CN108383834A - 硝呋太尔环合杂质的去除工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及硝呋太尔，具体涉及一种硝呋太尔环合杂质的去除工艺。本发明所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，包括制得肼解产物3‑甲硫基‑2‑羟基‑丙基肼，其是将3‑甲硫基‑2‑羟基‑丙基肼、碳酸二乙酯和甲醇钠混合后环合，过滤得环合母液，环合母液经过大孔树脂填料柱进行吸附处理，再与5‑硝基糠醛缩合，重结晶得到硝呋太尔。本发明通过将环合母液经大孔树脂填料柱进行处理，使环合产物彻底与环合杂质以及其它杂质分离。本发明克服了现有工艺无法彻底去除环合杂质以及其它杂质的缺陷，寻找到一种简单有效、安全环保、适合工业化的方法。
Description
技术领域
本发明涉及硝呋太尔，具体涉及一种硝呋太尔环合杂质的去除工艺。
背景技术
硝呋太尔，化学名5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮，中文别名：尼莫唑，硝呋拉太，英文名Nifuratel，分子量：285.276，是硝基呋喃衍生物，是一种广谱抗菌素，硝呋太尔对导致妇女生殖系统感染的细菌、滴虫和念珠菌有效。本品主要通过干扰其酶系统抑制细菌的生长，很难透过胎盘，无致畸作用。
用3-甲硫基-2-羟基-丙基肼进行环合是硝呋太尔工艺的通用步骤，3-甲硫基-2-羟基-丙基肼也是必要的物质，如专利CN100516063C和CN103232445A中均使用3-甲硫基-2-羟基-丙基肼为主原料进行环合。但是在所涉及到的工艺操作过程中，特别是在环合完毕后，均没有进一步处理就直接进行下一步生产。留在母液中的杂质不仅有环合杂质，还有生产3-甲硫基-2-羟基-丙基肼所产生的杂质，导致其终产品中含许多已知和未知杂质，其质量纯度大都在98.0-99.7％，影响了硝呋太尔产品的总体质量，使硝呋太尔的质量变得不可控制。
硝呋太尔合成路线如下：
专利申请号CN102391259A使用制备型色谱柱去提纯浓缩制得硝呋太尔，该方法确实可以制得纯度较高的硝呋太尔，但是其成本高昂，效率低下，难以工业化生产。
专利CN105693709A生产过程中环合工艺只是将环合溶剂碳酸二乙酯蒸馏出去，没有将剩余母液中的其他杂质与环合产物分离，并且其生产3-甲硫基-2-羟基-丙基肼的过程中也没有进行有效的杂质去除处理过程，造成极大的质量风险。
综上，以3-甲硫基-2-羟基-丙基肼作为环合起始物料生产硝呋太尔的工艺是产率收率以及质量最好的工艺，也是最环保的工艺，但是现有工艺中，没有对环合杂质以及生产3-甲硫基-2-羟基-丙基肼时所产生的杂质进行有效的处理就直接进行下一步处理，也没有合适的处理方法，使产品质量得不到更好的保证，为了使产品质量更加优异，将所有杂质彻底去除是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种硝呋太尔环合杂质的去除工艺，彻底去除环合母液中的杂质，将产物与杂质彻底分离。
本发明所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，包括制得肼解产物3-甲硫基-2-羟基-丙基肼，其是将3-甲硫基-2-羟基-丙基肼、碳酸二乙酯和甲醇钠混合后环合，过滤得环合母液，环合母液经过大孔树脂填料柱进行吸附处理，再与5-硝基糠醛缩合，重结晶得到硝呋太尔。
其中：
所述的大孔树脂填料柱的型号为DA-201、DM-301、HPD-100或H-103。
所述的大孔树脂的用量为3-甲硫基-2-羟基-丙基肼质量的12-40倍。
所述的吸附处理温度为0-80℃，优选10-40℃，吸附处理时间为1-50小时，优选5-20小时。
所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，具体包括以下步骤：
(1)将3-甲硫基-2-羟基-丙基肼、碳酸二乙酯加入容器中，再加入甲醇钠，环合反应；
(2)过滤不溶于母液的固体，得到环合母液；
(3)将环合母液经过大孔树脂填料柱进行吸附处理，处理完毕，收集大孔树脂；
(4)将大孔树脂加入容器中，加入乙醇，再加入硝基糠醛二乙酯进行缩合，得到大孔树脂与黄色固体的混合物；
(5)将大孔树脂与黄色固体的混合物加入乙酸加热，溶解，过滤得母液，重结晶得到硝呋太尔。
步骤(1)中，回流条件下环合反应3-5小时。
