KR101540085B1 - N-(2,2’-이중치환-2h-크로멘-6-일)-n’,n”-이중치환-구아니딘 유도체를 포함하는 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에스-니트로소글루타치온 리덕타제(S-nitrosoglutathion reductase; GSNOR)를 효과적으로 저해할 수 있으며, 이에 따라 GSNOR의 활성을 억제하여 이와 관련된 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는, N-(2,2'-이중치환-2H-크로멘-6-일)-N',N"-이중치환-구아니딘 유도체를 포함하는 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

Description

N-(2,2’-이중치환-2H-크로멘-6-일)-N’,N”-이중치환-구아니딘 유도체를 포함하는 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising N-(2,2’-disubstituted-2H-cromene-6-yl)-N’,N”-disubstituted-guanidine derivatives for treating or preventing asthma or inflammation disease}
본 발명은 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
에스-니트로소글루타치온 리덕타제(S-nitrosoglutathion reductase; GSNOR)은, 내생성 기관지 확장제인 에스-니트로소글루타치온(S-nitrosoglutathione; GSNO)의 대사를 조절하는 효소이며, Zinc와 NADH를 조효소로 사용한다.
GSNO는 세포 내에서 글루타티온과 산화질소(nitric oxide)의 반응에 의해 생성되며, 안정적인 산화질소의 저장고 역할을 한다. 즉, 산화질소 자체는 활성을 나타낼 수 있는 반감기가 짧지만, GSNO는 산화질소의 저장고 역할을 함으로써 산화질소의 항상성을 유지할 수 있는 것으로 보고되고 있다. 실험 동물에 대해 천식 유발원으로서 자주 사용되는 난알부민(ovalbumin)을 항원으로 사용한 결과에 따르면 기도에서 GSNO 리덕타아제의 양이 증가하였으며, 그 결과 GSNO의 양은 감소하였다. 따라서, GSNO의 감소는 기도의 과민반응과 직접적으로 연관되는 것으로 증명되었다. 반면, GSNO 리덕타아제가 발현되지 않은 실험 동물에서는 GSNO의 양이 증가하였으며, 그 결과 난알부민 항원에 의해 야기될 수 있는 기도 과민반응이 발생하지 않았다. 이러한 실험 결과들은 GSNO 리덕타아제에 의해 대사되는 GSNO가 기도의 과민반응과 연관된다는 것을 나타내며, GSNO 리덕타아제의 활성을 억제하는 약물이 천식의 치료제로서 개발될 수 있다는 점을 시사한다.
실제로, N30 Pharmaceuticals사에서는 GSNO 리덕타아제의 억제제인 N6022 화합물을 임상시험하고 있다(Que, L.G. et al., 2005, Protection from experimental asthma by an endogenous bronchodilator, Science, 308, 1618-1621; Green, L.S. et al, 2012, Mechanism of inhibition for N6022, a first-in-class drug targeting S-nitrosoglutathione reductase, Biochemistry, 51(10), 2157-2168).
따라서, GSNOR의 활성을 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 유기 저분자 약물성 선도물질 (lead compound)을 개발한다면, 기존 항염증 치료제의 단점을 극복하고 염증 효과를 억제함으로써 신규 항염증 치료제 개발이 가능해질 수 있을 것이다.
한편, 본 발명자들은 벤조피란 골격을 가진 천연물 및 합성물이 광범위한 약리적 효능을 나타내는 사실에 착안하여 용액상 평형 합성기술을 이용하여 효율적으로 구아니딘계의 벤조피란 라이브러리를 구축할 수 있는 방법을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자가 기 발명한 한국등록특허 등록번호 제10-0547388호에 N-(2,2'-이중치환-2H-크로멘-6-일)-N',N"-이중치환-구아니딘 유도체를 개시한 바 있다.
