CN103387584B

CN103387584B - 一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法

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Publication number: CN103387584B
Application number: CN201310300159.0A
Authority: CN
Inventors: 徐波; 伊正革; 刘悉承
Original assignee: YANCHENG KAIYUAN MEDICINE CHEMISTRY Co Ltd
Current assignee: YANCHENG KAIYUAN MEDICINE CHEMISTRY Co Ltd
Priority date: 2013-07-17
Filing date: 2013-07-17
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2033-07-17
Also published as: CN103387584A

Abstract

本发明公开了一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法。以ENM化合物1为原料，通过溴代、环合、氯代，最后相继脱除母核7位上的保护基苯乙酰基和母核4位羧基上的保护基二苯甲基制得7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸。本发明操作简单，成本较低，总收率达92.7%，生产出来的7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸为白色固体粉末，纯度为98.0%以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。

Description

一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法。

背景技术

7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸（简称7-ACCA），英文名为：7‐amino‐3‐chloro‐3‐cephem‐4‐carboxylic acid，分子式：C₇H₇ClN₂O₃S，分子量：234.66，外观为白色或类白色结晶粉末，结构如下：

7‐ACCA是合成第二代头孢菌素头孢克洛的关键中间体。我国于20世纪90年代研制成功头孢克洛原料药，但原料药的合成尚未实现较大规模工业化，国内生产的头孢克洛制剂主要依靠进口国外原料药进行分装，其主要原因是7‐ACCA的合成工艺尚未成熟。国内7‐ACCA主要是从印度进口，印度最大的7‐ACCA生产商lupin公司产量达240t/a。

7‐ACCA的合成难度大，步骤较多。目前，能制备出7‐ACCA的主要工艺路线有两条：青霉素扩环和7‐ACA改造。

以青霉素G钾盐为原料扩环合成7‐ACCA的工艺路线主要有：(1)Lilly路线（先环合后氧化），即青霉素G钾盐经酯化、氧化、噻唑环打开后，先扩环成噻嗪环，再氧化环外双键成3‐羟基头孢菌素（CBG），CBG与氯代试剂反应将C‐3位羟基置换为氯，然后脱除C‐4、C‐7保护基得到7‐ACCA，反应式如下：

(2)盐野义路线（先氧化后闭环），即青霉素G钾盐的噻唑环打开后，先氧化末端双键成烯醇，再扩环成CBG，CBG依次进行氯代，脱除C‐4、C‐7保护基得到产品7‐ACCA，反应式如下：

7‐ACA是发酵产品头饱菌素C经水解而来的，它本身具备了头孢菌素的六元环，需要改造的仅仅是C‐3位的基团。以7‐ACA为原料合成7‐ACCA的路线如下所示：

对以上路线进行分析，Lilly路线不足之处，在闭环过程中用到的SnCl₄酸性太强，毒性大，对底物有破坏作用，收率较低，试图用其它路易斯酸来代替SnCl₄但没有取得成功。盐野义路线步骤较多，而且用到亚磷酸三甲酯、吗啉、对甲苯磺酰氯和溴对环境污染较大，臭氧化须在低温下进行(‐70℃)，操作条件要求高，通臭氧的时间也要掌握得当，否则可能使其他基团被氧化，产生不必要的副产物，给分离带来麻烦。以7‐ACA为原料合成7‐ACCA的路线，不足之处在于将化合物5还原到化合物6的过程中要在‐10℃连续反应12h以上，而且得到的产物含有部分3‐甲基头孢，此步收率仅有55%。以7‐ACA为原料合成7‐ACCA的步骤少，但成本高，不适合工业化生产。

综上所述，由于现有的7‐ACCA的合成难度较大，步骤较多，制备工艺尚不完善，开发一条适合工业化生产的7‐ACCA的工艺路线很有意义。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种操作简单，产品收率高，成本较低的7‐ACCA的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种7‐ACCA的合成方法，依次包括如下步骤：

步骤（a）以ENM化合物1为原料，在溴素和吗啉作用下，得化合物2；

步骤（b）化合物2在酸性条件下环合，得化合物3；

步骤（c）化合物3采用PCl₃氯代3位上的羟基得化合物4；

步骤（d）化合物4在五氯化磷和吡啶的作用下脱除母核7位上的保护基苯乙酰基，得中间体5；

步骤（e）中间体5在AlCl₃和苯甲醚的作用下脱除母核4位羧基上的保护基二苯甲基，得7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸；

所述的7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法中，步骤（a）反应溶剂为卤代甲烷或卤代乙烷，优选氯代甲烷或氯代乙烷，进一步优选二氯甲烷。