步骤(4)中，缩合反应温度20-25℃，缩合反应时间3-5小时。
步骤(4)中，硝基糠醛二乙酯以硝基糠醛二乙酯的水解产物的形式加入。
步骤(5)中，重结晶采用N,N-二甲基甲酰胺。
环合母液中的杂质如下：
本发明的有益效果如下：
本发明通过将环合母液经大孔树脂填料柱进行处理，使环合产物彻底与环合杂质以及其它杂质分离。本发明开创性地将大孔树脂用于医药行业除杂，将大孔树脂直接应用于反应过程中，克服了现有工艺无法彻底去除环合杂质以及其它杂质的缺陷，寻找到一种简单有效、安全环保、适合工业化的方法。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
将3-甲硫基-2-羟基-丙基肼41.6g，碳酸二乙酯80.0g，加入到500ml反应瓶中搅拌均匀，加入28％的液体甲醇钠100g，加热回流反应3小时，反应完毕，降温至25℃过滤不溶物，将环合母液通过800g大孔树脂DA-201的填料柱，10℃循环约5小时，收集吸附环合产物的大孔树脂备用。
取硝基糠醛二乙酯97.2g，乙醇310.0g，盐酸36.0g，加热回流反应1小时，降温后得到硝基糠醛二乙酯的水解产物，放入滴液漏斗备用。
将吸附环合产物的大孔树脂放入1000ml反应瓶中，加入乙醇300ml，在10℃滴加硝基糠醛二乙酯的水解产物，滴加时间控制在2小时左右，反应有大量的黄色固体生成。滴加完毕，在20℃反应3小时。反应完毕，过滤，得到产品与大孔树脂的混合固体约1.1kg。
将混合固体加入到2000ml四口瓶中，加入800g乙酸，加热至100℃。在100℃搅拌1小时，过滤得到母液，降温至0℃搅拌1小时，N,N-二甲基甲酰胺重结晶，再过滤得到硝呋太尔产品103g。液相检测纯度为99.9％，其他指标均优于药典标准。
实施例2
将3-甲硫基-2-羟基-丙基肼41.6g，碳酸二乙酯80.0g，加入到500ml反应瓶中搅拌均匀，加入28％的液体甲醇钠100g，加热回流反应3小时，反应完毕，降温至25℃过滤不溶物，将环合母液通过600g大孔树脂DM-301的填料柱，在20℃循环约7小时，收集吸附环合产物的大孔树脂备用。
取硝基糠醛二乙酯97.2g，乙醇310.0g，盐酸36.0g，加热回流反应1.5小时，降温后得到硝基糠醛二乙酯的水解产物，放入滴液漏斗备用。
将吸附环合产物的大孔树脂放入1000ml反应瓶中，加入乙醇300ml，在8℃滴加硝基糠醛二乙酯的水解产物，滴加时间控制在2小时左右，反应有大量的黄色固体生成。滴加完毕，在22℃反应3小时。反应完毕，过滤得到产品与大孔树脂的混合固体约1.0kg。
将混合固体加入到2000ml四口瓶中，加入800g乙酸，加热至100℃。在100℃搅拌1小时，过滤得到母液，降温至0℃搅拌1小时，N,N-二甲基甲酰胺重结晶，再过滤得到硝呋太尔产品114g。液相检测纯度为100％，其他指标均优于药典标准。
实施例3
将3-甲硫基-2-羟基-丙基肼41.6g，碳酸二乙酯80.0g，加入到500ml反应瓶中搅拌均匀，加入28％的液体甲醇钠100g，加热回流反应3小时，反应完毕，降温至25℃过滤不溶物，将环合母液通过1000g大孔树脂HPD-100的填料柱，在30℃循环约20小时，收集吸附环合产物的大孔树脂备用。
取硝基糠醛二乙酯97.2g，乙醇310.0g，盐酸36.0g，加热回流反应1小时，降温后得到硝基糠醛二乙酯的水解产物，放入滴液漏斗备用。
将吸附环合产物的大孔树脂放入1000ml反应瓶中，加入乙醇300ml，在8℃滴加硝基糠醛二乙酯的水解产物，滴加时间控制在2.5小时左右，反应有大量的黄色固体生成。滴加完毕，在22℃反应3小时。反应完毕，过滤得到产品与大孔树脂的混合固体约1.5kg。
将混合固体加入到2000ml四口瓶中，加入800g乙酸，加热至100℃。在100℃搅拌1小时，过滤得到母液，降温至0℃搅拌1小时，N,N-二甲基甲酰胺重结晶，再过滤得到硝呋太尔产品113g。液相检测纯度为99.9％，其他指标均优于药典标准。
实施例4
将3-甲硫基-2-羟基-丙基肼41.6g，碳酸二乙酯80.0g，加入到500ml反应瓶中搅拌均匀，加入28％的液体甲醇钠100g，加热回流反应3小时，反应完毕，降温至25℃过滤不溶物，将环合母液通过1500g大孔树脂H-103的填料柱，在40℃循环约12小时，收集吸附环合产物的大孔树脂备用。
取硝基糠醛二乙酯97.2g，乙醇310.0g，盐酸36.0g，加热回流反应1小时，降温后得到硝基糠醛二乙酯的水解产物，放入滴液漏斗备用。
