CN104402874B - 一种如式e所示的化合物硝呋太尔的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式E所示的化合物硝呋太尔的制备方法，本发明所得到的如式E所示的化合物硝呋太尔产品纯度达到99.97%以上，后处理收率达到96%以上，总收率达到104%以上；本发明的制备方法简便易控，后处理操作方便易行，更有利于大规模工业化生产和应用；本发明中所使用原料国内均有大量供应，价廉易得，进一步减小了环境污染。

Description

一种如式E所示的化合物硝呋太尔的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种如式E所示的化合物硝呋太尔的制备方法。
背景技术
如式E所示的化合物硝呋太尔（Nifuratel）是硝基呋喃衍生物，化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃)亚甲基]氨基]-2-噁唑烷酮，分子式为C10H11N3O5S，分子量为285.28，化学结构如式E所示：
如式E所示的化合物硝呋太尔是由意大利普利（PoLi）化学工业公司独家开发生产的一个主要用于妇科混合性感染的新药；该药是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有很强的杀灭作用；对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效。
现有技术的专利和文献制备如式E所示的化合物硝呋太尔大多采用了如下制备方法：制备如式D所示的化合物5-硝基糠醛采用在乙醇中加入稀硫酸催化水解如式C所示的化合物5-硝基糠醛二乙酯；环合制备如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮采用了碳酸二乙酯；然后将分别含有如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮和如D所示的化合物5-硝基糠醛的反应液混合制备如式E所示的化合物硝呋太尔，该反应体系复杂，导致反应体系最终同时存在甲醇、乙醇和水的混合溶剂体系，因混合溶剂体系比例不确定等因素，导致反应体系的溶剂不能回收再利用，最终溶剂不可回收，即使回收也不可用，造成浪费和环境污染。
CN102863434中公开了制备如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮中采用碳酸二甲酯，可水解如式C所示的化合物5-硝基糠醛二乙酯仍在乙醇中进行，也未涉及到溶剂回收使用的经济性和环保性。
现有技术中都采用了进一步重结晶的办法实现如式E所示的化合物硝呋太尔粗品的纯化，得到如式E所示的化合物硝呋太尔，多存在产品含量不高、熔点低、纯度较低、颜色较深、收率较低和后处理繁琐等问题。
发明内容
为解决现有技术中存在的产品含量不高、熔点低、纯度较低、颜色较深、收率较低和后处理繁琐等问题，本发明提供了一种如式E所示的化合物硝呋太尔的制备方法，制得的如式E所示的化合物硝呋太尔熔点高、含量较高、纯度较高、颜色较浅和收率较高，该方法包括如下步骤：
1）制备如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮
将甲醇钠溶于甲醇中，加入如式A所示的化合物3-甲硫基-2-羟基丙基肼，然后滴加碳酸二甲酯进行环合反应，制得如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；
2)制备如式D所示的化合物5-硝基糠醛
取如式C所示的化合物5-硝基糠醛二乙酯，加入甲醇、酸性条件下加热催化水解反应，制得如式D所示的化合物5-硝基糠醛；
3)制备如式E所示的化合物硝呋太尔粗品
取步骤1）制得的如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮反应液，滴入到步骤2）制得的如式D所示的化合物5-硝基糠醛反应液中，进行脱水缩合反应，制得如式E所示的化合物硝呋太尔粗品；
4）制备如式E所示的化合物硝呋太尔
上述步骤3）反应结束后，降温至室温抽滤，滤饼用甲醇洗涤，离心甩干甲醇，然后用纯净水洗涤滤饼，直至洗涤后水液PH＞6；再用甲醇打浆洗涤，离心甩干后干燥制得如式E所示的化合物硝呋太尔。
在本发明中，如式E所示的化合物硝呋太尔的化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃)亚甲基]氨基]-2-噁唑烷酮，这是医药领域为简化药品名称的通用做法，这也是本领域普通技术人员可以熟练运用的。