步骤（a）中，化合物1与溴素和吗啉的摩尔比为1:1.0～1.1:1.1～1.2，反应温度为-40～-10℃，优选温度为-30～-20℃。

步骤（b）中，所述的酸性条件为盐酸、硫酸或硝酸，pH=0.60～0.80；为使反应体系为均相，该步反应中还需加入一定量的C1～4的低级醇，优选甲醇或乙醇；反应温度为10～30℃，反应时间为10～15h。

步骤（b）中加入的季铵盐催化剂为三辛基甲基氯化铵，三辛基甲基氯化铵用量相当于步骤（a）中化合物1质量的0.03～0.05倍。该步骤加入季铵盐催化剂，能够大幅提升反应收率。

步骤（c）的反应溶剂为DMF，化合物3与PCl₃的摩尔比为1:1.2～1.5，反应温度为10～30℃，反应时间为2～4h。

步骤（d）中，在吡啶存在下，二氯甲烷为反应溶剂，以五氯化磷与化合物4反应3～5h，再加入醇和酮的混合物，醇解脱除保护基，反应温度为-10～0℃，反应时间为3～5h，其中，化合物4与五氯化磷的摩尔比为1:1.5～3。醇解步骤使用醇和酮的混合物作为反应溶剂，能够大幅提升反应收率。

步骤（d）中，所述的醇优选C1～4的低级醇，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或多种，最优选甲醇；所述的酮优选自甲基异丁基酮。

步骤（e）在溶剂二氯甲烷中，在苯甲醚存在下，采用AlCl₃脱除化合物54位的保护基，反应温度为-10～0℃，反应时间为2～4h，中间体5与苯甲醚以及AlCl₃的摩尔比为1：1.5～2.0：1.8～5。

有益效果：

本发明提供了一种新的7‐ACCA合成方法，与现有技术相比，本发明操作简单，成本较低，总收率达92.7%，生产出来的7‐ACCA为白色固体粉末，纯度为98.0%以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容，但所提供的实施例子不应理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例1

化合物2的合成

向250mL四口瓶中，加入150mL二氯甲烷，22g化合物1（40mmol），降温到‐10℃，加入吗啉3.83g（44mmol），30min内滴加液溴6.4g(40mmol)，滴加完毕，‐20℃继续搅拌反应30min，得到化合物2的溶液。

实施例2

3‐OH头孢（化合物3）的合成

在化合物2的溶液加入8.5%硫酸水溶液32mL，使pH为0.7左右，加入甲醇160mL，1.0g三辛基甲基氯化铵，15℃反应12h（TLC监测反应情况）。加入水20mL，室温搅拌5min，分液，有机相用2%的稀硫酸溶液50mL分两次洗涤，水相用150mL二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，30℃减压浓缩有机相，待内容物发粘后，加入甲醇80mL，加热溶解，降温析晶，0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用40mL冰甲醇洗涤，得淡黄色固体19.5g，熔点为141.4～142.7℃，收率为97.5%。

对比例1

3‐OH头孢（化合物3）的合成

在化合物2的溶液加入8.5%硫酸水溶液32mL，甲醇160mL，15℃反应12h（TLC监测反应情况）。加入水20mL，室温搅拌5min，分液，有机相用2%的稀硫酸溶液50mL分两次洗涤，水相用150mL二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，30℃减压浓缩有机相，待内容物发粘后，加入甲醇80mL，加热溶解，降温析晶，0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用40mL冰甲醇洗涤，得淡黄色固体3‐OH头孢17.3g，熔点为141.4～142.7℃，收率为86.5%。

实施例3

7‐苯乙酰氨基‐3‐氯‐3‐头孢烯酸二苯甲酯（化合物4）的合成

向250mL四口瓶中加入N,N‐二甲基甲酰胺120mL，0～5℃滴加8.0g PCl₃(58.3mmol)，滴加完毕，20℃搅拌反应1h，加入上一步制得的3‐OH头孢20g(40.0mmol)，20℃反应3h（TLC监测反应情况）。反应毕，将反应液倒入到300mL预冷至5℃以下的水中，0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼分别用碳酸氢钠水溶液、蒸馏水洗涤，50℃真空干燥得黄色固体7‐苯乙酰氨基‐3‐氯‐3‐头孢烯酸二苯甲酯20.5g，熔点为171.2～172.3℃，收率98.8%。

