 1 당량), N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (125.3 mg, 1.23 mol, 1.5 당량), EDCI (313.0 mg, 1.6 mmol, 2 당량), HOBt (221.1 mg, 1.6 mmol, 2 당량) 및 DIPEA (635.4 mg, 4.9 mmol, 6 당량)를 채웠다. 혼합물을 23℃에서 12 시간 동안 교반하고, THF (3x70 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 PE /EA/MeOH= 1:1:0.05)에 의해 정제하여 연황색 고체 N-(2-아세트아미도에틸)-5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드 (273.8 mg, 68.3%)를 수득하였다.
단계 4. N-(2-아세트아미도에틸)-5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드 (273.8 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량)에, THF/H2O (10 ml/1 mL) 중 아세트산 무수물 (114.2 mg, 1.1 mmol, 2.0 당량)을 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF (6x40ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-아세트아미도에틸)-5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드 (294.0 mg, 98.5%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 5. N-(2-아세트아미도에틸)-5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드 (294.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (40.8 mg, 0.5 mmol, 0.1 당량) 및 CuI (9.5 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 무수 THF (10 mL) 및 Et3N (154.5 mg, 1.5 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 에티닐트리메틸실란 (149.9 mg, 1.5 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5 mL로 농축시켰다. 농축된 액체를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EA/MeOH= 2:1:0.06)에 의해 정제하여 N-(2-아세트아미도에틸)-5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드 (96.1 mg, 35.2%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 6. EtOH (10 mL) 중 N-(2-아세트아미도에틸)-5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드 (96.1 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (70.4 mg, 0.51 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 2 mL로 농축시켰다. 농축된 액체를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 N-(2-아세트아미도에틸)-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드 (화합물 206) (53.2 mg, 72.1 %)를 연황색 고체로서 수득하였다.
N-(3-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐) 프로필)아세트아미드 (화합물 229)
단계 1. CH2Cl2 (50 mL) 중 3-브로모프로판-1-아민 (6.0 g, 43.4 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 아세트산 무수물 (8.8 g, 86.8 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체 N-(3-브로모프로필) 아세트아미드 (5.0 g, 65.2%)를 수득하였다. 
단계 2. CH2Cl2 (50 mL) 중 티오펜-2-티올 (1.8 g, 15.9 mmol, 1.0 당량), N-(3-브로모프로필) 아세트아미드 (4.3 g, 23.9 mmol, 1.5 당량) 및 K2CO3 (4.4 g, 31.8 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 23℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체 N-(3-(티오펜-2-일티오)프로필)아세트아미드 (2.5 g, 72.8%)를 수득하였다.
단계 3. DMF (5 mL) 중 N-(3-(티오펜-2-일티오)프로필)아세트아미드 (2.5 g, 11.6 mmol, 1.0 당량), NBS (2.1 g, 11.6mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 23℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 N-(3-(5-브로모티오펜-2-일티오)프로필)아세트아미드 (1.6 g, 46.8%)를 수득하였다.
단계 4. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 N-(3-(5-브로모티오펜-2-일티오)프로필)아세트아미드 (1.2 g, 4.08 mmol, 1 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.07g, 9.16 mmol, 2.0 당량), KOAc (1.6g, 16.3 mmol, 4 당량), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (334.8 mg, 0.41 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE /EA= 2:1)에 의해 정제하여 N-(3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일티오)프로필)아세트아미드 (1.4 g, 97.6%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5. N-(3-(5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일티오)프로필)아세트아미드 (500 mg, 26.7%)를 화합물 160의 단계 3에서의 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 6. THF (10 mL) 중 N-(3-(5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일티오)프로필)아세트아미드 (500 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), m-CPBA (524 mg, 3.03 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF (6x40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EA/MeOH= 2:1:0.06)에 의해 정제하여 N-(3-(5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)프로필)아세트아미드 (200 mg, 37.7%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 7. N-(3-(5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)프로필)아세트아미드 (212 mg, 98.5%)를 화합물 206에 대한 단계 4의 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 8. N-(3-(5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)프로필)아세트아미드 (65.0 mg, 37.1%)를 화합물 206에 대한 단계 5의 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 9. N-(3-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)프로필)아세트아미드 (화합물 229) (35.3 mg, 68.2 %)를 화합물 206에 대한 단계 6의 절차를 이용하여 제조하였다.
N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐-2-(5-(메틸술포닐)티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 255)
DMF (30 mL) 중 2-(메틸티오)티오펜 (1 g, 6.8 mmol, 1.0 당량), NBS (469 mg, 8.2 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-5-(메틸티오)티오펜 (1.2 g, 82%)을 수득하였다.
DMF (30 mL) 중 2-브로모-5-(메틸티오)티오펜 (1 g, 4.8 mmol, 1.0 당량), m-CPBA (2 g, 12 mmol, 2.5 당량)의 용액을 N2 하에 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-5-(메틸술포닐)티오펜 (1 g, 90%)을 수득하였다.
4-디옥산 (20 mL) 중 2-브로모-5-(메틸술포닐)티오펜 (800 mg, 3.35 mmol, 1 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.7 g, 6.7 mmol, 2.0 당량), KOAc (1.3 g, 13.3 mmol, 4 당량), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (277 mg, 0.34 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EA= 1:2)에 의해 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(메틸술포닐)티오펜-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (770 mg, 80%)을 수득하였다.
4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(메틸술포닐)티오펜-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (550 mg, 1.92 mmol, 1.5 당량), 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 (480 mg, 1.28 mmol, 1.0 당량), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (106.1 mg, 0.13 mmol, 0.1 당량), K2CO3 (529.0 mg, 3.84 mmol, 3.0 당량), 디옥산 (20 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EtOAc=4:1~2:1)에 의해 정제하여 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-에티닐-2-(5-(메틸 술포닐)티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (화합물 255) (246 mg, 50%)을 수득하였다.
N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 216), (E)-N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-에닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 218) 및 (E)-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-에닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 281)
디옥산 (30 mL) 중 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (457 mg, 0.56 mmol, 0.1 당량), 5-(N-tert-부틸술파모일)티오펜-2-일보론산 (2.95 g, 11.2 mmol, 2.0 당량), 2,5-디브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (2 g, 5.6 mmol, 1.0 당량) 및 포화 Na2CO3 (5 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF로 추출하였다. 합한 층을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 10:1 → 2:1)에 의해 정제하여 화합물 5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-N-tert-부틸티오펜-2-술폰아미드 (1.6 g, 59%)를 수득하였다.
THF/H2O (30 mL/15 mL) 중 5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-N-tert-부틸티오펜-2-술폰아미드 (1.6 g, 3.21 mmol, 1.0 당량)에, Ac2O (0.64 g, 6.42 mmol, 2.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 화합물 5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모피리미딘-2-일)-N-tert-부틸티오펜-2-술폰아미드 (1.6 g, 92%)를 수득하였다.
5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모피리미딘-2-일)-N-tert-부틸티오펜-2-술폰아미드 (1 g, 1.85 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (389 mg, 0.56 mmol, 0.3 당량) 및 CuI (70.5 mg, 0.37 mmol, 0.2 당량)의 혼합물에, 무수 THF (60 mL) 및 Et3N (560 mg, 5.55 mmol, 3.0 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 프로프-2-인-1-올 (310 mg, 5.55 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 mL로 증발시킨 다음, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 크로마토그래피 (석유/EtOAc 5:1 → 0:1)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이소프로필 에테르로 결정화하여 정제된 화합물 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 216) (400 mg, 46%)를 수득하였다.
건조 THF (2 mL) 중 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (250 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)의 용액을 THF (20 mL) 중 LiAlH4 (250 mg, 6.58 mmol, 12.4 당량)의 혼합물에 질소 하에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 첨가 동안 0℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 10 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 격렬한 교반을 유지하면서, 조심스럽게 Na2SO4.10H2O (10 g)로 부분적으로 처리하고, 이어서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH/THF 10:0:0 → 20:1:2)로 정제하여 (E)-N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-에닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 218) (100 mg, 40.0%)를 수득하였다.
BCl3 (CH2Cl2 중 1 M, 0.5 mL, 6.0 mmol, 20 당량)을 CH2Cl2 (10 mL) 중 (E)-N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-에닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 214) (40 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 빙조에서 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 THF/이소프로필로 결정화하여 (E)-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-에닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 281) (4 mg, 11%)를 수득하였다.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 218)
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 217) (5 mg, 11.4%)를 (E)-N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-에닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 218)의 합성에 대한 절차를 이용하여 제조하였다.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로필)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 311)
MeOH (2 mL) 중 (E)-N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로프-1-에닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (10 mg, 0.02 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (1 mg, 10%)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 배기시키고 H2로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, Pd/C를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 목적 화합물 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로필)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (10 mg, 99%)를 수득하였다.
