CN103232445A - 一种制备硝呋太尔的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域,提供了一种合成硝呋太尔的新方法。本发明所述硝呋太尔的合成方法创新性的采取“乙醇带水”的后处理方法得到中间体3-甲硫基-2-羟基丙基肼(A1),避免了高真空减压蒸馏中间体3-甲硫基-2-羟基丙基肼(A1),并采取“一勺烩”法制备得到硝呋太尔,简化了制备中间体N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(A2)及5-硝基糠醛(B1)的后处理操作,而且所得到的硝呋太尔纯品纯度达到99.8%以上,收率达到30%以上。本发明所述硝呋太尔的合成方法简便易控、后处理操作简单易行、更有利于工业化生产,而且所使用原料国内均有供应,环境污染小,原料价廉易得。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,是到一种硝呋太尔的合成方法。
背景技术
硝呋太尔(Nifutatel)是硝基呋喃衍生物,化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃)甲叉]氨基]-2-噁唑烷酮,是由意大利普利(PoLi)化学工业公司独家开发生产的一个主要用于妇科混合性感染的新药。该药是一个广谱抗菌素,尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用。对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效。目前以片剂、胶囊剂等剂型在我国及其他许多国家上市。
通过查阅文献发现制备硝呋太尔原料药的合成路线中,关键的合成路线如下:
现有技术中,均是围绕该合成路线展开主要方法如下:
方法一:原研文献比利时专利Belg pat. 635608(1963);CA61:16069c,其化学反应式如下:
方法二:法国专利Fr. M 4544(1966);CA66:59221a,其化学反应式如下:
方法三:中国专利CN 102863434 A,其化学反应式如下:
上述两种方法仅在制备3-甲硫基-2-羟基-丙基肼时,反应次序不同。在充分研究上述路线的基础上,发现现有技术中存在如下问题:①3-甲硫基-2-羟基-丙基肼的合成步骤中,选择高真空减压蒸馏后处理方法纯化中间体3-甲硫基-2-羟基-丙基肼,尽管该后处理方法得到的中间体纯度较高,但收率下降,且工业化生产中高真空较难控制;②制备硝呋太尔的收率不高;
针对现有技术的上述问题,本发明提出了一种反应步骤简单、后处理纯化简便、更适合工业化生产的硝呋太尔的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有硝呋太尔合成方法上存在的问题,提出了一种反应步骤简单、后处理纯化简便、更适合工业化生产的硝呋太尔的制备方法。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
1、一种硝呋太尔的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
(1) 甲硫基环氧丙烷与80%的水合肼于80-85℃发生单取代反应,反应完毕后减压蒸出水合肼及水后直接进行下一步反应:
(2) 3-甲硫基-2-羟基丙基肼(A1)与碳酸二乙酯于60-70℃在甲醇钠甲醇溶液中发生环合反应,反应完毕后不经处理直接加入乙醇备用:
(3) 5-硝基糠醛二乙酯与10%的稀硫酸在95%的乙醇溶液中发生水解反应,所得反应液直接与步骤(2)所述反应液于20-25℃条件下发生“一勺烩”反应得到硝呋太尔粗品;
(4) 硝呋太尔的精制:
通过重结晶以及打浆方法对硝呋太尔粗品进行精制。
2、一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(1)中,甲硫基环氧丙烷需要逐渐加入80%的水合肼中,水合肼既充当反应物又充当反应溶剂;反应温度为60-85℃,优选为80-85℃;甲硫基环氧丙烷与水合肼的摩尔比为1:1~1:5,优选为1:2.5~1:3.5,反应完毕后控制反应液80-85℃减压蒸除水合肼(真空度控制≤0.09MPa),此真空度条件下进行减压蒸馏直至无液体蒸出,然后加入乙醇采取“乙醇带水”的方法以将反应液中的水蒸除干净避免对下步反应产生影响,该方法避免使用高真空操作;
3、一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(2)中所采取的碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠等强碱,优选甲醇钠;反应溶剂为甲醇,反应温度为60-70℃;3-甲硫基-2-羟基丙基肼与碳酸二乙酯的摩尔比为1:1~1:2,优选为1:1~1:1.5;3-甲硫基-2-羟基丙基肼与甲醇钠的摩尔比为1:0.1~1:0.4,优选为1:0.2~1:0.3;
4、一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(3)中,酸性水解溶剂为稀盐酸、稀硫酸等酸性溶剂,优选10%稀硫酸溶液,反应溶剂为甲醇、乙醇、95%乙醇等,优选95%乙醇,反应温度为70-80℃;5-硝基糠醛二乙酯与浓硫酸的摩尔比为1:0.5~1:2,优选为1:0.5~1:1;
5、一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(3)中,中间体N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(A2)的乙醇溶液与5-硝基糠醛(B1)的95%乙醇溶液采取“一勺烩”的方法制备得到硝呋太尔粗品,反应温度为20-25℃;
6、一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(4)中重结晶溶剂为甲酸、乙酸等酸类有机溶剂;打浆溶剂为甲醇、乙醇等醇类溶剂。
