CN114478510B - 一种硝呋太尔的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硝呋太尔的制备方法，以环氧丙基甲硫醚为起始原料，与二氧化碳进行合成反应，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，再与肼基甲酸叔丁酯进行合成反应，得到N‑(甲酸叔丁酯基‑氨基)‑5‑甲硫基甲基‑2‑噁唑烷酮，再与5‑硝基糠醛进行缩合反应，得到硝呋太尔。本发明制备得到的硝呋太尔的收率和纯度较高，且制备过程绿色、无污染，同时解决二氧化碳废气污染问题，并且解决现有硝呋太尔合成工艺存在的不足，如环境污染、安全隐患、原料浪费等。

Description

一种硝呋太尔的制备方法
技术领域
本发明涉及一种硝呋太尔的制备方法，属于医药合成技术领域。
背景技术
硝呋太尔，又名呋喃疏唑酮，分子式为C10H11N3O5S，化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基糠叉)氨基]-2-恶唑烷酮，是一种光谱抗菌素，可用于治疗由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染，消化道阿米巴病及贾第虫病。
早期的硝呋太尔的合成路线如比利时专利Belg pat.635608(1963)，CA61:16069c，以及法国专利Fr.M 4544(1966)，CA66:59221a，两者以环氧氯丙烷为起始原料合成硝呋太尔，反应过程中使用了甲硫醇或甲硫醇钠，为提高环氧氯丙烷转化率，往往会使用过量的水合肼，近期的如中国专利CN108084174B也报道了以环氧氯丙烷为起始原料制备硝呋太尔的路线，这样合成路线存在不足：1)甲硫醇或甲硫醇钠味道恶臭，污染环境，2)在甲醇钠/甲醇体系环境中会使用金属钠，存在巨大的安全隐患，极易造成燃烧爆炸，3)使用过量的水合肼对环境造成污染，过量使用，原料成本较高；另外，也有一些绿色合成硝呋太尔的路线，如中国专利CN102863434B，以环氧丙甲硫醚为起始原料合成硝呋太尔，但是以环氧丙甲硫醚计算，硝呋太尔的收率为65～70％，收率较低，反应原料利用率低，会使生产成本也高。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种硝呋太尔的制备方法，以环氧丙基甲硫醚为起始原料，先与二氧化碳进行合成反应生成甲硫基甲基碳酸乙烯酯，再与肼基甲酸叔丁酯进行合成反应，后5-硝基糠醛参与缩合反应制得的硝呋太尔，该硝呋太尔的收率和纯度较高，且制备过程绿色环保，同时解决二氧化碳废气污染问题，并且解决上述现有技术存在的问题，提高社会、经济效益。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种硝呋太尔的制备方法，包括以下步骤：
(1)以环氧丙基甲硫醚为起始原料，与二氧化碳进行合成反应，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，反应过程为：
Figure GDA0003851548560000021
(2)甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯进行合成反应，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程为：
Figure GDA0003851548560000022
(3)N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮与5-硝基糠醛进行缩合反应，得到硝呋太尔，反应过程为：
Figure GDA0003851548560000031
本发明硝呋太尔的制备方法的具体步骤如下：
S1、以环氧丙基甲硫醚为起始原料，加入负载型羟基离子液体催化剂，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在一定压力内，微波加热进行加成反应，反应完成后置于冰浴中降温至6℃，液体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯；
S2、向步骤S1中的甲硫基甲基碳酸乙烯酯加入无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，先加入三氯化铟催化剂，再加入肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波加热回流，进行加成反应，反应完成后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；
S3、向步骤S2中补充三氯化铟催化剂，再加入5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，微波低温加热，有析出黄色固体，反应完成后过滤，得到硝呋太尔；
S4、将步骤S3的硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔。
其中，在步骤S1中，所述环氧丙基甲硫醚与负载型羟基离子液体催化剂的摩尔比为1:0.013～0.016；优选环氧丙基甲硫醚与负载型羟基离子液体催化剂的摩尔比为1:0.015。
其中，在步骤S1中，负载型羟基离子液体为1-羟乙基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溴盐、1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑溴盐或1-(2-羟乙基)哌嗪溴盐的一种，优选负载型羟基离子液体为1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑溴盐。
其中，在步骤S1中，压力为1.5～1.8MPa，微波功率为800W～1000W，加热温度为90～95℃，反应时间3～3.5h。
其中，在步骤S2中，所述甲硫基甲基碳酸乙烯酯与三氯化铟的摩尔比为1:0.007～0.011，优选甲硫基甲基碳酸乙烯酯与三氯化铟的摩尔比为1:0.008。
