CN101323598B - 5,5-二乙基丙二酰脲的制备方法 - Google Patents
5,5-二乙基丙二酰脲的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种制备5，5-二乙基丙二酰脲化合物的新工艺，该工艺由丙二酸酯，在醇钠的醇溶液存在下，与溴乙烷作用“一锅煮”得5，5-二乙基丙二酸酯，后者在醇钠的醇溶液存在下，与尿素作用，反应是在浓缩过程完成，浓缩结束后，加水或(母液)溶解，酸化得5，5-二乙基丙二酰脲粗品，水或乙醇水溶液重结晶制备5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物。该工艺稳定，乙基酯和二乙基酯是“一锅煮”的条件下完成，与尿素的合成反应是在蒸馏过程中完成，对醇钠浓度无特殊要求，反应条件易于控制，反应时间短，操作简单，三废少，产品质量好，收率高，生产成本低，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种由丙二酸酯制备催眠、镇静和抗惊厥药5，5-二乙基丙二酰脲化合物的合成新工艺。
背景技术
5，5-二乙基丙二酰脲，主要用于催眠。亦用于麻醉前给药与抗惊厥。
现有制备工艺，其步骤是丙二酸二乙酯在乙醇钠的醇溶液中与溴乙烷分二次乙基化得化合物5，5-二乙基丙二酸二乙酯，后者在乙醇钠的醇溶液中与尿素作用得化合物5，5-二乙基丙二酰脲。该工艺对乙醇钠反应浓度有严格要求，操作繁琐。反应时间长达80分钟，能耗高，所得产品外观差，需大量活性炭脱色，粗母不能套用，三废多，成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备5，5-二乙基丙二酰脲化合物的新工艺，该工艺稳定，且对醇钠浓度无特殊要求，反应条件易于控制，反应时间短，操作简单，三废少，产品质量好，收率高，生产成本低，更适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：
5，5-二乙基丙二酰脲的制备方法，其特征是：该方法包括三个步骤：
A、丙二酸酯(下称化合物III)在醇钠的醇溶液存在下，与溴乙烷作用制得5，5-二乙基丙二酸酯化合物(下称化合物II)；
B、将步骤A中得到的5，5-二乙基丙二酸酯在醇钠的醇溶液存在下，与尿素作用，制得5，5-二乙基丙二酰脲钠，经盐酸酸化制得5，5-二乙基丙二酰脲(下称化合物I)的粗品；
C、将步骤B中得到的5，5-二乙基丙二酰脲粗品用水或醇的水溶液精制，得5，5-二乙基丙二酰脲成品。
其反应如下：
(式中：R或R1＝-CH3，-C2H5，-C3H7)
其中：
步骤A各物质的摩尔比为：丙二酸酯∶醇钠∶溴乙烷＝1∶(2.0～3.0)∶(2.0～3.0)，最好是：1∶2.2～2.3∶2.3。醇钠质量含量为：10～31％，最好是15～25％。
步骤B各物质的摩尔比为：5，5-二乙基丙二酸酯∶醇钠∶尿素＝1∶(1.5～3.0)∶(1.0～3.0)，最好是：1∶(1.8～2.3)∶(1.5～2.0)；醇钠质量含量为：5～35％，最好是乙醇钠为15～25％，甲醇钠为25～31％。
步骤A反应时间为6～12小时，温度为30～80℃；
步骤B，反应是在蒸馏过程中完成，时间为1～4小时，最好2～3小时。温度为50～120
℃，优选60～100℃。
化合物(III)为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯或丙二酸二异丙酯，优选丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯
化合物(II)为5，5-二乙基丙二酸二甲酯、5，5-二乙基丙二酸二乙酯、5，5-二乙基丙二酸二丙酯或5，5-二乙基丙二酸二异丙酯，优选5，5-二乙基丙二酸二甲酯、5，5-二乙基丙二酸二乙酯。
醇钠的醇溶液为甲醇钠的甲醇熔液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液，一种或两种混合使用。优选甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液。
本发明优选的具体制备方法为：
步骤A由丙二酸酯在醇钠的醇溶液存在下，与溴乙烷连续反应(乙基酯和二乙基酯是
“一锅煮”的条件下完成)得化合物5，5-二乙基丙二酸酯，步骤B是5，5-二乙基丙二酸酯在醇钠的醇溶液存在下，与尿素反应，反应是在蒸馏回收醇的浓缩过程完成，浓缩结束后，加水或母液溶解，酸化结晶得5，5-二乙基丙二酰脲粗品，步骤C是将5，5-二乙基丙二酰脲粗品用水或醇的水溶液重结晶制得5，5-二乙基丙二酰脲成品。
其中：
步骤B所述加水或母液溶解，重量比计，化合物(II)∶水(母液)＝1∶(3～6)。最好为1∶4。酸化结晶是用盐酸调PH为3～5析出结晶，最好是PH＝3.5～4.5。
步骤C精制(重结晶)过程，以重量计，化合物(I)的粗品∶水＝1∶(16～20)；最好是1∶18，或者化合物(I)的粗品∶醇的水溶液＝1∶(4～8)；最好是1∶5。醇为乙醇或甲醇，优选乙醇。乙醇与水的体积比为：1∶(1～2)，最好是1∶1.5。
本发明的优点是：该工艺稳定，反应条件温和，易于控制，所得产品纯度高，收率高，转化率几乎达到100％。后处理简便，能耗低，三废少，母液可连续使用，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述：
实施例1：