이에 본 발명자들은 상기 화합물의 다양한 용도를 검증하던 중, N-(2,2'-이중치환-2H-크로멘-6-일)-N',N"-이중치환-구아니딘 유도체가 상기 특허에 개시된 효능 이외에 GSNOR의 활성을 효과적으로 저해할 수 있음을 확인하여, 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료에도 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013091677390-pat00001
상기 식에서,
R1은 비치환되거나 또는 니트로로 치환된 페닐이고,
R2는 3,4-디옥소-벤질, 4-페닐-피페라진-1-일, 벤질 또는 페닐이고, 여기서 상기 R2는 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로겐 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고,
R3는 수소 또는 C1 -4 알킬이고, 및
R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
본 발명에 따른 화합물은, 에스-니트로소글루타치온 리덕타제(S-nitrosoglutathion reductase; GSNOR)를 효과적으로 저해할 수 있으며, 이에 따라 GSNOR의 활성을 억제하여 이와 관련된 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 GSNOR을 효과적으로 저해할 수 있음을 확인하였으며, 이로부터 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은, 상기 약학적 조성물의 투여로 상기 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서의 약학적으로 허용 가능한 염은, 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 약학적 조성물은 추가적으로 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 '약학적으로 허용가능한 담체'는 유기체에 상당한 자극을 야기하지 않고, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 폐기하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 '약제학적으로 허용가능한 부형제'는 본 발명의 화학식 1의 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다. 이러한 부형제의 예는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 유형의 당 및 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 있으며, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ㎎/일 내지 1000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
상기 화학식 1에서, 바람직하게는 상기 R1은 페닐, 또는 4-니트로페닐이다.
바람직하게는, 상기 R2는 3,4-디옥소-벤질; C1 -4 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 4-페닐-피페라진-1-일; 할로겐으로 치환된 벤질; 또는 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로겐 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
바람직하게는, 상기 R2는 3,4-디옥소-벤질, 4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일, 4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일, 4-(4-플루오로)피페라진-1-일, 4-(4-클로로)피페라진-1-일, 4-플루오로벤질, 페닐, 4-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-니트로페닐이다.
바람직하게는, 상기 R3는 수소 또는 메틸이다.
바람직하게는, 상기 R4는 수소 또는 에틸이다.
바람직하게는, 상기 R3는 수소이고 R4는 수소이거나, 또는 R3는 메틸이고 R4는 에틸이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다.
1) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(4-니트로페닐)-3-페닐구아니딘,
2) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2,3-디페닐구아니딘,
3) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-페닐구아니딘,
4) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(2-메톡시페닐)-3-페닐구아니딘,
5) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(4-메톡시페닐)-3-페닐구아니딘,
6) (Z)-2-(3,5-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-페닐구아니딘,
7) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-페닐-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)구아니딘,
8) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)-2-페닐구아니딘,
9) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)-2-p-톨릴구아니딘,
10) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(3,5-디메틸페닐)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
11) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
12) (Z)-2-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
13) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(2-메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
14) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
15) (Z)-2-(3,5-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
16) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)구아니딘,
17) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(4-플루오로벤질)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
18) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2,3-비스(4-니트로페닐)구아니딘,
19) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
20) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
21) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
22) (Z)-2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
23) (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-((3,4-디옥소사이클로헥사-1,5-디에닐)메틸)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
24) (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)-2-페닐구아니딘,
25) (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)-2-p-톨릴구아니딘,
26) (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H-크로멘-6-일)-2-(2-메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
27) (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H-크로멘-6-일)-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
28) (Z)-2-(3,5-디메톡시페닐)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)구아니딘,
29) (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)구아니딘,
30) (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H-크로멘-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(4-니트로페닐)구아니딘, 및
31) (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H-크로멘-6-일)-2,3-비스(4-니트로페닐)구아니딘.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1과 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112013091677390-pat00002
상기 반응식 1에서 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 히드록실 메타아크릴산 중에서 선택된 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
본 발명에 따른 제조과정 중에 합성되는 반응 중간체로서 상기 화학식 4로 표시되는 N-(2,2'-이중치환-2H-크로멘-6-일)-N'-싸이오우레아와, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 N-(2,2'-이중치환-2H-크로멘-6-일)-N'-N"-이중치환-구아니딘 유도체 중에는 광학이성체가 존재하는바, 필요에 따라 공지된 분리 정제방법을 수행하여 각각의 순수한 광학이성체 화합물을 분리할 수도 있다.