7、一种如权利要求1与6所述的方法,其特征在于重结晶溶剂优选为乙酸,打浆溶剂优选乙醇;硝呋太尔粗品与乙酸的质量比为1:5~1:10,优选1:7~1:8,硝呋太尔与乙醇的质量比为1:4~1:10,优选1:5~1:6,重结晶温度为80-100℃,优选80-85℃。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:本发明在制备中间体3-甲硫基-2-羟基丙基肼(A1)的步骤中,创新性的采取“乙醇带水” 的后处理方法,能将该步骤反应液中残留的水蒸除干净,并且提高了该步骤的收率;以往后处理均采用高真空减压蒸馏方式,主要目的除了得到纯化的中间体3-甲硫基-2-羟基丙基肼(A1)外,更重要的目的是得到无水的中间体3-甲硫基-2-羟基丙基肼(A1),避免下一步反应中甲醇钠见水导致反应不稳定的问题。本发明采用“乙醇带水” 的后处理方法避免了以往后处理所采取的高真空减压蒸馏纯化中间体3-甲硫基-2-羟基丙基肼(A1)带来的收率不高,而且能够顺利得到无水的中间体3-甲硫基-2-羟基丙基肼(A1),更有利于工业化生产。
同时,采取“一勺烩”法制备得到硝呋太尔粗品,简化了制备中间体N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(A2)及5-硝基糠醛(B1)的后处理操作,同时能够大大提高硝呋太尔的收率。采取本发明方法制备得到的硝呋太尔纯品纯度达到99.8%以上,收率达到30%以上。
本发明所述硝呋太尔的合成方法简便易控、后处理操作简单易行、更有利于工业化生产,而且所使用原料国内均有供应,环境污染小,原料价廉易得。故本发明提供的制备硝呋太尔的新方法具有广阔的产业化应用前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明,下面结合实施例对本发明进一步的详细说明。
实施例1
将18.2 Kg 80%的水合肼抽入50L干净反应釜中,将反应液提温至80-85℃,机械搅拌下逐渐加入11 kg 甲硫基环氧丙烷,滴加过程中反应剧烈放热,应严格控制反应温度不超过95℃。加料完毕后,于90-95℃条件下继续反应4小时。控制反应液80-85℃减压蒸除水合肼(真空度控制≤0.09MPa),此真空度条件下进行减压蒸馏直至无液体蒸出;然后将反应釜降温到60-65℃,去除减压装置,加入6 kg无水乙醇,搅拌20分钟,再连接减压装置蒸馏,同时提温至80-85℃(真空度控制≤0.09MPa)直至无液体蒸出;重复上述6kg无水乙醇操作两次,一共三次无水乙醇操作,所得液体为中间体A1,不出罐直接进行下一步反应。
实施例2
将7.3 kg无水甲醇加入25L塑料桶中,搅拌下加入1.3 kg甲醇钠,溶解后得甲醇钠的甲醇溶液备用(反应液无温度限制,但要保证无水操作);在中间体A1的50L反应釜中搅拌下加入12.4 kg碳酸二乙酯,搅拌15分钟后,将配制好的甲醇钠甲醇溶液逐滴加入反应液中,历时0.5小时滴加完毕,然后提温至60-70℃回流反应3小时。将反应釜降温至20-25℃,然后打入8.0 kg无水乙醇,搅拌15分钟得A2的乙醇溶液,备用。
实施例3
将47.0 kg水抽入100L反应釜中,搅拌下逐渐加入5. 5 kg浓硫酸,反应液搅拌均匀,得10%稀硫酸溶液,备用;将95%乙醇44.0 kg抽入200L反应釜中,搅拌下将5-硝基糠醛二乙酯(B1)25.0 kg加入反应釜,使反应液充分搅拌均匀,然后逐渐滴入已配制好的10%的稀硫酸溶液,加料完毕后提温至75-80℃回流反应1.5小时。将反应釜降至室温待用。
实施例4
在20-25℃条件下,将A2的乙醇溶液逐渐加入B1的反应釜中,出现黄色晶体,整个滴加过程无明显升温,加料完毕后继续搅拌3小时。离心机甩滤得黄色固体。将73 kg水抽入反应釜中,搅拌下加入上述黄色固体,搅拌10-15分钟后离心机甩干。同上操作再用水洗一次;然后将35 kg 95%乙醇抽入反应釜中,搅拌下加入上述黄色固体,搅拌1小时后离心机甩干,得黄色固体;将70 kg甲醇抽入反应釜中,搅拌加入黄色固体,提温至60-70℃回流反应保持1-1.5小时,然后降温至20-25℃,离心机甩干,得粗品,粗品于40-45℃干燥12小时,称重约为13.7 kg,收率为 47.9%。
实施例5
将96 kg冰醋酸抽入反应罐中,搅拌过程中加入13.7 kg粗品,然后提温至80-85℃,继续搅拌0.5小时,搅拌冷却至20-25℃,离心机甩干,收率约为75-85%;
然后将69 kg无水乙醇抽入反应釜中,加入上述产品,室温搅拌0.5小时,离心机甩干,得硝呋太尔纯品,收率约为90-95%;40-45℃干燥12小时,得硝夫太尔成品约10kg。
Claims (7)
2. 一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(1)中,甲硫基环氧丙烷需要逐渐加入80%的水合肼中,水合肼既充当反应物又充当反应溶剂;反应温度为60-85℃,优选为80-85℃;甲硫基环氧丙烷与水合肼的摩尔比为1:1~1:5,优选为1:2.5~1:3.5,反应完毕后控制反应液80-85℃减压蒸除水合肼(真空度控制≤0.09MPa),此真空度条件下进行减压蒸馏直至无液体蒸出,然后加入乙醇采取“乙醇带水”的方法以将反应液中的水蒸除干净避免对下步反应产生影响,该方法避免使用高真空操作。
3.一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(2)中所采取的碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠等强碱,优选甲醇钠;反应溶剂为甲醇,反应温度为60-70℃;3-甲硫基-2-羟基丙基肼与碳酸二乙酯的摩尔比为1:1~1:2,优选为1:1~1:1.5;3-甲硫基-2-羟基丙基肼与甲醇钠的摩尔比为1:0.1~1:0.4,优选为1:0.2~1:0.3。
4.一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(3)中,酸性水解溶剂为稀盐酸、稀硫酸等酸性溶剂,优选10%稀硫酸溶液,反应溶剂为甲醇、乙醇、95%乙醇等,优选95%乙醇,反应温度为70-80℃;5-硝基糠醛二乙酯与浓硫酸的摩尔比为1:0.5~1:2,优选为1:0.5~1:1。
