CN103936644A - 佐芬普利钙的制备方法 - Google Patents
佐芬普利钙的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103936644A CN103936644A CN201310024350.7A CN201310024350A CN103936644A CN 103936644 A CN103936644 A CN 103936644A CN 201310024350 A CN201310024350 A CN 201310024350A CN 103936644 A CN103936644 A CN 103936644A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- acetyl
- zofenopril
- thiophenyl
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- MJZHAVYNYFDSMZ-UHFFFAOYSA-N CC(CSC(c1ccccc1)=O)C(Cl)=O Chemical compound CC(CSC(c1ccccc1)=O)C(Cl)=O MJZHAVYNYFDSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-IROOXBOJSA-N CC(CSC(c1ccccc1)=O)C(N(C[C@H](C1)Sc2ccccc2)[C@@H]1C(O)=O)=O Chemical compound CC(CSC(c1ccccc1)=O)C(N(C[C@H](C1)Sc2ccccc2)[C@@H]1C(O)=O)=O IAIDUHCBNLFXEF-IROOXBOJSA-N 0.000 description 1
- BCAYPPFBOJCRPN-UHFFFAOYSA-N CC(CSC(c1ccccc1)=O)C(O)=O Chemical compound CC(CSC(c1ccccc1)=O)C(O)=O BCAYPPFBOJCRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXFZKHUYPWBFG-KOLCDFICSA-N C[C@H](C1)NC[C@H]1Sc1ccccc1 Chemical compound C[C@H](C1)NC[C@H]1Sc1ccccc1 CVXFZKHUYPWBFG-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N C[C@H](CSC(c1ccccc1)=O)C(N(C[C@H](C1)Sc2ccccc2)[C@@H]1C(O)=O)=O Chemical compound C[C@H](CSC(c1ccccc1)=O)C(N(C[C@H](C1)Sc2ccccc2)[C@@H]1C(O)=O)=O IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种佐芬普利钙盐的制备方法，以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，经与甲醇酯化，对甲苯磺酰氯磺化，再与由苯硫酚钠溶液制备的苯硫酚发生苯硫基取代反应，得到的产物再经碱水解成游离酸和重结晶纯化，盐酸脱乙酰基反应，进一步得到（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐；另将（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯，再与上述（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸，先成钾盐，精制纯化后，再与氯化钙作用成钙盐得到最终产品佐芬普利钙。本发明方法原料易得，制备方法简单，条件温和易操作，制备过程的监控点合理，有效地进行了杂质的消除和控制，能以较高比例优先生成所需晶型的终产品，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及血管紧张素酶抑制剂佐芬普利钙的制备方法。
背景技术：
佐芬普利钙
【英文名称】Zofenopril calcium。
【中文化学名称】(4S)-1-[(2S)-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-苯硫基-L-脯氨酸钙
【英文化学名称】(4S)-1-[(2S)-3-(benzoylthio)-2-methylpropionyl]-4-(phenylthio)-L-proline calcium salt
【结构式】
佐芬普利钙为首个含巯基第三代长效血管紧张素酶抑制剂，用于轻至中度原发性高血压的治疗，以及用于急性心肌梗死24小时内有或无症状、血流动力学稳定并未接受溶栓治疗的患者。
根据有关文献报道，佐芬普利钙盐有多种合成路线，但基本上都是由两个主要侧链顺式-4-(苯硫基）-L-脯氨酸和（S）-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸制备，即一般是将两者对接成佐芬普利游离酸，然后成钾盐，纯化后再转成钙盐。