步骤A：将含有680g乙醇钠的乙醇溶液(质量含量15％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入800g丙二酸二乙酯，搅拌1小时，于40℃以下滴加1117g溴乙烷。约7小时滴完，反应5小时。逐步升温至60～65℃保温1小时。蒸馏回收乙醇和溴乙烷至内温120℃。降温至40℃以下，补加消除过的含84g乙醇钠的乙醇溶液。于40℃以下滴加133g溴乙烷，约4小时滴完，然后缓缓升温至60～65℃保温1小时。升温回收溶剂至内温达135℃，在降温至110℃减压蒸醇，降温至60℃以下加入水溶解溴化钠静止分层，有机层减压分馏得二乙基丙二酸二乙酯1030g。
步骤B：将含有36.2g乙醇钠的乙醇溶液(质量含量15％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温于60～65℃反应30分钟。加入21g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收乙醇至内温85℃，减压蒸干(约需2～3小时)。降温至20℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品39.5g。
步骤C：在反应瓶中，加入710ml纯化水(或精母)、39.5g化合物(I)的粗品，升温溶解，加入活性碳回流脱色30min，压滤，结晶，过滤，洗涤、干燥得38.3g5，5-二乙基丙二酰脲(I)成品。
实施例2
步骤A：将含有654.2g甲醇钠甲醇溶液(质量含量25％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入800g丙二酸二甲酯，搅拌1小时，于40℃以下滴加1354.3g溴乙烷。约7小时滴完，反应5小时。逐步升温至60～65℃保温1小时。蒸馏回收甲醇和溴乙烷至内温110℃。降温至40℃以下，加水溶解，静止分层，有机相减压蒸出水分和低沸物得乙基酯和重酯的混合物。
将含有81.5g甲醇钠甲醇溶液和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入上述所得的乙基酯和重酯的混合物，搅拌1小时，于40℃以下滴加163.3g溴乙烷，约4小时滴完，然后缓缓升温至60～65℃保温1小时。升温回收溶剂至内温达125℃，再降温至110℃减压蒸醇。降温至60℃以下加入水溶解溴化钠静止分层，有机层减压分馏得二乙基丙二酸二甲酯1060g。
步骤B：将含有22.5g甲醇钠的甲醇溶液(质量含量29％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入21g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收甲、乙醇至80℃，减压蒸干(约需2～3小时)。降温至20℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品40.9g。
步骤C：在反应瓶中，加入乙醇水溶液200ml(80ml乙醇+120ml纯化水)或精母、40.9g化合物(I)的粗品，升温溶解，加入活性碳回流脱色30min，压滤，降温结晶，过滤，洗涤、干燥得39.5g5，5-二乙基丙二酰脲(I)成品。
实施例3：
步骤A：将含有697g乙醇钠乙醇溶液(质量含量20％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入800g丙二酸二乙酯，搅拌1小时，于40℃以下滴加1117g溴乙烷。约7小时滴完，反应5小时。逐步升温至60～65℃保温1小时。蒸馏回收乙醇和溴乙烷至内温120℃。降温至40℃以下，补加消除过的含84g乙醇钠乙醇溶液。于40℃以下滴加133g溴乙烷，约4小时滴完，然后缓缓升温至60～65℃保温1小时。升温回收溶剂至内温达135℃，在降温至110℃减压蒸醇，降温至60℃以下加入水溶解溴化钠静止分层，有机层减压分馏得二乙基丙二酸二乙酯1035g。
步骤B：将含有31.5g乙醇钠的乙醇溶液(质量含量20％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温于60～65℃反应30分钟。加入28g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收乙醇至内温100℃，减压蒸干(约需2～3小时)。降温至20℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品40.5g。
步骤C：同实施例1或2步骤C。
实施例4：
步骤A：将含有670.5g甲醇钠甲醇溶液(质量含量29％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入800g丙二酸二甲酯，搅拌1小时，于40℃以下滴加1354.3g溴乙烷。约7小时滴完，反应5小时。逐步升温至60～65℃保温1小时。蒸馏回收甲醇和溴乙烷至内温120℃。降温至40℃以下，加水溶解，静止分层，有机相减压蒸出水分和低沸物得乙基酯和重酯的混合物。
将含有81.5g甲醇钠甲醇溶液和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入上述所得的乙基酯和重酯的混合物，搅拌1小时，于40℃以下滴加163.3g溴乙烷，约4小时滴完，然后缓缓升温至60～65℃保温1小时。升温回收溶剂至内温达135℃，再降温至110℃减压蒸醇。降温至60℃以下加入水溶解溴化钠静止分层，有机层减压分馏得二乙基丙二酸二甲酯1081g。