구체적으로, 상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법은,
1) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
2) 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC)와 디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응을 시킨 후, 상기 반응 혼합물에 상기 화학식 6으로 표시되는 술포닐클로라이드기를 함유한 스케빈져 레진을 넣고 여과 및 농축하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함한다.
본 발명자들의 실험결과에 따르면, 상기 반응식 1로 표시되는 반응에서 단계 2에서 고체상 술포닐클로라이드 레진을 사용함으로써 동시에 많은 구아니딘계 벤조피란 유도체를 단기간에 합성할 수 있었다.
본 발명에 따른 반응공정, 용매계의 조성 및 반응조건의 선택범위를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 용매로서는 최종단계에 고체상 스케빈져 레진을 사용할 것을 고려하여 고체상 레진의 팽윤효과(Swelling effect)가 뛰어난 유기용매를 사용한다. 상기 단계 1에서는, 디클로로메탄(CH2Cl2), 클로로포름(CHCl3) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)을 용매로 사용한다. 상기 반응에서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 1.2 내지 2.0 당량 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는, 1.2 당량 사용할 수 있다.
상기 단계 2에서는, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC)와 디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 1.0 내지 1.5 당량(바람직하기로는 1.2 당량) 존재 하에서 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 2.0 당량 이상의 과량 넣고 반응시키는 것이 바람직하다. 그 이유는 과량의 아민을 넣으면 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수율을 높일 수 있기 때문이다. 또한, 반응종료 후 미반응의 아민은 고체상 술포닐클로라이드 스케빈져 레진을 투입하여 여과함으로써 용이하게 제거할 수 있기 때문에 동시에 여러 개의 반응 및 반응 후 처리가 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 생성 여부를 확인하기 위하여 반응 후 최종 단계에서 다중 컬럼크로마토그래피 장비(Quad3 +; 미국 Biotage사 제품) 및 자동 샘플주입장치가 있는 고속 액체크로마토그래피로 분리 정제한 다음 NMR 및 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 이를 통하여 구조를 분석 및 확인하였다.
본 발명에 따른 화합물은, 에스-니트로소글루타치온 리덕타제(S-nitrosoglutathion reductase; GSNOR)를 효과적으로 저해할 수 있으며, 이에 따라 GSNOR의 활성을 억제하여 이와 관련된 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시에에 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 중간체의 제조
본 발명에 따른 화합물의 제조에 사용되는 중간체를 아래와 같이 제조하였다.
제조예 1: 1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-3- 페닐 - 싸이오우레아의 제조
Figure 112013091677390-pat00003
2,2-디메틸-2H-크로멘-6-아민(1.00 g, 5.7 mmol)을 디클로로메탄(DCM, 15 mL)에 녹인 후 상온에서 10분 동안 교반시킨 후, 페닐이소싸이오시안산 염(C6H4NCS; 0.92 g, 6.8 mmol, 1.2 eq)을 가하고, 같은 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응종료 후, 반응물을 감압 농축시키고 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제화합물(1.15 g, 수율 65 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.77(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.38-7.27(m, 2H), 7.14-7.08(m, 3H), 7.00(d, 2H), 6.82(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.30(d, 1H, J=9.9 Hz), 5.69(d, 1H, J=9.9 Hz), 1.45(s, 6H); M/S 310.42
제조예 2: 1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4-니트로- 페닐 )- 싸이오우레아 의 제조
Figure 112013091677390-pat00004
2,2-디메틸-2H-크로멘-6-아민(1.00 g, 5.7 mmol)을 디클로로메탄(DCM, 15 mL)에 녹인 후 상온에서 10분간 교반시킨 후, 4-니트로페닐이소싸이오시안산 염(4-O2NC6H4NCS; 1.22 g, 6.8 mmol, 1.2 eq)을 가하고 같은 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응종료 후, 반응물을 감압 농축시키고 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체(1.50 g, 수율 74 %)로 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 2H, J=9.2 Hz), 7.75(d, 2H, J=9.2 Hz), 7.07(m, 1H), 6.94-6.6.83(m, 2H), 6.30(d, 1H, J=9.8 Hz), 5.72(d, 1H, J=9.8 Hz), 1.47(s, 6H); M/S 355.44
제조예 3: 1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4-니트로- 페닐 )- 싸이오우레아의 제조
Figure 112013091677390-pat00005
상기 제조예 2와 동일한 방법으로 수행하되, 2,2-디메틸-2H-크로멘-6-아민 대신 2-메틸-2-프로필-2H-크로멘-6-아민을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다.
