CN102249974A - 一种（s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 - Google Patents

一种（s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102249974A
CN102249974A CN2010101798307A CN201010179830A CN102249974A CN 102249974 A CN102249974 A CN 102249974A CN 2010101798307 A CN2010101798307 A CN 2010101798307A CN 201010179830 A CN201010179830 A CN 201010179830A CN 102249974 A CN102249974 A CN 102249974A
Authority
CN
China
Prior art keywords
water
acetone
product
crude product
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010101798307A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102249974B (zh
Inventor
陈宇瑛
荣祖元
李坤
王瑛瑛
罗刚
薛雨
邹云
陈媛
叶雷
金磊
冯华
李飞
王志强
游潮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHONGQING RUNZE MEDICAL INSTRUMENTS Ltd
Original Assignee
CHONGQING RUNZE MEDICAL INSTRUMENTS Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHONGQING RUNZE MEDICAL INSTRUMENTS Ltd filed Critical CHONGQING RUNZE MEDICAL INSTRUMENTS Ltd
Priority to CN201010179830.7A priority Critical patent/CN102249974B/zh
Priority to EP20100851630 priority patent/EP2573071A4/en
Priority to PCT/CN2010/076758 priority patent/WO2011143873A1/zh
Priority to US13/581,832 priority patent/US20130060049A1/en
Publication of CN102249974A publication Critical patent/CN102249974A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102249974B publication Critical patent/CN102249974B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括粗品的制备、结晶步骤，所述结晶过程是采用丙酮和水为溶剂。本发明制备方法制得的左旋奥拉西坦纯度高、大于99.3％；含杂低、为0-0.5％，以质量百分数计。所述方法在加料方式上，无机碱的加入次数少，其操作更简便，更利于工业化生产应用。