其中，在步骤S2中，所述甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1.03～1.08；优选甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1.05。
其中，在步骤S2中，微波功率为450～600W，反应时间为2～2.5h。
其中，在步骤S3中，补充的三氯化铟催化剂为步骤2中的三氯化铟催化剂的1.5倍。
其中，在步骤S3中，所述5-硝基糠醛与甲硫基甲基碳酸乙烯酯的摩尔比为1.02～1.06:1，优选5-硝基糠醛与甲硫基甲基碳酸乙烯酯的摩尔比为1.04:1。
其中，在步骤S3中，微波为100～150W，加热温度为20～27℃，反应时间1.2～1.5h。
本发明的有益效果：1、本发明以环氧丙基甲硫醚为起始原料，与二氧化碳进行合成生成甲硫基甲基碳酸乙烯酯，再与肼基甲酸叔丁酯进行合成反应，后5-硝基糠醛参与缩合反应，得到的硝呋太尔，制备过程绿色环保，且经称量和检测，硝呋太尔收率和纯度较高；本发明以以环氧丙甲硫醚为基础，计算得到的硝呋太尔的收率大于91％，纯度大于99.7％；
2、本发明制备硝呋太尔的方法，大大缩短了反应时间，提高了反应效率，同时还减少原材料的浪费，降低了生产成本，能够提高经济效益；
3、本发明在环氧丙基甲硫醚与二氧化碳反应过程中，采用负载型羟基离子液体作为催化剂，有利于环氧丙基甲硫醚的完全转化，原料得到充分利用；
4、本发明在5-硝基糠醛与N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮反应的过程中，采用三氯化铟催化剂，有效保证其反应的进行以及提高反应转化程度，降低了催化剂的用量，同时减少5-硝基糠醛的用量；
5、本发明制备方法，利用二氧化碳作为反应原料，可以解决二氧化碳废气污染问题；另外，本发明也有效解决现有硝呋太尔合成工艺过程中存在的不足，如解决使用甲硫醇或甲硫醇钠造成味道恶臭、污染环境、以及在甲醇钠-甲醇体系环境中使用金属钠存在的安全隐患的问题，也解决使用过量的水合肼造成环境污染、原料浪费的问题。
附图说明
图1为本发明生产硝呋太尔的反应过程图。
具体实施方式
为了对本发明作出更加清楚完整地说明，下面用具体实施例说明本发明，但并不是对发明的限制。
实施例1制备甲硫基甲基碳酸乙烯酯
具体步骤如下：将0.1mol环氧丙基甲硫醚加入到1L高压反应釜，加入0.002mol的1-羟乙基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溴盐催化剂，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在一定压力内，在功率为1000W微波处理下加热至85℃进行加成反应，反应时间5h，反应过程如图1中的反应①所示，后置于冰浴中降温至6℃，液反应过程体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，用乙醇在2～6℃洗涤，后在30～35℃下干燥，称重，结果如表1所示。
表1
Figure GDA0003851548560000051
Figure GDA0003851548560000061
经上表1发现，随着压力的增大，反应得到的甲硫基甲基碳酸乙烯酯的量越多，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率越高，压力在1.5～1.8MPa范围内，趋近平稳状态，当压力超过1.8MPa时，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率增长变化不显著，为促进环氧丙基甲硫醚转化为甲硫基甲基碳酸乙烯酯，并保证反应过程的安全性，将压力选择范围为1.5～1.8MPa。
实施例2制备甲硫基甲基碳酸乙烯酯
具体步骤如下：将0.1mol环氧丙基甲硫醚加入到1L高压反应釜，加入0.002mol的1-羟乙基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溴盐催化剂，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在1.6MPa内，在功率为1000W微波处理下加热处于一定温度，进行加成反应，反应时间5h，反应过程如图1中的反应①所示，后置于冰浴中降温至6℃，液反应过程体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，用乙醇在2～6℃洗涤，后在30～35℃下干燥，称重，结果如表2所示。
表2
Figure GDA0003851548560000062
经上表2发现，环氧丙基甲硫醚的量一定，随着温度的增大，反应得到的甲硫基甲基碳酸乙烯酯的量越多，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率越高，反应温度90～95℃范围内，趋近平稳状态，且收率超过99.2％，当温度超过100℃时，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率增长变化不显著，为促进环氧丙基甲硫醚向甲硫基甲基碳酸乙烯酯转化，并保证反应过程的安全性，将温度选择范围为90～95℃。
实施例3制备甲硫基甲基碳酸乙烯酯
具体步骤如下：将0.1mol环氧丙基甲硫醚加入到1L高压反应釜，加入0.002mol的1-羟乙基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溴盐催化剂，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在1.7MPa内，在功率为1000W微波处理下加热至95℃进行加成反应，反应时间一段时间，反应过程如图1中的反应①所示，后置于冰浴中降温至6℃，液反应过程体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，用乙醇在2～6℃洗涤，后在30～35℃下干燥，称重，结果如表3所示。
表3
Figure GDA0003851548560000071
经上表3发现，环氧丙基甲硫醚的量一定，随着时间延长，反应得到的甲硫基甲基碳酸乙烯酯的量越多，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率越高，反应时间3～3.5h范围内，趋近平稳状态，且收率超过99.3％，当时间超过3.5时，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率增长变化不显著，在环氧丙基甲硫醚更为完全转化为甲硫基甲基碳酸乙烯酯条件下，并提高反应效率，选择反应时间的范围为3～3.5h。
