CN103755696B - 一种硝呋太尔的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝呋太尔的合成方法，包括：在相转移催化剂的存在下，使环氧氯丙烷与甲硫醇钠发生取代反应，得环氧丙甲硫醚；所得环氧丙甲硫醚再经过肼解、环合、缩合得到硝呋太尔。本发明合成方法合成硝呋太尔的收率高，纯度高、杂质少；并且该方法在甲醇钠的碱性条件下进行闭环反应，避免了金属钠的使用，保证生产安全，同时反应容易发生、过程易控，所用原料易得，各步反应基本没有废液，大大降低了工业污染，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种硝呋太尔的合成方法。
背景技术
硝呋太尔（Nifuratel）,其化学名称为：5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃)亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮，分子式为C10H11N3O5S，分子量为285.28，化学结构式如下：
硝呋太尔是硝基呋喃类抗菌素类药物，具有显著的治疗阴道混合感染的作用。其杀滴虫活性与甲硝唑等效，同时具有抗菌作用，还能有效地杀灭沙眼衣原体和支原体，对念珠菌也有一定的活性。硝呋太尔口服和阴道给药显示其耐受性良好，也无耐药现象，对细菌性阴道炎的治愈率与氨苄青霉素、羧苄青霉素等效，且不良反应发生率显著低于氨苄青霉素、羧苄青霉素。硝呋太尔是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用，对由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染、消化道阿米巴病及贾第虫病有良好的治疗效果。
目前，根据文献报道，硝呋太尔的合成方法主要有以下两种：
方法一：参见比利时专利Belgpat.635608(1963),CA61:16069c，和合成路线为：
方法二：参见法国专利Fr.M4544(1966);CA66:59221a，其合成路线如下：
上述两种方法并无本质的不同，都是以环氧氯丙烷为起始原料，仅仅是在制备3-甲硫基-2-羟基-丙基肼时，反应次序略有不同；但是上述合成方法均是在甲醇-甲醇钠的碱性环境中进行的，而在工业化规模的生产中，由于使用了金属钠，会带来爆炸的危险性。另外上述合成方法反应率和收率都较低，产品杂质多、纯度低。
发明内容
本发明的目的在于提出一种收率高、杂质少的硝呋太尔的合成方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种硝呋太尔的合成方法，包括：
（1）在相转移催化剂的存在下，使环氧氯丙烷与甲硫醇钠发生取代反应，得环氧丙甲硫醚；
（2）在95～98℃下，使步骤（1）所得环氧丙甲硫醚与水合肼进行肼解反应，得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；
（3）在甲醇钠的存在下，使步骤（2）所得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯加热反应，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮；
（4）避光条件下，使步骤（3）所得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与5-硝基糠醛发生缩合反应，得硝呋太尔。
上述硝呋太尔的合成方法中，作为优选，步骤（1）中，所述相转移催化剂为聚乙二醇或季铵盐，优选为四正丁基溴化铵；
更优选地，环氧氯丙烷与四正丁基溴化铵的投料摩尔比为1：0.05～0.06，优选为0.055。
作为优选，步骤（1）中，环氧氯丙烷与甲硫醇钠的投料摩尔比为1:6～8、优选为1:6.5～7.5、更优选为1:7。
作为优选，步骤（1）中，所述反应在有机溶剂、优选为二氯甲烷中进行；
优选地，所述反应温度为15～25℃、优选为18～23℃、更优选为20℃；
优选地，所述反应时间为1-3h、优选为2h；
优选地，步骤（1）还包括反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集馏分以得纯化的环氧丙甲硫醚的步骤；进一步优选地，所述收集馏分为收集bp2050～55℃的馏分。
作为优选，步骤（2）中，所述环氧丙甲硫醚与水合肼的摩尔比为1：（0.8～1.2）、优选为1：（1～1.1）、更优选为1:1.05；
优选地，步骤（2）还包括反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集馏分得纯化的3-甲硫基-2-羟基-丙基肼的步骤；进一步优选地，所述减压蒸馏为先浓缩至粘稠，再在-0.095～-0.1MPa真空度下蒸馏。
