CN102452972A - 一种制备奥拉西坦化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备奥拉西坦化合物的方法，包括：粗品制备和提纯精制，纯化精制先用烷基醇的水溶液溶解全部粗品，加入活性炭回流脱色，趁热压滤搅拌析晶10~30h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，40~60℃真空干燥后得到白色粉末奥拉西坦化合物。本发明的优点在于：操作过程中增加了反应过渡态的时间，使反应过程更充分，总收率较高；反应过程条件温和避免了产品分解和副产物产生；纯化采用升温回流过程，溶剂用量小，纯化时间短，避免产品分解和其他杂质混入，纯度较高。整个制备工艺操作简单，成本低，易于工业化生产，具有很好的实用性，能够产生很好的经济效益和社会效应。

Description

一种制备奥拉西坦化合物的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备奥拉西坦化合物的方法。
背景技术
奥拉西坦（Oxiracetam）于1974年首次合成，并于1984年上市，用于改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。已有文献报道奥拉西坦的（S）和（R）单一手性构型对大脑功能改进活性有差异及单一异构体的制备方法。至今已有大量文献报道了奥拉西坦及其对映异构体的多种合成路线，所采用的起始原料和反应步骤差异较大，但归结起来仍旧存在以下问题：环合反应步骤收率低；或者某些中间体须经柱色谱纯化，操作繁琐，总收率低；或者起始原料不易得，增加了保护和脱保护步骤，收率降低；涉及氨解反应的路线最终产品中会混入杂质，影响纯度；反应路线中间体或产物不易提纯，总收率较低，多为25%左右。
发明内容
发明目的：针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备奥拉西坦化合物的方法，以实现具有易纯化、低成本、不易导致产品分解、产品总收率高以及纯度好等优点。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备奥拉西坦化合物的方法，包括以下步骤：
（1）粗品制备：在反应瓶中将无水乙醇搅拌加热到40~70℃，加入甘氨酰胺盐酸盐与无水碳酸钠或碳酸氢钠，升温回流2h后降至40~45℃，向体系内滴加入D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加2~5h，升温至60℃搅拌反应2~6h，升温回流10~36h，稍冷后抽滤，滤液50~60℃浓缩至剩余约1.0~2.0L油状液体后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥得到浅黄色粗品；其中，碳酸钠或碳酸氢钠与甘氨胆酸盐酸盐的摩尔比为1:1.1～1.5；甘氨胆酸盐酸盐与D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的摩尔比为1:1.3～1.5。
（2）提纯精制：用烷基醇的水溶液溶解全部粗品，加入活性炭回流脱色，趁热压滤搅拌析晶10~30h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，40~60℃真空干燥后得到白色粉末奥拉西坦化合物；活性炭加入的质量优选为粗品质量的0.3~0.8倍；
步骤（1）中，将无水乙醇搅拌加热到50~60℃。
步骤（1）中，D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯滴加时间为3~4h。
步骤（1）中，升温至60℃搅拌反应3~5h。
步骤（1）中，升温回流反应20~30h。
步骤（2）中，所述的烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，烷基醇和水的体积比为1:6～15。
步骤（2）中，加热回流脱色1~3h。
步骤（2）中，搅拌析晶时间为15~25h。
步骤（2）中，真空干燥温度为50℃。
有益效果：本发明的优点在于：（1）操作过程中增加了反应过渡态的时间，使反应过程更充分，总收率较高；反应过程条件温和避免了产品分解和副产物产生；纯化采用升温回流过程，溶剂用量小，纯化时间短，避免产品分解和其他杂质混入，纯度较高。整个制备工艺操作简单，成本低，易于工业化生产，具有很好的实用性，能够产生很好的经济效益和社会效应。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
反应原料为甘氨酰胺盐酸盐和D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，摩尔比为1:1.3。
粗品制备：将8L无水乙醇加入到20L反应瓶中，加入5mol甘氨酰胺盐酸盐，583g无水碳酸钠，升温回流2h后，降至40℃，向体系内滴加入6.5mol D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加时间为3h左右，升温至60℃搅拌反应4h左右，升温回流24h左右（TLC检测DCM：MeOH=3:1，Rf=0.4），停止加热，稍冷后趁热抽滤，滤液50℃浓缩，有大量固体析出，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥得到浅黄色粗品。
提纯精制：将上述操作得到的粗品用体积比为8：1的乙醇和水的混合溶剂3L加热全部溶解，加入活性炭87g，回流脱色1h，趁热压滤，滤液缓慢降温到室温，搅拌析晶17h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥后得到白色粉末，重复以上操作1次后最终得到300g奥拉西坦化合物，纯度为99.5%，总收率为38%。
实施例2
反应原料为甘氨酰胺盐酸盐和D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，摩尔比为1:1.5。
粗品制备：将8.5L无水乙醇加入到20L反应瓶中，加入5mol甘氨酰胺盐酸盐，462g无水碳酸氢钠，升温回流2h后，降至45℃，向体系内滴加入7.5mol D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加时间为3h左右，升温至65℃搅拌反应5h左右，升温回流3 0h左右（TLC检测DCM：MeOH=3:1，Rf=0.4），停止加热，稍冷后趁热抽滤，滤液60℃浓缩，有大量固体析出，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥得到浅黄色粗品。
提纯精制：将上述操作得到的粗品用体积比为8：1的乙醇和水混合溶剂4L加热全部溶解，加入活性炭232g，回流脱色2h，趁热压滤，滤液缓慢降温到室温，搅拌析晶17h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥后得到白色粉末，重复以上操作1次后最终得到316g奥拉西坦化合物，纯度为99.6%，收率为40%。
实施例3
反应原料为甘氨酰胺盐酸盐和D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，摩尔比为1:1.5。
粗品制备：将8.5L无水乙醇加入到20L反应瓶中，加入5mol甘氨酰胺盐酸盐，795g无水碳酸钠，升温回流3h后，降至45℃，向体系内滴加入7.5mol D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加时间为4h左右，升温至60℃搅拌反应5h左右，升温回流3 0h左右（TLC检测DCM：MeOH=3:1，Rf = 0.4），停止加热，稍冷后趁热抽滤，滤液50℃浓缩，有大量固体析出，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥得到浅黄色粗品。
提纯精制：将上述操作得到的粗品用体积比为6：1的乙醇和水混合溶剂4L加热全部溶解，加入活性炭232g，回流脱色2h，趁热压滤，滤液缓慢降温到室温，搅拌析晶20h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥后得到白色粉末，重复以上操作1次后最终得到310g奥拉西坦化合物，纯度为99.6%，收率为39.2%。
实施例4
反应原料为甘氨酰胺盐酸盐和D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，摩尔比为1:1.5。
粗品制备：将8.5L无水乙醇加入到20L反应瓶中，加入5mol甘氨酰胺盐酸盐，630g无水碳酸氢钠，升温回流2h后，降至40℃，向体系内滴加入7.5mol D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加时间为3h左右，升温至50℃搅拌反应4h左右，升温回流24h左右（TLC检测DCM：MeOH=3:1，Rf = 0.4），停止加热，稍冷后趁热抽滤，滤液50℃浓缩，有大量固体析出，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥得到浅黄色粗品。
提纯精制：将上述操作得到的粗品用体积比为6：1的乙醇和水混合溶剂4L加热全部溶解，加入活性炭87g，回流脱色1h，趁热压滤，滤液缓慢降温到室温，搅拌析晶20h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥后得到白色粉末，重复以上操作2次后最终得到290g奥拉西坦化合物，纯度为99.5%，收率为36.7%。
实施例5
反应原料为甘氨酰胺盐酸盐和（S）4-氯-3-羟基丁酸乙酯，摩尔比为1:1.3。
粗品制备：将8L无水乙醇加入到20L反应瓶中，加入5mol甘氨酰胺盐酸盐，795 g无水碳酸钠，升温回流3h后，降至45℃，向体系内滴加入6.5mol （S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加时间为4h左右，升温至60℃搅拌反应4h左右，升温回流30 h左右（TLC检测DCM：MeOH=3:1，Rf = 0.4），停止加热，稍冷后趁热抽滤，滤液50℃浓缩，有大量固体析出，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥得到粗品。
提纯精制：将上述操作得到的粗品用体积比为8：1的乙醇和水混合溶剂3L加热全部溶解，加入活性炭87g，回流脱色2h，趁热压滤，滤液缓慢降温到室温，搅拌析晶20h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥后得到白色粉末，重复以上操作1次后最终得到327.9g（S）奥拉西坦化合物，纯度为99.6%，总收率为41.5%。