实施例4制备甲硫基甲基碳酸乙烯酯
具体步骤如下：将0.1mol环氧丙基甲硫醚加入到1L高压反应釜，加入0.002mol的1-羟乙基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溴盐催化剂，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在1.7MPa内，在微波处理下或无微波条件下加热至95℃进行加成反应，反应时间3.5h，反应过程如图1中的反应①所示，后置于冰浴中降温至6℃，液反应过程体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，用乙醇在2～6℃洗涤，后在30～35℃下干燥，称重，结果如表4所示。
表4
Figure GDA0003851548560000081
经上表4发现，环氧丙基甲硫醚的量一定，在微波处理下，能够加快环氧丙基甲硫醚与二氧化碳的反应进行，随着微波功率增大，反应得到的甲硫基甲基碳酸乙烯酯的量越多，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率越高，微波功率为800～1000W范围内，趋近平稳状态，且收率超过99.3％，当功率超过1000W时，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率增长几乎无变化；另外在在无微波处理的相同条件下，环氧丙基甲硫醚不能有效地向甲硫基甲基碳酸乙烯酯转化，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率低于90％，在无微波处理的条件下，继续延伸的反应时间至4h，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率能够达到93.25％，增加反应时间至5h，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率达到99.035％，因此，为促进环氧丙基甲硫醚与二氧化碳的合成反应，并缩短反应时间，提高反应效率，选择微波加热，且微波功率范围为800～1000W。
实施例5制备甲硫基甲基碳酸乙烯酯
具体步骤如下：将环氧丙基甲硫醚加入到1L高压反应釜，按照一定的环氧丙基甲硫醚与催化剂的摩尔比添加1-羟乙基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溴盐催化剂，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在1.6MPa内，在功率为960W微波处理下加热至92℃进行加成反应，反应时间一段时间，反应过程如图1中的反应①所示，后置于冰浴中降温至6℃，液反应过程体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，用乙醇在2～6℃洗涤，后在30～35℃下干燥，称重，结果如表5所示。
表5
Figure GDA0003851548560000091
经上表5发现，随着环氧丙基甲硫醚与催化剂的摩尔比减小，反应得到的甲硫基甲基碳酸乙烯酯的量越多，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率越高，当环氧丙基甲硫醚与催化剂的摩尔比为1:0.015时，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率达到最高，环氧丙基甲硫醚与催化剂的摩尔比继续减小，且摩尔比小于1:0.016时，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率会降低，后逐渐趋于平稳状态；因此，选择环氧丙基甲硫醚与催化剂的摩尔比在1:0.013～0.016范围内，更好地促进了环氧丙基甲硫醚向甲硫基甲基碳酸乙烯酯转化，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率超过99.4％，这样也不会造成催化剂的浪费，会降低生产成本。
实施例6制备甲硫基甲基碳酸乙烯酯
具体步骤如下：将0.1mol环氧丙基甲硫醚加入到1L高压反应釜，选择1-羟乙基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溴盐(记作催化剂1)、1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑溴盐(记作催化剂2)、1-(2-羟乙基)哌嗪溴盐(记作催化剂3)、1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑氯盐(记作催化剂4)、1-羟乙基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯氯盐(记作催化剂5)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溴盐(记作催化剂6)、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐(记作催化剂7)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯氯盐(记作催化剂8)或1-丁基-3-甲基咪唑氯盐(记作催化剂9)的一种作为催化剂，且添加量为0.0015mol，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在1.8MPa内，在功率为920W微波处理下加热至90℃进行加成反应，反应时间一段时间，反应过程如图1中的反应①所示，后置于冰浴中降温至6℃，液反应过程体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，用乙醇在2～6℃洗涤，后在30～35℃下干燥，称重，结果如表6所示。
表6
Figure GDA0003851548560000101