TFA (1 mL) 중 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시프로필)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (10 mg, 0.02 mmol)의 용액을 환류 하에 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 제거하고, 여기에 MeOH (5 mL) 중 K2CO3 (43 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 목적 화합물 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(3-히드록시 프로필)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 311) (6 mg, 66.7 %, 두 단계)를 수득하였다.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-비닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드(화합물 209)
1,4-디옥산 (30 mL) 중 5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-N-tert-부틸티오펜-2-술폰아미드 (1 g, 2.0 mmol, 1.0 당량), 트리부틸(비닐)스탄난 (956 mg, 3.01 mmol, 1.5 당량), Pd (PPh3)2Cl2 (200 mg, 0.28 mmol, 0.14 당량) 및 Bu4NBr (642 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-비닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (755mg, 80%)를 수득하였다.
DCM (10 mL) 중 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-비닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (80 mg, 0.17 mmol) 및 BCl3 (3 mL)의 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (NaHSO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-비닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드(화합물 209) (70 mg, 90 %)을 수득하였다.
N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일) 티오펜-2-술폰아미드 (화합물 163) 및 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 171)
단계 1. EtOH (5mL) 중 에틸 2,4-디브로모피리미딘-5-카르복실레이트 (3.0g, 10.1mmol, 1.0 당량) 및 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (1.87 g, 15.2 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 23℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 여과하여 백색 고체로서의 에틸 2-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (3.4 g,99.7%)를 수득하였다.
단계 2. -78℃에서 THF (300ml) 중 에틸 2-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (3.0 g, 8.5 mmol, 1 당량)의 용액에, LiAlH4 (3.0 g)를 천천히 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, Na2SO4ㆍH2O를 첨가하고, 23℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EtOAc=1:1)에 의해 정제하여 (2-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-일)메탄올 (450 mg, 17.03%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. CH2Cl2 (50 mL) 중 (2-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-일)메탄올 (420 mg, 1.35 mmol, 1.0 당량), TBDMSCl (244.9 mg, 1.63 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (522.45 mg, 4.05 mmol, 3.0 당량)의 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 2-브로모-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (457.9 mg, 80.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-브로모-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (210 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량), 5-(N-tert-부틸술파모일)티오펜-2-일보론산 (260.4 mg, 0.99 mmol, 2 당량), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (120.0 mg, 0.15 mmol, 0.3 당량), K2CO3 (236.67 mg, 1.72 mmol, 3.5 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EtOAc=5:1~2:1)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-5-(5-((tert-부틸디메틸실릴옥시) 메틸)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (120.0 mg, 43.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5. THF (5 mL) 중 N-tert-부틸-5-(5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (120 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량) 및 TBAF (0.3 ml, 0.29 mmol, 1.2 당량)의 용액을 23℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 EtOAc (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일) 티오펜-2-술폰아미드 (화합물 163) (89.0 g, 86.34%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6. CH2Cl2 (5 mL) 중 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일) 티오펜-2-술폰아미드 (89 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량) 및 BCl3 (1.0ml, 1.0 mmol, 6.0 당량)의 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc (3x50 ml)로 추출한 후, 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 171) (50.0 mg, 74.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
(Z)-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(프로프-1-에닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 207)
5-(5-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-N-tert-부틸티오펜-2-술폰아미드 (497.4 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (28.0 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량) 및 Bu4NBr (321.1 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 무수 디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하였다. (Z)-트리부틸(프로프-1-에닐)스탄난 (475.4 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EA/MeOH= 2:1:0.06)에 의해 정제하여 (Z)-N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(프로프-1-에닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (375.6 mg, 82.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
BCl3 (CH2Cl2 중 1 M, 3.28 mL, 3.28 mmol, 4.0 당량)을 CH2Cl2 (20 mL) 중 (Z)-N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(프로프-1-에닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (375.6 mg, 0.82 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 빙조에서 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 THF/이소프로필로 결정화하여 (Z)-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(프로프-1-에닐)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 207) (255.1 mg, 77.4%)를 수득하였다.
2-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-(5-술파모일티오펜-2-일)피리미딘-5-일)에틸 아세테이트 (화합물 313) 및 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(2-히드록시에틸)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 239)
단계 1. 건조 에테르 1 리터 중 나트륨 메톡시드 54.0 g (1 mol)의 냉각된 현탁액에, 메틸포르메이트 80 ml (1.3 mol) 및 y-부티로락톤 76 ml (1 mol)의 혼합물을 교반하면서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙조에서 1 시간 동안 냉각시켜 크림색 생성물의 분리를 완결하였으며, 이어서 이를 수집하고, 건조 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 나트륨 (Z)-(2-옥소디히드로푸란-3(2H)-일리덴)메탄올레이트 (123 g, 90%)를 수득하였다.
단계 2. 나트륨 (Z)-(2-옥소디히드로푸란-3(2H)-일리덴)메탄올레이트 (1.36 g, 10 mmol)를 무수 에탄올 50 ml 중 우레아 600 mg (10 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 환류 하에 5 시간 동안 비등시켰다. 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 결정화하여 5-(2-히드록시에틸)피리미딘-2,4-디올 (290 mg, 18.5%)을 수득하였다.
단계 3. 5-(2-히드록시에틸)피리미딘-2,4-디올 (1.0 g, 6.4 mmol), 아세트산 무수물 5 ml 및 건조 피리딘 약 30 ml의 혼합물을 무수 조건 하에 1 시간 동안 교반하였다. 투명한 용액을 물로 처리하고, 진공 하에 증발시켜 백색 잔류물을 수득하였으며, 이를 물로부터 재결정화하여 모노아세테이트를 백색 분말 2-(2,4-디히드록시피리미딘-5-일)에틸 아세테이트 (0.95 g 74%)로서 수득하였다.
단계 4. 톨루엔 (8 mL) 중 2-(2,4-디히드록시피리미딘-5-일)에틸 아세테이트 (198 mg, 1 mmol), POBr3 (0.85 g, 3 당량) 및 N,N-디메틸벤젠아민 (243 mg, 2 mmol, 2 당량)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 90℃로 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 55℃로 냉각시키고, 빙수에 격렬히 교반하면서 부었다. 혼합물을 켄칭 동안 25℃ 미만으로 유지하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 세척하고 (냉수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE 1:10 → 1:5)로 정제하여 2-(2,4-디브로모피리미딘-5-일)에틸 아세테이트 (150 mg, 46%)를 수득하였다.
단계 5. 프로판-2-올 (10 mL) 중 2-(2,4-디브로모피리미딘-5-일)에틸 아세테이트 (650 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량), 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (296 mg, 2.4 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (387 mg, 3.0mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=1:2)에 의해 정제하여 2-(2-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-일)에틸 아세테이트 (390 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6. 2-(2-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-일)에틸 아세테이트 (366 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (517 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량), PdCl2(dppf) (81.6 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량), K2CO3 (417 mg, 3.0 mmol, 3.0 당량), 디옥산 (15 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc=1:1)에 의해 정제하여 2-(2-(5-(N-tert-부틸술파모일)티오펜-2-일)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-일)에틸 아세테이트 (300 mg, 60%)를 수득하였다.
단계 7. CF3COOH (5 mL) 중 2-(2-(5-(N-tert-부틸술파모일)티오펜-2-일)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-일)에틸 아세테이트 (300 mg, 0.6 mmol)의 용액을 60℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 용액을 증발시켜 2-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-(5-술파모일티오펜-2-일)피리미딘-5-일)에틸 아세테이트 (화합물 313) (250 mg, 93%)을 수득하였다.
단계 8. MeOH (5 mL) 중 2-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-(5-술파모일티오펜-2-일)피리미딘-5-일)에틸 아세테이트 (화합물 313) (200 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량) 및 수성 NaOH (2 mL)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(2-히드록시에틸)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 239) (120 mg, 66%)를 수득하였다.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 159)
톨루엔 (10 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디올 (500 mg, 2.78 mmol), POBr3 (2.38 g) 및 N,N-디메틸벤젠아민 (67 mg, 0.55 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 100℃로 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 55℃로 냉각시키고, 빙수에 격렬히 교반하면서 부었다. 혼합물을 켄칭 동안 25℃ 미만으로 유지하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 세척하고 (냉수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE 1:10 → 1:5)로 정제하여 2,4-디브로모-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (500 mg, 65%)을 수득하였다.