将吸附环合产物的大孔树脂放入1000ml反应瓶中，加入乙醇300ml，在8℃滴加硝基糠醛二乙酯的水解产物，滴加时间控制在2.5小时左右，反应有大量的黄色固体生成。滴加完毕，在22℃反应3小时。反应完毕，过滤得到产品与大孔树脂的混合固体约1.8kg。
将混合固体加入到2000ml四口瓶中，加入800g乙酸，加热至100℃。在100℃搅拌1小时，过滤得到母液，降温至0℃搅拌1小时，N,N-二甲基甲酰胺重结晶，再过滤得到硝呋太尔产品110g。液相检测纯度为99.9％，其他指标均优于药典标准。
Claims (10)
1.一种硝呋太尔环合杂质的去除工艺，包括制得肼解产物3-甲硫基-2-羟基-丙基肼，其特征在于：3-甲硫基-2-羟基-丙基肼、碳酸二乙酯和甲醇钠混合后环合，过滤得环合母液，环合母液经过大孔树脂填料柱进行吸附处理，再与5-硝基糠醛缩合，重结晶得到硝呋太尔。
2.根据权利要求1所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，其特征在于：大孔树脂填料柱的型号为DA-201、DM-301、HPD-100或H-103。
3.根据权利要求1所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，其特征在于：大孔树脂的用量为3-甲硫基-2-羟基-丙基肼质量的12-40倍。
4.根据权利要求1所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，其特征在于：吸附处理温度为0-80℃，吸附处理时间为1-50小时。
5.根据权利要求4所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，其特征在于：吸附处理温度为10-40℃，吸附处理时间为5-20小时。
6.根据权利要求1所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，其特征在于包括以下步骤：
(1)将3-甲硫基-2-羟基-丙基肼、碳酸二乙酯加入容器中，再加入甲醇钠，环合反应；
(2)过滤不溶于母液的固体，得到环合母液；
(3)将环合母液经过大孔树脂填料柱进行吸附处理，处理完毕，收集大孔树脂；
(4)将大孔树脂加入容器中，加入乙醇，再加入硝基糠醛二乙酯进行缩合，得到大孔树脂与黄色固体的混合物；
(5)将大孔树脂与黄色固体的混合物加入乙酸加热，溶解，过滤得母液，重结晶得到硝呋太尔。
7.根据权利要求6所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，其特征在于：步骤(1)中，回流条件下环合反应3-5小时。
8.根据权利要求6所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，其特征在于：步骤(4)中，缩合反应温度20-25℃，缩合反应时间3-5小时。
9.根据权利要求6所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，其特征在于：步骤(4)中，硝基糠醛二乙酯以硝基糠醛二乙酯的水解产物的形式加入。
10.根据权利要求6所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，其特征在于：步骤(5)中，重结晶采用N,N-二甲基甲酰胺。
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|---|---|---|---|---|
| CN109651351A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-04-19 | 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 | 硝呋太尔新晶型及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101037434A (zh) * | 2006-03-16 | 2007-09-19 | 韩志强 | 硝呋太尔的生产方法 |
| CN103755696A (zh) * | 2014-01-21 | 2014-04-30 | 北京安汀医药生物科技有限公司 | 一种硝呋太尔的合成方法 |
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