经上表6发现，环氧丙基甲硫醚的量一定，相比于记作催化剂4、催化剂5、催化剂8、催化剂9氯盐离子液体催化剂，催化剂1、催化剂2、催化剂3、催化剂6、催化剂7的溴盐离子液体催化剂更能促进环氧丙基甲硫醚向甲硫基甲基碳酸乙烯酯转化；相比于催化剂6、催化剂7、催化剂8、催化剂9不负载羟基离子液体催化剂，催化剂1、催化剂2、催化剂3、催化剂4、催化剂5负载型羟基离子液体催化剂更能促进环氧丙基甲硫醚转化为甲硫基甲基碳酸乙烯酯，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率大于90％；更进一步，催化剂1、催化剂2、催化剂3负载型羟基的溴盐离子液体催化剂促进环氧丙基甲硫醚转化为甲硫基甲基碳酸乙烯酯更为完全，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率大于99％，其中催化剂2促使甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率最高；因此，本发明选择1-羟乙基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溴盐、1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑溴盐、1-(2-羟乙基)哌嗪溴盐负载型羟基离子液体催化剂，可以优选1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑溴盐，更能促进环氧丙基甲硫醚更为完全地向甲硫基甲基碳酸乙烯酯转化。
实施例7制备硝呋太尔
具体步骤：将0.1mol甲硫基甲基碳酸乙烯酯加入到1L高压反应釜中无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，按照一定的甲硫基甲基碳酸乙烯酯与三氯化铟催化剂的摩尔比，加入三氯化铟催化剂，再加入1mol的肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波600W加热回流，进行加成反应3h，后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程如图1中的反应②所示，补充三氯化铟催化剂，且其为初次三氯化铟催化剂一定倍数，再加入1mol的5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，微波150W低温加热20℃，有析出黄色固体，反应2h后过滤，得到硝呋太尔，反应过程如图1中的反应③所示，将硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔，称重，结果如表7所示。
表7
Figure GDA0003851548560000111
Figure GDA0003851548560000121
经上表7发现，随着甲硫基甲基碳酸乙烯酯与三氯化铟的摩尔比减小，获得的硝呋太尔的量越多，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率越高，当甲硫基甲基碳酸乙烯酯与三氯化铟的摩尔比为1:0.008时，硝呋太尔的收率达到最高，硫基甲基碳酸乙烯酯与三氯化铟的摩尔比继续减小，硝呋太尔的收率出现小幅度的降低，且其摩尔比小于1:0.0011时，硝呋太尔的收率趋于平稳，因此，甲硫基甲基碳酸乙烯酯与三氯化铟的摩尔比的在1:0.007～0.011范围内，更好地促进了甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的反应进行，能够获得较多的硝呋太尔，硝呋太尔的收率超过88.7％，也防止催化剂过多造成浪费的现象；同时发现5-硝基糠醛进行反应时，补加三氯化铟的量为初次三氯化铟的1.5倍时，硝呋太尔的收率更高，使资源利用率更高，有效地降低了生产成本。
实施例8制备硝呋太尔
具体步骤：将一定量的甲硫基甲基碳酸乙烯酯加入到1L高压反应釜中无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，按照甲硫基甲基碳酸乙烯酯与三氯化铟的摩尔比为1:0.008加入三氯化铟催化剂，再按照一定的甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比加入肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波600W加热回流，进行加成反应3h，后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程如图1中的反应②所示，补充三氯化铟催化剂，且其为初次三氯化铟催化剂的1.5倍，再加入与甲硫基甲基碳酸乙烯酯相同摩尔质量的5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，微波150W低温加热20℃，有析出黄色固体，反应2h后过滤，得到硝呋太尔，反应过程如图1中的反应③所示，将硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔，称重，结果如表8所示。
表8
Figure GDA0003851548560000131
经上表8发现，随着甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比减小，获得的硝呋太尔的量越多，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率越高，当甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1.05时，硝呋太尔的收率达到最高，硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比继续减小，硝呋太尔的收率会出现小幅度的降低，且其摩尔比小于1:1.08时硝呋太尔的收率减少幅度几乎无变化，硝呋太尔的收率大于92％，因此，甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比在1:1.03～1.08范围内，能够更好地促进了甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的反应进行，且肼基甲酸叔丁酯的添加量适中，不会造成原料的浪费，能够获得较多的硝呋太尔，硝呋太尔的收率大于92％，进一步有效提高原料的利用率。