顺式-4-(苯硫基）-L-脯氨酸 （S）-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸
对于佐芬普利游离酸的制备，其差别在于（S）-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酰基上的2位（S）构型的手性碳的获得方法不同，即主要有拆分和手性制备两种方法。
方法一：（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸经草酰氯处理得（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯，再与顺式-4-(苯硫基）-L-脯氨酸反应，得到（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸。
该方法的酰化缩合过程早已在文献和专利中公开。该方法用草酰氯制备（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯，再进行下一步酰化反应，最终生成佐芬普利钙，该方法有利于生成其A型晶体，见CN1316992。
方法二：（±）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸消旋体与氯化亚砜反应得（±）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯消旋体，再与顺式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反应，得到一对非对映体（4S）-1-[3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸，后者与二环己胺成盐，再经拆分得（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸，即佐芬普利游离酸，见CN1594291。
方法三：已拆分的光学纯（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与氯化亚砜反应生成（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯，再与顺式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反应，生成手性产品（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸。 见US4316906。
从上述方法三的报道来看，该方法比前2种的条件要较温和，操作比较方便，但是还有缺陷，因为钙盐无论是在有机溶媒还是在无机溶媒都很难溶解，因此很难精制，为保证产品质量，需要对佐芬普利钾盐进行精制。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计改进的适合工业化生产的佐芬普利钙制备方法。
本发明提供了一种佐芬普利钙盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料与甲醇酯化制得N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯（化合物1）；
（2）N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯经对甲苯磺酰氯磺酰化制得N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯（化合物2）；
（3）N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯与苯硫酚取代反应制得N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯（化合物3）；
（4）N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯用氢氧化钠的乙醇溶液碱水解成游离酸，经重结晶纯化得到N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸（化合物4），再经盐酸脱乙酰基反应，制得（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐（化合物5）；
（5）另外，（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯（化合物6）；
（6）化合物6与步骤（4）制得的（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐 芬普利游离酸（化合物7）；
（7）佐芬普利游离酸先成钾盐（化合物8），经精制纯化后，与二水氯化钙作用得到佐芬普利钙盐。
反应式如下：
