CN102617507A - 一种头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法，其包括如下步骤：（1）、使乙酰乙酸乙酯与亚硝酸钠在硫酸存在下及温度0~8℃下反应获得肟化物；（2）、使肟化物发生溴化反应生成溴化物；（3）、使溴化物与硫脲发生环合反应生成环合物；（4）、使环合物发生醚化反应得到醚化物；（5）、使醚化物发生水解得到水解产物；（6）、使水解产物脱水得到脱水产物；（7）使脱水产物在乙腈溶剂中，三乙胺以及亚磷酸三乙酯存在下，与二硫代苯并噻唑反应得到所述头孢他啶侧链酸活性酯。本发明工艺操作简单，成本较低，生产出来的产品为淡黄色结晶性粉末，产品色级好，含量为98.5%以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法。
背景技术
头孢他啶侧链酸活性酯是合成头孢他啶等先锋类药的重要中间体。头孢他啶侧链酸活性酯的化学名为：苯并噻唑-α-基-(Z)-(叔丁氧羰基丙基-2-氧亚胺)-2-(2-氨基噻唑-4-基)硫代乙酸酯，分子量为478.61，分子式为C20H22N4O4S3，结构式如下：
目前还未见关于头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法的中国专利报道，而市场上销售的头孢他啶侧链酸活性酯的价格昂贵。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、成本低、产品质量好，适于工业化生产的头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：采取如下合成路线：
其中：步骤(1)的反应温度为0～8℃；步骤(2)的反应温度为30℃～35℃；步骤(3)的反应温度为25～30℃；步骤(4)的反应温度为45～55℃；步骤(5)的反应温度为50～60℃；步骤(6)是将化合物5与乙腈混合，加热回流蒸出乙腈，蒸至馏分水分小于等于0.5wt％，即完成；步骤(7)的反应在乙腈溶剂中，三乙胺以及亚磷酸三乙酯存在下，以及温度10～30℃下进行。
根据本发明，上述的各个步骤反应的实施都可以根据本领域技术人员所熟知的方法来进行。本发明优选按照如下方案来实施：
步骤(1)的实施过程如下：在搪瓷釜中加入水和亚硝酸钠，搅拌使亚硝酸钠全部溶解，加入乙酰乙酸乙酯，同时降温至0～5℃之间，滴加已提前配好的冷却至室温的20wt％～30wt％硫酸溶液，控制滴加速度，保持反应在0～8℃之间，直至滴加完毕，保持温度在5～8℃，反应2～3小时，结束反应，加入二氯甲烷，萃取分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，直至有机层的pH值为3～4；洗涤后的有机层加入无水硫酸镁进行脱水至水含量低于0.5wt％，得到化合物1的二氯甲烷溶液，直接用于下一步反应。
步骤(2)的实施过程如下：将步骤(1)所得化合物1的二氯甲烷溶液加入搪瓷反应釜中，并加入无水硫酸镁干燥，确保水含量低于0.5wt％，加入无水甲醇，搅拌，先加入部分溴素起引发作用，升温到30～35℃，当加入的溴素明显退色时，说明反应已经开始，再慢慢滴加溴素，保持温度在30～35℃，反应放热，控制滴加速度，当溴全部滴加完后，控制温度在30℃～32℃，继续反应，反应完毕后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤至pH值为4.0，分出有机层，入釜，搅拌升温，蒸馏有机层中的二氯甲烷，当釜温达到70℃时，停止加热，冷却至40～50℃，放出有机层，向有机层中加入甲醇稀释，得到化合物2的甲醇溶液，直接用于下一步反应。
步骤(3)的实施过程如下：将甲醇入搪瓷釜，搅拌下加入硫脲，再加入水，醋酸钠，搅拌，投完料后，滴加步骤(2)所得化合物2的甲醇溶液，在2～3小时内滴完，控制温度在25～30℃，滴加完后再反应2～3小时，降温至5℃～10℃，离心甩料，用30wt％～60wt％甲醇水溶液洗涤后烘干，少量多次洗涤至流出液清亮透明，烘干温度为70～80℃，得到水分在0.5wt％以下的化合物3。