步骤B：将含有25g甲醇钠甲醇溶液(质量含量25％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃反应30分钟。加入24.5g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温90℃，减压蒸干(约需2～3小时)。降温至20℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品41g。
步骤C：同实施例1或2步骤C。
实施例5：
步骤A：将含有680g乙醇钠乙醇溶液(质量含量25％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入800g丙二酸二乙酯，搅拌1小时，于40℃以下滴加1117g溴乙烷。约7小时滴完，反应5小时。逐步升温至60～65℃保温1小时。蒸馏回收乙醇和溴乙烷至内温120℃。降温至40℃以下，补加消除过的含68g乙醇钠乙醇溶液。于40℃以下滴加133g溴乙烷，约4小时滴完，然后缓缓升温至60～65℃保温1小时。升温回收溶剂至内温达135℃，在降温至110℃减压蒸醇，降温至60℃以下加入水溶解溴化钠静止分层，有机层减压分馏得二乙基丙二酸二乙酯1028g。
步骤B：将含有28.3g乙醇钠乙醇溶液(质量含量25％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入24.5g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，反应80min，升温蒸馏回收乙醇至内温90℃，减压蒸干(约需2～3小时)。降温至20℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品40g。
步骤C：同实施例1或2步骤C。
实施例6：
步骤A：将含有654.2g甲醇钠甲醇溶液(质量含量31％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入800g丙二酸二甲酯，搅拌1小时，于40℃以下滴加1354.3g溴乙烷。约7小时滴完，反应5小时。逐步升温至60～65℃保温1小时。蒸馏回收甲醇和溴乙烷至内温110℃。降温至40℃以下，加水溶解，静止分层，有机相减压蒸出水分和低沸物得乙基酯和重酯的混合物。
将含有66g甲醇钠甲醇溶液和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入上述所得的乙基酯和重酯的混合物，搅拌1小时，于40℃以下滴加163.3g溴乙烷，约4小时滴完，然后缓缓升温至60～65℃保温1小时。升温回收溶剂至内温达125℃，再降温至110℃减压蒸醇。降温至60℃以下加入水溶解溴化钠静止分层，有机层减压分馏得二乙基丙二酸二甲酯1045g。
步骤B：将含有28.7g甲醇钠甲醇溶液(质量含量31％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入28g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温90℃。减压蒸干(约需2～3小时)。降温至20℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品40.9g。
步骤C：同实施例1或2步骤C。
实施例7：
步骤A：将含有697g乙醇钠乙醇溶液(质量含量18％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入800g丙二酸二乙酯，搅拌1小时，于40℃以下滴加1117g溴乙烷。约7小时滴完，反应5小时。逐步升温至60～65℃保温1小时。蒸馏回收乙醇和溴乙烷至内温120℃。降温至40℃以下，加水溶解，静止分层，有机相减压蒸出水分和低沸物得乙基酯和重酯的混合物。
将含有84g乙醇钠乙醇溶液和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入上述所得的乙基酯和重酯的混合物，搅拌1小时，于40℃以下滴加133g溴乙烷，约4小时滴完，然后缓缓升温至60～65℃保温1小时。升温回收溶剂至内温达135℃，再降温至110℃减压蒸醇。降温至60℃以下加入水溶解溴化钠静止分层，有机层减压分馏得二乙基丙二酸二乙酯1045g。
步骤B：同实施例1～6步骤B
步骤C：同实施例1或2步骤C。
实施例8：
步骤A：将含有654.2g31％甲醇钠甲醇溶液和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。冷至45℃以下，加入800g丙二酸二甲酯，搅拌1小时，于40℃以下滴加1354.3g溴乙烷。约7小时滴完，反应5小时。逐步升温至60～65℃保温1小时。蒸馏回收甲醇和溴乙烷至内温110℃。降温至40℃以下，补加消除过的含66g甲醇钠甲醇溶液。于40℃以下滴加163.3g溴乙烷，约4小时滴完，然后缓缓升温至60～65℃保温1小时。升温回收溶剂至内温达125℃，在降温至100℃减压蒸醇，降温至60℃以下加入水溶解溴化钠静止分层，有机层减压分馏得二乙基丙二酸二甲酯1055g。
步骤B：将含有28.7g甲醇钠甲醇溶液(含量29％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入24.1g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，反应80min，升温蒸馏回收甲醇至内温85℃。减压蒸干(约需2～3小时)。降温至20℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品46.9g。