Description

一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
背景技术
(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦的左旋体，其商业名为左旋奥拉西坦(以下简称左旋奥拉西坦)。其化学结构如下图：
关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。我们研究中发现左旋奥拉西坦的上述药效显著优于奥拉西坦，也有专利文献WO 2005/115978、CN101367757等公开了左旋奥拉西坦的制备方法，如公开号为CN101367757的中国专利所述一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包含以下步骤：(a)将甘氨酰胺盐酸盐518.4g、碳酸氢钠394g和无水乙醇3.7L投入三口反应瓶中，控制pH值为7.4左右，搅拌下升温至回流；(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯781.6g，在滴加的过程中，分8批加入其余的碳酸氢钠394g，通过PH值的检查控制每次加入的碱量，以保证所述反应的pH值≤8.5；(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应24小时，HPLC测定产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量为75％时终止反应，将得到的溶液热过滤浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品溶解于800ml水中，经过001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂8.0L处理，收集产物部分。用201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，根据溶液的pH测定达到7.0±0.1时判定中和完成；(e)将上述中和收集溶液浓缩干，加入乙醇750ml加热，溶解清亮后加入活性碳10g脱色30分钟，过滤，冷却结晶后得白色结晶产品(S)-奥拉西坦240g；再采用甲醇/丙酮(体积比：1/3)混合溶剂(360ml/1080ml)重结晶得(S)-奥拉西坦160g(HPLC：99.3％)。
但实践中，上述制备方法的加料方式不利于工业化生产，制得的左旋奥拉西坦杂质含量也相对较高，我们在工作中还发现左旋奥拉西坦因制备方法的不同还存在不同类型左旋奥拉西坦的晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种左旋奥拉西坦的制备方法，本发明方法制得的左旋奥拉西坦纯度高、杂质含量低。
本发明的目的是这样实现的：
一种左旋奥拉西坦的制备方法，所述制备方法包括粗品的制备和后处理步骤，其特征在于：所述后处理步骤包括对粗品进行结晶，所述结晶过程中采用丙酮和水为溶剂。
上述水与丙酮按重量份比为1∶5～20。
上述结晶是在低温下进行，优选温度范围为-10～10℃。
上述结晶是将粗品溶解于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h，得到结晶产物；所述粗品与水的重量份为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。
上述结晶具体是室温下，将制得的粗品溶解于水中，过滤，搅拌下降温到-10～10℃，滴加入丙酮，同一温度下继续搅拌0.5～12h，滤出，冷丙酮洗涤，得到结晶产物；所述粗品与水的重量份比为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。
为了进一步提高最终产物的纯度，上述后处理还可以在上述的结晶过程之前，对上述粗品先进行精制，具体是加入上述粗品重量的2～8倍的乙醇搅拌，滤出，制得精制产物；或者是，在上述结晶过程之后再进行二次结晶。(为了将上述的结晶过程区分开，这里的再结晶称为二次结晶，上述已进行的结晶过程称为一次结晶)
上述二次结晶是采用丙酮和水为溶剂，所述水与丙酮按重量份比为1∶5～20。
上述二次结晶是在低温下进行，优选温度范围为-10～10℃。
上述二次结晶是将上述一次结晶产物溶于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h，得到二次结晶产物；所述一次结晶产物与水的重量份比为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。
上述二次结晶具体是室温下，将上述一次结晶产物溶于水，过滤，搅拌下降温到-10～10℃，滴加入丙酮，同一温度下继续搅拌0.5～12h，滤出，冷丙酮洗涤，得到二次结晶产物；所述一次结晶产物或上述精制产物与水的重量份比为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。
上述后处理还包括对反应产物进行抽提，所述抽提液为二氯甲烷。
具体地说，上述左旋奥拉西坦的制备方法：
1.将甘氨酰胺盐酸盐、无水乙醇和部分或全部用量的碳酸氢钠在搅拌下升温至回流进行反应；
2.加热回流2小时后，不加入或加入上述余量碳酸氢钠，然后滴加入(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加完成后继续回流反应24h，反应液稍冷后过滤，滤液进行浓缩；