作为优选，步骤（3）中，所述甲醇钠以甲醇钠的甲醇溶液的形式提供；
优选地，所述3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯的摩尔比为1:（1:05～1.15）、优选为1:1.1。
作为优选，步骤（3）所述加热的温度范围为50～150℃；优选地，当甲醇钠以甲醇钠的甲醇溶液提供时，所述加热为加热回流。
作为优选，步骤（4）所使用的原料化合物5-硝基糠醛是由2-(5-硝基呋喃-2-基)-丙二酸二甲酯在硫酸溶液中加热反应制得的。
作为优选，步骤（4）中，所述反应温度为25～30℃；
优选地，所述N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与5-硝基糠醛的摩尔比为1:（1.1～1.2）、优选为1:1.15；
优选地，步骤（4）还包括反应后将反应产物用冰醋酸进行重结晶的步骤。
优选地，所述重结晶的具体步骤为：取硝呋太尔粗品，按g/ml，加入8-12倍体积的冰醋酸，加热回流，活性炭吸附，趁热过滤，滤液静置析晶，冷却至室温后过滤，滤饼用乙醇洗涤至产品无红色后，再用水、乙醇洗涤，抽干后干燥而得。
在具体的实施方式中，所述硝呋太尔的合成方法包括如下步骤：
（1）按工艺量，将环氧氯丙烷、二氯甲烷、四丁基溴化铵投入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加质量体积百分比以g/ml计为15-30%、优选20%的甲硫醇钠水溶液甲硫醇钠，滴加时间为1-3h、优选为2h，滴加过程中将温度控制在15～25℃、优选为18～23℃、更优选为20℃；反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集bp2050～55℃的馏分，得纯化的环氧丙甲硫醚；
（2）将水合肼投入另一个反应瓶中，搅拌升温至95℃，缓慢滴加步骤（1）所得环氧丙甲硫醚，滴加时间为1h；然后在95～98℃反应3h，反应完毕，降至室温；将反应液先浓缩至粘稠，再在-0.095～-0.1MPa真空度下蒸馏减压，收集馏分得纯化的3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；
（3）向步骤（2）所得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼中加入碳酸二甲酯或碳酸二乙酯搅拌，加入甲醇钠的甲醇溶液，加热回流反应，得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮；反应完毕，常压蒸出甲醇；然后在0.03MPa真空度下进一步蒸出甲醇；
（4）在避光条件下，将步骤（3）所得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与5-硝基糠醛混合，在25～30℃下搅拌2小时后，静置、滤过、洗涤、干燥，得硝呋太尔粗品；取硝呋太尔粗品，按g/ml，加入8-12倍体积的冰醋酸，加热回流，活性炭吸附，趁热过滤，滤液静置析晶，冷却至室温后过滤，滤饼用乙醇洗涤至产品无红色后，再用水、乙醇洗涤，抽干后干燥得硝呋太尔纯品。
上述硝呋太尔合成工艺中，由于第一步合成环氧丙甲硫醚的收率较高（可达80%），导致硝呋太尔的总收率高；另外所制硝呋太尔的纯度高、杂质少，高效液相色谱外标法测定结果为99.8%；并且该方法在甲醇钠的碱性条件下进行闭环反应，避免了金属钠的使用，保证生产安全，同时反应容易发生、过程易控，所用原料易得，各步反应基本没有废液，大大降低了工业污染，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
按以下工艺进行硝呋太尔的制备：
（1）将1mol环氧氯丙烷、280ml二氯甲烷、0.05mol四丁基溴化铵投入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加20%的甲硫醇钠水溶液（甲硫醇钠6.5mol），滴加时间为2h，滴加过程中将温度控制在15～25℃；滴毕，18℃保温反应3h，反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集bp2050～55℃的馏分得纯化的环氧丙甲硫醚，收率为78%；
（2）按环氧丙甲硫醚与水合肼的摩尔比为1:1.05的投料量，将水合肼投入另一个反应瓶中，搅拌升温至95℃，缓慢滴加步骤（1）所得环氧丙甲硫醚，滴加时间为1h；然后在95～98℃反应3h，反应完毕，降至室温；将反应液先浓缩至粘稠，再在-0.095～-0.1MPa真空度下蒸馏减压，收集馏分得纯化的3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；