5.一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(3)中,中间体N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(A2)的乙醇溶液与5-硝基糠醛(B1)的95%乙醇溶液采取“一勺烩”的方法制备得到硝呋太尔粗品,反应温度为20-25℃。
6.一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(4)中重结晶溶剂为甲酸、乙酸等酸类有机溶剂;打浆溶剂为甲醇、乙醇等醇类溶剂。
7.一种如权利要求1与6所述的方法,其特征在于重结晶溶剂优选为乙酸,打浆溶剂优选乙醇;硝呋太尔粗品与乙酸的质量比为1:5~1:10,优选1:7~1:8,硝呋太尔与乙醇的质量比为1:4~1:10,优选1:5~1:6,重结晶温度为80-100℃,优选80-85℃。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104402829A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-11 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种制备2-氯嘧啶的工艺 |
CN104402874A (zh) * | 2013-12-02 | 2015-03-11 | 四川摩尔生物制药有限公司 | 一种如式e所示的化合物硝呋太尔的制备方法 |
CN108440354A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-08-24 | 北京朗依制药有限公司沧州分公司 | 利用环氧丙甲硫醚废渣生产3-甲硫基-2-羟基-丙基肼的方法 |
CN114478510A (zh) * | 2022-02-24 | 2022-05-13 | 盐城凯利药业有限公司 | 一种硝呋太尔的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB969126A (en) * | 1962-08-01 | 1964-09-09 | Polichimica Sap S P A | Substituted oxazolidinones |
CN101037435A (zh) * | 2006-03-16 | 2007-09-19 | 韩志强 | (s)-硝呋太尔,其制备方法和应用 |
CN102863434A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-01-09 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种硝呋太尔的合成方法 |
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2013
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB969126A (en) * | 1962-08-01 | 1964-09-09 | Polichimica Sap S P A | Substituted oxazolidinones |
US3288787A (en) * | 1962-08-01 | 1966-11-29 | Inphar S A | Substituted oxazolidinones |
CN101037435A (zh) * | 2006-03-16 | 2007-09-19 | 韩志强 | (s)-硝呋太尔,其制备方法和应用 |
CN102863434A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-01-09 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种硝呋太尔的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
尚红艳,等: "硝呋太尔合成工艺的优化", 《河北省科学院学报》 * |
李志万,等: "抗感染药物硝呋太尔的合成工艺改进", 《解放军药学学报》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104402874A (zh) * | 2013-12-02 | 2015-03-11 | 四川摩尔生物制药有限公司 | 一种如式e所示的化合物硝呋太尔的制备方法 |
CN104402874B (zh) * | 2013-12-02 | 2016-08-03 | 四川摩尔生物制药有限公司 | 一种如式e所示的化合物硝呋太尔的制备方法 |
CN104402829A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-11 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种制备2-氯嘧啶的工艺 |
CN108440354A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-08-24 | 北京朗依制药有限公司沧州分公司 | 利用环氧丙甲硫醚废渣生产3-甲硫基-2-羟基-丙基肼的方法 |
CN108440354B (zh) * | 2018-04-13 | 2019-09-13 | 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 | 利用环氧丙甲硫醚废渣生产3-甲硫基-2-羟基-丙基肼的方法 |
CN114478510A (zh) * | 2022-02-24 | 2022-05-13 | 盐城凯利药业有限公司 | 一种硝呋太尔的制备方法 |
CN114478510B (zh) * | 2022-02-24 | 2022-11-01 | 盐城凯利药业有限公司 | 一种硝呋太尔的制备方法 |
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