CN105801490B - 一种制备阿格列汀中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备阿格列汀中间体的方法，该方法包括以下步骤：在式I所示的化合物和碳酸铯存在下，将1‑(2‑异氰苄基)‑3‑甲基脲和丙二酸二乙酯在乙腈中进行接触反应，反应结束后，倾入水中，过滤，滤出固体水洗，用乙醇重结晶，得阿格列汀中间体1‑(2‑异氰苄基)‑3‑甲基咪定‑2,4,6(1H,3H,5H)‑三酮，

Description

一种制备阿格列汀中间体的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备阿格列汀中间体的方法。
背景技术
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。目前的治疗方法主要为通过饮食控制并配合降糖药物(对II型糖尿病)或者胰岛素补充相结合。研究发现，二肽基肽酶IV(DPP-IV)是体内、外主要促使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)降解、失活的关键酶之一，因此DPP-IV抑制剂是一种新型的糖尿病治疗药物，临床结果已经显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和降血糖等不良反应。
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化学名称为苯甲酸(R)-2-((6-(-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈，具体结构如下式，该化合物是日本武田制药研发的一种高度选择的DPP-4活性抑制剂，该抑制剂正是通过提高机体内GLP-1的血浆浓度来促进胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌从而发挥降糖疗效。
目前，阿格列汀的合成路线尽管很多，但通过关键中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，然后经过氯化、亲核、酸化即可得到阿格列汀，条件温和适合工业扩大化生产，例如CN102361557A公开了一种阿格列汀的制备方法，但是，中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮以1-取代-3-甲基脲为原料在醇钠的无水乙醇成环反应中，产率较低(60～80％)，并且反应时间长，作为关键中间体，严重影响阿格列汀的生产。
鉴于阿格列汀在治疗II型糖尿病良好的效果，本领域亟需开发一种方法简单、收率高的制备阿格列汀中间体(原料)的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备阿格列汀的中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H,3H,5H)-三酮的方法中反应速度慢、产品收率低的缺陷，提供一种反应速度快并且收率高的制备阿格列汀的中间体方法。
本发明的发明人在研究中意外发现，将三氮唑氟硼酸盐加入到1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲和丙二酸二乙酯的反应中，能够大大促进该反应的进行，并且该反应处理简单，反应收率大大提高，同时也缩短了反应时间。。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备阿格列汀中间体的方法，该方法包括：在式I所示的化合物和碳酸铯存在下，将1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲和丙二酸二乙酯在乙腈中进行接触反应，反应结束后，倾入水中，过滤，滤出固体水洗，再用乙醇重结晶，得阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，
在本发明中，1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲与丙二酸二乙酯、式I所示的化合物、碳酸铯的加入量会影响成环反应的速度以及该反应的程度，优选情况下，1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲与丙二酸二乙酯、式I所示的化合物、碳酸铯的摩尔比为1：1～1.5：0.2～0.8：2～3。
进一步优选情况下，1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲与丙二酸二乙酯、式I所示的化合物、碳酸铯的摩尔比为1：1.1～1.3：0.3～0.4：2～3。例如1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲与丙二酸二乙酯、式I所示的化合物、碳酸铯的摩尔比为1：1.1：0.4：2.5。本发明的发明人在实践中发现，反应物的用量，特别是式I所示的化合物的用量过多时，并不会显著提高反应得收率，反而浪费物料并且增加后处理的工作量，而当该化合物过少时，会影响反应得进行以及反应速度。
对于本发明所获得的优异的效果，发明人认为式I所示的化合物能够与反应底物中的羰基作用，增大反应体系的极性，使得亲核反应更易进行，另外，式I所示的化合物还起到相转移催化剂的作用，使得无机碱等在反应体系中能够更好的进行接触反应。
在本发明中，适宜的温度对反应是十分有利的，发明人发现，成环反应得收率并不是与温度成正比例关系的，温度过低，反应会很慢，反应节奏慢，而温度太高(例如超过60℃以上)，尽管为加快反应得速度，但是会生成更多副产物，例如产物脱羟基的副产物，优选情况下，所述接触反应的温度为40-55℃。进一步优选情况下，所述接触反应的温度为45～50℃。
优选情况下，所述接触反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
根据本发明的方法制备的阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮可以通过常规方法进行氯化、与(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶亲核以及苯甲酸酸化得到最终阿格列汀。
在本发明中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，一般情况下，所用溶剂的量可以为投入物料重量的3～10倍体积(mL)。
在本发明中，式I所示的化合物可以根据现有技术进行制备或者商购得到，相关现有技术例如J.Am.Chem.Soc.2004,126 14370、Angew.Chem.Int.Ed.,2004,43,6205等。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕或反应结束是指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