实施例9制备硝呋太尔
具体步骤：将一定量的甲硫基甲基碳酸乙烯酯加入到1L高压反应釜中无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，按照甲硫基甲基碳酸乙烯酯与三氯化铟的摩尔比为1:0.008加入三氯化铟催化剂，再按照甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比1:1.05加入肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波600W加热回流，进行加成反应3h，后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程如图1中的反应②所示，补充三氯化铟催化剂，且其为初次三氯化铟催化剂的1.5倍，再按照一定的甲硫基甲基碳酸乙烯酯与5-硝基糠醛的摩尔比加入5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，微波150W低温加热20℃，有析出黄色固体，反应2h后过滤，得到硝呋太尔，反应过程如图1中的反应③所示，将硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔，称重，结果如表9所示。
表9
Figure GDA0003851548560000141
经上表9发现，随着甲硫基甲基碳酸乙烯酯与5-硝基糠醛的摩尔比减小，获得的硝呋太尔的量越多，甲硫基甲基碳酸乙烯酯的收率越高，当甲硫基甲基碳酸乙烯酯与5-硝基糠醛的摩尔比为1:1.04时，硝呋太尔的收率达到最高，硫基甲基碳酸乙烯酯与5-硝基糠醛的摩的摩尔比继续减小，硝呋太尔的收率会出现小幅度的降低，且其摩尔比小于1:1.06时硝呋太尔的收率减少幅度几乎无变化，硝呋太尔的收率大于95％，因此，甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比在1:1.02～1.06范围内，更能促进生产硝呋太尔，获得较多的硝呋太尔，硝呋太尔的收率大于92％，且5-硝基糠醛适中且不会造成原料的浪费，使得反应物利用率更高，硝呋太尔转化率更高。
实施例10制备硝呋太尔
具体步骤：将0.1mol甲硫基甲基碳酸乙烯酯加入到1L高压反应釜中无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，加入0.0008mol三氯化铟催化剂，加入1.05mol肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波功率450W或无微波下加热回流，在一定时间内进行加成反应，反应完成后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程如图1中的反应②所示，补充添加0.0012mol三氯化铟催化剂，加入1.04mol的5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，微波150W低温加热20℃，有析出黄色固体，反应2h后过滤，得到硝呋太尔，反应过程如图1中的反应③所示，将硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔，称重，结果如表10所示。
表10
Figure GDA0003851548560000151
经上表10发现，相比于微波处理，在无微波条件下反应②的反应过程所需的时间较长；另外，在微波处理下，反应②的反应过程的时间在2～2.5h，使反应②能够反应完全，获得的硝呋太尔的量较多，反应效率得到提高。
实施例11制备硝呋太尔
具体步骤：将0.1mol甲硫基甲基碳酸乙烯酯加入到1L高压反应釜中无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，加入0.0008mol三氯化铟催化剂，加入1.05mol肼基甲酸叔丁酯，搅拌并在一定微波功率下加热回流，进行加成反应2.5h，后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程如图1中的反应②所示，补充添加0.0012mol三氯化铟催化剂，加入1.04mol的5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，微波150W低温加热20℃，有析出黄色固体，反应2h后过滤，得到硝呋太尔，反应过程如图1中的反应③所示，将硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔，称重，结果如表10所示。
表11
Figure GDA0003851548560000161
经上表11发现，反应②的反应过程在微波处理一定时间，微波功率在450～600W范围内，反应获得硝呋太尔的量较多，其收率大于96.5％，微波处理能耗较低。
实施例12制备硝呋太尔
具体步骤：将0.1mol甲硫基甲基碳酸乙烯酯加入到1L高压反应釜中无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，加入0.0008mol三氯化铟催化剂，加入1.05mol肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波功率550W下加热回流，进行加成反应，反应2.5h，后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程如图1中的反应②所示，补充添加0.0012mol三氯化铟催化剂，加入1.04mol的5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，在一定微波功率下或无微波处理下低温加热25℃，有析出黄色固体，反应一定时间后过滤，得到硝呋太尔，反应过程如图1中的反应③所示，将硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔，称重，结果如表12所示。
表12
Figure GDA0003851548560000171