本发明方法步骤（1）N-乙酰-L-羟脯氨酸与甲醇酯化的摩尔比为1：5～8，用对甲苯磺酸作催化剂，它与原料N-乙酰-L-羟脯氨酸的摩尔比为1：5到1：10，温度为15～25℃，反应时间24～72小时。反应产物后处理时，用碳酸氢钠调节体系至pH为7～8，用丙酮做溶剂溶解产品，并使对甲苯磺酸钠盐以固体形式析出而过滤除去。
步骤（2）N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2～1.5，温度为-10～30℃，溶剂为吡啶或三乙胺等碱性有机溶剂，反应时间24～48小时。反应产物用二氯甲烷萃取，所得有机相依次用稀酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤。
步骤（3）所述苯硫酚的制备：将20%稀盐酸加入苯硫酚钠的水溶液（40%）中， 调节至体系呈酸性（pH为1～2），温度在15～25℃，反应后分去水相，将有机相用饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后得到苯硫酚可以直接使用。
步骤（3）先在0～10℃条件下由苯硫酚与乙醇钠制备苯硫酚钠，溶剂为乙醇，时间0.5～1h，乙醇钠与苯硫酚的摩尔比为1：1；N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯与苯硫酚的摩尔比为1：1.5～1.8；然后在低温－5～5℃条件下投入N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯进行反应，直至该物料消失（采用薄层层析检测终点），继续在温度为15～30℃条件下反应12～36小时生成产物；减压蒸除乙醇，向剩余物中加入1.25L/(kg化合物2)的水和1.25L/(kg化合物2)的二氯甲烷，使固体溶解，分出有机层，水相再用二氯甲烷1.25L/(kg化合物2)×2次萃取，合并有机层，依次用1.25L/(kg化合物2)的水和1.25L/(kg化合物2)的饱和食盐水各洗涤1次，再加入无水Na2SO4干燥。
步骤（4）碱水解反应中，用氢氧化钠的乙醇溶液（用量摩尔比NaOH/EtOH为1：5～7），反应温度15～30℃，反应时间12～36小时，直至化合物3消失（采用薄层层析检测终点）。40～50℃减压浓缩，除去大部分溶剂乙醇，加入5.8L/(kg化合物3)的水和2.9L/(kg化合物3)的乙醚或乙酸乙酯溶解固体，分去有机相，水相再用2.9L/(kg化合物3)的乙醚或乙酸乙酯萃取除去有机杂质，再将水层过滤除去不溶性杂质后，用浓盐酸调pH=1-2，，继续搅拌2小时以上使体系析出白色固体。抽滤，收集固体并用水洗涤，干燥后，再将固体用乙酸乙酯“热溶冷析法”重结晶。重结晶时，将固体置于乙酸乙酯中加热回流，分批补加溶剂直至固体全溶，再自然冷却至15～25℃，并停止搅拌，静置析晶4～12小时，抽滤，收集固体，减压干燥，真空度-0.08～-0.1MPa，温度40～50℃，干燥4小时以上直至干燥失重≤3%，得固体化合物（4）。质量控制时，该化合物应为白色或类白色固体，且纯度≥99.5%（HPLC）。
步骤（4）所述脱乙酰基反应中，N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸与盐酸的摩尔比1：3～5，温度80～100℃，回流反应时间4～6小时，再在15～25℃缓慢搅拌10～14小时，抽滤，将固体用无水乙醚洗涤两次，每次无水乙醚的用量为1.6～2.0L/(kg化合物4)，减压干燥，真空度-0.08～-0.1MPa，温度45～55℃，干燥8小时以上直至干燥失重≤3%，即得产品化合物（5）。质量控制时，该化合物应为白色或类白色固体，且纯度≥99%（HPLC）。
步骤（5）（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成（S）-3-（苯 甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯的酰化反应中，（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与酰化试剂的摩尔比1：2～5，回流温度60～80℃，反应时间3～5h，直至原料（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸基本消失（采用薄层层析检测终点）为终点。温度50～65℃，真空度-0.08～-0.1MPa，减压蒸馏回收多余的二氯亚砜（二氯亚砜可以循环使用），直至产品质量与理论产量接近(误差≤2%)，得淡黄色油状物的化合物（6），惰性气体（氮气或氩气）保护后于室温（15～25℃）下密封保存，并尽快直接用于下步反应。