에탄올 (80 mL) 중 2,4-디브로모-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (500 mg, 1.63 mmol)의 현탁액에 에탄올 (30 mL) 중 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (0.811 g, 6.58 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 8 시간 동안 교반하고, 여과하여 2,6-디클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-아민 (0.9 g, 85%)을 수득하였다.
N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (60 mg, 21.58%)를 선행 실시예에 대한 단계 4 절차를 이용하여 제조하였다.
5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 159) (33 mg, 75%)를 화합물 171의 합성에 대한 최종 단계 절차를 이용하여 제조하였다.
4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-(5-술파모일티오펜-2-일)피리미딘-5-카르복실산 (화합물 179)
단계 1. THF (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 에틸 2-브로모-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (495 mg, 1.41 mmol)의 혼합물에 Ac2O (2.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 에탄올로 농축시켜 잔류수를 제거하여 에틸 4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-브로모피리미딘-5-카르복실레이트 (460 mg, 83 %)를 수득하였다.
단계 2. 1,4-디옥산 (15 mL) 중 에틸 4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-브로모피리미딘-5-카르복실레이트 (360 mg, 0.91 mmol), N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (947 mg, 2.73 mmol, 3.0 당량), Pd(dppf)2Cl2 (220 mg, 0.27 mmol, 0.3 당량) 및 포화 수성 Na2CO3 (2 mL)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 화합물 A를 수득하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 화합물 A를 메탄올 (20 mL) 및 40% 수성 KOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 60℃에서 14 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 2-(5-(N-tert-부틸술파모일)티오펜-2-일)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-카르복실산 (두 단계에 걸쳐 80 mg, 19 %)을 수득하였다.
단계 4. CH2Cl2 (20 mL) 중 2-(5-(N-tert-부틸술파모일)티오펜-2-일)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-5-카르복실산 (80 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 1N BCl3 (3.4 mL, 3.4 mmol, 20.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 재결정에 의해 메탄올 및 이소프로필에테르를 사용하여 정제하여 4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-(5-술파모일티오펜-2-일)피리미딘-5-카르복실산 (화합물 179) (30 mg, 44 %)을 수득하였다.
5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐-6-메틸피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 267)
단계 1. 모든 물질 (6-메틸피리미딘-2,4-디올, 20.00 g, 0.159 mol, 1.0 당량; NIS, 39.25 g, 0.174 mol, 1.1 당량; AcOH, 150 mL)의 혼합물을 약 7 시간 동안 잘 교반하였다. 이와 같이 하여 백색 고체 생성물 5-아이오도-6-메틸피리미딘-2,4-디올 (37.93 g, 95%)을 수득하고, 여과에 의해 단리시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다.
단계 2. (Ph3P)2PdCl2 (0.700 g, 0.001 mol, 0.05 당량) 및 미분된 CuI (0.190 g, 0.001 mol, 0.05 당량)를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 5-아이오도-6-메틸피리미딘-2,4-디올 (5.040 g, 0.02 mol, 1.0 당량)의 잘 교반된 현탁액에 10-15℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3회 배기시키고 질소로 플러싱하여 산소제거하였다. 트리메틸실릴아세틸렌 (8.0 mL, 0.056 mol, 2.8 당량)에 이어서 트리에틸아민 (4.2 mL, 0.03 mol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 질소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 질소 하에 여과에 의해 단리시키고, 에틸 아세테이트 (2x10 mL), 물 (3x10 mL) 및 최종적으로 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 순차적으로 세척하여 생성물 6-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2,4-디올 (3.92g, 88%)을 수득하였다.
단계 3. 톨루엔 (100 mL)을 화합물 6-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2,4-디올 (3.92 g, 17.6 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸 아닐린 (8.9 mL, 70.5 mmol, 4.0 당량)의 잘 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, POBr3 (45.0 g, 158.7 mmol, 9.0 당량)을 적가하였다. 몇 분 후, 반응물을 100℃로 50 분 동안 가열하였다. 냉각된 용매를 물의 pH=7까지 얼음처럼 차가운 물로 여러 번 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르 → 석유 에테르/에틸 아세테이트=500/10)에 의해 정제하여, 오일 생성물 2,4-디브로모-6-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘 (1.2 g, 20%)을 수득하였다.
단계 4. 20℃ (온도 조절을 위해 빙조를 사용)에서, 에탄올 (15 ml) 중 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (1.192 g, 9.68 mmol, 1.5 당량)을 에탄올 (15 mL) 중 화합물 2,4-디브로모-6-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘 (2.246 g, 6.45 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 20-23℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 10-20℃에서 감압 하에 제거하였다. 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1; 5/1)에 의해 정제하여 고체 생성물 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 (500 mg, 22%)을 수득하였다.
단계 5. N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐-6-메틸피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (230 mg, 50.3%)를 화합물 183의 합성에 대한 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 6. BCl3 (CH2Cl2 중 1 M, 2.5 mL, 2.5 mmol, 5 당량)을 CH2Cl2 (10 mL) 중 N-tert-부틸-5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐-6-메틸피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (230 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 빙조에서 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 THF/이소프로판올로 결정화하여 표제 화합물 5-(4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-5-에티닐-6-메틸피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 267) (175.0 mg, 87.5%)를 수득하였다.
5-(5-클로로-4-(5-(트랜스-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 320)
단계 1. 질소 분위기 하에, n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 36.8 mL, 92 mmol, 1.0 당량)를 무수 디옥산 (200 mL) 중 메틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (4.5 g, 19.67 mmol)에 19 내지 25℃에서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 30 분 후, 2-메틸옥시란 (7 g, 120.15 mmol, 1.31 당량)을 첨가하고, 혼합물을 500 mL 스테인레스강 압력 (파르) 반응기로 옮겼다. 혼합물을 150℃로 15 분 내에 가열하고, 이 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 처리하고, Et2O로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 12 시간 동안 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 (< 30℃에서) 농축시켰다. 생성된 잔류물 메틸 2-메틸시클로프로판카르복실레이트를 모든 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. -60℃에서, 헥산 중 부틸리튬 (10 mL, 헥산 중 2.5M, 25 mmol, 1.47 당량)을 테트라히드로푸란의 30 ml에 첨가하였다. 이어서, -60℃에서, 아세토니트릴 (700 mg, 17.0 mmol, 1.0 당량) 및 조 메틸 2-메틸시클로프로판카르복실레이트 1/10을 연속적으로 첨가하였다. 냉각 조를 제거한 후, 생성된 백색 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 동일한 양의 2N 염산에 부은 다음, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 추출물 용액을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 여과물로부터 수펌프 진공 하에 조심스럽게 증류시키고, 생성된 잔류물 3-(2-메틸시클로프로필)-3-옥소프로판니트릴을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3. 조 3-(2-메틸시클로프로필)-3-옥소프로판니트릴을 에탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 (0.83 mL, 17 mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 10 시간 동안 유지한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고, 염수로 여러 번 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 화합물 트랜스 5-(-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-3-아민 (1 g, 79%, 세 단계)을 수득하였다.
단계 4. 에탄올 (5 mL) 중 트랜스 5-(-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-3-아민 (400 mg, 1.47 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 에탄올 (30 mL) 중 2,4-디브로모-5-클로로피리미딘 (402 mg, 2.94 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 여과하여 화합물 2-브로모-5-클로로-N-(5-((트랜스-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (400 mg, 83%)을 수득하였다.
단계 5. 디옥산 (10 mL) 중 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (74 mg, 0.09 mmol, 0.15 당량), 2-브로모-5-클로로-N-(5-(트랜스-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.61 mmol, 1.0 당량), 5-(N-tert-부틸술파모일)티오펜-2-일보론산 (192 mg, 0.73 mmol, 1.2 당량) 및 포화 Ka2CO3 (5 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF로 추출하였다. 합한 층을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 10:1 → 2:1)에 의해 정제하여 화합물 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-(5-(트랜스-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (180 mg, 63%)를 수득하였다.
단계 6. TFA (5 mL) 중 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-(5-(트랜스-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (90 mg, 0.19 mmol)의 용액을 환류 하에 0.5 시간 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 5-(5-클로로-4-(5-(트랜스-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 320) (70 mg, 89%)를 수득하였다.