实施例4

7‐氨基‐3‐氯‐3‐头孢烯酸二苯甲酯（化合物5）的合成

在反应瓶中，加入7‐苯乙酰氨基‐3‐氯‐3‐头孢烯酸二苯甲酯20.8g(40mmol)、二氯甲烷300mL，依次加入吡啶31.6g、五氯化磷16.64g，于‐5℃搅拌3h，再依次加入甲醇100mL，甲基异丁基酮50mL,继续搅拌3h。反应毕，将其倒入冷2%碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤滤液减压回收溶剂，冷却，析出结晶，干燥，得到产品7‐氨基‐3‐氯‐3‐头孢烯酸二苯甲酯15.8g，熔点为195.1～196.3℃，收率为98.5%。

对比例2

7‐氨基‐3‐氯‐3‐头孢烯酸二苯甲酯（化合物5）的合成

在反应瓶中，加入上一步制备的7‐苯乙酰氨基‐3‐氯‐3‐头孢烯酸二苯甲酯20.8g(40mmol)、二氯甲烷300mL，依次加入吡啶31.6g、五氯化磷16.64g，于‐5℃搅拌3h，加入甲醇150mL，继续搅拌3h。反应毕，将其倒入冷2%碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤滤液减压回收溶剂，冷却，析出结晶，干燥，得到产品7‐氨基‐3‐氯‐3‐头孢烯酸二苯甲酯13.7g，熔点为195.1～196.3℃，收率为85.5%。

实施例5

7‐ACCA（化合物6）的合成

室温下，向250mL四口瓶中加入7‐氨基‐3‐氯‐3‐头孢烯酸二苯甲酯15.4g(38.4mmol)，苯甲醚6.3g(58mmol)，二氯甲烷200mL，搅拌，待产品溶解后备用。

向500mL四口瓶中加入二氯甲烷100mL，三氯化铝10.3g(77mmol)，降温至‐10℃，滴加第一步制备好的溶液，滴加完毕，继续搅拌反应3h（TLC监测）。反应毕，将反应液倒入稀盐酸水溶液中，析出白色固体，常压蒸馏除去二氯甲烷，降至室温，加入甲苯100mL，0～5℃搅拌30min，抽滤，滤饼依次用稀盐酸水溶液、蒸馏水洗涤，得白色固体7‐ACCA8.8g，收率97.7%，纯度为98.5%，熔点为210.8～211.8℃。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所做的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims

1.一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法其特征在于，依次包括如下步骤：

步骤(a)以ENM化合物1为原料，在溴素和吗啉作用下，得化合物2：

步骤(b)化合物2在酸性条件下受季铵盐催化剂催化环合，得化合物3：

步骤(c)化合物3采用PCl₃氯代3位上的羟基得化合物4：

步骤(d)化合物4在五氯化磷和吡啶的作用下脱除母核7位上的保护基苯乙酰基，得中间体5：

步骤(e)中间体5在AlCl₃和苯甲醚的作用下脱除母核4位羧基上的保护基二苯甲基，得7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸：

其中，步骤(d)中，在吡啶存在下，二氯甲烷为反应溶剂，以五氯化磷与化合物4反应3～5h，再加入醇和酮的混合物，醇解脱除保护基，反应温度为-10～0℃，反应时间为3～5h，其中，所述的醇选自C1～4的低级醇，所述的酮选自甲基异丁基酮，化合物4与五氯化磷的摩尔比为1:1.5～3。

2.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)反应溶剂为卤代甲烷或卤代乙烷。

3.根据权利要求2所述的7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)反应溶剂为氯代甲烷或氯代乙烷。

4.根据权利要求3所述的7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)反应溶剂为二氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，化合物1与溴素和吗啉的摩尔比为1:1.0～1.1:1.1～1.2，反应温度为-40～-10℃。

6.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，所述的酸性条件为盐酸、硫酸或硝酸，pH＝0.60～0.80，反应温度为10～30℃，反应时间为10～15h。

7.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(b)中加入的季铵盐催化剂为三辛基甲基氯化铵，三辛基甲基氯化铵用量相当于步骤(a)中化合物1质量的0.03～0.05倍。

8.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(c)的反应溶剂为DMF，化合物3与PCl₃的摩尔比为1:1.2～1.5，反应温度为10～30℃，反应时间为2～4h。

9.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，所述的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或多种。

10.根据权利要求1所述的7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(e)中，在溶剂二氯甲烷中，在苯甲醚存在下，采用AlCl₃脱除中间体5的4位的保护基，反应温度为-10～0℃，反应时间为2～4h，中间体5与苯甲醚以及AlCl₃的摩尔比为1：1.5～2.0：1.8～5。