步骤（6）所述（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯与顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐摩尔比为1：1～1.2，反应过程中同时用饱和碳酸钠水溶液控制pH8～9，加入3～4.5L/(kg化合物6)的乙酸乙酯后于15～25℃搅拌反应5小时，TLC监测（采用硅胶GF254薄层板,石油醚/乙酸乙酯=3/1～1/1的展开剂,紫外或碘熏显色）至（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯基本消失为终点，反应体系用6mol/L盐酸调pH为1～2，分出乙酸乙酯层，水相再用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量为4.5L/(kg化合物6)，合并全部有机相后用4.5L/(kg化合物6)的饱和食盐水洗涤1次，再加无水Na2SO4干燥8～12小时，每隔0.5小时缓慢搅拌3～5min，无水硫酸钠用量为2.5～3kg/(kg化合物6)。过滤，减压浓缩，真空度-0.08～-0.1MPa，温度35～40℃，除去溶剂后，得浅褐色树脂状物的化合物（7）。
步骤（7）所述（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸）与氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.1，溶解化合物（7）与溶解氢氧化钾所用无水乙醇的用量各自均为2.5～2.6L/(kg化合物7)，在低温冷却控制内温≤25℃和搅拌条件下，向化合物（7）的无水乙醇溶液中缓慢滴加氢氧化钾的无水乙醇溶液，滴加速率为2～3滴/秒，滴加完毕，15～25℃搅拌反应10～12小时使固体充分析出，抽滤，将滤饼用无水乙醇洗涤3次，每次无水乙醇的用量为0.55～0.75L/(kg化合物7)，收集固体，减压干燥4～6小时，真空度-0.08～-0.1MPa，温度45～55℃，得到佐芬普利钾盐即化合物（8）的粗品，为白色或类白色固体。
步骤（7）所述重结晶溶剂为异丙醇/水，水与异丙醇的比例1：20～40，异丙醇/水混合的量按以下方法确定：每次重结晶时均是将固定比例的异丙醇/水混合溶剂少量分批加入体系中并加热回流5～10min，观察体系的溶解状况，即如果固体未能全溶，则继续逐次补加少量混合溶剂并加热回流5～10min，直至固体刚好全部溶解。体系全溶后，停止加热和搅拌，自然冷却至15～25℃，静置析晶6～12小时，抽滤， 并将滤饼用异丙醇洗涤3次，每次洗涤时异丙醇的用量为1～1.5L/(kg化合物8)，所得化合物（8）可不用烘干即可进行下次重结晶。共需用异丙醇/纯化水的混合溶剂重结晶三至五遍，直至产品符合其质量要求，再将滤饼减压干燥，真空度-0.08～-0.1MPa，温度55～70℃，干燥时间24～48小时直至干燥失重≤2%，得佐芬普利钾盐精制品。质量控制时，佐芬普利钾盐应为白色固体，且液相纯度≥99.5%，有关物质按面积归一化法，总杂含量≤0.5%，单杂含量≤0.15%。
步骤（7）所述佐芬普利钾盐精制纯化后成钙盐反应中，（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸钾盐与二水氯化钙的摩尔比为1：1.5～2.5，溶解佐芬普利钾盐与二水氯化钙所用纯化水的用量分别为40～42L/(kg二水氯化钙)和17～18L/(kg化合物8)，保持在90～95℃和剧烈搅拌的条件下将佐芬普利钾盐水溶液缓慢滴加如氯化钙水溶液中，滴加完毕，90～95℃搅拌反应时间3～5小时，再停止加热，自然冷却至15～25℃。抽滤，将滤饼用纯化水洗涤三次，每次纯化水的用量为6～8L/(kg化合物8)。再将滤饼用纯化水打浆洗涤4～6次，每次打浆洗涤时佐芬普利钙与纯化水的比例为1：40～80，且每次抽滤时将滤饼用总计18～24L/(kg化合物8)的纯化水淋洗三次。打浆洗涤需4～6次，直至无氯离子（Cl-）。将所得滤饼减压干燥，真空度-0.09～-0.1MPa，温度80～90℃，干燥时间36～48小时直至干燥失重≤0.5%，得佐芬普利钙产品。
质量控制时，本品应为白色或类白色结晶性粉末，比旋度应为 （c=1，盐酸甲醇溶液（1→500）），应显钙盐的鉴别反应，且本品含钙（Ca）应为4.27%~4.67%，氯化物检查时Cl-限度应不得过0.02%，重金属应不得过百万分之二十，有关物质检查时“异构体和其余单个杂质峰的峰面积均不得大于2%自身对照溶液主峰面积的1/4（0.5%），各杂质峰峰面积的和应不得大于2%自身对照溶液主峰面积的1/2（1.0％）”，残留溶剂检查时“无水乙醇、乙醚、异丙醇、乙酸乙酯各自均应不得过0.5%，二氯甲烷应不得过0.06%”。本品应主要为A晶型，且其中B晶型佐芬普利钙的含量应不得超过15%，具体检查方法为：取本品做X射线衍射试验，记录图谱，量取谱图中α、β（2θ角约为18.4的为α峰、2θ约为19.9的为β峰）两个衍射峰的峰高，两峰峰高的比值不得大于3/4。
本发明方法原料易得，采用的主要起始物料N-乙酰-L-羟脯氨酸和（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸均有市售品，且制备方法简单，条件温和易操作，制备过程的 监控合理，有效地进行了杂质的消除和控制，能以较高比例优先生成所需A晶型的终产品，宜于工业化生产。
附图说明
图1N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸（化合物4）的HPLC图谱