N-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐) 아세트아미드 (화합물 192)
무수 CH2Cl2 (2 mL) 중 5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (70 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 Et3N (78 mg, 0.78 mmol, 6.0 당량), Ac2O (40 mg, 0.39 mmol, 3.0 당량) 및 DMAP (3 mg, 0.03 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 N-(5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)아세트아미드를 수득하였으며, 모두 후속 단계에 사용하였다.
EtOH (10 mL) 중 조 N-(5-(4-(1-아세틸-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)아세트아미드 및 K2CO3 (43 mg, 0.31 mmol, 2.4 당량)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에테르로 결정화하여 N-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)아세트아미드 (화합물 192) (65 mg, 84%)를 수득하였다.
화합물 192와 동일한 동일한 절차에 따라, 다음의 2종의 화합물을 제조하였다: 화합물 201, 194 및 다른 구조적으로 유사한 화합물.
에틸 2-(5-브로모티오펜-2-일)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세테이트
디클로로메탄 (200 mL) 중 2-브로모티오펜 (10 mL, 103.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (13.8 mL, 123.9 mmol, 1.2 당량) 및 삼염화알루미늄 (16.5 g, 123.9 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 얼음에 부었다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(5-브로모티오펜-2-일)-2-옥소아세테이트 (7.0 g, 25.8%)를 수득하였다.
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 에틸 2-(5-브로모티오펜-2-일)-2-옥소아세테이트 (2.5 g, 9.5 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (2.5 g, 11.8 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 2-(5-브로모티오펜-2-일)-2-히드록시아세테이트 (2.5 g, 99.24%)를 수득하였다.
디클로로메탄 (30 mL) 중 에틸 2-(5-브로모티오펜-2-일)-2-히드록시아세테이트 (2.5 g, 9.43 mmol, 1.0 당량), DMAP (115 mg, 0.94 mmol, 0.1 당량)의 용액에 0℃에서 TBDMSCl (2.85 g, 18.91 mmol, 2.0 당량) 및 트리에틸아민 (5.0 mL, 35.97 mmol, 3.8 당량)을 첨가하였다. 첨가한 후, 빙수조를 제거하고, 혼합물을 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 50:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(5-브로모티오펜-2-일)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세테이트 (2.5 g, 69.9%)를 수득하였다.
에틸 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-2-히드록시아세테이트 (화합물 191), 에틸 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-2-옥소아세테이트 (화합물 189), 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-2-옥소아세트산 화합물 190) 및 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-2-히드록시아세트산 (화합물 219)
1,4-디옥산 (30 mL) 중 에틸 2-(5-브로모티오펜-2-일)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세테이트 (2.0 g, 5.27 mmol, 1.0 당량), 피나콜-디보란 (1.6 g, 6.32 mmol, 1.2 당량), Pd(dppf)Cl2 (430 mg, 0.53 mmol, 0.1 당량) 및 KOAc (2.06 g, 21.08 mmol, 4.0 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 2-이소프로폭시프로판으로 세척하고, 여과하고, 농축시켜 조 5-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-에톡시-2-옥소에틸)티오펜-2-일보론산 (1.6 g, 72.3%)를 수득하였으며, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
1,4-디옥산 (30 mL) 중 5-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-에톡시-2-옥소에틸)티오펜-2-일보론산 (1.0 g, 3.18 mmol, 1.0 당량), 2-브로모-5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (1.6 g, 3.82 mmol, 1.2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (260 mg, 0.32 mmol, 0.1 당량)의 혼합물에 수성 K2CO3 (물 6 mL 중, 1.75 g, 12.72 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)아세테이트 (750 mg, 44.2%)를 수득하였다.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)아세테이트 (200 mg, 0.37 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Et3N.3HF (0.2 mL, 1.11 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-2-히드록시아세테이트 (화합물 191) (123 mg, 78.6%)를 수득하였다.
DMSO (10 mL) 중 에틸 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-2-히드록시아세테이트 (화합물 191), (100 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 IBX (168 mg, 0.6 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-2-옥소아세테이트 (화합물 189) (90 mg, 90.8%)을 수득하였다.
에탄올 (15 mL) 중 에틸 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-2-옥소아세테이트 (화합물 189) (50 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1N NaOH (0.5 mL, 0.48 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 물 중에 재용해시켰다. 용액에 1N HCl (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하여 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-2-옥소아세트산 (화합물 190) (30 mg, 64.3%)을 수득하였다.
에탄올 (10 mL) 중 에틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)아세테이트 (100 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 1N NaOH (0.8 mL, 0.76 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 물 중에 재용해시켰다. 용액에 1N HCl (0.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하여 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)아세트산 (60 mg, 63.3%)을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)아세트산 (60 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Et3N.3HF (0.06 mL, 0.36 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-2-히드록시아세트산 (화합물 219) (30 mg, 64.6%)을 수득하였다.
다음의 아세틸렌 유사체를 또한 그러한 절차를 이용하여 제조하였다: 화합물 233, 202, 246, 231 및 다른 구조적으로 유사한 화합물.
3-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-3-히드록시 프로필 아세테이트 (화합물 243) 및 1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)프로판-1,3-디올 (화합물 242)
아세트산 (16 mL) 중 1-(5-브로모티오펜-2-일)-3-클로로프로판-1-온 (2.8 g, 1.6 mmol, 1.0 당량), NaOAc (4.5 g, 55.3 mmol, 5 당량) 및 KI (200 mg)의 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3x40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 3-(5-브로모티오펜-2-일)-3-옥소프로필 아세테이트 (2.4 g, 76.2%)를 수득하였다.
THF (150 ml) 중 3-(5-브로모티오펜-2-일)-3-옥소프로필 아세테이트 (2.4 g, 8.8 mmol, 1 당량)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, NaBH4 (401.2 mg, 10.6 mmol, 2 당량)를 천천히 첨가하고, 반응물을 23℃에서 교반하였다. 1 시간 후, Na2CO3.H2O를 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 여과하고, EtOAc (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 PE/EtOAc=5:1)에 의해 정제하여 3-(5-브로모티오펜-2-일)-3-히드록시프로필 아세테이트 (1.92 g, 78.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
CH2Cl2 (50 mL) 중 3-(5-브로모티오펜-2-일)-3-히드록시프로필 아세테이트 (1.92 g, 6.9 mmol, 1.0 당량), TBDMSCl (1.24 g, 8.3 mmol, 1.2 당량) 및 1H-이미다졸 (1.4 g, 20.7 mmol, 3.0 당량)의 용액을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 EtOAc (3x200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 PE /EA= 100:1)에 의해 정제하여 3-(5-브로모티오펜-2-일)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필 아세테이트 (2.6 g, 97.6%)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 191로부터의 절차에 따라, 3-(5-브로모티오펜-2-일)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필 아세테이트를 5-(3-아세톡시-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)티오펜-2-일보론산 (2.7 g, 94.5%)
로 전환시켰으며, 이를 2-브로모-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민과 함께 응축시켜 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)프로필 아세테이트 (500 mg, 50.0%)를 수득하였다.
Et3N.3HF (CH2Cl2 중 1 M, 2.7 mL, 2.7 mmol, 3 당량)를 THF (5 mL) 중 6 (500 mg, 0.93 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 빙조에서 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 THF/이소프로필로 결정화하여 3-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-3-히드록시프로필 아세테이트 (화합물 243) (390 mg, 99.1%)을 수득하였다.
MeOH (10 mL) 중 3-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)-3-히드록시프로필 아세테이트 C-243 (390 mg, 0.92 mmol, 1.0 당량)의 용액을 23℃에서 교반하고, 1N NaOH를 용액의 pH가 11-12가 될 때까지 첨가하였다. 1 시간 후, H2O (20 mL) 및 1N HCl을 용액의 pH가 3-4가 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 THF로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 THF/이소프로필로 결정화하여 1-(5-(4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-에티닐피리미딘-2-일)티오펜-2-일)프로판-1,3-디올 (화합물 242) (250 mg, 71.3%)을 수득하였다.