上述(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为1∶0.8～1.2；上述(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2；上述(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与乙醇的比为1摩尔：600～1000毫升；
3.水溶解上述产物，采用所述用于溶解上述产物的水的体积4倍量的二氯甲烷进行抽提4次，将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷，水溶液稀释后通过001X7阳离子交换树脂，含产物部分的收集液用阴离子交换树脂201X7中和，过滤除去树脂，水溶液进行浓缩，溶液浓缩近一半，加入活性碳，搅拌30min，过滤，滤液浓缩制得粗品；
4.一次结晶：室温下，将上述粗品中加入水，过滤，搅拌下降温到2～5℃，滴加入丙酮，同一温度下继续搅拌30min，滤出，冷丙酮洗2～3次，制得一次结晶产物；所述粗品与水的重量份比为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20；
5.二次结晶：室温下，将上述一次结晶产物溶于水，过滤，搅拌下降温到2～5℃，滴加入丙酮使其沉出，继续加入丙酮，搅拌30min，滤出，冷丙酮洗2～3次，制得二次结晶产物；所述水与丙酮的重量份比为1∶5～20。
本发明的有益效果如下：
本发明制备方法的操作更简便：在加料方式上，加入无机碱只需要一次或两次，更便于工业化生产应用。本发明制备方法中采用了二氯甲烷抽提水相中的杂质，采用丙酮和水作为结晶过程中的溶剂，显著提高了最终产品的质量，制得的左旋奥拉西坦纯度高、大于99.3％，含杂低，为0-0.5％，以质量百分数计。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1：
本发明左旋奥拉西坦的制备步骤如下：
1.将甘氨酰胺盐酸盐65.0g，无水乙醇500ml和碳酸氢钠49.3g投入三口反应瓶中，搅拌下升温至回流；
2.加热回流2小时后，再加入碳酸氢钠49.3g，然后滴加入(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯97.7g，滴加完成后继续回流反应24h，反应液稍冷后过滤，滤液浓缩得到红棕色油状物；
3.用65ml水溶解样品，二氯甲烷260ml分四次进行抽提(每次用量为65ml)，将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷，水溶液稀释后通过001X7阳离子交换树脂，收集液含产物部分用阴离子交换树脂201X7中和，过滤除去树脂，溶液浓缩近一半，加入活性碳搅拌30min，过滤，滤液浓缩干得粗品；
4.一次结晶：室温下，粗品中加入水使样品刚好溶解，过滤，搅拌下降温到2～5℃，滴加入10倍水重量的丙酮，同一温度下继续搅拌30min，滤出，冷丙酮洗2次，得一次结晶产品39.6g；
5.二次结晶：室温下，一次结晶产品溶解于水中，过滤，搅拌下降温到2-5℃，滴加入丙酮使产品沉出，继续加入丙酮至水重量的10倍，搅拌30min，滤出，冷丙酮洗2次，得二次结晶产品31.6g，色谱纯度：99.64％，比旋度：[α]D 20＝-38.0(C＝1.0，水)
实施例2：
左旋奥拉西坦的制备步骤如下：
1.将甘氨酰胺盐酸盐65.0g，无水乙醇500ml和碳酸氢钠49.3g投入三口反应瓶中，搅拌下升温至回流；
2.加热回流2小时后，再加入碳酸氢钠49.3g，然后滴加入(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯97.7g，滴加完成后继续回流反应24h，反应液稍冷后过滤，滤液浓缩得到红棕色油状物；
3.用65ml水溶解样品，二氯甲烷260ml进行抽提，将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷，水溶液稀释后通过001X7阳离子交换树脂，收集液含产物部分用阴离子交换树脂201X7中和，过滤除去树脂，溶液浓缩近一半，加入活性碳，搅拌30min，过滤，滤液浓缩制得粗品；
4.精制：加入上述粗品重量的3倍量的乙醇搅拌，滤出，得到精制一次产物；
5.结晶：室温下，将上述精制产物溶解于水中，过滤，搅拌下降温到2～5℃，滴加入丙酮使产品沉出，继续加入丙酮至水重量的10倍，搅拌30min，滤出，冷丙酮洗2次得二次结晶产品24.7g，色谱纯度为99.35％。
实施例3-6：按以下物质及其量和工艺参数进行，其它均与实施例1相同。制得的左旋奥拉西坦纯度大于99.3％，杂质为0-5％，以质量百分数计。
  实施例   (S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯用量   甘氨酰胺盐酸盐用量   乙醇用量   碳酸氢钠用量   精制及所用乙醇重量与粗品重量关系   一次结晶中的物料(重量份数比)  一次结晶温度、搅拌时间   二次结晶
  3   97.7g   64.8g   500ml   98.5g   不进行   粗品与水1∶0.4，水与丙酮1∶20  -10～-5℃；2h   不进行
  4   78.2g   51.8g   400ml   78.8g   不进行   粗品与水1∶0.7，水与丙酮1∶5  8～10℃；12h   与本实施例一次结晶各参数同
  5   156.4g   103.6g   800ml   157.6g   进行，乙醇为粗品重量的8倍   粗品与水1∶0.5，水与丙酮1∶10  0～5℃；5h   不进行
  6   4.9Kg   3.3Kg   25L   4.9Kg   进行，乙醇为粗品重量的2倍   粗品与水1∶0.6，水与丙酮1∶8   2～6℃；3h   不进行