步骤(4)的实施过程如下：将二甲基甲酰胺加入搪瓷釜中，搅拌下加入步骤(3)所得化合物3，降温至10～18℃，加入碳酸钾和溴化异丁酸叔丁酯，搅拌，升温至45℃～55℃，在该温度下保温反应，反应完毕后加入水析晶，搅拌，降温至10℃以下，离心甩滤，即得化合物4。
步骤(5)的实施过程如下：将水加入搪瓷釜中，加入KOH，甲醇，搅拌，加入步骤(4)所得化合物4，搅拌，升温至50～60℃，恒温水解4～6小时。反应完毕后，用盐酸调节pH至中性，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液降温至10℃以下，用盐酸慢调pH至3.0，再冷却到10℃以下，离心甩料，用乙腈洗涤，50～65℃烘干，得到水分在0.5wt％以下的化合物5。
步骤(6)的实施过程如下：在搪瓷釜中加入乙腈和水分在0.5wt％以下的化合物5，搅拌，加热升温回流，蒸出乙腈，蒸馏过程中每10分钟测定一次馏分的水分，然后降温再加入乙腈，加热蒸乙腈，蒸至馏分水分小于等于0.5wt％，说明水分已近完全，降至5℃～15℃，离心出料，用乙腈洗涤，50～65℃烘干，即得化合物6。
步骤(7)的实施过程如下：在搪瓷釜中加入乙腈，搅拌下加入化合物6，和二硫代苯并噻唑，搅拌，使其混合均匀，加入三乙胺，，边搅拌边降温至10℃以下，开始滴加亚磷酸三乙，10℃以下2～3小时内滴加完毕，在25～30℃恒温反应4～7小时，冷却至10℃下，离心出料，用乙腈洗涤，50～65℃烘干，至水分小于等于0.5wt％以，即得头孢他啶侧链酸活性酯。
上述过程中，参与反应的物质的投料量以及溶剂等的使用量均可由本领域技术人员根据反应的实际情况合理确定，或参照下述的实施例来确定。
由于上述技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有以下优点：
构成本发明工艺的各个步骤的反应均是本领域已知的化学反应，操作简单，反应条件温和，成本低，特别是按照上述的具体实施方法实施各步骤时，可获得较高的收率和质量好的产品，适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1使乙酰乙酸乙酯进行肟化反应得到肟化物(化合物1)
1、用到的原料名称及用量参见表1。
表1
| 名称 | 加入量 |
| 乙酰乙酸乙酯 | 8kg |
| 亚硝酸钠 | 4.6kg |
| 水 | 32kg |
| 硫酸水溶液 | H2SO4/4.4kg+水/12kg |
| 二氯甲烷 | 40kg(20+10+10) |
| 饱和氯化钠 | NaCl/1.0Kg+H2O/20Kg |
| 干燥剂/无水硫酸镁 | 0.5kg |
2、肟化反应的方程式如下：
3、肟化反应的具体实施过程
在100L搪瓷釜中加入32kg水和4.6kg亚硝酸钠(NaNO2)，搅拌10分钟使其全部溶解，加入8kg乙酰乙酸乙酯，同时降温至0～5℃之间，滴加已提前配好的冷却至室温的硫酸溶液(H2SO4/4.4kg+水/12kg)，此反应为放热反应，此时温度上升，控制滴加速度，保持反应在0～8℃之间，直至滴加完毕。(注意冷媒与反应温度的配合一直开冷媒，保证反应温度在0～8℃)。硫酸溶液滴加完毕后，关闭冷媒，保持温度在5～8℃，反应2小时，加入20kg二氯甲烷，第一次萃取。(搅拌20min，静置20min)，分出下层有机层，上层水层再分别加入二氯甲烷10kg，萃取两次，有机层合并。将有机层再入反应釜，加入配好的饱和食盐水进行洗涤，搅拌20分钟，静止30min。注意：洗涤是除去过量硫酸，如果酸性较强可再洗一次，有机层的pH值为3～4为宜。
(5)、将洗涤好的二氯甲烷有机层放入塑料筒中，加入0.5kg无水硫酸镁，稍搅拌，盖好盖子，静止脱水1小时。
实施例2化合物1发生溴化反应生成溴化物(化合物2)
1、用到的原料名称及用量参见表2。
表2
| 名称 | 加入量 |
| 肟化物(实施例1所得) | 全部 |