5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술포노히드라지드(화합물 251)
THF 중 LiHMDS (20 mL od 1N, 20mmol)의 용액을 0℃에서 교반시키고 이어서 티오펜-2-카르보니트릴 (2.2 g, 20 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 2N HCl로 pH 2.5로 조정하고, EA로 추출하고, 수성 상에 (Boc)2O (13 g, 60 mmol, 3.0 당량) 및 DIPEA (20 mL)를 첨가하였다. 12 시간 후, 혼합물을 여과하여 조 tert-부틸 이미노(티오펜-2-일)메틸카르바메이트 (2.2g, 50%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
EtOH (60 mL) 중 tert-부틸 이미노(티오펜-2-일)메틸카르바메이트 (2 g, 12 mmol, 1.0 당량), 에틸 프로피올레이트 (1.4 g, 13 mmol, 1.1 당량) 및 K2CO3 (1.7 g, 12 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 수집하고, 에테르로 세척하여 2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-올 (1.1 g, 53%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
NCS를 사용한 2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-올 (1g)의 5-클로로-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-올 (0.772 g, 65%)로의 전환은 이전의 실시예 화합물 203에서 찾을 수 있다.
실시예 화합물 203의 절차 (2 단계)에 따라, 5-클로로-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-올 (0.6g)을 5-(4-브로모-5-클로로피리미딘-2-일)티오펜-2-술포닐 클로라이드 (두 단계에 걸쳐 0.164 g, 16%)로 전환시켰다.
5-(4-브로모-5-클로로피리미딘-2-일)티오펜-2-술포닐 클로라이드 (164 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (119 mg, 0.9 mmol, 2.0 당량) 및 DIPEA (5 mL)의 혼합물을 DCM 중에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA로 추출하고, 합한 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 tert-부틸 2-(5-(4-브로모-5-클로로피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)히드라진카르복실레이트 (179 mg, 85%)를 수득하였다.
n-부탄올 중 tert-부틸 2-(5-(4-브로모-5-클로로피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)히드라진카르복실레이트 (179 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량) 및 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (92 mg, 0.76 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, EA로 추출하고, 합한 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE 1:2)로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)히드라진카르복실레이트 (23 mg, 12%)를 수득하였다.
tert-부틸 2-(5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)히드라진카르복실레이트 (23 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량)를 TFA 중에서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물에 수성 NaHCO3를 첨가하고, EA(3x)로 추출하였다. 합한 EA 층을 (Na2SO4)로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 에테르로 세척하여 5-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술포노히드라지드(화합물 251) (8 mg, 44%)을 수득하였다.
5-(4-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 236)
EtOH (100 mL) 중 2,4-디브로모-5-클로로피리미딘 (500 mg, 1.85 mmol) 및 5-tert-부틸-1H-피라졸-3-아민 (216 mg, 2.2 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EA (3x)로 추출한 후, 합한 유기 층을 (Na2SO4)로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA /PE 1:2)로 정제하여 2-브로모-N-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-5-클로로피리미딘-4-아민 (450 mg, 85%)을 수득하였다.
디옥산 중 2-브로모-N-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-5-클로로피리미딘-4-아민 (250 mg, 0.87 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (106 mg, 0.13mmol, 0.15 당량), N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (336 mg, 1.13 mmol, 1.3 당량), Na2CO3 (323 mg, 3.18 mmol, 3.5 당량)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF로 추출하였다. 합한 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE 1:2)로 정제하여 N-tert-부틸-5-(4-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (95 mg, 21%)를 수득하였다.
DCM (8 mL) 중 N-tert-부틸-5-(4-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (95 mg, 0.22 mmol) 및 BCl3 (DCM 중 1N 용액 4 mL)의 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EA (3x)로 추출한 후, 합한 유기 층을 건조 (NaHSO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 5-(4-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (C-236) (50 mg, 62 %)을 수득하였다.
이들 절차를 이용하여, 다음의 유사체를 제조하였다: 화합물 224, 221, 235, 225, 220.
5-(4-시클로프로필-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 298)
에탄올 (210 mL) 중 에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (13.64 g, 87.4 mmol), 티오펜-2-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (14.21 g, 87.4 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (30.1 g, 174.8 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 교반하고, 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (1 L)에 붓고, EA (200 mLx1)로 세척하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 4-5로 산성화시켰다. 생성된 고체를 6-시클로프로필-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-올로서 수집하였다.
술푸로클로딕 산 (30 mL) 중 6-시클로프로필-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-올 (2.5 g, 11.46 mmol)을 실온에서 7 일 동안 교반하였다. 격렬하게 교반하면서 용액을 빙수에 부었다. 혼합물을 켄칭 동안 25℃ 미만으로 유지하고, 반응 혼합물을 EA (3)로 추출하고, 합한 유기 층을 세척하고 (냉수), 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 생성물 5-(4-시클로프로필-6-히드록시피리미딘-2-일)티오펜-2-술포닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
CH2Cl2 (500 mL) 중 조 5-(4-시클로프로필-6-히드록시피리미딘-2-일)티오펜-2-술포닐 클로라이드 (1.9 g, 6.0 mmol, 1.0 당량), t-부틸아민 (25 mL) 및 TEA (10 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기 층을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE 1:1)로 정제하여 N-tert-부틸-5-(4-시클로프로필-6-히드록시피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (500 mg, 24%)를 수득하였다.
CH2Cl2 (20 mL) 중 N-tert-부틸-5-(4-시클로프로필-6-히드록시피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (200 mg, 0.56 mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (192 mg, 0.38 mmol, 1.2 당량) 및 TEA (78 mg, 0.72 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4) 및 농축시켜 조 2-(5-(N-tert-부틸술파모일)티오펜-2-일)-6-시클로프로필피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (242 mg, 83%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
디옥산 (5 mL) 중 조 2-(5-(N-tert-부틸술파모일)티오펜-2-일)-6 시클로프로필피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (220 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 5-아미노-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (138 mg, 0.62 mmol, 1.2 당량), Ph3P (33 mg, 0.12 mmol, 0.3 당량), Ph(Ph3P)4 (47 mg, 0.041 mmol, 0.1 당량) 및 K2CO3 (170 mg, 1.23 mmol, 3 당량)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc/MeOH=1:1:0.1)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-5-(4-시클로프로필-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (50 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다.
트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 N-tert-부틸-5-(4-시클로프로필-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 용액을 60℃에서 교반하였다. 0.5 시간 후, 용액을 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 에테르로부터 재결정화하여 5-(4-시클로프로필-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (VR화합물 298) (21 mg, 52%)을 수득하였다.
5-(5-클로로-4-시클로프로필-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화합물 304)
아세트산 (5 mL) 중 N-tert-부틸-5-(4-시클로프로필-6-히드록시피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (353 mg, 1.0 mmol) 및 NCS (139 mg, 1.05 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA로 추출하고, 유기 층을 (염수)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-시클로프로필-6-히드록시피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (341 mg, 88%)를 수득하였다.
CH2Cl2 (20 mL) 중 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-시클로프로필-6-히드록시피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (341 mg, 0.87mmol, 1.0 당량), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (294 mg, 1.04 mmol, 1.2 당량) 및 TEA (121 mg, 1.13 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 생성물 2-(5-(N-tert-부틸술파모일)티오펜-2-일)-5-클로로-6-시클로프로필피리미딘-4-일 트리플루오로메탄 술포네이트 (210 mg, 47%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
디옥산 (5 mL) 중 2-(5-(N-tert-부틸술파모일)티오펜-2-일)-5-클로로-6-시클로프로필피리미딘-4-일 트리플루오로메탄 술포네이트 (200 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 5-아미노-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (129 mg, 0.58 mmol, 1.2 당량), Ph3P (30 mg, 0.11 mmol, 0.3 당량), Ph(Ph3P)4 (44 mg, 0.038 mmol, 0.1 당량) 및 K2CO3 (158 mg, 1.14 mmol, 3 당량)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc/MeOH=1:1:0.1)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-시클로프로필-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (60 mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다.
트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 N-tert-부틸-5-(5-클로로-4-시클로프로필-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액을 60℃에서 교반하였다. 0.5 시간 후, 용액을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에테르로부터 재결정화하여 5-(5-클로로-4-시클로프로필-6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2 술폰아미드 (화합물 304) (25 mg, 48%)를 수득하였다.
1-(2-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)에타논 (화합물 297) 및 1-(2-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)에탄올 (화합물 296)
DMSO (50 mL) 및 H2O (10 mL) 중 2-브로모-5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (3.0 g, 9.54 mmol, 1.0 당량), KCN (1.24 g, 19.07 mmol, 2.0 당량) 및 1,4-디아조비시클로[2,2,2]옥탄 (DABCO.6H2O) (4.20 g, 19.07 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2/MeOH 500:1 → 50:1)에 의해 정제하여 5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-카르보니트릴 (1.9 g, 77 %)을 고체로서 수득하였다.
