CN104672147A - 一种2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents

一种2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯的制备方法。该方法以乙醇作溶剂，以甲氧亚甲基丙二酸二甲酯、尿素为原料，加入氨基磺酸作催化剂，加热回流进行缩合反应，蒸馏除去有机溶剂，洗涤干燥得缩合产物；缩合产物再与氢氧化钠溶液进行闭环反应，冷却至室温后用盐酸先中和过量的氢氧化钠，再进行酸化水解，过滤，用冰水淋洗数次，制得产物2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯。本发明的制备方法具有工艺操作简单、原料价廉易得、反应条件温和、后处理简单的特点，所得收率能被工业化生产接受。

Description

一种2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种重要有机合成中间体2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯含有多个官能团，可以在多个部位进行衍生，是抗菌药吡哌酸重要中间体，也是有机合成的重要中间体。2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯分子式为C6H6O4N2,分子量为170，分子结构式为
其外观是白色结晶粉末。目前，有关2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯的合成方法国内外未见公开的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作工艺简单、反应条件温和、后处理简单的一种2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯的制备方法,
本发明提出的一种2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯的制备方法,包括以下步骤：
第一步，以乙醇作溶剂，以甲氧亚甲基丙二酸二甲酯、尿素为原料，加入催化剂，加热回流进行缩合反应；所述催化剂为氨基磺酸，氨基磺酸与甲氧亚甲基丙二酸二甲酯的摩尔比控制在0.2～0.3：1；
第二步，将第一步得到的体系进行蒸馏，除去有机溶剂乙醇，再经洗涤、真空抽滤制得脲基亚甲基丙二酸二甲酯；
第三步，将所述第二步产物与氢氧化钠溶液进行闭环反应，冷却至室温后用盐酸先中和过量的氢氧化钠，再进行酸化水解，过滤，用冰水淋洗数次，制得产物2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯。
本发明的合成路线如下：
本发明中的甲氧亚甲基丙二酸二甲酯与尿素的缩合反应，以氨基磺酸作催化剂，不仅使缩合产物的制备较为快速和完全，更关键的是甲氧亚甲基丙二酸二甲酯中与碳碳双键相连的甲氧亚甲基活性好，而甲氧亚甲基丙二酸二甲酯、尿素的结构均对称，使得脲基亚甲基丙二酸二甲酯的缩合易于控制，副产物少，纯度高。另外，产物的收率可以通过催化剂的投量、加热温度、反应时间等因素加以控制。
本发明方案中，甲氧亚甲基丙二酸二甲酯与尿素的摩尔投料比优选1：1.2，缩合反应时间为5小时；闭环反应温度95℃，闭环反应时间为2小时；闭环反应后，用盐酸中和过量的氢氧化钠，并将体系pH值调至4～5。
本发明中的闭环反应，由于以氢氧化钠溶液作反应物及溶剂，使得后处理工艺简单。
本发明制备2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯的方法具有操作工艺简单、原料价廉易得、反应条件温和、后处理简单等特点，所得收率能被工业化生产接受。
具体实施方式
以下实施例所用化学原料、溶剂等均为工业级产品，未经进一步纯化。
实施例1
甲氧亚甲基丙二酸二甲酯经缩合反应合成脲基亚甲基丙二酸二甲酯
甲氧亚甲基丙二酸二甲酯34.8g（0.2mol）和尿素14.4g（0.24mol）加入四口瓶中，加入200mL乙醇作溶剂，启动搅拌使溶解。往四口瓶中加入3.9g（0.04mol）的氨基磺酸作催化剂，加热回流5小时后，蒸馏蒸出溶剂，冷却，真空抽滤，滤饼用冰水淋洗数次，在80℃下干燥至恒重。制得白色固体脲基亚甲基丙二酸二甲酯25.6g，收率63.37%， m.p.227～230℃。
脲基亚甲基丙二酸二甲酯经闭环反应合成2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯
取上述步骤得到的脲基亚甲基丙二酸二甲酯20.2g(0.1mol)和160mL的10%NaOH溶液，升温至95℃下反应2小时，停止加热，冷却至室温，用20%HCl溶液先中和过量的NaOH，再进行酸化水解，pH调为4～5，过滤，再用少量冰水淋洗数次，在80℃下干燥至恒重。制得白色固体2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯10.3g，收率60.59%， m.p.253～256℃。
实施例2
甲氧亚甲基丙二酸二甲酯经缩合反应合成脲基亚甲基丙二酸二甲酯
甲氧亚甲基丙二酸二甲酯34.8g（0.2mol）和尿素14.4g（0.24mol）加入四口瓶中，加入200mL乙醇作溶剂，启动搅拌使溶解。往四口瓶中加入5.8g（0.06mol）的氨基磺酸作催化剂，加热回流5小时后，蒸馏蒸出溶剂，冷却，真空抽滤，滤饼用冰水淋洗数次，在80℃下干燥至恒重。制得白色固体脲基亚甲基丙二酸二甲酯26.5g，收率65.59%， m.p.227～230℃。
脲基亚甲基丙二酸二甲酯经闭环反应合成2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯
取上述步骤得到的脲基亚甲基丙二酸二甲酯20.2g(0.1mol)和160mL的10%NaOH溶液，升温至95℃下反应2小时，停止加热，冷却至室温，用20%HCl溶液先中和过量的NaOH，再进行酸化水解，pH调为4～5，过滤，再用少量冰水淋洗数次，在80℃下干燥至恒重。制得白色固体2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯10.3g，收率60.59%， m.p.253～256℃。
本发明不受上述实施例的限制，上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
第一步，以乙醇作溶剂，以甲氧亚甲基丙二酸二甲酯、尿素为原料，加入催化剂，加热回流进行缩合反应；所述催化剂为氨基磺酸，氨基磺酸与甲氧亚甲基丙二酸二甲酯的摩尔比控制在0.2～0.3：1；
第二步，将第一步得到的体系进行蒸馏，除去有机溶剂乙醇，再经洗涤、真空抽滤制得脲基亚甲基丙二酸二甲酯；
第三步，将所述第二步产物与氢氧化钠溶液进行闭环反应，冷却至室温后用盐酸先中和过量的氢氧化钠，再进行酸化水解，过滤，用冰水淋洗数次，制得产物2,4-二羟基-5-嘧啶甲酸甲酯。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：甲氧亚甲基丙二酸二甲酯与尿素的摩尔投料比为1：1.2，缩合反应时间为5小时；闭环反应温度95℃，闭环反应时间为2小时；闭环反应后，用盐酸中和过量的氢氧化钠，并将体系pH值调至4～5。
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