图2顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐（化合物5）的HPLC图谱
图3佐芬普利钾盐（化合物8）的HPLC图谱
图4-1有关物质检查时佐芬普利钙的HPLC图谱
图4-2有关物质检查时佐芬普利钙的2%自身对照溶液的HPLC图谱
图5佐芬普利钙的X射线衍射试验图谱
表12上述附图中的峰值数据如下所示
表12各色谱图中相应峰值数据
表13佐芬普利钙的X射线衍射图谱中α、β两峰峰高及其比值：
具体实施方式
实例1N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯（化合物1）的制备：
原料及配比（见表1）
表1
操作：
N-乙酰-L-羟脯氨酸1732g和无水甲醇2500ml加入5000ml反应釜中，搅拌45min使其溶解，再加入对甲苯磺酸380g，室温搅拌48h，TLC（采用硅胶GF254薄层板,二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=1/5/0.2的展开剂,磷钼酸显色）检测终点，原料点基本消失为终点。加入固体碳酸氢钠调pH=7～8，过滤，滤液加入无水Na2SO4干燥，过滤，40～50℃减压浓缩蒸除溶剂，将油状残留物加入丙酮4000ml中搅拌混合有白色沉淀析出，过滤，丙酮洗涤固体，滤液浓缩，得淡黄色油状物（中间体1）1960g，毛收率为>99%（其中混有少量对甲苯磺酸钠盐）。
实例2（N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯）（化合物2）的制备
原料和配比（见表2）
表2
操作：
将化合物（1）粗品1960g（按有效量为1872g计算）及吡啶2700ml置于5000ml干燥的反应釜中，在冰浴下搅拌30min，于0～10℃下分批加入对甲苯磺酰氯2288g，加料完毕自然升温至15～25℃反应12h，有固体析出，TLC（采用硅胶GF254薄层板,二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=1/5/0.2的展开剂,碘显色）检测终点，原料点基本消失为终点。加5600ml水使固体溶解，用二氯甲烷3600ml×3次提取，合并有机层，依次用2mol/l盐酸洗4次，水洗1次，饱和碳酸氢钠洗2次，水洗1次。有机层经干燥后过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得红棕色油状物的化合物（2）粗品2570g，毛收率为75.3%。
实例3苯硫酚的制备
原料和配比（见表3）
表3
操作：
在强通风条件下，将3750g苯硫酚钠水溶液（≥40%）加入20L干净的反应釜中，在搅拌的条件下，向体系中加入20%稀盐酸约2500mL，调节至酸性(pH=1～2)，完毕，室温下继续搅拌30min。静置后分去下层水相，将有机相再用饱和食盐水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥10h以上，过滤除去固体，得浅色油状液体1218g，收率为97%。危险废弃物的集中处理：将所有水相，以及用乙醇或丙酮清洗接触过苯硫酚的反应釜或其它设备时的洗涤液合并，浸泡于40%氢氧化钠溶液中进行废液处理。
实例4（N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯）（化合物3）的制备
原料和配比（见表4）
表4
操作：
将无水乙醇6430ml加入干燥的20L反应釜中，搅拌，分批缓慢加入260g切碎的金属钠，待溶解完后，于0～10℃条件下加入1244g苯硫酚，搅拌0.5～1h，在维持体系内温-5～5℃的条件下，一次性加入化合物（2）粗品2570g，0～5℃条件下反应12h以上，TLC（采用硅胶GF254薄层板,二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=1/5/0.2的展开剂,碘显色）监控，直至化合物（2）基本消失，再升温至15～25℃搅拌反应12h以上，TLC（采用硅胶GF254薄层板,二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=1/5/0.2的展开剂,碘显色）监控，直至主斑颜色较深而杂斑几乎完全消失即为反应终点。减压蒸除乙醇，剩余物加入3200ml水和3200mL二氯甲烷，使固体溶解，分出有机层，水相再用二氯甲烷3200ml×2次萃取，合并有机层，依次用水和饱和食盐水各洗涤1次，加入无水Na2SO4干燥，过滤，蒸除溶剂得黄色油状物的化合物（3）粗品2096g，毛收率为99.6%。
实例5（N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸）（化合物4）的制备
原料和配比（见表5）
表5
操作：