DMSO (20 mL) 중 5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-카르보니트릴 (1.0 g, 3.85 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (2.0 g, 14.49 mmol, 3.8 당량)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 30 % 과산화수소 (3 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 현탁액을 여과하여 5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-카르복스아미드 (950 mg, 89 %)를 수득하였다.
톨루엔 (30 ml) 및 THF (20 ml) 중 5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-카르복스아미드 (500 mg, 1.79 mmol) 및 라웨슨(Lawesson) 시약 (1.45 g, 3.58 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 50℃에서 17 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 재결정화하여 조 5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-카르보티오아미드 (2.3 g, 후속 단계에 직접 사용함)를 수득하였다.
EtOH (30 mL) 중 조 5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-카르보티오아미드 (1.2 g, 4.1 mmol), 3-클로로펜탄-2,4-디온 (548 mg, 4.1 mmol, 1.0 당량) 및 Et3N (1.0 mL)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로 재결정화하여 1-(2-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)에타논 (화합물 297) (300 mg, 20 %)을 수득하였다.
NaBH4 (46 mg, 1.2 mmol, 3.0 당량)를 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 1-(2-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)에타논 (화합물 297) (150 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 이소프로필 에테르로 재결정화하여 1-(2-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)에탄올 (화합물 296) (120 mg, 80 %)을 수득하였다.
화합물 232, 277, 259 및 260
THF 중 알릴마그네슘 브로마이드 (108 mL, 108 mmol, 2.0 당량)의 용액에 THF (20 mL) 중 2-브로모벤즈알데히드 (10 g, 54 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -18℃에서 적가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 실온이 되도록 하고, 이어서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올 (10.5 g, 91%)을 수득하였다.
THF (10 mL) 중 NaH (1.23 g, 28.2 mmol, 1.2 당량, 60% 함량)의 현탁액에 THF (10 mL) 중 1-(2-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올 (5.0 g, 23.5 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시켰다. n-BuLi (11.3 mL, 28.2 mmol, 1.2 당량, THF 중 2.5 M)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 트리이소프로필 보레이트 (5.3 g, 28.2 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 교반한 다음, 2N H2SO4로 켄칭하였다. 혼합물을 염수와 에틸아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-비닐벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (2.2 g, 57%)을 수득하였다.
1,4-디옥산 (30 mL) 중 3-비닐벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (2.2 g, 13.4 mmol, 1.3 당량), 2-브로모-5-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (3.3 g, 10.5 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)4 (1.3 g, 1.1 mmol, 0.11 당량) 및 포화 수성 Na2CO3 (5 mL)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)페닐)프로프-2-엔-1-올 (1.8 g, 47%)을 수득하였다.
AcOH (15 mL) 중 1-(2-(5-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)페닐)프로프-2-엔-1-올 (920 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에, NBS (490 mg, 2.8 mmol, 1.1 당량)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (750 mg, 67%)을 수득하였다.
THF (20 mL) 중 1-(2-(4-(4-브로모-5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)페닐)프로프-2-엔-1-올 (550 mg, 1.2 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에, THF (2 mL) 중 아세틸 클로라이드 (966 mg, 12 mmol, 10 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-브로모-3-(5-클로로-2-(2-(1-히드록시알릴)페닐)피리미딘-4-일아미노)-5-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)에타논 (310 mg, 52%)을 수득하였다.
디옥산 (35 mL) 중 1-(4-브로모-3-(5-클로로-2-(2-(1-히드록시알릴)페닐)피리미딘-4-일아미노)-5-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)에타논 (1.3 g, 2.7 mmol, 1.0 당량), Pd2(dba)3 (487 mg, 0.53 mmol, 0.2 당량), P(t-Bu)3 (377 mg, 1.9 mmol, 0.7 당량) 및 Cy2NMe (1.7 mL, 8.0 mmol, 3.0 당량)로 충전된 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 교반하고, 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A (557 mg, 51%)을 수득하였다.
THF (10 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 화합물 A (70 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포화 수성 K2CO3 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 이소프로필 에테르로 재결정화하여 화합물 232 (40 mg, 64%)를 수득하였다.
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 화합물 232 (290 mg, 0.71 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에, IBX (597 mg, 2.13 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 이소프로필에테르로 재결정화하여 화합물 277 (160 mg, 62 %)을 수득하였다.
에탄올 (10 mL) 중 화합물 232 (100 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량) 및 10% Pd/C (100 mg)의 혼합물을 50℃에서 H2 분위기 (1atm) 하에 20 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 259 (10 mg, 11%) 및 C-260 (12 mg, 13%)을 수득하였다.
일반적으로, 표 1의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 PknB의 억제에 효과적이었다. 본 발명의 화합물에 의한 PknB의 억제에 대한 선택성을 시험하였으며, 결과를 하기 실시예에 나타내었다. 수득된 데이터는 Ki 효능을 보여줌으로써 PknB 이소형 선택성의 값을 나타내었다.
실시예 2 - PknB 검정
표준 방사측정 검정을 이용하여 본 발명의 화합물을 PknB 키나제 억제에 대한 그의 능력에 대해 스크리닝하였다. 간략하게, 이 키나제 검정에서 기질 GarA로의 33P-ATP의 말단 33P-포스페이트의 전송에서 데이터를 얻었다. 검정은 3 nM PknB, 100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 0.01% BSA, 1 mM DTT, 6uM GarA 및 3 μM ATP를 함유하는, 웰 당 최종 부피가 100 μL인, 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 DMSO에 용해시켜 10 mM 초기 원액 용액을 제조하였다. 이어서 DMSO 중 연속 희석으로 검정을 위한 최종 용액을 수득하였다. DMSO의 1.5 μL 분취액 또는 DMSO 중 억제제를 각 웰에 첨가하고, 이어서 33P-ATP를 첨가하고, 최종적으로 PknB 및 GarA (둘 다 내부 공급원으로부터임)를 첨가하였다. 30분 후, 반응을 4 mM ATP를 함유하는 30% 트리클로로아세트산 (TCA) 50 μL에 의해 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 0.66 mm GF 필터 플레이트 (코닝(Corning))으로 전달하고, 5% TCA로 3회 세척하였다. 이어서, 얼티미트 골드(Ultimate Gold)TM 고효율 섬광체 (팩커드 바이오사이언스(Packard Bioscience)) 50 μL를 첨가하고, 샘플을 팩커드 탑카운트(Packard TopCount) NXT 마이크로플레이트 섬광 및 발광 계수기 (팩커드 바이오사이언스)에서 계수하였다. Ki 값을 그래핑 소프트웨어 프리즘(Prism) (그래프패드(GraphPad))을 사용하여 계산하여, 경쟁적 밀착-결합 억제에 대한 동적 모델로 데이터를 피팅시켰다. Ki 값은 하기 값을 나타내며, 표 3에 나타내었다:
<표 3>
실시예 3 - 미코박테리움 투베르쿨로시스 억제 검정
염료 레자주린의 감소를 성장의 지표로 삼는 표준 마이크로타이터 희석 방법을 사용하여 미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Ra의 성장을 억제하는 화합물의 능력에 대해 화합물을 스크리닝하였다. 성장 검정을 10% ADC 농축물 (BD 바이오사이언스(BD Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크)로 보충된 표준 미코박테리움 액체 성장 배지, 7H9 브로쓰(Broth) (BD 바이오사이언스, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크)에서 수행하였다. 배지를 성장 배지 고체 배지 (10% OADC 농축물 [BD 바이오사이언스, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크]로 보충된 7H11 아가 [BD 바이오사이언스, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크])의 표면 상에서 성장한 미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Ra 약 1x106 세포/밀리리터로 접종시켰다.
