CN104478825A - 氨噻肟酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种氨噻肟酸的合成方法。所述的合成方法包括以下步骤：将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，滴加硫酸反应，用氯仿萃取，收集有机相；得到的有机相与硫酸二甲酯发生烃化反应，得甲基化产物；对得到的甲基化产物溴化，得溴化物；溴化物与硫脲发生环合反应，得氨噻肟酸甲酯；经水解，酸化，得氨噻肟酸粗品；将粗品加入到甲醇中回流精制，得氨噻肟酸纯品。所述的合成方法操作简单、易于实现，总反应质量收率达到96％上；反应过程产生废水量少，后期废水处理的负担较小，有利于实现工业化。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种氨噻肟酸的合成方法。
背景技术
氨噻肟酸是一种重要的、附加值很高的医药中间体，主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌素-先锋霉素，是合成AE-活性酯的主要原料之一。工业上对氨噻肟酸的生产方法不断进行改进，以期获得最大的经济效益和社会效益。国内外生产氨噻肟酸常用的方法包括乙酰乙酸乙酯单步法、乙酰乙酸甲酯法、4-氯乙酰乙酸乙酯法和乙酰乙酸乙酯一锅煮法。现有技术中，废水产生量大且难以处理，工业化成本高，难度大。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种氨噻肟酸的合成方法，该方法工艺合理、易于实现。
本发明所述的氨噻肟酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，控制温度18-20.5℃，滴加硫酸，滴加完毕，保温，用氯仿萃取，分液，收集有机相；
(2)将纯碱和步骤(1)得到的有机相加入到水中，控制温度18-20.5℃，滴加硫酸二甲酯，反应完毕，用氯仿萃取，收集有机相；
(3)向步骤(2)得到的有机相中滴加溴素反应，蒸馏，得溴化物；
(4)将硫脲加入到环合母液中，向内滴加步骤(3)得到的溴化物，控制温度28-32℃下反应，调节pH到7.3-7.8，得氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到水和液碱的混合液中，加入活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2.4-2.6，得氨噻肟酸粗品；
(6)将步骤(5)得到的氨噻肟酸粗品用甲醇精制，得氨噻肟酸产品。
其中，
步骤(1)中硫酸为质量分数为98％的浓硫酸。
步骤(2)中的水为步骤(1)分液后得到的水相加入液碱调pH到中性后得到的。减少了反应过程中废水的产生，减少了废水处理压力和环保压力。
步骤(2)中反应完毕，用氯仿萃取前，升温至48-50℃。升温的目的是：分解过量的硫酸二甲酯，消除剧毒化学品带来的隐患。
步骤(4)中硫脲的加入量为乙酰乙酸乙酯质量的0.6-0.8倍。
步骤(4)中环合母液为水和甲醇的混合液，环合母液的比重为0.920-0.925。环合母液的加入量为乙酰乙酸乙酯质量的4-6倍。既能保证氨噻肟酸甲酯的质量又能保证其收率。
步骤(4)中，滴加步骤(3)得到溴化物前，在环合母液内加入醋酸钠作为缓冲剂，保证环合体系的pH值稳定。
步骤(5)中水和液碱的混合液，液碱与水的质量比为0.5-1：2-6。
步骤(6)中的甲醇为水含量为0～7％的甲醇，甲醇与噻肟酸粗品的质量比为3-5：1。
所用的有机溶剂甲醇和萃取剂氯仿可以回收利用，有效的降低了产品的生产成本。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明合成方法成本低，产生废水量小；
(2)本发明合成方法工艺简单、易于实现；
(3)在环合步骤中，加入了醋酸钠作为缓冲剂以维持体系的pH稳定，反应进行更彻底，总反应质量收率达到96％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
(1)1000mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亚硝酸钠和90g乙酰乙酸乙酯，控制温度为18℃，滴加98％的浓硫酸40g，1.5h滴完，保温1h后分液，水相用氯仿萃取，合并有机相；
(2)将步骤(1)得到的水相，加入液碱调节pH至7，然后加入纯碱55g和步骤(1)得到的有机相，控制温度18℃，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，温度不变保温反应1h，升温至48℃保温1h，用氯仿萃取，收集有机相；
(3)步骤(2)得到的有机相，在无水条件下滴加溴素35mL，3h滴完，反应20min后蒸馏除去氯仿，得溴化物；
(4)将硫脲54g加入到360g比重为0.920的甲醇和水的混合液中，然后加入醋酸钠90g，向内滴加步骤(3)得到的溴化物，2h滴完，控制温度28℃，继续反应2.5h，调节pH到7.5，析出氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液碱的混合液中，升温至45℃溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2.5，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液碱的混合液，液碱与水的质量比为1：4。