经上表12发现，相比于微波处理，在无微波条件下反应③的反应过程所需的时间较长；反应③的反应过程在微波处理下，其微波功率为100～150W、反应时间为1.2～1.5h，使反应③的反应过程获得的硝呋太尔的量更多，其收率大于96％，大大缩短反应时间，反应效率再次得到提高。
实施例13制备硝呋太尔
具体步骤：将0.1mol甲硫基甲基碳酸乙烯酯加入到1L高压反应釜中无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，加入0.0008mol三氯化铟催化剂，加入1.05mol肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波功率550W下加热回流，进行加成反应，反应2.5h，后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程如图1中的反应②所示，补充添加0.0012mol三氯化铟催化剂，加入1.04mol的5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，在微波功率120W低温加热一定温度，有析出黄色固体，反应时间1.2h，得到硝呋太尔，反应过程如图1中的反应③所示，将硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔，称重，结果如表13所示。
表13
Figure GDA0003851548560000181
经上表13发现，反应③的反应过程的温度处于20～27℃，获得的硝呋太尔的量较多，同时上表12的试验结果表明：反应③的反应过程的温度低于20℃，硝呋太尔的量收率小于93.5％，并对洗涤硝呋太尔的废液进行检测，5-硝基糠醛的剩余量较多，进一步说明温度过低，不利于5-硝基糠醛参与反应；反应③的反应过程的温度高于27℃，硝呋太尔的量收率降低且小于95.2％，并对洗涤硝呋太尔的废液进行检测，5-硝基糠醛的剩余量较少，也进一步说明温度过高，会促使5-硝基糠醛分解，不参与生产硝呋太尔的反应，造成硝呋太尔的收率过低。
实施例14
具体步骤：将0.1mol环氧丙基甲硫醚加入到1L高压反应釜，加入0.0014mol的1-羟乙基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溴盐催化剂，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在1.7MPa内，在功率为950W微波处理下加热至90℃进行加成反应，反应时间3.5h，反应过程如图1中的反应①所示，后置于冰浴中降温至6℃，液反应过程体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，后加入无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，加入0.00085mol三氯化铟催化剂，加入1.03mol肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波功率550W下加热回流，进行加成反应，反应2.3h，后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程如图1中的反应②所示，补充添加0.00135mol三氯化铟催化剂，加入1.02mol的5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，在微波功率100W低温加热至20℃，有析出黄色固体，反应时间1.4h，得到硝呋太尔，反应过程如图1中的反应③所示，将硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔，称重，并进行含量检测，结果如表14所示。
实施例15
具体步骤：将0.1mol环氧丙基甲硫醚加入到1L高压反应釜，加入0.0016mol的1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑溴盐催化剂，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在1.5MPa内，在功率为900W微波处理下加热至92℃进行加成反应，反应时间3h，反应过程如图1中的反应①所示，后置于冰浴中降温至6℃，液反应过程体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，后加入无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，加入0.0008mol三氯化铟催化剂，加入1.04mol肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波功率500W下加热回流，进行加成反应，反应2.2h，后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程如图1中的反应②所示，补充添加0.0012mol三氯化铟催化剂，加入1.04mol的5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，在微波功率120W低温加热至25℃，有析出黄色固体，反应时间1.3h，得到硝呋太尔，反应过程如图1中的反应③所示，将硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔，称重，并进行含量检测，结果如表14所示。
实施例16
具体步骤：将0.1mol环氧丙基甲硫醚加入到1L高压反应釜，加入0.0015mol的或1-(2-羟乙基)哌嗪溴盐催化剂，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在1.6MPa内，在功率为850W微波处理下加热至95℃进行加成反应，反应时间3.2h，反应过程如图1中的反应①所示，后置于冰浴中降温至6℃，液反应过程体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，后加入无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，加入0.00076mol三氯化铟催化剂或10％硫酸溶液，加入1.05mol肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波功率450W下加热回流，进行加成反应，反应2h，后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程如图1中的反应②所示，补充添加0.00114mol三氯化铟催化剂，加入1.05mol的5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，在微波功率150W低温加热至27℃，有析出黄色固体，反应时间1.2h，得到硝呋太尔，反应过程如图1中的反应③所示，将硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔，称重，并进行含量检测，结果如表14所示。