具体地，本发明的合成路线如下：
采用本发明提供的制备阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮的方法，操作步骤简单，收率更高，并且反应时间也大大缩短。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
一种阿格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，将式I所示的化合物10.9g(40mmol)、碳酸铯81.5g(250mmol)、1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲18.9g(100mmol)和丙二酸二乙酯17.6g(110mmol)加入到装有320mL甲醇的烧瓶中进行接触反应1.5小时，所述接触反应的温度为45℃，将反应液倾入水中，过滤，滤出固体水洗，然后用乙醇重结晶，得阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定
-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮24.4g，收率为94.7％，纯度99.62％(HPLC面积归一法)。
实施例2
一种阿格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，将式I所示的化合物10.9g(40mmol)、碳酸铯97.7g(300mmol)、1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲18.9g(100mmol)和丙二酸二乙酯19.2g(120mmol)加入到装有320mL甲醇的烧瓶中进行接触反应1.5小时，所述接触反应的温度为50℃，将反应液倾入水中，过滤，滤出固体水洗，然后用乙醇重结晶，得阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮23.9g，收率为92.9％，纯度99.19％(HPLC面积归一法)。
实施例3
一种阿格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，将式I所示的化合物8.2g(30mmol)、碳酸铯乙二醇65.2g(200mmol)、1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲18.9g(100mmol)和丙二酸二乙酯20.8g(130mmol)加入到装有320mL甲醇的烧瓶中进行接触反应2小时，所述接触反应的温度为45℃，将反应液倾入水中，过滤，滤出固体水洗，然后用乙醇重结晶，得阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮24.1g，收率为93.8％，纯度99.27％(HPLC面积归一法)。
实施例4
一种阿格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，将式I所示的化合物21.8g(80mmol)、碳酸铯乙二醇65.2g(200mmol)、1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲18.9g(100mmol)和丙二酸二乙酯24.0g(150mmol)加入到装有320mL甲醇的烧瓶中进行接触反应2小时，所述接触反应的温度为55℃，将反应液倾入水中，过滤，滤出固体水洗，然后用乙醇重结晶，得阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮23.2g，收率为90.2％，纯度97.95％(HPLC面积归一法)。
实施例5
一种阿格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，将式I所示的化合物5.5g(20mmol)、碳酸铯乙二醇97.7g(300mmol)、1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲18.9g(100mmol)和丙二酸二乙酯22.4g(140mmol)加入到装有320mL甲醇的烧瓶中进行接触反应1.5小时，所述接触反应的温度为40℃，将反应液倾入水中，过滤，滤出固体水洗，然后用乙醇重结晶，得阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮23.4g，收率为91.1％，纯度98.75％(HPLC面积归一法)。
实施例6
如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，式I所示的化合物用量为2.7g(10mmol)，接触反应时间为3小时，最后得阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮21.8g，收率为84.9％，纯度97.64％(HPLC面积归一法)。
对比例1
如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，不使用式I所示的化合物，接触反应时间为5小时，最后得阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮15.1g，收率为58.6％，纯度90.71％(HPLC面积归一法)。
对比例2
如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，不使用式I所示的化合物并将碳酸铯用相同摩尔量的乙醇钠替代，接触反应时间为5.5小时，最后得阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮18.4g，收率为71.4％，纯度93.42％(HPLC面积归一法)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (2)

1.一种制备阿格列汀中间体的方法，其特征在于，该方法包括：在式I所示的化合物和碳酸铯存在下，将1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲和丙二酸二乙酯在甲醇中进行接触反应，反应结束后，倾入水中，过滤，滤出固体水洗，用乙醇重结晶，得阿格列汀中间体1-(2-异氰苄基)-3-甲基咪定-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲与丙二酸二乙酯、式I所示的化合物、碳酸铯的摩尔比为1：1.1～1.3：0.3～0.4：2～3；所述接触反应的温度为45～50℃；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
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