(6)将氨噻肟酸粗品投入到3倍质量的甲醇中升温回流1h，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率96.5％。
实施例2
(1)1000mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亚硝酸钠和90g乙酰乙酸乙酯，控制温度20℃，滴加98％的浓硫酸40g，1.5h滴完，保温1h后分液，水相用氯仿萃取，合并有机相；
(2)将步骤(1)得到的水相，加入液碱调节pH至7，然后加入纯碱55g和步骤(1)得到的有机相，控制温度20℃，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，温度不变保温反应1h，升温至50℃保温1h，用氯仿萃取，收集有机相；
(3)步骤(2)得到的有机相，在无水条件下滴加溴素35ml，3h滴完，反应20min后蒸馏除去氯仿，得溴化物；
(4)将硫脲63g加入到450g比重为0.925的甲醇和水的混合液中，然后加入醋酸钠90g，向内滴加步骤(3)得到的溴化物，2h滴完，控制温度30℃，继续反应2.5h，调节pH到7.3，析出氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液碱的混合液中，升温至45℃溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2.4，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液碱的混合液，液碱与水的质量比为0.7：3；
(6)将氨噻肟酸粗品投入到4倍质量的甲醇中升温回流1.2h，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率96.2％。
实施例3
(1)1000mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亚硝酸钠和90g乙酰乙酸乙酯，控制温度20.5℃，滴加98％的浓硫酸40g，1.5h滴完，保温1h后分液，水相用氯仿萃取，合并有机相；
(2)将步骤(1)得到的水相，加入液碱调节pH至7，然后加入纯碱55g和步骤(1)得到的有机相，控制温度20.5℃，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，温度不变保温反应1h，升温至48℃保温1h，用氯仿萃取，收集有机相；
(3)步骤(2)得到的有机相，在无水条件下滴加溴素35mL，3h滴完，反应20min后蒸馏除去氯仿，得溴化物；
(4)将硫脲72g加入到540g比重为0.925的甲醇和水的混合液中，然后加入醋酸钠90g，向内滴加步骤(3)得到的溴化物，2h滴完，控制温度32℃，继续反应2.5h，调节pH到7.8，析出氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液碱的混合液中，升温至45℃溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2.6，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液碱的混合液，液碱与水的质量比为1：6；
(6)将氨噻肟酸粗品投入到5倍质量的甲醇中升温回流1.5h，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率97.1％。
Claims (6)
1.一种氨噻肟酸的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，控制温度18-20.5℃，滴加硫酸，滴加完毕，保温，用氯仿萃取，分液，收集有机相；
(2)将纯碱和步骤(1)得到的有机相加入到水中，控制温度18-20.5℃，滴加硫酸二甲酯，反应完毕，用氯仿萃取，收集有机相；
(3)向步骤(2)得到的有机相中滴加溴素反应，蒸馏，得溴化物；
(4)将硫脲加入到环合母液中，滴加步骤(3)得到的溴化物，控制温度28-32℃下反应，调节pH到7.3-7.8，得氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到水和液碱的混合液中，加入活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2.4-2.6，得氨噻肟酸粗品；
(6)将步骤(5)得到的氨噻肟酸粗品用甲醇精制，得氨噻肟酸产品。
2.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的水为步骤(1)分液后得到的水相加入液碱调pH到中性后得到的。
3.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于：步骤(2)中反应完毕，用氯仿萃取前，升温至48-50℃。
4.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于：步骤(4)中环合母液为水和甲醇的混合液，环合母液的比重为0.920-0.925。
5.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，滴加步骤(3)得到的溴化物前，在环合母液内加入醋酸钠。
6.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于：步骤(6)中的甲醇为水含量为0～7％的甲醇，甲醇与噻肟酸粗品的质量比为3-5：1。
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