步骤C：同实施例1或2步骤C。
实施例9：
步骤B：将含有25.8g甲醇钠甲醇溶液(质量含量31％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入32.2g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，升温蒸馏回收甲醇至内温85℃。减压蒸干(约需2～3小时)。降温至20℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品46.5g。
步骤C：同实施例1或2步骤C。
实施例10：
步骤B：将含有33g甲醇钠甲醇溶液(质量含量25％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入28.1g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，反应30min，升温蒸馏回收甲醇至内温85℃。减压蒸干(约需2～3小时)。降温至20℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品47g。
步骤C：同实施例1或2步骤C。
实施例11：
步骤B：将含有28.3g乙醇钠乙醇溶液(质量含量25％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入24.5g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温90℃，减压蒸干(约需2～3小时)。降温至20℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品40g。
步骤C：同实施例1或2步骤C。
实施例12：
步骤B：将含有28.3g乙醇钠乙醇溶液(质量含量25％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入24.5g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，反应80min，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温90℃，减压蒸干(约需2～3小时)。降温至20℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品40g。
步骤C：同实施例1或2步骤C。
Claims (7)
1.一种5，5-二乙基丙二酰脲的制备方法，其特征是：该方法包括三个步骤：
A、丙二酸酯在经过乙酸乙酯处理后的醇钠的醇溶液存在下，与溴乙烷连续反应制得5，5-二乙基丙二酸酯化合物，所述经过乙酸乙酯处理后的醇钠的醇溶液是指未处理的醇钠的醇溶液和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟；
B、将步骤A中得到5，5-二乙基丙二酸酯在醇钠的醇溶液存在下，与尿素反应，反应是在蒸馏回收醇的浓缩过程完成，浓缩结束后，加水或母液溶解，经盐酸酸化结晶得5，5-二乙基丙二酰脲粗品；
C、将步骤B中得到的5，5-二乙基丙二酰脲粗品用水或醇的水溶液精制，得5，5-二乙基丙二酰脲成品。
2.按照权利要求1的所述的制备方法，其特征是所述丙二酸酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯或丙二酸二异丙酯。
3.按照权利要求1的所述的制备方法，其特征是步骤A或B中所述醇钠的醇溶液为甲醇钠的甲醇熔液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液，一种或两种混合使用。
4.按照权利要求1的所述的制备方法，其特征是步骤C是将5，5-二乙基丙二酰脲粗品用水或醇的水溶液重结晶制得5，5-二乙基丙二酰脲成品。
5.按照权利要求1的所述的制备方法，其特征是：
步骤A各物质的摩尔比为：丙二酸酯∶醇钠∶溴乙烷＝1∶(2.0～3.0)∶(2.0～3.0)；醇钠质量含量为：10～31％；
步骤B各物质的摩尔比为：5，5-二乙基丙二酸酯∶醇钠∶尿素＝1∶(1.5～3.0)∶(1.0～3.0)；醇钠质量含量为：5～35％；
步骤A反应时间为6～12小时，温度为30～80℃；
步骤B，反应是在蒸馏过程中完成，时间为1～4小时，温度为50～120℃。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤B中酸化结晶，是用盐酸调PH为3～4析出结晶。
7.按照权利要求1或4所述的制备方法，其特征是：
步骤C中的醇的水溶液为乙醇或甲醇的水溶液，醇与水的体积比为：1∶(1～2)。
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2008
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| 黄宪 等.10.2.2法 丙二酸酯的烃化.《新编有机合成化学》.2003,第443页. * |
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