CN113149884B - 一种低成本清洁化制备2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种低成本清洁化制备2,4‑二甲基吡咯‑3,5‑二甲酸酯的方法。将乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸叔丁酯与冰醋酸混合后，向该混合液中缓慢通入惰性气体30min，然后通入亚硝化试剂一氧化氮气体，流速为0.5‑1mL/min，室温反应10h后，反应液温度控制在40℃以下，分批加入锌粉，同时滴加乙酰乙酸乙酯，95℃下反应4小时，冷却后将反应液加入冰水中，过滤，滤饼经乙醇重结晶后得白色2,4‑二甲基吡咯‑3,5‑二甲酸乙酯，滤液经浓缩回收醋酸锌及乙酸，实现制备工艺的清洁化。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体的涉及2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯的一种低成本清洁化制备方法。
背景技术
2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯为含氮杂原子的五元环状结构，具有芳香性，是一类重要的药物中间体。其被广泛用于抗真菌药(咪唑类和三唑类)、抗肿瘤药(舒尼替尼等)和抗糖尿病药(西格列汀等)的制备。Knorr反应生产成本较低，是2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸乙酯的常用生产工艺，但该制备工艺会外排大量高盐和高浓度的有机废水，这不但增加企业的生产成本，也增加了后续污水治理的难度与成本。目前文献和专利中关于2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯的合成方法主要使用亚硝酸钠作为亚硝化试剂，反应式如下：
上述方法存在的问题主要有以下两个方面：①亚硝酸钠作为亚硝化试剂，从原子经济性角度而言，只有亚硝酸根得到了绿色的转化；②钠离子并未发挥实际作用，最终进入到反应的废液中，与醋酸根结合成醋酸钠与锌离子一起转化成醋酸锌、醋酸钠的混合物，增加了后续副产物的提纯难度。因此，为了满足环保要求以及对2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸乙酯的大量需求，急需开发出2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸乙酯的高效、清洁、低成本的制备方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种低成本清洁化制备2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯的方法，以及废液中乙酸、醋酸锌以及乙酰乙酸酯的分离回收方法。
本发明采用的技术方案是：一种低成本清洁化制备2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯的方法，包括如下步骤：
1)将乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸叔丁酯与冰醋酸混合后，先向混合液中缓慢通入惰性气体30-40min，然后再通入亚硝化试剂一氧化氮气体，直至反应液温度不再升高，室温反应10h；
2)温度控制在40℃以下，向步骤1)所得反应体系中，分批加入锌粉同时滴加乙酰乙酸乙酯，锌粉和乙酰乙酸乙酯投料完毕后，于95℃下反应4小时，趁热将反应液倒入冰水中，过滤，滤液收集，用于副产物回收，滤饼经乙醇重结晶，得2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯。
进一步的，上述的方法，包括，3)副产物回收：将步骤2)所收集的滤液，浓缩至原体积的约1/4后，冷却至室温，待固体析出后，再次过滤，所得固体物为粗醋酸锌，粗醋酸锌经重结晶提纯；所得滤液进行精馏，将乙酸与乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸叔丁酯分离，回用。
进一步的，上述的方法，所述惰性气体为氮气或氩气，其纯度大于99％。
进一步的，上述的方法，所述亚硝化试剂一氧化氮气体的流速为0.5-1mL/min。
进一步的，上述的方法，所述锌粉的粒径为300-500目。
进一步的，上述的方法，所述2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯为2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸乙酯或2,4-二甲基吡咯-3-甲酸乙酯-5-甲酸叔丁酯。
本发明的有益效果是：
1、本发明分为两部分，一是，合成工艺路线的优化；二是，乙酸、醋酸锌以及乙酰乙酸酯高附加值副产物及原料的分离回收。
2、本发明不同于先前的制备方法，本发明在Knorr反应的基础上，创新合成方法和副产回收方法，本发明采用非盐型亚硝化试剂一氧化氮气体作为亚硝化试剂代替亚硝酸钠水溶液的使用，首先可以避免水的引入(常规反应中亚硝酸钠是以水溶液的形式加入)，便于简化工艺废液的处理和回收方法；其次，不使用钠盐，避免废液中无机钠盐的生成，进而能够保证废液中只含有醋酸锌，通过简单的减压蒸馏、重结晶实现醋酸锌的回收与精制，通过精馏实现了乙酸和乙酰乙酸酯的分离、纯化、回收，有助于降低生产成本，实现2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯的低成本清洁化生产。
附图说明
图1是本发明生产2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯的工艺流程图。
具体实施方式
本发明，2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯的反应通式如下：
其中，
R1＝R2＝-CH2CH3；
或R1＝-C(CH3)3，R2＝-C2H5。
2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯的制备方法，合成工艺路线如图1所示，包括如下步骤：