优选地，在所述步骤2)中甲醇为回收甲醇。
在本发明中，甲醇的用量较大，上述回收甲醇是从上述各步骤及后处理含甲醇的水溶液中，调节溶液PH=8，再蒸馏回收而来，本领域普通技术人员完全可以掌握的，通过回收甲醇的利用可以节约溶剂，不影响产品质量及收率，同时有利于环保。
优选地，在所述步骤1）中，于15℃～40℃滴加碳酸二甲酯。
优选地，在所述步骤1）中，滴加完毕后继续反应0.5h～5h。再优选地，在所述步骤1）中，滴加完毕后继续反应2h。
优选地，在所述步骤2）中，所述酸为盐酸、硫酸、硝酸或者磷酸。
优选地，在所述步骤2）中，回流反应10min～3h。
优选地，在所述步骤3）中，控制温度为15℃～40℃。
优选地，在所述步骤3）中，滴加完毕后在15℃～40℃条件下反应1h～10h。再优选地，在所述步骤3）中，滴加完毕后在15℃～40℃条件下反应5h。
本发明中，环合制备如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮采用了滴加碳酸二甲酯环合反应的方法：将甲醇钠溶于甲醇中，取如式A所示的化合物3-甲硫基-2-羟基丙基肼，然后滴加碳酸二甲酯；制备如式D所示的化合物5-硝基糠醛采用在甲醇中酸催化水解如式C所示的化合物5-硝基糠醛二乙酯；然后将分别含有如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮和如D所示的化合物5-硝基糠醛的反应液混合制备如式E所示的化合物硝呋太尔，该反应体系只采用甲醇做溶剂，碳酸二甲酯反应后生成的甲醇同溶剂甲醇一致，该反应体系始终为甲醇水体系，反应完毕后回收甲醇。
本发明提供了一种如式E所示的化合物硝呋太尔的制备方法，具有以下有益效果：
1.本发明制备方法简单，容易操作，制得如式E所示的化合物硝呋太尔熔点高、含量较高、纯度较高、颜色较浅和收率较高，具有显著的经济效益和社会效益；
2.本发明可以减少使用有毒有害物质，有利于环保；
3.本发明使用甲醇作为溶剂，使反应体系为单一甲醇和水溶剂体系，溶剂种类少，后处理方便，保证了产品质量；
4.本发明实现最终反应体系为单一甲醇和水体系，实现溶剂的回收利用；
5.本发明生产工艺溶剂使用量少，溶剂使用成本低，回收的甲醇循环使用，实现绿色生产；
6.本发明产品后处理简单，无需使用其它溶剂重结晶，仅仅采用甲醇，水洗涤打浆的办法即实现纯化过程，制得如式E所示的化合物硝呋太尔。
附图说明
图1是如式E所示的化合物硝呋太尔合成路线图；
图2是如式E所示的化合物硝呋太尔实施例一高效液相色谱图；
图3是如式E所示的化合物硝呋太尔实施例二高效液相色谱图；
图4是如式E所示的化合物硝呋太尔实施例三高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例一
一种如式E所示的化合物硝呋太尔的制备方法，该方法包括以下步骤：
1）制备如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮
取16.8kg甲醇钠溶于200kg甲醇中，溶解完毕后降温到30℃，加入130kg如式A所示的化合物3-甲硫基-2-羟基丙基肼，于15℃滴加130kg碳酸二甲酯，滴加完毕后继续反应0.5h，TLC监测，直到反应完全即结束反应，制得如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；
2)制备如式D所示的化合物5-硝基糠醛
取225kg如式C所示的化合物5-硝基糠醛二乙酯，加入1000kg回收甲醇中溶解，滴加40kg浓硝酸和50kg浓盐酸，50℃反应10min，制得如式D所示的化合物5-硝基糠醛；降温至室温后待用；
3)制备如式E所示的化合物硝呋太尔粗品
取步骤1）制得的如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮反应液，滴入到步骤2）制得的如式D所示的化合物5-硝基糠醛反应液中，进行脱水缩合反应，控制温度为40℃，滴加完毕后在15℃～40℃下反应1h；TLC监测，如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮反应完全即结束反应，制得如式E所示的化合物硝呋太尔粗品；
4）制备如式E所示的化合物硝呋太尔