（3）按3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二甲酯1:1.05的投料比，向步骤（2）所得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼中加入碳酸二甲酯搅拌，然后加入甲醇钠的甲醇溶液，加热回流反应，得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮；反应完毕，常压蒸出甲醇；然后在0.03MPa真空度下进一步蒸出甲醇；
（4）将5-硝基-2-糠醛二醋酸酯176g、95%乙醇441ml、10%硫酸352ml(硫酸35.2g纯化水316.8g)投入到反应瓶中,加热回流反应，生成5-硝基糠醛；
（5）在避光条件下，将步骤（3）所得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与步骤（4）所得5-硝基糠醛按摩尔比为1:1.1进行混合，在25～30℃下搅拌2小时后，静置、滤过、洗涤、干燥，得硝呋太尔粗品；取硝呋太尔粗品，按g/ml，加入10倍体积的冰醋酸，加热回流，活性炭吸附，趁热过滤，滤液静置析晶，冷却至室温后过滤，滤饼用乙醇洗涤至产品无红色后，再用水、乙醇洗涤，抽干后干燥得硝呋太尔纯品，高效液相色谱外标法测定结果为99.8%。
实施例2
按以下工艺进行硝呋太尔的制备：
（1）将1mol环氧氯丙烷、280ml二氯甲烷、0.055mol四丁基溴化铵投入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加20%的甲硫醇钠水溶液（甲硫醇钠7mol），滴加时间为2h，滴加过程中将温度控制在15～25℃；滴毕，20℃保温反应3h，反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集bp2050～55℃的馏分得纯化的环氧丙甲硫醚，收率为80%；
（2）按环氧丙甲硫醚与水合肼的摩尔比为1:1.1的投料量，将水合肼投入另一个反应瓶中，搅拌升温至95℃，缓慢滴加步骤（1）所得环氧丙甲硫醚，滴加时间为1h；然后在95～98℃反应3h，反应完毕，降至室温；将反应液先浓缩至粘稠，再在-0.095～-0.1MPa真空度下蒸馏减压，收集馏分得纯化的3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；
（3）按3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二甲酯1:1.1的投料比，向步骤（2）所得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼中加入碳酸二甲酯搅拌，然后加入甲醇钠的甲醇溶液，加热回流反应，得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮；反应完毕，常压蒸出甲醇；然后在0.03MPa真空度下进一步蒸出甲醇；
（4）将5-硝基-2-糠醛二醋酸酯176g、95%乙醇441ml、10%硫酸352ml(硫酸35.2g纯化水316.8g)投入到反应瓶中,加热回流反应，生成5-硝基糠醛；
（5）在避光条件下，将步骤（3）所得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与步骤（4）所得5-硝基糠醛按摩尔比为1:1.15进行混合，在25～30℃下搅拌2小时后，静置、滤过、洗涤、干燥，得硝呋太尔粗品；取硝呋太尔粗品，按g/ml，加入10倍体积的冰醋酸，加热回流，活性炭吸附，趁热过滤，滤液静置析晶，冷却至室温后过滤，滤饼用乙醇洗涤至产品无红色后，再用水、乙醇洗涤，抽干后干燥得硝呋太尔纯品，高效液相色谱外标法测定结果为99.6%。
实施例3
按以下工艺进行硝呋太尔的制备：
（1）将1mol环氧氯丙烷、280ml二氯甲烷、0.06mol四丁基溴化铵投入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加20%的甲硫醇钠水溶液（甲硫醇钠8mol），滴加时间为2h，滴加过程中将温度控制在15～25℃；滴毕，20℃保温反应3h，反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集bp2050～55℃的馏分得纯化的环氧丙甲硫醚，收率为82%；