(1)合成工艺路线的优化：
将乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸叔丁酯与冰醋酸混合后，先向该混合液中缓慢通入氮气(N2)或氩气(Ar)30-40min，然后再通入一氧化氮气体，流速为0.5-1mL/min，直至反应液温度不再升高，室温反应10h后，将300-500目的锌粉分批加入到上述混合液中，同时将乙酰乙酸乙酯滴加到混合液中，投料过程中，反应液温度控制在40℃以下，锌粉和乙酰乙酸乙酯投料完毕后，于95℃下反应4小时，反应液变粘稠，趁热将反应液倒入冰水中，过滤，滤液收集，用于副产物回收工艺，滤饼为淡黄色固体，经乙醇重结晶，得白色2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸酯。
(2)乙酸和醋酸锌的分离回收：
将上述滤液进行减压蒸馏，浓缩至原体积的约1/4后，冷却至室温，析出粗醋酸锌，再次过滤，粗醋酸锌用水进行重结晶提纯。滤液进行减压精馏，真空度10毫米汞柱，分别收集不同的馏分，实现乙酸与乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸叔丁酯的分离提纯。
实施例1 2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸乙酯的制备方法
(一)合成工艺：
将0.5kg乙酰乙酸乙酯与700mL冰醋酸混合后，先向该混合液中缓慢通入氮气N2(或氩气Ar)30min。然后再通入一氧化氮气体，流速为0.5-1mL/min，直至反应液温度不再升高，室温反应10h。
于所得反应体系中，分批加入0.4kg 300-500目的锌粉，同时滴加0.5kg的乙酰乙酸乙酯，分批加入锌粉和滴加乙酰乙酸乙酯的过程中，控制反应液温度在40℃以下，锌粉和乙酰乙酸乙酯投料完毕后，将体系升温，于95℃下反应4小时，反应液变粘稠，趁热将反应液倒入冰水中，过滤，滤液收集，用于副产物回收工艺，滤饼为淡黄色固体，经乙醇重结晶后得白色2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸乙酯。RHMS：239.1147。
(二)副产物回收工艺——乙酸和醋酸锌的分离回收：
将上述滤液进行减压蒸馏，浓缩至原体积的约1/4后，冷却至室温，析出粗醋酸锌，再次过滤，粗醋酸锌用水进行重结晶提纯。滤液进行减压精馏，真空度10毫米汞柱，分别收集30-40℃和60-70℃的馏分，实现乙酸与乙酰乙酸乙酯分离提纯。
实施例2 2,4-二甲基吡咯-3-甲酸乙酯-5-甲酸叔丁酯的制备方法
(一)合成工艺：
将0.5kg乙酰乙酸叔丁酯与700mL冰醋酸混合后，先向该混合液中缓慢通入氮气N2(或氩气Ar)30min，然后再通入一氧化氮气体，流速为0.5-1mL/min，直至反应液温度不再升高，室温反应10h。
于所得反应体系中，分批加入0.45kg 300-500目的锌粉，同时滴加0.5kg的乙酰乙酸乙酯，分批加入锌粉和滴加乙酰乙酸乙酯的过程中，控制反应液温度在40℃以下，锌粉和乙酰乙酸乙酯投料完毕后，将体系升温，于95℃下反应4小时，反应液变粘稠，趁热将反应液倒入冰水中，过滤，滤液收集，用于副产物回收工艺，滤饼为淡黄色固体，经乙醇重结晶后得白色2,4-二甲基吡咯-3-甲酸乙酯-5-甲酸叔丁酯。RHMS:267.1465。
(二)副产物回收工艺——乙酸和醋酸锌的分离回收：
将上述滤液进行减压蒸馏，浓缩至原体积的约1/4后，冷却至室温，析出粗醋酸锌，再次过滤，粗醋酸锌用水进行重结晶提纯。滤液进行减压精馏，真空度10毫米汞柱，分别收集30-40℃和60-70℃的馏分，实现乙酸与乙酰乙酸乙酯分离提纯。
Claims (2)
1.一种低成本清洁化制备2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸乙酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）合成工艺：将0.5kg乙酰乙酸乙酯与700mL冰醋酸混合后，先向混合液中缓慢通入氮气N2或氩气Ar30min，然后再通入一氧化氮气体，流速为0.5-1mL/min，直至反应液温度不再升高，室温反应10 h；于所得反应体系中，分批加入0.4kg 300-500目的锌粉，同时滴加0.5kg的乙酰乙酸乙酯，分批加入锌粉和滴加乙酰乙酸乙酯的过程中，控制反应液温度在40℃以下，锌粉和乙酰乙酸乙酯投料完毕后，将体系升温，于95℃下反应4小时，反应液变粘稠，趁热将反应液倒入冰水中，过滤，滤液收集，用于副产物回收工艺，滤饼为淡黄色固体，经乙醇重结晶后得白色2,4-二甲基吡咯-3,5-二甲酸乙酯；
2）副产物回收工艺：将步骤1）所得滤液进行减压蒸馏，浓缩至原体积的1/4后，冷却至室温，析出粗醋酸锌，再次过滤，粗醋酸锌用水进行重结晶提纯；滤液进行减压精馏，真空度10毫米汞柱，分别收集30-40℃和60-70℃的馏分，实现乙酸与乙酰乙酸乙酯分离提纯。
2.一种低成本清洁化制备2,4-二甲基吡咯-3-甲酸乙酯-5-甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）合成工艺：将0.5kg乙酰乙酸叔丁酯与700mL冰醋酸混合后，先向混合液中缓慢通入氮气N2或氩气Ar30min，然后再通入一氧化氮气体，流速为0.5-1mL/min，直至反应液温度不再升高，室温反应10 h；于所得反应体系中，分批加入0.45kg 300-500目的锌粉，同时滴加0.5kg的乙酰乙酸乙酯，分批加入锌粉和滴加乙酰乙酸乙酯的过程中，控制反应液温度在40℃以下，锌粉和乙酰乙酸乙酯投料完毕后，将体系升温，于95℃下反应4小时，反应液变粘稠，趁热将反应液倒入冰水中，过滤，滤液收集，用于副产物回收工艺，滤饼为淡黄色固体，经乙醇重结晶后得白色2,4-二甲基吡咯-3-甲酸乙酯-5-甲酸叔丁酯；
2）副产物回收工艺：将步骤1）所得滤液进行减压蒸馏，浓缩至原体积的约1/4后，冷却至室温，析出粗醋酸锌，再次过滤，粗醋酸锌用水进行重结晶提纯；滤液进行减压精馏，真空度10毫米汞柱，分别收集30-40℃和60-70℃的馏分，实现乙酸与乙酰乙酸乙酯分离提纯。
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