M/S 397.49
실시예 1: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(4- 니트로페닐 )-3- 페닐구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00006
제조예 1에서 제조한 1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-페닐-싸이오우레아(50 mg, 0.16 mmol, 1 eq)를 클로로포름(CHCl3, 5 mL)에 가한 후 상온에서 10분 동안 교반하였다. 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC; 0.029 mL, 0.19 mmol, 1.2 eq)와 디이소프로필에틸아민(DIPEA; 0.033 mL, 0.19 mmol, 1.2 eq)을 가하고 50℃에서 10분 동안 교반한 후 상기 반응물에 4-니트로아닐린(44 mg, 0.32 mmol)을 가하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 상온으로 온도를 내리고 반응물에 폴리스타이렌 설포닐클로라이드(2.90 mmol/g, 0.35 g, 1 mmol)를 가한 후 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 클로로포름(CHCl3)으로 반복 세척하고 여과액을 합하여 감압 농축한 다음 헥산/에틸아세테이트(3/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제화합물(35 mg, 수율 53 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.34-7.16(m, 7H), 6.90(dd, 1H, J=8.6 Hz, J=2.5 Hz), 6.82(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.71(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.23(d, 1H, J=9.8 Hz), 5.65(d, 1H, J=9.8 Hz), 1.41(s, 6H); M/S 414.46
이하 실시예 2 내지 31은, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되 각 목적 화합물의 화학구조에 맞는 출발물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 2: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2,3- 디페닐구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00007
M/S 369.45
실시예 3: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-3- 페닐구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00008
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31(m, 5H), 7.01(m, 2H), 6.86(t, 2H, J=8.7 Hz), 6.65(d, 1H), 6.64-6.61(m, 2H), 6.32(d, 1H), 5.72(d, 1H), 1.43(s, 6H); M/S 387.46
실시예 4: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(2- 메톡시페닐 )-3- 페닐구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00009
M/S 399.47
실시예 5: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(4- 메톡시페닐 )-3- 페닐구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00010
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.11(m, 7H), 6.95(d, 2H, J=8.1 Hz), 6.86-6.81(m, 2H), 6.67(d, 2H, J=7.2 Hz), 6.25(d, 1H), 5.62(d, 1H, J=9.9 Hz), 3.75(s, 3H), 1.38(s, 6H); M/S 399.47
실시예 6: (Z)-2-(3,5- 디메톡시페닐 )-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-3- 페닐구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00011
M/S 429.45
실시예 7: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-3- 페닐 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00012
M/S 459.46
실시예 8: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4- 니트로페닐 )-2- 페닐구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00013
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.34-7.16(m, 7H), 6.90(dd, 1H, J=8.6 Hz, J=2.5 Hz), 6.82(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.71(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.23(d, 1H, J=9.8 Hz), 5.65(d, 1H, J=9.8 Hz), 1.41(s, 6H)
실시예 9: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4- 니트로페닐 )-2-p- 톨릴구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00014
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.02(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.21(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.08(s, 4H), 6.91(dd, 1H, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz), 6.84(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.66(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.21(d, 1H, J=9.9 Hz), 5.63(d, 1H, J=9.9 Hz), 2.27(s, 3H), 1.38(s, 6H); M/S 428.50
실시예 10: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(3,5- 디메틸페닐 )-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00015
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.05(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.20(d, 2H, J=8.97 Hz), 6.89(dd, 1H, J=8.46 Hz, J=2.49 Hz), 6.82(d, 1H, J=2.49 Hz), 6.77(s, 3H), 6.69(d, 1H, J =8.46 Hz), 6.22(d, 1H, J=9.83 Hz), 5.64(d, 1H, J=9.83 Hz), 2.24(s, 6H), 1.39(s, 6H); M/S 442.55
실시예 11: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00016