（2）按环氧丙甲硫醚与水合肼的摩尔比为1:1.2的投料量，将水合肼投入另一个反应瓶中，搅拌升温至95℃，缓慢滴加步骤（1）所得环氧丙甲硫醚，滴加时间为1h；然后在95～98℃反应3h，反应完毕，降至室温；将反应液先浓缩至粘稠，再在-0.095～-0.1MPa真空度下蒸馏减压，收集馏分得纯化的3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；
（3）按3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二乙酯1:1.15的投料比，向步骤（2）所得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼中加入碳酸二甲酯搅拌，然后加入甲醇钠的甲醇溶液，加热回流反应，得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮；反应完毕，常压蒸出甲醇；然后在0.03MPa真空度下进一步蒸出甲醇；
（4）将5-硝基-2-糠醛二醋酸酯176g、95%乙醇441ml、10%硫酸352ml(硫酸35.2g纯化水316.8g)投入到反应瓶中,加热回流反应，生成5-硝基糠醛；
（5）在避光条件下，将步骤（3）所得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与步骤（4）所得5-硝基糠醛按摩尔比为1:1.2进行混合，在25～30℃下搅拌2小时后，静置、滤过、洗涤、干燥，得硝呋太尔粗品；取硝呋太尔粗品，按g/ml，加入10倍体积的冰醋酸，加热回流，活性炭吸附，趁热过滤，滤液静置析晶，冷却至室温后过滤，滤饼用乙醇洗涤至产品无红色后，再用水、乙醇洗涤，抽干后干燥得硝呋太尔纯品，高效液相色谱外标法测定结果为99.7%。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明，但本发明并不局限于上述，即不意味着本发明必须依赖上述才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (3)
1.一种硝呋太尔的合成方法，其特征在于，包括：
(1)将1mol环氧氯丙烷、280ml二氯甲烷、0.05mol四丁基溴化铵投入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加20％的甲硫醇钠水溶液，其中含甲硫醇钠6.5mol，滴加时间为2h，滴加过程中将温度控制在15～25℃；滴毕，18℃保温反应3h，反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集bp2050～55℃的馏分得纯化的环氧丙甲硫醚，收率为78％；
(2)按环氧丙甲硫醚与水合肼的摩尔比为1:1.05的投料量，将水合肼投入另一个反应瓶中，搅拌升温至95℃，缓慢滴加步骤(1)所得环氧丙甲硫醚，滴加时间为1h；然后在95～98℃反应3h，反应完毕，降至室温；将反应液先浓缩至粘稠，再在-0.095～-0.1MPa真空度下蒸馏减压，收集馏分得纯化的3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；
(3)按3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二甲酯1:1.05的投料比，向步骤(2)所得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼中加入碳酸二甲酯搅拌，然后加入甲醇钠的甲醇溶液，加热回流反应，得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；反应完毕，常压蒸出甲醇；然后在0.03MPa真空度下进一步蒸出甲醇；
(4)将5-硝基-2-糠醛二醋酸酯176g、95％乙醇441ml、10％硫酸352ml，投入到反应瓶中,加热回流反应，生成5-硝基糠醛；
(5)在避光条件下，将步骤(3)所得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮与步骤(4)所得5-硝基糠醛按摩尔比为1:1.1进行混合，在25～30℃下搅拌2小时后，静置、滤过、洗涤、干燥，得硝呋太尔粗品；取硝呋太尔粗品，按g/ml，加入10倍体积的冰醋酸，加热回流，活性炭吸附，趁热过滤，滤液静置析晶，冷却至室温后过滤，滤饼用乙醇洗涤至产品无红色后，再用水、乙醇洗涤，抽干后干燥得硝呋太尔纯品，高效液相色谱外标法测定结果为99.8％。
2.一种硝呋太尔的合成方法，其特征在于，包括：