| 无水甲醇 | 1.5kg+15kg(一般) |
| 溴素 | 7kg |
| NaHCO3水溶液 | NaHCO32kg+水40kg |
2、溴化反应的方程式如下：
3、肟化反应的具体实施过程
将实施例1所得全部肟化物入100L搪瓷反应釜，加入少量MgSO4(约0.2kg)搅拌5min，使其脱水完全，加入1.5kg无水甲醇，搅拌十分钟，先加入部分溴素(1.0～1.5kg)起引发作用，升温到30～35℃，当加入的溴素明显退色时，说明反应已经开始，再慢慢滴加溴素，保持温度在30～35℃，反应放热，控制滴加速度。当溴全部滴加完后，控制温度在30℃左右，继续反应5小时。反应完毕后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤至pH值为4.0，分出有机层。洗涤后的溴化物入釜，搅拌升温，蒸馏有机物中的二氯甲烷。当釜温达到70℃时，停止加热，冷却至40～50℃，放出有机物，向有机物中加入甲醇15kg稀释。
注意：在蒸馏二氯甲烷过程中，应缓慢升温，以防止暴沸。
实施例3化合物2与硫脲发生环合反应生成环合物(化合物3)
1、用到的原料名称及用量参见表3。
表3
| 名称 | 加入量 |
| 溴化物(实施例2所得) | 全部 |
| 硫脲 | 4kg |
| 醋酸钠(NaAC) | 5kg |
| 甲醇 | 20kg |
| 水 | 25kg |
2、环合反应的方程式如下：
3、环合反应的具体实施过程
将20kg甲醇入100L搪瓷釜，搅拌下加入硫脲，再加入25kg水，NaAC/5kg，搅拌30分钟。投完料后，滴加溴化物，在2～3小时内滴完，控制温度在25～30℃，滴加完后再反应2小时，降温至10℃，离心甩料，用50％甲醇水溶液洗涤后烘干(8L+8L)，少量多次洗涤至流出液清亮透明，烘干温度为70～80℃，环合
实施例4醚化反应制备醚化物(式4化合物)
1、用到的原料名称及用量参见表4。
表4
| 名称 | 加入量 |
| 二甲基甲酰胺(DMF) | 30kg |
| 环合物(实施例3所得) | 4.3kg |
| 碳酸钾(K2CO3) | 4kg |
| 溴化异丁酸叔丁酯 | 4.5L，(5.3kg) |
2、醚化反应的方程式如下：
3、醚化反应的具体实施过程
将30kg DMF加入150L～200L搪瓷釜中，搅拌下加入4.3kg环合物，降温至15℃左右。加入4kg K2CO3和溴化异丁酸叔丁酯4.5L(5.3kg)，搅拌30分钟，升温至45℃～55℃，在该温度下保温反应24小时。反应完毕后加入75L水析晶，搅拌30分钟，降温至10℃，离心甩滤，烘干温度为80℃左右，如果不烘干，提前取样化验水分含量，算出折干量。
实施例5水解反应制备化合物5
1、用到的原料名称及用量参见表5。
表5
| 名称 | 加入量 |
| KOH | 1.45kg |
| 水 | 23kg |
| 醚化物 | 4.4kg |
| 甲醇 | 18.5kg |
| 活性炭 | 0.5kg |
| 乙腈(洗涤) | 1-2kg |
| HCl(中和) | 以PH值为准 |
2、水解反应的方程式如下：
3、水解反应的具体实施过程
将水23kg加入50L搪瓷釜中，加入KOH 1.45kg，甲醇18.5kg，搅拌10分钟，加入醚化物4.4kg，搅拌20分钟，升温至55℃，恒温水解4～6小时。反应完毕后(用玻璃板点样分析确定反应是否完毕，以二氯甲烷和乙腈为展开剂，以醚化物的斑点不存在为准)，用适量盐酸调节pH＝7.0，加入0.5kg活性炭脱色，升温至40℃左右脱色1小时，过滤除去活性炭，滤液降温至10℃以下，用盐酸慢调pH＝3.0，再冷却到10℃以下，离心甩料，1～2kg乙腈洗涤，60℃烘干，水分控制在0.5wt％之下(如需精制，重复上述操作)。
实施例6脱水反应制备式6化合物
1、用到的原料名称及用量参见表6。
表6
| 名称 | 加入量 |
| 化合物5 | 5kg水分在0.5wt％之下 |
| 乙腈 | 40kg+10kg(沸点81-82℃) |
2、脱水反应的方程式如下：
3、脱水反应的具体实施过程