上述步骤3）反应结束后，降温至室温抽滤，滤饼用甲醇洗涤，离心甩干甲醇，然后用纯净水洗涤滤饼，直至洗涤后水液PH＞6；再用甲醇打浆洗涤1次，离心甩干后干燥制得如式E所示的化合物硝呋太尔133.3kg。
实施例二
一种如式E所示的化合物硝呋太尔的制备方法，该方法包括以下步骤：
1）制备如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮
取34.8kg甲醇钠溶于200kg甲醇中，溶解完毕后降温到30℃，加入130kg如式A所示的化合物3-甲硫基-2-羟基丙基肼，于40℃滴加130kg碳酸二甲酯，滴加完毕后继续反应5h，TLC监测，直到反应完全即结束反应，制得如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；
2)制备如式D所示的化合物5-硝基糠醛
取225kg如式C所示的化合物5-硝基糠醛二乙酯，加入1000kg甲醇中溶解，滴加90kg磷酸，回流反应3h，降温至室温后待用，制得如式D所示的化合物5-硝基糠醛；
3)制备如式E所示的化合物硝呋太尔粗品
取步骤1）制得的如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮反应液，滴入到步骤2）制得的如式D所示的化合物5-硝基糠醛反应液中，进行脱水缩合反应，，控制温度为15℃，滴加完毕后在15℃～40℃下反应10h；TLC监测，如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮反应完全即结束反应，制得如式E所示的化合物硝呋太尔粗品；
4）制备如式E所示的化合物硝呋太尔
上述步骤3）反应结束后，降温至室温抽滤，滤饼用甲醇洗涤，离心甩干甲醇，然后用纯净水洗涤滤饼，直至洗涤后水液PH＞6；再用甲醇打浆洗涤1次，离心甩干后干燥制得如式E所示的化合物硝呋太尔135.0kg。
实施例三
1）制备如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮
取16.8kg甲醇钠溶于200kg甲醇中，溶解完毕后降温到30℃，加入130kg如式A所示的化合物3-甲硫基-2-羟基丙基肼，于25℃滴加130kg碳酸二甲酯，滴加完毕后继续反应2h，TLC监测，直到反应完全即结束反应，制得如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；
2)制备如式D所示的化合物5-硝基糠醛
取225kg如式C所示的化合物5-硝基糠醛二乙酯，加入1000kg甲醇中溶解，滴加90kg浓硫酸，回流反应1h，降温至室温后待用，制得如式D所示的化合物5-硝基糠醛；
3)制备如式E所示的化合物硝呋太尔粗品
取步骤1）制得的如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮反应液，滴入到步骤2）制得的如式D所示的化合物5-硝基糠醛反应液中，进行脱水缩合反应，控制温度为25℃，滴加完毕后在15℃～40℃下反应5h；TLC监测，如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮反应完全即结束反应，制得如式E所示的化合物硝呋太尔粗品；
4）制备如式E所示的化合物硝呋太尔
上述步骤3）反应结束后，降温至室温抽滤，滤饼用甲醇洗涤，离心甩干甲醇，然后用纯净水洗涤滤饼，直至洗涤后水液PH＞6；再用甲醇打浆洗涤1次，离心甩干后干燥制得如式E所示的化合物硝呋太尔135.9kg。
一.各实施例产品质量对比
表1各实施例制得的产品质量情况对比
从表1中数据可以看出，首先，熔点高于现有技术中的报道：①CN102863434中熔点最高185.5℃～186.8℃；②李志万等.解放军药学学报2005,21(4):296-297；抗感染药物硝呋太尔的合成工艺改进中报道熔点最高为184℃～185℃；而本发明中的熔点最高达到了187.0℃～188.0℃。其次，本发明纯度及含量有所提高，产品颜色为浅黄色结晶性粉末，颜色浅于现有技术中的黄色结晶性粉末，含量最高达到99.97%，有关物质总杂质含量最低达到0.19%，最大杂质仅为0.04%。
二.后处理收率对比情况
1.试验目的：对比如式E所示的化合物硝呋太尔粗品与如式E所示的化合物硝呋太尔重量变化情况，以说明本发明后处理收率较高的显著效果。
2.试验方法：为了进一步说明本专利的有益效果，在各实施例中分别将步骤3）制备的如式E所示的化合物硝呋太尔粗品进行抽滤，称重，并和如式E所示的化合物硝呋太尔重量进行对比，计算后处理收率。
表2后处理收率对比情况