将3500ml乙醇和452g氢氧化钠加入20L反应釜中，搅拌溶解，于室温下将化合 物（3）粗品2096g加入体系中（并用800ml乙醇润洗），搅拌12小时以上，反应过程中有白色固体析出，TLC（采用硅胶GF254薄层板,二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=1/5/0.2的展开剂,紫外或碘熏显色）监控反应终点，原料点基本消失为终点。40～50℃减压浓缩，除去大部分溶剂乙醇，加入12L水和6L乙酸乙酯溶解固体，静置分层，分出有机相，水相再用6L乙酸乙酯萃取除去有机杂质，再将水层过滤除去不溶性杂质后，在15～25℃并剧烈搅拌的条件下，将水相用浓盐酸调pH=1-2，体系中会析出白色固体，继续搅拌析晶2小时以上，抽滤，收集析出的固体并用水洗涤，干燥，再将固体用乙酸乙酯“热溶冷析法”重结晶，经干燥后，得白色固体化合物（4）1120g，纯度为>99.5%（HPLC）（见图1），收率为56.3%。前四步反应总收率为42.2%。
实例6（顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐）（化合物5）的制备
原料和配比（见表6）
表6
操作：
将化合物（4）1120g加入到5000ml反应釜中，加入6mol/L盐酸2813ml，加热搅拌回流4h，室温缓慢搅拌过夜，抽滤收集析出的固体，再用无水乙醚洗涤，经干燥得类白色固体的化合物（5）998g，纯度为99.86%（HPLC）（见图2），收率为91.0%。
实例7（（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯）（化合物6）的制备
原料和配比（见表7）
表7
操作：
将（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸897g置于5000ml干燥的反应釜中，加回流管及盐酸吸收装置，将二氯亚砜2397g加入反应釜中，室温搅拌1h使体系溶解， 再慢慢升温至60～80℃，回流反应约5h，TLC（采用硅胶GF254薄层板,石油醚/乙酸乙酯=3/1～1/1的展开剂,紫外或碘熏显色）监测反应终点，原料点基本消失为终点。50～65℃减压蒸馏回收多余的二氯亚砜（二氯亚砜可以循环使用），直至产品质量与理论产量接近（误差≤2%），得淡黄色油状物的化合物（6）971g，收率：>99%，由于酰氯不稳定，需惰性气体保护后于室温下密封保存，并尽快直接用于下步反应。
实例8（（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸）（化合物7）的制备
原料和配比（见表8）
表8
操作：
将化合物（5）982g置于20L反应釜中，加入纯化水3666ml搅拌，用饱和碳酸钠水溶液调节pH=8～9，在低温冷却保持内温0～10℃条件下，开始慢慢滴加化合物（6）826g，同时滴加饱和碳酸钠溶液保持体系pH=8～9，约1.5～2h内加料完毕，继续搅拌0.5～1h。加入乙酸乙酯2500ml，升温至15～25℃搅拌反应5h，再用6mol/L盐酸调节至下层水相pH=1～2，分出乙酸乙酯层，水相再用乙酸乙酯3.7L×2萃取两次，合并全部有机相后用饱和食盐水洗涤1次，加无水Na2SO4干燥，过滤，35～40℃减压浓缩，除去溶剂，得浅褐色树脂状物的化合物（7）粗品1576g，毛收率为97.0%，纯度为78%（HPLC）。
实例9佐芬普利钾盐（（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）
-L-脯氨酸钾盐）（化合物8）的制备
原料和配比（见表9）
表9
操作：
向20L反应釜中加入无水乙醇4000ml溶解化合物（7）粗品1546g，在低温冷却控制内温≤25℃和搅拌条件下，滴加由无水乙醇4000ml溶解氢氧化钾238g的溶液，搅拌有白色固体出现，滴加完毕，15～25℃搅拌10h，过滤，无水乙醇洗涤，得到固体，再用异丙醇/纯化水混合溶媒（23/1）重结晶四遍至质量符合要求，干燥后得去结晶水的化合物（8）500g，收率为29.7%。质量控制时，液相纯度≥99.5%，有关物质按面积归一化法，总杂含量≤0.5%，单杂含量≤0.15%。
【性状】白色固体
【熔点】mp=201.2℃-203.7℃(文献mp=195℃-205℃)
【比旋度】（c=1H2O）(文献)
【纯度】做高效液相色谱（见图3），有关物质按面积归一化法计算，主峰纯度为99.797%，总杂含量为0.203%，最大单杂含量0.125%。
实例10佐芬普利钙盐的合成
原料和配比（见表10）
表10
操作：
用纯化水12.56L溶解二水氯化钙308g，溶液经过滤后投入50L洁净的反应釜中，剧烈搅拌，油浴加热到90～95℃，缓慢滴加由纯化水8.38L溶解佐芬普利钾盐490g的溶液（过滤后使用），在滴加过程中体系内会析出大量白色固体，约8h滴加完毕，保持继续搅拌2h，自然冷却至15～25℃。过滤，得白色固体，将其用18L纯化水打浆洗涤，剧烈搅拌6h以上，抽滤并用纯化水3×3L淋洗滤饼。打浆洗涤需4～6次， 直至无氯离子（Cl-）。80～90℃真空干燥36h，直至快速水分检测仪测得失重≤0.5%，得白色结晶性粉末的佐芬普利钙产品390g，收率为83.0%，纯度为99.59%（HPLC，按面积归一化法）（见图4-1）。