Claims (13)

1.一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，所述制备方法包括粗品的制备和后处理步骤，其特征在于：所述后处理步骤包括对粗品进行结晶，所述结晶过程中采用丙酮和水为溶剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述水与丙酮按重量份比为1∶5～20。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述结晶是在低温下进行。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述低温是温度为-10～10℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述结晶是将粗品溶解于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h，得到结晶产物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述结晶是室温下，将制得的粗品溶解于水中，过滤，搅拌下降温到-10～10℃，滴加入丙酮，同一温度下继续搅拌0.5～12h，滤出，冷丙酮洗涤，得到结晶产物；所述粗品与水的重量份比为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。
7.如权利要求1、2、5或6所述的方法，其特征在于：所述后处理还包括在所述结晶过程之前，对所述粗品先用乙醇进行精制或在所述结晶过程之后进行二次结晶。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述精制是加入所述粗品重量的2～8倍的乙醇搅拌，滤出，制得精制产物。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述二次结晶是采用丙酮和水为溶剂，所述水与丙酮按重量份比为1∶5～20。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述二次结晶是在低温下进行，其温度为-10～10℃。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述二次结晶是将一次结晶产物溶于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h，得到二次结晶产物；所述一次结晶产物与水的重量份比为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。
12.如权利要求1、2、5或6所述的方法，其特征在于：所述后处理还包括对反应产物进行抽提，所述抽提溶剂为二氯甲烷。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
a.将甘氨酰胺盐酸盐、无水乙醇和部分或全部用量的碳酸氢钠于搅拌下升温至回流进行反应；
b.加热回流2小时后，不加入或加入所述余量碳酸氢钠，然后滴加入(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加完成后继续回流反应24h，反应液稍冷后过滤，滤液进行浓缩； 
所述(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为1∶0.8～1.2；上述(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2；上述(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与乙醇的比为1摩尔∶600～1000毫升；
c.水溶解所述产物，采用用于溶解所述产物的水的4倍量体积的二氯甲烷分4次进行抽提，将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷，水溶液稀释后通过001X7阳离子交换树脂，收集液含产物部分用阴离子交换树脂201X7中和，过滤除去树脂，水溶液浓缩一半，加入活性碳，搅拌30min，过滤，滤液浓缩制得粗品；
d.一次结晶：室温下，在所述粗品中加入水，过滤，搅拌下降温到2-5℃，滴加入丙酮，同一温度下继续搅拌30min，滤出，冷丙酮洗2-3次，制得一次结晶产物；所述粗品与水的重量份比为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20；
e.二次结晶：室温下，将所述一次结晶产物溶于水，过滤，搅拌下降温到2～5℃，滴加入丙酮使其沉出，继续加入丙酮，搅拌30min，滤出，冷丙酮洗2～3次，制得二次结晶产物；所述水与丙酮的重量份比为1∶5～20。 
CN201010179830.7A 2010-05-21 2010-05-21 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 Active CN102249974B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010179830.7A CN102249974B (zh) 2010-05-21 2010-05-21 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
EP20100851630 EP2573071A4 (en) 2010-05-21 2010-09-09 PROCESS FOR THE PREPARATION OF (S) -4-HYDROXY-2-OXO-1-PYRROLIDINE ACETAMIDE
PCT/CN2010/076758 WO2011143873A1 (zh) 2010-05-21 2010-09-09 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
US13/581,832 US20130060049A1 (en) 2010-05-21 2010-09-09 Method for preparing (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010179830.7A CN102249974B (zh) 2010-05-21 2010-05-21 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102249974A true CN102249974A (zh) 2011-11-23
CN102249974B CN102249974B (zh) 2014-10-15

Family

ID=44977587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010179830.7A Active CN102249974B (zh) 2010-05-21 2010-05-21 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20130060049A1 (zh)
EP (1) EP2573071A4 (zh)
CN (1) CN102249974B (zh)
WO (1) WO2011143873A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102452972A (zh) * 2011-12-28 2012-05-16 南京优科生物医药有限公司 一种制备奥拉西坦化合物的方法
WO2013020389A1 (zh) * 2011-08-11 2013-02-14 重庆润泽医疗器械有限公司 一种左旋奥拉西坦的纯化方法
US9238622B2 (en) 2010-05-21 2016-01-19 Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form I of (S)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide, preparing method and use thereof
US9440918B2 (en) 2011-08-11 2016-09-13 Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Method for purifying (S)-Oxiracetam
CN107021912A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 研磨制备左旋奥拉西坦晶型i的方法
CN109251157A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 重庆润泽医药有限公司 (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103554000B (zh) * 2013-11-06 2015-03-11 重庆润泽医药有限公司 (s)-奥拉西坦晶型iii及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1956953A (zh) * 2004-05-25 2007-05-02 安国药品株式会社 旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN101367757A (zh) * 2008-10-13 2009-02-18 重庆润泽医疗器械有限公司 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9121289D0 (en) * 1991-10-08 1991-11-20 Isf Spa Composition and use
CN101575309B (zh) * 2009-04-28 2011-05-18 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 合成(s)-奥拉西坦的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1956953A (zh) * 2004-05-25 2007-05-02 安国药品株式会社 旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN101367757A (zh) * 2008-10-13 2009-02-18 重庆润泽医疗器械有限公司 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S.BANFI ET AL.: ""Cyclic GABA-GABOB analogues"", 《IL FARMACO》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9238622B2 (en) 2010-05-21 2016-01-19 Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form I of (S)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide, preparing method and use thereof
WO2013020389A1 (zh) * 2011-08-11 2013-02-14 重庆润泽医疗器械有限公司 一种左旋奥拉西坦的纯化方法
US9440918B2 (en) 2011-08-11 2016-09-13 Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Method for purifying (S)-Oxiracetam
CN102452972A (zh) * 2011-12-28 2012-05-16 南京优科生物医药有限公司 一种制备奥拉西坦化合物的方法
CN102452972B (zh) * 2011-12-28 2015-06-17 南京优科生物医药有限公司 一种制备奥拉西坦化合物的方法
CN107021912A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 研磨制备左旋奥拉西坦晶型i的方法
CN109251157A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 重庆润泽医药有限公司 (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011143873A1 (zh) 2011-11-24
EP2573071A1 (en) 2013-03-27
CN102249974B (zh) 2014-10-15
EP2573071A4 (en) 2013-10-16
US20130060049A1 (en) 2013-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102249974A (zh) 一种（s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN105209431A (zh) 由羟乙基磺酸碱金属盐和乙烯基磺酸碱金属盐循环制备牛磺酸的方法
CN106478482A (zh) 一种奥拉西坦的合成方法
CN104561202B (zh) 一种酶催化合成丙谷二肽的制备方法及工艺系统
CN106117183B (zh) 一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法
CN104557674B (zh) 一种(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的制备方法
CN103111228B (zh) 一种用于精制表面活性剂的混合溶剂及其纯化方法
CN104591999A (zh) 一种长链有机酸的提纯方法
CN115850169A (zh) 苯磺顺阿曲库铵杂质及其中间体的制备方法
CN102603595B (zh) (s)-奥拉西坦的制备方法
CN103193632B (zh) 一种水杨酸咪唑的合成方法
CN112239412B (zh) 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法
CN104177271B (zh) 一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法
CN102603594A (zh) （s）-奥拉西坦的制备方法
CN102516114B (zh) 一种r-(-)-2-氨基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺-d-酒石酸盐及其制备方法
CN102206185B (zh) 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺
CN103772224B (zh) D-苏氨酸的制备方法
CN103936644A (zh) 佐芬普利钙的制备方法
CN105884763A (zh) 一种阿哌沙班的纯化方法
CN108976190A (zh) 一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法
CN102993145B (zh) 一种提取纯化洛伐他汀的方法
CN115611899B (zh) 一种l-5-甲基四氢蝶酸的制备方法
CN114436898A (zh) 一种硫酸胍的生产工艺
CN102633692B (zh) 一种光学活性左旋和右旋3-溴樟脑-8-磺酸的制备方法
CN106699626B (zh) 一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Chen Yuying