在100L搪瓷釜中加入40kg乙腈，加入酸5kg，搅拌10分钟，加热升温回流2小时，当蒸出约10kg乙腈时，蒸馏过程中每10分钟测定一次馏分的水分，然后降温在加入10kg乙腈，加热蒸乙腈，蒸至馏分水分小于等于0.5wt％，说明水分已近完全，降至10℃，离心出料，10kg乙腈洗涤，60℃烘干。
注意：如果酸中水分较多，则需多加乙腈，回流时间延长。
实施例7制备头孢他啶侧链酸活性酯(式7化合物)
1、用到的原料名称及用量参见表7。
表7
| 名称 | 加入量 |
| 酸(水分小于等于0.5wt％) | 3.25kg |
| 二硫代苯并噻唑(DM) | 4.0kg |
| 乙腈 | 32kg |
| 三乙胺 | 1.25kg |
| 亚磷酸三乙酯(促进剂) | 2.35kg |
2、反应方程式如下：
3、反应的具体实施过程
在50L～100L搪瓷釜中加入32kg乙腈，搅拌下加入酸3.25kg，DM/4.0kg，搅拌30分钟，使其混合均匀。加入三乙胺1.25kg，，边搅拌边降温至10℃，开始滴加亚磷酸三乙酯2.35kg，10℃以下2～3小时内滴加完毕，在25～30℃恒温反应5小时，冷却至10℃下离心出料，8kg乙腈洗涤。60℃烘干至水分小于等于0.5wt％以下，所得产品质量指标如下表：
| 外观 | 淡黄色结晶性粉末 |
| 鉴别 | 呈正反应 |
| 含量≥ | 98％ |
| 干燥失重≤ | 0.5 |
| 熔点℃ | 135 |
检测方法：
1、外观：目测；
2、鉴别：(1)、红外分光光度计
(2)、本品红外吸收谱图应与对照的谱图一致
(3)、本操作方法按药典2010版二部附录执行
3、熔点：按GB617规定
4、干燥失重：精确称取供试品1.0g，标准至0.0002g，置于扁型称量瓶中，于60℃真空干燥2小时，计算减失重量。
5、含量测定：电位滴定
(1)、万分之一的分析天平 (2)、电位滴定仪(玻璃-甘汞电极)
(3)、冰乙酸(分析醇) (4)、0.1mol/L高氯酸标准溶液
操作步骤：精密称取供试品约200mg，准确至0.0002g，置150ml烧杯中，加入70ml冰乙酸溶解后，配玻璃-甘汞电极，用0.1mol/L高氯酸标准溶液滴定至终点，同时做空白实验。(结晶紫指示剂1滴，紫-黄绿半分钟不变色)
结果计算：
头孢他啶侧链活性酯白分含量(X)按下式计算
X＝(V-V1)×C×0.47861×100/m
式中：X-头孢他啶侧链酸活性酯百分含量％
V-耗用高氯酸标准溶液之用量ml
V1-空白耗用高氯酸溶液之用量ml
C-高氯酸滴定分析用标准溶液之物质量的浓度mol/L
M-供试品质量
0.47861-与1.0mol高氯酸滴定分析用标准溶液(C＝0.1mol/L)相当的以g表示的头孢他啶侧链酸活性酯。
总结上述7个实施例，实施例1～3的总摩尔收率可达45％，实施例4～6的总收率可达40％，实施例7收率可达70％。按照本发明方法来制备头孢他啶侧链酸活性酯，成本与现有技术相比有大幅降低，且产品质量好，具有显著的经济效益。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：采取如下合成路线：
其中：步骤(1)的反应温度为0～8℃；步骤(2)的反应温度为30℃～35℃；步骤(3)的反应温度为25～30℃；步骤(4)的反应温度为45～55℃；步骤(5)的反应温度为50～60℃；步骤(6)是将化合物5与乙腈混合，加热回流蒸出乙腈，蒸至馏分水分小于等于0.5wt％，即完成；步骤(7)的反应在乙腈溶剂中，三乙胺以及亚磷酸三乙酯存在下，以及温度10～30℃下进行。
2.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)的实施过程如下：在搪瓷釜中加入水和亚硝酸钠，搅拌使亚硝酸钠全部溶解，加入乙酰乙酸乙酯，同时降温至0～5℃之间，滴加已提前配好的冷却至室温的20wt％～30wt％硫酸溶液，控制滴加速度，保持反应在0～8℃之间，直至滴加完毕，保持温度在5～8℃，反应2～3小时，结束反应，加入二氯甲烷，萃取分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，直至有机层的pH值为3～4；洗涤后的有机层加入无水硫酸镁进行脱水至水含量低于0.5wt％，得到化合物1的二氯甲烷溶液，直接用于下一步反应。