Claims (9)

1.一种制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）粗品制备：在反应瓶中将无水乙醇搅拌加热到40~70℃，加入甘氨酰胺盐酸盐与无水碳酸钠或碳酸氢钠，升温回流2h后降至40~45℃，向体系内滴加入D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加2~5h，升温至60℃搅拌反应2~6h，升温回流10~36h，稍冷后抽滤，滤液50~60℃浓缩至剩余约1.0~2.0L油状液体后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50℃真空干燥得到浅黄色粗品；其中，碳酸钠或碳酸氢钠与甘氨胆酸盐酸盐的摩尔比为1:1.1～1.5；甘氨胆酸盐酸盐与D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的摩尔比为1:1.3～1.5；
（2）提纯精制：用烷基醇的水溶液溶解全部粗品，加入活性炭回流脱色，趁热压滤搅拌析晶10~30h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，40~60℃真空干燥后得到白色粉末奥拉西坦化合物；活性炭加入的质量优选为粗品质量的0.3~0.8倍。
2.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于：步骤（1）中，将无水乙醇搅拌加热到50~60℃。
3.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于：步骤（1）中，D,L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯滴加时间为3~4h。
4.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于：步骤（1）中，升温至60℃搅拌反应3~5h。
5.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于：步骤（1）中，升温回流反应20~30h。
6.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，烷基醇和水的体积比为1:6～15。
7.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于：步骤（2）中，加热回流脱色1~3h。
8.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于：步骤（2）中，搅拌析晶时间为15~25h。
9.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于：步骤（2）中，真空干燥温度为50℃。
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