表14
Figure GDA0003851548560000201
经表14发现，本发明制备的硝呋太尔的纯度较高，大于99.7％，并且其收率较高，在实施例14至实施例16中，以环氧丙基甲硫醚为基础，计算硝呋太尔的收率，大于91％。
综上所述，本发明以环氧丙基甲硫醚为起始原料，与二氧化碳进行合成生成甲硫基甲基碳酸乙烯酯，再与肼基甲酸叔丁酯进行合成反应，后5-硝基糠醛参与缩合反应，制备得到收率和纯度较高的硝呋太尔；有效解决现有硝呋太尔的合成工艺中存在的不足，如解决使用甲硫醇或甲硫醇钠造成味道恶臭、污染环境、以及甲醇钠-甲醇体系环境中使用金属钠存在的安全隐患的问题，也解决了使用过量的水合肼造成环境污染、原料浪费的问题；而且本发明制备硝呋太尔的过程，大大缩短了反应时间，提高了反应效率，同时还减少原材料的浪费，降低了生产成本，能够提高经济效益。
最后应说明的是，以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (9)

1.一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以环氧丙基甲硫醚为起始原料，与二氧化碳进行合成反应，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯，反应过程为：
Figure FDA0003851548550000011
(2)甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯进行合成反应，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，反应过程为：
Figure FDA0003851548550000012
(3)N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮与5-硝基糠醛进行缩合反应，得到硝呋太尔，反应过程为：
Figure FDA0003851548550000021
2.根据权利要求1所述的一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
S1、以环氧丙基甲硫醚为起始原料，加入负载型羟基离子液体催化剂，密封，然后不断充入二氧化碳气体，并维持在一定压力内，微波加热进行加成反应，反应完成后置于冰浴中降温至6℃，液体部分凝固，释放多余的二氧化碳，并去除液体，得到甲硫基甲基碳酸乙烯酯；
S2、向步骤S1中的甲硫基甲基碳酸乙烯酯加入无水乙醇进行溶解，搅拌均匀后，先加入三氯化铟催化剂，再加入肼基甲酸叔丁酯，搅拌并微波加热回流，进行加成反应，反应完成后置于冰浴中降温至15℃，得到N-(甲酸叔丁酯基-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；
S3、向步骤S2中补充三氯化铟催化剂，再加入5-硝基糠醛，搅拌，避光条件下，微波低温加热，有析出黄色固体，反应完成后过滤，得到硝呋太尔；
S4、将步骤S3的硝呋太尔加入热的冰醋酸中，加热温度回流40min，后降温至20～25℃，然后加入20～25℃纯水搅拌混合，后静置2～3h，过滤，用依次75％乙醇、无水乙醇洗涤抽干，得到纯硝呋太尔。
3.根据权利要求2所述的一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述环氧丙基甲硫醚与负载型羟基离子液体催化剂的摩尔比为1:0.013～0.016。
4.根据权利要求2或3所述的一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述负载型羟基离子液体为1-羟乙基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溴盐、1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑溴盐或1-(2-羟乙基)哌嗪溴盐的一种。
5.根据权利要求2所述的一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于，所述在步骤S1中，压力为1.5～1.8MPa，微波功率为800W～1000W，加热温度为90～95℃，反应时间3～3.5h。
6.根据权利要求2所述的一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述甲硫基甲基碳酸乙烯酯与三氯化铟催化剂的摩尔比为1:0.007～0.011；
所述甲硫基甲基碳酸乙烯酯与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1.03～1.08。
7.根据权利要求2所述的一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，微波功率为450～600W，反应时间为2～2.5h。
8.根据权利要求2所述的一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，补充的三氯化铟催化剂为步骤2中的三氯化铟催化剂的1.5倍；所述5-硝基糠醛与甲硫基甲基碳酸乙烯酯的摩尔比为1.02～1.06:1。
9.根据权利要求2所述的一种硝呋太尔的制备方法，在步骤S3中，微波为100～150W，加热温度为20～27℃，反应时间1.2～1.5h。
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