3.根据权利要求2所述的头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)的实施过程如下：将步骤(1)所得化合物1的二氯甲烷溶液加入搪瓷反应釜中，并加入无水硫酸镁干燥，确保水含量低于0.5wt％，加入无水甲醇，搅拌，先加入部分溴素起引发作用，升温到30～35℃，当加入的溴素明显退色时，说明反应已经开始，再慢慢滴加溴素，保持温度在30～35℃，反应放热，控制滴加速度，当溴全部滴加完后，控制温度在30℃～32℃，继续反应，反应完毕后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤至pH值为4.0，分出有机层，入釜，搅拌升温，蒸馏有机层中的二氯甲烷，当釜温达到70℃时，停止加热，冷却至40～50℃，放出有机层，向有机层中加入甲醇稀释，得到化合物2的甲醇溶液，直接用于下一步反应。
4.根据权利要求3所述的头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)的实施过程如下：将甲醇入搪瓷釜，搅拌下加入硫脲，再加入水，醋酸钠，搅拌，投完料后，滴加步骤(2)所得化合物2的甲醇溶液，在2～3小时内滴完，控制温度在25～30℃，滴加完后再反应2～3小时，降温至5℃～10℃，离心甩料，用30wt％～60wt％甲醇水溶液洗涤后烘干，少量多次洗涤至流出液清亮透明，烘干温度为70～80℃，得到水分在0.5wt％以下的化合物3。
5.根据权利要求1或4所述的头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：步骤(4)的实施过程如下：将二甲基甲酰胺加入搪瓷釜中，搅拌下加入步骤(3)所得化合物3，降温至10～18℃，加入碳酸钾和溴化异丁酸叔丁酯，搅拌，升温至45℃～55℃，在该温度下保温反应，反应完毕后加入水析晶，搅拌，降温至10℃以下，离心甩滤，即得化合物4。
6.根据权利要求5所述的头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：步骤(5)的实施过程如下：将水加入搪瓷釜中，加入KOH，甲醇，搅拌，加入步骤(4)所得化合物4，搅拌，升温至50～60℃，恒温水解4～6小时。反应完毕后，用盐酸调节pH至中性，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液降温至10℃以下，用盐酸慢调pH至3.0，再冷却到10℃以下，离心甩料，用乙腈洗涤，50～65℃烘干，得到水分在0.5wt％以下的化合物5。
7.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：步骤(6)的实施过程如下：在搪瓷釜中加入乙腈和水分在0.5wt％以下的化合物5，搅拌，加热升温回流，蒸出乙腈，蒸馏过程中每10分钟测定一次馏分的水分，然后降温再加入乙腈，加热蒸乙腈，蒸至馏分水分小于等于0.5wt％，说明水分已近完全，降至5℃～15℃，离心出料，用乙腈洗涤，50～65℃烘干，即得化合物6。
8.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：步骤(7)的实施过程如下：在搪瓷釜中加入乙腈，搅拌下加入化合物6，和二硫代苯并噻唑，搅拌，使其混合均匀，加入三乙胺，，边搅拌边降温至10℃以下，开始滴加亚磷酸三乙酯，10℃以下2～3小时内滴加完毕，在25～30℃恒温反应4～7小时，冷却至10℃下，离心出料，用乙腈洗涤，50～65℃烘干，至水分小于等于0.5wt％以，即得头孢他啶侧链酸活性酯。
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