DMSO 중 시험 화합물의 2-배 연속 희석물 (7 또는 11-단계 연속물)을 1 마이크로리터 부피의 96-웰 검정 플레이트 (멸균, 흑색의 측면, 투명한 하부 웰)에 분배하였다. 1 마이크로리터의 DMSO를 각 연속물의 마지막에 있는 대조군 웰에 분배하였다. 성장 배지 중 100 마이크로리터의 박테리아 세포 현탁액을 화합물의 DSMO 용액을 함유하는 각각의 시험 웰에 분배하였다. 검정 플레이트를 꼭 맞는 덮개로 덮고, 9 일 동안 습윤화된 챔버에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 제9일에 증류수 중 레자주린 (시그마 케미칼 코포레이션(Sigma Chemical Co.), 미국 미주리주 세인트 루이스) 0.01% 용액 30 마이크로리터를 각 웰에 첨가하고, 레자주린의 기준선 형광을 스펙트라플루오르 플러스(Spectrafluor Plus) (데칸(Tecan), 미국 노스캐롤라이나주 더럼) 기기 상에서 492 nm의 여기 파장 및 595 nm의 방출 파장에서 웰 형광을 측정하여 결정하였다. 검정 플레이트는 24시간 동안 인큐베이션 챔버로 되돌려졌다. 24시간 후에, (레자주린 염료의 감소로부터 초래되는) 웰의 형광을 스펙트라플루오르 플러스 기기 상에서 492 nm의 여기 파장 및 595 nm의 방출 파장에서 측정하였다. 최소 억제 농도 (MIC)를 (처리되지 않은) DMSO 대조군 웰과 비교하여 70% 초과 만큼 레자주린의 감소를 억제하는 화합물의 최저 농도라 하였다. MIC 값을 하기 값으로 나타내었다:
<표 4>
실시예 4 - 엠. 투베르쿨로시스의 생체내 억제
6주령의 암컷 C57BL/6 마우스를 실험에 사용하였다. 모든 동물 절차는 동물 연구를 위한 분과위원회(Subcommittee for Animal Studies: SAS)에 의해 승인받았다.
INH (시그마 케미칼 코포레이션, 미국 미주리주 세인트 루이스)를 증류수에 용해시키고, 25 mg/kg로 투여하였다. 이어서 버텍스(Vertex) 억제제를 경구 전달을 위한 10% VitE-TPGS, 또는 PEG, 크레마포르 EL, 프로필렌 글리콜 및 인산나트륨 완충제의 혼합물에 용해시켰다: 화합물 42, 52, 207 및 217.
엠. 투베르쿨로시스 ATCC 35801 (균주 에르드만(Erdman))을 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection: ATCC, 미국 버지니아주 매내서스)로부터 입수하였다. 유기체를 10% OADC (올레산, 알부민, 덱스트로스, 카탈라제) 농축물 (BBL 마이크로바이올로지 시스템(BBL Microbiology Systems), 미국 메릴랜드주 콕키즈빌) 및 0.05% 트윈 80으로 개질된 7H10 브로쓰 (pH 6.6; 말라카이트 그린이 생략되고 아가를 함유하는 7H10 아가 제제)에서 37℃에서 회전식 진탕기에서 5-10일 동안 성장시켰다. 배양물을 ml 당 100개의 클렛(Klett) 단위 (5 X 107개의 콜로니 형성 단위 (CFU)에 해당됨)로 희석하였다 (광전자 비색계; 마노스태트 코포레이션(Manostat Corp.), 미국 뉴욕주 뉴욕). 배양물을 사용 전까지 -70℃로 동결시켜두었다. 감염 당일에 배양물을 해동시키고 초음파처리하였다. 최종 접종물 크기를, 10% OADC 농축물로 보충된 7H10 아가 플레이트 상에서 3회, 적정에 의해 측정하였다. 플레이트를 4주 동안 주위 공기에서 37℃에서 인큐베이션하였다.
6주령 암컷 C57BL/6 마우스를 약 1 X 106 CFU의 엠. 투베르쿨로시스 에르드만으로 비강내로 감염시켰다. 마우스를 무작위로 6마리의 마우스 군: 초기 대조군 및 INH군, 9마리의 마우스의 군: 후기 대조군 및 버텍스(Vertex) 억제제 군으로 할당하였다.
감염 후 1일의 마우스를, 상기 작용제로 위관영양법에 의해 경구로 연속 10일 동안 0.2 ml 부피로 1일 2회 치료하였다 (1회 주어지는 INH는 제외). 초기 대조군을 요법의 초기에 안락사시켜 감염 부하를 측정하였다. 후기 대조군을 처리 시점의 마지막에 안락사시켜 요법 없는 감염의 수준을 측정하였다.
그룹 당 6마리의 마우스를 10일의 요법의 완료 후 CO2 흡입으로 안락사시켰다. 오른쪽 폐를 무균성으로 제거하고 밀폐된 조직 균질화기에서 분쇄하였다. 생존 유기체의 수를 7H10 아가 플레이트 상에서의 연속 희석 및 적정에 의해 측정하였다. 플레이트를 4주 동안 주위 공기에서 37℃에서 인큐베이션하고 계수하였다.
후기 대조군의 3마리의 마우스 및 각각의 버텍스 억제제 군의 3마리의 마우스를 PK 분석에 사용하였다. 치료 10일에 마우스를 1회 치료하고, 처리 후 1시간에 마우스를 CO2 흡입에 의해 안락사시켰다. 마우스의 피를 즉시 뽑고 원심분리기에서 회전시켜 혈장을 수집하였다. 이어서 혈장을 -70℃에서 동결시켰다. 이어서 폐를 제거하고, 염수에서 세척하고, 건조시키고 즉시 동결시켰다.
혈장을 해동시키고 내부 표준물을 함유하는 아세토니트릴과 1:4로 혼합하였다. 이어서, 이를 2분 동안 와류시키고, 5분 동안 정치시키고, 이어서 20분 동안 3,000Xg에서 원심분리하였다. 대략 250 μl의 상청액을 마이크로퓨즈 튜브에 수집하고, 이어서 -70℃에서 동결시켰다. 폐를 칭량하고, 해동시키고, 2 부의 염수 대 1 부의 폐 조직으로 균질화시켰다. 균질물을 내부 표준물을 함유하는 아세토니트릴과 1:4로 혼합하였다. 이를 2분 동안 와류시키고, 5분 동안 정치시키고, 20분 동안 3,000Xg에서 원심분리하였다. 대략 250 μl의 상청액을 마이크로퓨즈 튜브에 수집하고, 이어서 -70℃에서 동결시켰다. 버텍스 화합물에 의한 후기 대조군과 비교한 박테리아 폐 부담 감소의 P 값을 여기서 보고하였다:
화합물 42 - P 값 < 0.0050
화합물 52 - 0.1 < P 값 < 0.15
화합물 207 - 0.01 < P 값 < 0.05
화합물 217 - 0.05 < P 값 < 0.07
본 발명자들은 본 발명의 수많은 실시양태를 기술하지만, 본 발명자들의 기초적 예가 본 발명의 화합물, 방법 및 과정을 사용하는 다른 실시양태를 제공하기 위해 변경될 수 있다는 것이 분명하다. 따라서, 본 발명의 범주가 본원에 예로서 나타낸 구체적 실시양태에 의해서라기 보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 규정된다는 것을 인지할 것이다.
Claims (18)
- 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
상기 식에서,
고리 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴로부터 선택된 5-7원 모노시클릭 고리 또는 8-10원 비시클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고, 여기서 고리 D는 옥소 또는 -R5에 의해 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 및 -R4에 의해 임의의 치환가능한 고리 질소에서 독립적으로 치환되고;
Rx 및 Ry는 독립적으로 T-R3으로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry는 그의 개재 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 불포화 또는 부분 불포화 5-8원 고리를 형성하고, 여기서 상기 융합된 고리 상의 임의의 치환가능한 탄소는 T-R3에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고, 상기 고리 상의 임의의 치환가능한 질소는 R4에 의해 치환되고;
T는 원자가 결합 또는 C1 -4 알킬리덴 쇄이고;
R2'는 -R, -T-W-R6으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R2'는 그의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 융합된 5-8원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 융합된 고리는 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7 또는 -V-R6으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 -R, -할로, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R 또는 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1 -6 지방족, C6 -10 아릴, 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리 또는 5-10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -CON(R7)2 또는 -SO2R7로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R4는 함께 5-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 -R, 할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(임의로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R 또는 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택되고;
V는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고;
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- 또는 -CON(R6)-이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자 상의 2개의 R6 기는 질소 원자와 함께 5-6원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5-8원 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴을 형성한다. - 제1항에 있어서, 고리 D가 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 티에닐, 1,4-디아제판, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸 고리인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 D가 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 티에닐, 1,4-디아제판, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸 고리인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 D가 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴로부터 선택된 5-7원 모노시클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고, 여기서 고리 D가 옥소 또는 -R5에 의해 임의의 치환가능한 고리 탄소에서 및 -R4에 의해 임의의 치환가능한 고리 질소에서 독립적으로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 D가 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 1,4-디아제판 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 D가 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 D가 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴 또는 푸라닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 D가 티에닐 또는 티아졸릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 D가 티에닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 D가 -(C1 -6 지방족), -R8SO2N(R1)2, -R8SO2N(R1)2NR, -R8SO2OR, -R8SO2R, -R8SOR, -R8NR2, -C(O)R, -C(R)2-OH, -C(OH)(C1 -6 지방족)C(O)2R, -C(=O)R8N(R)2, -(C1 -3 지방족)-O-C(O)R, -NO2, -R8C(O)2R, -C(NH)(NH2), -R3, -C(=O)C(=O)R4R 및 -C(=O)C(=O)OR로 치환되고, 여기서 R8이 결합, -NR- 또는 -(C1 -6 지방족)N(R)-인 화합물.