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.26(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.17(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.91(dd, 1H, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz), 6.81(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.73(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.24(d, 1H, J=9.9 Hz), 5.66(d, 1H, J=9.9 Hz), 1.42(s, 6H); M/S 432.47
실시예 12: (Z)-2-(4- 클로로페닐 )-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00017
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 2H, J=7.6 Hz), 7.29-7.14(m, 4H), 7.10(d, 2H, J=8.7 Hz), 6.90(d, 1H, J=2.6 Hz), 6.79-6.71(m, 2H), 6.23(d, 1H, J=9.8 Hz), 5.66(d, 1H, J=9.8 Hz), 1.40(s, 6H); M/S 448.93
실시예 13: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(2- 메톡시페닐 )-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00018
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.02(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.24(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.14(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.93(dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2.3 Hz), 6.86(m, 3H), 6.73(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.25(d, 1H, J=9.8 Hz), 5.64(d, 1H, J=9.8 Hz), 3.78(s, 3H), 1.42(s, 6H); M/S 444.50
실시예 14: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(4- 메톡시페닐 )-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00019
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.02(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.24(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.14(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.93(dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2.3 Hz), 6.86(m, 3H), 6.73(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.25(d, 1H, J=9.8 Hz), 5.64(d, 1H, J=9.8 Hz), 3.78(s, 3H), 1.42(s, 6H); M/S 444.50
실시예 15: (Z)-2-(3,5- 디메톡시페닐 )-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4-니트로페닐)구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00020
M/S 474.51
실시예 16: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4- 니트로페닐 )-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00021
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=9.0, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.28 (d, J=9.0, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 6.30 (d, J=10.0, 1H), 5.61 (d, J=10.0, 1H), 3.82 (s, 9H), 1.34 (s, 6H); M/S 504.55
실시예 17: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(4- 플루오로벤질 )-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00022
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.99 Hz), 7.27(m, 2H), 7.12(d, 2H, J=8.99 Hz), 7.03(m, 2H), 6.85(dd, 1H, J=8.49 Hz, J=2.60 Hz), 6.74(d, 1H, J=2.60 Hz), 6.70(d, 1H, J=8.49 Hz), 6.20(d, 1H, J=9.85 Hz), 5.65(d, 1H, J=9.85 Hz), 4.45(s, 2H), 1.41(s, 6H); M/S 446.49
실시예 18: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2,3- 비스(4-니트로페닐)구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00023
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=9.32 Hz), 8.12(d, 2H, J=8.49 Hz), 6.96(d, 2H, J=8.49 Hz), 6.82(d, 2H, J=9.32 Hz), 6.70(m, 2H), 6.62(s, 1H), 6.22(d, 1H, J=9.81 Hz), 5.66(d, 1H, J=9.81 Hz), 3.55(t, 4H, J=4.11 Hz), 3.45(br-s, 4H), 1.41(s, 6H); M/S 528.55
실시예 19: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00024
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.06-6.92(m, 4H), 6.88(d, 2H, J=8.7 Hz), 6.74(br-s, 1H), 6.68(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.62(br-s, 1H), 6.22(d, 1H, J=9.9 Hz), 5.64(d, 1H, J=9.9 Hz), 3.86(s, 3H), 3.57(t, 4H, J=4.8 Hz), 3.06(br-s, 4H), 1.41(s, 6H); M/S 513.63
실시예 20: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00025
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.18(m, 1H), 6.93(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.75(br-s, 1H), 6.67(d, 1H, J=8.40 Hz), 6.63(br-s, 1H), 6.53(d, 1H, J=9.03 Hz), 6.45(m, 2H), 6.21(d, 1H, J=9.78 Hz), 5.64(d, 1H, J=9.78 Hz), 3.79(s, 3H), 3.52(t, 4H, J=4.91 Hz), 3.17(br-s, 4H), 1.41(s, 6H); M/S 513.64
실시예 21: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00026
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.11(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.03-6.95(m, 3H), 6.91-6.85(m, 2H), 6.74(br-s, 1H), 6.69(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.62(br-s, 1H), 6.22(d, 1H, J=9.9 Hz), 5.65(d, 1H, J=9.9 Hz), 3.53(t, 4H, J=5.0 Hz), 3.09(br-s, 4H), 1.41(s, 6H); M/S 501.58
실시예 22: (Z)-2-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00027
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.22(d, 2H, J=7.5 Hz), 6.94(d, 2H, J=8.7 Hz), 6.83(d, 2H, J=7.5 Hz), 6.75(br-s, 1H), 6.68(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.62(br-s, 1H), 6.21(d, 1H, J=9.9 Hz), 5.64(d, 1H, J=9.9 Hz), 3.52(t, 4H, J=5.3 Hz), 3.13(br-s, 4H), 1.41(s, 6H); M/S 518.03
실시예 23: (Z)-1-(2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-일)-2-((3,4- 디옥소사이클로헥사 -1,5-디에닐) 메틸 )-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00028
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.16(d, 2H, J=8.9 Hz), 6.87(dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2.5 Hz), 6.81-6.76(m, 4H), 6.70(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.21(d, 1H, J=9.8 Hz), 5.96(s, 2H), 5.64(d, 1H, J=9.8 Hz), 4.42(s, 2H), 1.40(s, 6H); M/S 472.51
실시예 24: (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4- 니트로페닐 )-2-페 닐구아니딘 의 제조
Figure 112013091677390-pat00029
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H), 7.33-7.23(m, 7H), 7.10(t, 1H), 6.82(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.27(d, 1H), 5.56(d, 1H), 5.64(d, 1H, J=9.8 Hz), 2.20(s, 3H), 1.62(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.37(s, 3H), 0.92(t, 3H); M/S 456.54
실시예 25: (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4- 니트로페닐 )-2-p-톨 릴구아니 딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00030
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.05(m, 4H), 6.82(s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.25(d, 1H), 5.54(d, 1H), 2.28(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.64(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.37(s, 3H), 0.90(t, 3H); M/S 470.58
실시예 26: (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H- 크로멘 -6-일)-2-(2- 메톡시페닐 )-3-(4-니 트로 페닐)구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00031
M/S 486.56
실시예 27: (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H- 크로멘 -6-일)-2-(4- 메톡시페닐 )-3-(4-니 트로 페닐)구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00032
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.15(d, 2H), 6.86(m, 3H), 6.62(s, 1H), 6.26(d, 1H), 5.55(d, 1H), 3.78(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.40(s, 3H), 0.91(t, 3H); M/S 486.56
실시예 28: (Z)-2-(3,5- 디메톡시페닐 )-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00033
M/S 516.57
실시예 29: (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H- 크로멘 -6-일)-3-(4- 니트로페닐 )-2-(3,4,5-트 리메 톡시페닐)구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00034
M/S 546.58
실시예 30: (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H- 크로멘 -6-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-3-(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00035
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 2H), 7.26(d, 2H), 7.16(m, 2H), 6.80(s, 1H), 6.98(t, 2H), 6.80(s, 1H), 6.61(s, 1H), 6.25(d, 1H), 5.55(d, 1H), 2.20(s, 3H), 1.65(m, 2H), 1.41(m, 2H), 1.35(s, 3H), 0.91(t, 3H, J=7.30 Hz); M/S 474.52
실시예 31: (Z)-1-(2,7-디메틸-2-프로필-2H- 크로멘 -6-일)-2,3-비스(4- 니트로페닐 )구아니딘의 제조
Figure 112013091677390-pat00036
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 4H, J=9.2 Hz), 7.53(d, 2H, J=9.2 Hz), 7.40(br-s, 2H), 6.83(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.27(d, 1H, J=9.9 Hz), 5.59(d, 1H, J=9.9 Hz), 2.22(s, 3H), 1.62-1.43(m, 4H), 1.38(s, 3H), 0.93(m, 3H); M/S 501.55
실험예 : 생물검정실험
1) GSNO 리덕타아제의 활성 측정 방법 설계
GSNO 리덕타아제는 GSNO를 환원시키며, 이 과정에서 조효소 NAD의 환원형인 NADH가 산화되어 NAD+로 전환된다. NADH 농도는 흡광도 340 nm에서 측정할 수 있으며, GSNO 리덕타아제의 효소 활성은 흡광도 340 nm에서 일정 시간 간격으로 NADH 농도를 측정함으로써 얻을 수 있다.
사용한 모든 시약들은 100 μM의 염화아연을 포함하는 100 mM의 인산나트륨 완충액에 희석시켜 사용하였다. 측정 방법은 96-웰 플레이트에서 800 nM의 GSNO 리덕타아제 25 ㎕와 8% DMSO 용액 25 ㎕를 혼합하여 30℃에서 10분 동안 반응시킨 후, 미리 혼합해 놓은 기질 용액(1 mM의 GSNO, 0.5 mM의 NADH) 50 ㎕를 첨가하였다. 그 후, 340 nm에서의 흡광도를 3분 동안 20초 간격으로 측정하여, Vmax 값을 획득하였다. 이와 같이 획득한 값은 Flexstation SoftMax pro 소프트웨어(Molecular device)의 Kinetics를 이용하여, Vmax 값을 계산하였다.
본 실험의 양성 대조군으로서, GSNO 리덕타아제의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있는 N6022 화합물 1μM을 사용하였다. 상기 N6022 화합물의 화학식은 다음과 같다.
Figure 112013091677390-pat00037

음성 대조군(DMSO)의 Vmax 값과 비교하여, N6022에 의해 GSNO 리덕타아제의 활성이 억제되는 정도를 측정하였다 (도 1c).
2) 화합물에 의한 GSNO 리덕타아제의 활성 억제 효과의 측정
본 실험에서는, 본 발명에 따른 화합물이 GSNO 리덕타아제의 활성을 억제할 수 있는지를 확인하였다. 96-웰 플레이트에서 800 nM의 GSNO 리덕타아제 25 ㎕와 40 uM(DMSO 8%)의 화합물 25 ㎕를 혼합하여 30℃에서 10분 동안 반응시킨 후, 미리 혼합해 놓은 기질 용액(1 mM의 GSNO, 0.5 mM의 NADH) 50 ㎕를 첨가하였다. 그 후, 340 nm에서의 흡광도를 3분 동안 20초 간격으로 측정하여 Vmax 값을 얻었다. 시료 용액의 대조군은 화합물과 동일한 농도의 DMSO(최종 2%)를 사용하였으며, 이때 획득한 측정값을 100으로 정하였다. 80% 이상의 GSNO 리덕타아제 활성 저해 효과를 나타내는 추출물을 유효 화합물로 선택하였고, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 대표하는 몇몇 화합물에 대한 GSNOR 활성저해 실험결과를 다음 표 1에 나타내었다.
실시예 번호 GSNOR 저해효과
(IC50, μM)		 실시예 번호 GSNOR 저해효과
(IC50, μM)
2 > 20 12 6.32
3 > 20 13 7.93
4 > 20 14 6.06
5 > 20 15 5.53
7 > 20 16 8.23
8 7.09 26 > 20
11 4.49 28 > 20
다음은 본 발명에 따른 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1: 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2: 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4: 주사제
활성성분 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (8)

  1. (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)-2-페닐구아니딘, (Z)-2-(3,5-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)구아니딘, 또는 (Z)-1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-(4-니트로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)구아니딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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KR20060079496A (ko) * 2004-12-31 2006-07-06 에스케이케미칼주식회사 간섬유화 및 간경화 억제 활성을 나타내는ｎ-(2,2-이중치환-2ｈ-크로멘-6-일)-ｎ,ｎ'-이중치환구아니딘 유도체
KR20110041316A (ko) * 2009-10-15 2011-04-21 재단법인 한국원자력의학원 이미다조퓨린 유도체를 포함하는 ＴＧＦ-β 활성 저해용 조성물

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