从表2中可以看出，如式E所示的化合物硝呋太尔粗品仅需经过甲醇洗涤，离心甩干，然后用纯净水洗涤滤饼，直至洗涤后水液PH＞6；再用甲醇打浆洗涤1次，离心甩干后干燥制得如式E所示的化合物硝呋太尔，而不是使用现有技术常用的重结晶的办法，从而显著降低了产品损失，在保证产品质量的同时，提高了收率，达到96%以上，具有显著的经济效益和社会效益。
三、总收率对比情况
1.试验目的：通过对比如式E所示的化合物硝呋太尔粗品与如式E所示的化合物硝呋太尔重量和总收率变化情况，以说明本发明总收率较高的显著效果。
2.试验方法：为了进一步说明本专利的有益效果，在各实施例中分别将步骤3）制备的如式E所示的化合物硝呋太尔粗品和步骤4）制备的如式E所示的化合物硝呋太尔进行抽滤，称重量，分别计算总收率。
表3总收率情况对比
从表3的数据可以看出，本发明各实施例在如式E所示的化合物硝呋太尔粗品和如式E所示的化合物硝呋太尔的总收率上都获得了较好的效果，总收率分别最高达到了107.8%和104.5%，相比于现有技术而言，收率得到显著提高。
以上结合实施方式是对本发明的详细说明，只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于熟悉此项技术的人了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限定发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种如式E所示的化合物硝呋太尔的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
1)制备如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮
将甲醇钠溶于甲醇中，加入如式A所示的化合物3-甲硫基-2-羟基丙基肼，然后滴加碳酸二甲酯进行环合反应，制得如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；
2)制备如式D所示的化合物5-硝基糠醛
取如式C所示的化合物5-硝基糠醛二乙酯，加入甲醇、酸性条件下加热催化水解反应，制得如式D所示的化合物5-硝基糠醛；
3)制备如式E所示的化合物硝呋太尔粗品
取步骤1)制得的如式B所示的化合物N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮反应液，滴入到步骤2)制得的如式D所示的化合物5-硝基糠醛反应液中，进行脱水缩合反应，制得如式E所示的化合物硝呋太尔粗品；
4)制备如式E所示的化合物硝呋太尔
上述步骤3)反应结束后，降温至室温抽滤，滤饼用甲醇洗涤，离心甩干甲醇，然后用纯净水洗涤滤饼，直至洗涤后水液pH＞6；再用甲醇打浆洗涤，离心甩干后干燥制得如式E所示的化合物硝呋太尔。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤2)中甲醇为回收甲醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤1)中，于15℃～40℃滴加碳酸二甲酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤1)中，滴加完毕后继续反应0.5h～5h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤1)中，滴加完毕后继续反应2h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤2)中，所述酸性条件为盐酸、硫酸、硝酸或者磷酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤2)中，回流反应10min～3h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤3)中，控制温度为15℃～40℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤3)中，滴加完毕后在15℃～40℃条件下反应1h～10h。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤3)中，滴加完毕后在15℃～40℃条件下反应5h。
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