- 제1항에 있어서,
a) 고리 D가 -R8SO2N(R1)2, -C(O)R 또는 -C(R)2-OH로 치환되고;
b) R8이 결합인
화합물. - 제1항에 있어서,
a) 고리 D가 -R8SO2N(R1)2로 치환되고;
b) R8이 결합인
화합물. - 제1항에 있어서,
a) 고리 D가 -C(R)2-OH로 치환되고;
b) R8이 결합인
화합물. - 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
- 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
<청구항 14>
제1항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에서의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 결핵 치료용 조성물.
<청구항 15>
제14항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 조성물. - 치료 유효량의 제1항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에서의 화합물 또는 제14항 또는 제15항에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물 또는 조성물이 PknB 키나제 활성을 억제하는 것인, 결핵을 치료하는 방법.
- 제16항에 있어서, 화합물이 PknB 키나제에 의한 키나제 기질의 인산화를 억제하는 것인 방법.
- 치료 유효량의 제1항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제14항 또는 제15항의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PknB 키나제에 의한 키나제 기질의 인산화를 억제하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23406309P | 2009-08-14 | 2009-08-14 | |
| US61/234,063 | 2009-08-14 | ||
| PCT/US2010/002244 WO2011019405A1 (en) | 2009-08-14 | 2010-08-13 | Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120089648A true KR20120089648A (ko) | 2012-08-13 |
Family
ID=42735783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020127006493A KR20120089648A (ko) | 2009-08-14 | 2010-08-13 | 결핵 억제제로서의 피리미딘 화합물 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20110053916A1 (ko) |
| EP (1) | EP2464641B1 (ko) |
| JP (1) | JP2013501785A (ko) |
| KR (1) | KR20120089648A (ko) |
| CN (1) | CN102656164A (ko) |
| EA (1) | EA201270280A1 (ko) |
| WO (1) | WO2011019405A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201200972B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022107919A1 (ko) * | 2020-11-19 | 2022-05-27 | 주식회사 보로노이 | N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2755953A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action |
| JP5708161B2 (ja) * | 2011-04-04 | 2015-04-30 | 住友化学株式会社 | 含カルコゲン縮合多環式化合物の製造方法 |
| CN102796807B (zh) * | 2011-05-25 | 2014-04-30 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种筛选PknB抑制剂的反应体系及其筛选方法 |
| EP2754659A4 (en) * | 2011-09-05 | 2015-08-26 | Zhejiang Hisun Pharm Co Ltd | 4-SUBSTITUTED- (3-SUBSTITUTED-1H-PYRAZOLE-5-AMINO) -PYRIMIDINES DERIVATIVES HAVING PROTEIN KINASE INHIBITION ACTIVITY AND USE THEREOF |
| CN104672147A (zh) * | 2015-02-17 | 2015-06-03 | 衢州学院 | 一种2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯的制备方法 |
| ES2897973T3 (es) * | 2015-07-17 | 2022-03-03 | The Global Alliance For Tb Drug Dev Inc | Feniloxazolidinonas sustituidas para terapia antimicrobiana |
| EP3675860B1 (en) * | 2017-08-28 | 2023-03-08 | Zhihong, Chen | Substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof |
| CN108558858A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-09-21 | 成都师范学院 | 硝基呋喃类抗结核化合物 |
| MA55322A (fr) * | 2019-03-15 | 2022-01-19 | Massachusetts Gen Hospital | Nouveaux inhibiteurs à petites molécules de facteurs de transcription tead |
| JP7085697B2 (ja) | 2019-11-01 | 2022-06-16 | ユニマテック株式会社 | 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法 |
| WO2023164611A1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Nalo Therapeutics | Modulators of myc family proto-oncogene protein |
| WO2023163712A1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Nalo Therapeutics | Modulators of myc family proto-oncogene protein |
| CN114751909B (zh) * | 2022-03-17 | 2023-10-27 | 杭州福斯特药业有限公司 | 一种瑞博西尼中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1317450B1 (en) * | 2000-09-15 | 2006-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| CL2004000409A1 (es) * | 2003-03-03 | 2005-01-07 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu |
| DE602004022187D1 (de) * | 2003-10-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | 4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidinderivate zur verwendung bei der behandlung von krebs |
| ATE519759T1 (de) * | 2004-12-30 | 2011-08-15 | Exelixis Inc | Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren |
| BRPI0609965A2 (pt) * | 2005-04-05 | 2011-10-11 | Astrazeneca Ab | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para produzir um efeito ant-proliferativo em um animal de sangue quente, para tratar uma doença ou condição médica, para a prevenção ou tratamento de tumores, e para o tratamento de cáncer, e, processo para a preparação de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
| GB0506886D0 (en) * | 2005-04-05 | 2005-05-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2007023382A2 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Pfizer Inc. | Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors |
| WO2007129195A2 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds |
-
2010
- 2010-08-12 US US12/855,263 patent/US20110053916A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-13 WO PCT/US2010/002244 patent/WO2011019405A1/en active Application Filing
- 2010-08-13 JP JP2012524703A patent/JP2013501785A/ja not_active Withdrawn
- 2010-08-13 CN CN2010800419551A patent/CN102656164A/zh active Pending
- 2010-08-13 EA EA201270280A patent/EA201270280A1/ru unknown
- 2010-08-13 KR KR1020127006493A patent/KR20120089648A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-08-13 EP EP10745687.3A patent/EP2464641B1/en not_active Not-in-force
-
2012
- 2012-02-09 ZA ZA2012/00972A patent/ZA201200972B/en unknown
-
2013
- 2013-10-31 US US14/068,606 patent/US9422271B2/en active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022107919A1 (ko) * | 2020-11-19 | 2022-05-27 | 주식회사 보로노이 | N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201200972B (en) | 2013-05-29 |
| US9422271B2 (en) | 2016-08-23 |
| CN102656164A (zh) | 2012-09-05 |
| EP2464641A1 (en) | 2012-06-20 |
| EA201270280A1 (ru) | 2013-01-30 |
| EP2464641B1 (en) | 2014-06-25 |
| US20140249137A1 (en) | 2014-09-04 |
| US20110053916A1 (en) | 2011-03-03 |
| WO2011019405A1 (en) | 2011-02-17 |
| JP2013501785A (ja) | 2013-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2464641B1 (en) | Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors | |
| JP7460593B2 (ja) | サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤 | |
| US11767334B2 (en) | Heteroaryl inhibitors of PDE4 | |
| JP7337883B2 (ja) | 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法 | |
| TWI753892B (zh) | 作為ｔａｍ抑制劑之吡咯并三嗪化合物 | |
| JP2019081786A (ja) | Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのｎ−ピロリジニル、ｎ’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物 | |
| AU2017221865A1 (en) | Viral replication inhibitors | |
| JP2015025014A (ja) | キナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体 | |
| US20220388964A1 (en) | (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds and their use in treating medical conditions | |
| TW201247673A (en) | Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders | |
| KR20110033299A (ko) | 트리-사이클릭 피라졸로피리딘 키나제 억제제 | |
| TW201217362A (en) | Heteroaryls and uses thereof | |
| KR20200013718A (ko) | 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 | |
| KR20170117023A (ko) | 생체 아민 수송 조절인자로서 헤테로환상 화합물 | |
| JP2024502178A (ja) | Ｓｇｋ－１を阻害するためのピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル－スルホンアミド誘導体 | |
| JP7233130B2 (ja) | Ｉｒａｋ４阻害剤としての新規な三環式化合物 | |
| WO2017088731A1 (zh) | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 | |
| US20240076291A1 (en) | Modified isoindolinones as glucosylceramide synthase inhibitors | |
| WO2023201185A1 (en) | Pyrido[3,2-d]pyrimidines as hpk1 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |