CN103588789A - 7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，属于化合物制备方法领域。该方法在反应容器中加入7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯和铁粉，再滴加混合液，所述的混合液由浓盐酸、甲醇和水组成，滴加完成后，在25～35℃下反应30～90min，在反应容器中加入KHCO3溶液调pH值为8.0，然后加入活性炭，搅拌5～20分钟，过滤，滤液加稀盐酸调pH值为4.0，搅拌5～20分钟，得到7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸。本发明以7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸计，摩尔收率达72.5％。

Description

7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法
技术领域
本发明属于化合物制备方法领域，具体涉及一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法。
背景技术
7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸，简称7-ACCA，是制备抗生素头孢克洛的中间体，抗生素头孢克洛是第二代头孢类抗生素，在欧洲和美国被广泛使用。
由于采用不同原料和不同的工艺条件，使得制备7-ACCA反应收率水平相差很大。US4,064,343公开了使用5％Pd/C催化剂脱除7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的对硝基苄基，摩尔收率为24.2%。US3,781,282介绍了锌粉盐酸法脱除对硝基苄基的方法，但未公布制备7-ACCA的方法。上述发明的摩尔收率较低，限制了7-ACCA的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，该制备方法得到的产物摩尔收率更高。
本发明提供一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，包括如下：
在反应容器中加入7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯和铁粉，再滴加混合液，所述的混合液由浓盐酸、甲醇和水组成，滴加完成后，在25～35℃下反应30～90min，在反应容器中加入KHCO3溶液调pH值为8.0，然后加入活性炭，搅拌10～20分钟，过滤，滤液加稀盐酸调pH值为4.0，搅拌10～20分钟，得到7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸。
优选的是，所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯和铁粉的质量比为1：1。
优选的是，所述的混合液中浓盐酸、甲醇和水的体积比为2.5：2：0.5。
优选的是，所述的铁粉的质量g：混合液的体积ml为10：25。
优选的是，所述的反应温度为30℃，反应时间为60min。
优选的是，所述的KHCO3溶液的质量浓度为10%。
优选的是，所述的活性炭的加入量为铁粉的10%。
本发明的有益效果
本发明提供一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，该方法在反应容器中加入7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯和铁粉，再滴加混合液，所述的混合液由浓盐酸、甲醇和水组成，滴加完成后，在25～35℃下反应30～90min，在反应容器中加入KHCO3溶液调pH值为8.0，然后加入活性炭，搅拌5～20分钟，过滤，滤液加稀盐酸调pH值为4.0，搅拌5～20分钟，得到7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸。该方法将铁粉与浓盐酸、甲醇、水组成的混合液反应，使得到的产物摩尔收率更高，且铁粉成本较低，原料易得；另外，本发明的反应产物在反应液中结晶析出，产品纯度高，有利于生产操作；反应后处理容易，避免苯硫醇恶臭，无环境污染，比苯硫醇法生产成本低。实验结果表明：本发明以7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯计，摩尔收率达72.5％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的红外光谱图；
图2为本发明实施例1制备的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的核磁氢谱图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而不是对本发明专利要求的限制。
本发明提供一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，包括如下：
在反应容器中加入7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯和铁粉，再滴加混合液，所述的混合液由浓盐酸、甲醇和水组成，滴加完成后，在25～35℃下反应30～90min，在反应容器中加入KHCO3溶液调pH值为8.0，然后加入活性炭，搅拌5～20分钟，过滤，滤液加稀盐酸调pH值为4.0，搅拌5～20分钟，得到7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸。
按照本发明，先在反应容器中加入甲醇和蒸馏水，所述的甲醇和蒸馏水的体积比优选为120：25，然后加入7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，搅拌下加入铁粉，所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯和铁粉的质量比优选为1：1。
铁粉加入后，再继续滴加混合液，所述的混合液由浓盐酸、甲醇和水组成，浓盐酸、甲醇和水的体积比优选为2.5：2：0.5，所述的滴加时间优选为15～25分钟，更优选为20分钟；所述的铁粉的质量g：混合液的体积ml为10：25。
滴加完成后，在25～35℃下反应30～90min，所述的反应温度优选为30℃，反应时间优选为60min；然后加入KHCO3溶液调pH值为8.0，加入活性炭，搅拌5～20分钟，优选10分钟，过滤，滤液加稀盐酸调pH值为4.0，搅拌5～20分钟，优选为10分钟，得到反应溶液，经过滤、淋洗、真空干燥，得到7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸。所述的KHCO3溶液的质量浓度优选为10%，所述的活性炭的加入量优选为铁粉质量的10%。
所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法反应过程如下：
Figure BDA0000426703080000031
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的描述。
实施例中涉及到的原料均为市售产品。
实施例1
在30℃恒温水浴下，依次将120ml甲醇、25ml蒸馏水、10g7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯加入到2000ml四口瓶中，搅拌下加入10g铁粉，滴加由12.5ml浓盐酸、10ml甲醇、2.5ml水组成的混合液，20分钟滴完，反应1小时，加入100ml质量浓度为10％KHCO3溶液调pH值为8.0，再加入1g活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液加稀盐酸调pH值为4.0，搅拌10分钟，过滤，滤质用水淋洗，真空干燥，得4.6g7-氨基-3-氯头孢-4-羧酸，摩尔收率72.48%。
图1为本发明实施例1制备的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的红外光谱图；图2为本发明实施例1制备的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的核磁氢谱图(溶剂为二甲亚砜)。从图1和图2可以看出，本发明成功的制备得到了7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸。
实施例2
在25℃恒温水浴下，依次将120ml甲醇、25ml蒸馏水、10g7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯加入到2000ml四口瓶中，搅拌下加入10g铁粉，滴加由12.5ml浓盐酸、10ml甲醇、2.5ml水组成的混合液，15分钟滴完，反应1.5小时，加入100ml质量浓度为10％KHCO3溶液调pH值为8.0，再加入1g活性炭，搅拌5分钟，过滤，滤液加稀盐酸调pH值为4.0，搅拌5分钟，过滤，滤质用水淋洗，真空干燥，得4.6g7-氨基-3-氯头孢-4-羧酸，摩尔收率72.46%。
实施例3
在35℃恒温水浴下，依次将120ml甲醇、25ml蒸馏水、10g7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯加入到2000ml四口瓶中，搅拌下加入10g铁粉，滴加由12.5ml浓盐酸、10ml甲醇、2.5ml水组成的混合液，25分钟滴完，反应0.5小时，加入100ml质量浓度为10％KHCO3溶液调pH值为8.0，再加入1g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液加稀盐酸调pH值为4.0，搅拌20分钟，过滤，滤质用水淋洗，真空干燥，得4.6g7-氨基-3-氯头孢-4-羧酸，摩尔收率72.45%。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (7)

1.一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下：
在反应容器中加入7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯和铁粉，再滴加混合液，所述的混合液由浓盐酸、甲醇和水组成，滴加完成后，在25～35℃下反应30～90min，在反应容器中加入KHCO3溶液调pH值为8.0，然后加入活性炭，搅拌10～20分钟，过滤，滤液加稀盐酸调pH值为4.0，搅拌10～20分钟，得到7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯和铁粉的质量比为1：1。
3.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的混合液中浓盐酸、甲醇和水的体积比为2.5：2：0.5。
4.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的铁粉的质量g：混合液的体积ml为10：25。
5.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为30℃，反应时间为60min。
6.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的KHCO3溶液的质量浓度为10%。
7.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的活性炭的加入量为铁粉的10%。
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