Inventor after: Xu Nan

Inventor after: Rong Zuyuan

Inventor after: Jin Lei

Inventor after: Feng Hua

Inventor after: Li Fei

Inventor after: Li Bo

Inventor after: You Chao

Inventor after: Pang Qi

Inventor after: Ye Lei

Inventor before: Chen Yuying

Inventor before: Jin Lei

Inventor before: Feng Hua

Inventor before: Li Fei

Inventor before: Wang Zhiqiang

Inventor before: You Chao

Inventor before: Rong Zuyuan

Inventor before: Li Kun

Inventor before: Wang Yingying

Inventor before: Luo Gang

Inventor before: Xue Yu

Inventor before: Zou Yun

Inventor before: Chen Yuan

Inventor before: Ye Lei

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: CHEN YUYING RONG ZUYUAN LI KUN WANG YINGYING LUO GANG XUE YU ZOU YUN CHEN YUAN YE LEI JIN LEI FENG HUA LI FEI WANG ZHIQIANG YOU CHAO TO: CHEN YUYING RONG ZUYUAN JIN LEI FENG HUA LI FEI LI BO YOU CHAO PANG QI YE LEI XU NAN

SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 400042 Chongqing city Yubei District Qinye Road No. 9

Applicant after: Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 401120 Chongqing city Yubei District Shuangfeng Bridge Street Airport Road No. 296 Building 1 yuan and 7 2- store

Applicant before: Chongqing Runze Medical Instruments Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: CHONGQING RUNZE MEDICAL INSTRUMENTS LTD. TO: CHONGQING RUNZE PHARMACEUTICAL CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Ye Lei

Inventor before: Chen Yuying

Inventor before: Xu Nan

Inventor before: Rong Zuyuan

Inventor before: Jin Lei

Inventor before: Feng Hua

Inventor before: Li Fei

Inventor before: Li Bo

Inventor before: You Chao

Inventor before: Pang Qi

Inventor before: Ye Lei

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: CHEN YUYING RONG ZUYUAN JIN LEI FENG HUA LI FEI LI BO YOU CHAO PANG QI YE LEI XU NAN TO: YE LEI