(1)将1mol环氧氯丙烷、280ml二氯甲烷、0.055mol四丁基溴化铵投入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加20％的甲硫醇钠水溶液，其中含甲硫醇钠7mol，滴加时间为2h，滴加过程中将温度控制在15～25℃；滴毕，20℃保温反应3h，反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集bp2050～55℃的馏分得纯化的环氧丙甲硫醚，收率为80％；
(2)按环氧丙甲硫醚与水合肼的摩尔比为1:1.1的投料量，将水合肼投入另一个反应瓶中，搅拌升温至95℃，缓慢滴加步骤(1)所得环氧丙甲硫醚，滴加时间为1h；然后在95～98℃反应3h，反应完毕，降至室温；将反应液先浓缩至粘稠，再在-0.095～-0.1MPa真空度下蒸馏减压，收集馏分得纯化的3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；
(3)按3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二甲酯1:1.1的投料比，向步骤(2)所得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼中加入碳酸二甲酯搅拌，然后加入甲醇钠的甲醇溶液，加热回流反应，得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；反应完毕，常压蒸出甲醇；然后在0.03MPa真空度下进一步蒸出甲醇；
(4)将5-硝基-2-糠醛二醋酸酯176g、95％乙醇441ml、10％硫酸352ml投入到反应瓶中,加热回流反应，生成5-硝基糠醛；
(5)在避光条件下，将步骤(3)所得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮与步骤(4)所得5-硝基糠醛按摩尔比为1:1.15进行混合，在25～30℃下搅拌2小时后，静置、滤过、洗涤、干燥，得硝呋太尔粗品；取硝呋太尔粗品，按g/ml，加入10倍体积的冰醋酸，加热回流，活性炭吸附，趁热过滤，滤液静置析晶，冷却至室温后过滤，滤饼用乙醇洗涤至产品无红色后，再用水、乙醇洗涤，抽干后干燥得硝呋太尔纯品，高效液相色谱外标法测定结果为99.6％。
3.一种硝呋太尔的合成方法，其特征在于，包括：
(1)将1mol环氧氯丙烷、280ml二氯甲烷、0.06mol四丁基溴化铵投入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加20％的甲硫醇钠水溶液，其中含甲硫醇钠8mol，滴加时间为2h，滴加过程中将温度控制在15～25℃；滴毕，20℃保温反应3h，反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集bp2050～55℃的馏分得纯化的环氧丙甲硫醚，收率为82％；
(2)按环氧丙甲硫醚与水合肼的摩尔比为1:1.2的投料量，将水合肼投入另一个反应瓶中，搅拌升温至95℃，缓慢滴加步骤(1)所得环氧丙甲硫醚，滴加时间为1h；然后在95～98℃反应3h，反应完毕，降至室温；将反应液先浓缩至粘稠，再在-0.095～-0.1MPa真空度下蒸馏减压，收集馏分得纯化的3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；
(3)按3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二乙酯1:1.15的投料比，向步骤(2)所得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼中加入碳酸二甲酯搅拌，然后加入甲醇钠的甲醇溶液，加热回流反应，得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；反应完毕，常压蒸出甲醇；然后在0.03MPa真空度下进一步蒸出甲醇；
(4)将5-硝基-2-糠醛二醋酸酯176g、95％乙醇441ml、10％硫酸352ml投入到反应瓶中,加热回流反应，生成5-硝基糠醛；
(5)在避光条件下，将步骤(3)所得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮与步骤(4)所得5-硝基糠醛按摩尔比为1:1.2进行混合，在25～30℃下搅拌2小时后，静置、滤过、洗涤、干燥，得硝呋太尔粗品；取硝呋太尔粗品，按g/ml，加入10倍体积的冰醋酸，加热回流，活性炭吸附，趁热过滤，滤液静置析晶，冷却至室温后过滤，滤饼用乙醇洗涤至产品无红色后，再用水、乙醇洗涤，抽干后干燥得硝呋太尔纯品，高效液相色谱外标法测定结果为99.7％。
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