本品为白色结晶性粉末，比旋度为（c=1，盐酸甲醇溶液（1→500）），显钙盐的鉴别反应，且本品含钙（Ca）为4.56%，氯化物检查时Cl-未过0.02％，重金属小于百万分之二十，有关物质符合“异构体和其余单个杂质峰的峰面积均不得大于2%自身对照溶液主峰面积的1/4（0.5%），各杂质峰峰面积的和应不得大于2%自身对照溶液主峰面积的1/2（1.0％）”的规定，残留溶剂符合“无水乙醇、乙醚、异丙醇、乙酸乙酯各自均应不得过0.5%，二氯甲烷应不得过0.06%”的规定。本品主要为A晶型，且其中B晶型佐芬普利钙的含量未超过15%，即量取本品X射线衍射试验的谱图中α、β（2θ角约为18.4的为α峰、2θ约为19.9的为β峰）两个衍射峰的峰高，两峰峰高的比值为0.383（见图4）。
实例11产品精制方法
根据佐芬普利钙盐的不溶性特点，对佐芬普利钾盐可采用多次重结晶的方法提高其纯度。
针对手性纯度问题，需特别考虑到合成过程中直接合成手性碳问题。第三步反应在主环4位上有手性碳发生翻转的取代，在取代过程中由反式变顺式。为避免可能发生的不完全SN2取代，在反应控制方面尽量避免了高温（见实例4）。通过试验可知，用异丙醇/水混合溶剂重结晶方法可提高佐芬普利钾的光学纯度（见实例9），同时通过旋光光度法测定比旋度，可严格控制佐芬普利钾盐的手性纯度，达到控制终产品佐芬普利钙手性纯度的目的。这对含三个手性中心的药物佐芬普利钙来说，对提高其产品质量尤为重要。
佐芬普利钙含有三个手性中心，可能会产生7个立体异构体的杂质，本发明方法很好地进行了杂质的消除和控制（见表11），详述如下：
起始物料N-乙酰-L-羟脯氨酸含有两个手性中心，因此可能会引入另外3个立体异构体。经过甲醇酯化和对甲苯磺酰氯磺化两步反应，手性碳的构型得以保持，因此除生成产物N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-脯氨酸甲酯（2a）外，还会带入另外3个立体异构体（2b、2c、2d）。在中间体2a制备N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯（3a） 时，该步反应主要为SN2取代，主环4号位上的手性碳发生构型翻转将生成目标产物3a，若非SN2取代的过程将生成构型保持的副产物3b。对照实验表明，室温（20～30℃）条件下投料和反应将约等比例地生成构型翻转和构型保持产物，并无法在后续工艺中对它们进行分离提纯。本发明工艺中的低温反应将有利于发生SN2取代，以较高比例优先得到构型翻转产物3a。另外，杂质（2b、2c、2d）在该步反应中也有主环4号位上的手性碳发生构型翻转和构型保持的问题，从而导致除生成N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯（3a）外，还会引入立体异构体（3b、3c、3d）。进一步地，在碱水解成游离酸时，除生成目标产物N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸（4a），还会生成立体异构体（4b、4c、4d），经过用乙酸乙酯进行重结晶，可以除去异构体等杂质而富集主产物（4a），并借助反相HPLC对产品纯度进行检测。但是，由于反相液相色谱仅能分离非对映异构体，即使N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸（4a）的纯度高达99%，也只能说明杂质（4c、4d）含量低于1%，而不能确定是否含有对映异构体（4b），因此，该步工艺中，经乙酸乙酯重结晶精制和反相HPLC检测纯度，可确保N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸（4a，可能含微量杂质4b）以高纯度进入后续工艺，并保持其手性碳的构型。
起始物料（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸含有一个手性中心，并由正相液相色谱检测其纯度，保证物料达到≥99%纯度的质量要求。因此，在由（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯与（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸后，并进一步直接转化成佐芬普利钾盐时，除生成目标产物(4S)-1-[(2S)-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-苯硫基-L-脯氨酸钾盐（8a）外，还会引入主要的三个异构体杂质（8b、8c、8d；另外四个可能的非对映异构体杂质是源自4c、4d）。佐芬普利钾盐比较稳定，在异丙醇/水混合溶剂（23：1）中溶解度与温度特别敏感，高温时溶解度较大，低温时较小。非对映异构体、其他杂质在异丙醇中的溶解度受温度影响不大，从而可以通过重结晶的方式将钾盐纯化。另外，借助反相液相色谱对佐芬普利钾盐的纯度进行检测和质量控制，可以确保多次重结晶能够除去非对映异构体（8b、8c）和其他杂质。至于对映异构体（8d），虽不能借助反相液相色谱而实现与主产物（8a）的分离，但也能在产品的多次重结晶过程中除去，并且可通过旋光光度法测定比旋度，能严格控制佐芬普利钾的手性纯度，达到控制终产品佐芬普利钙手性纯度的目的。
表11
Claims (10)
1.佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料与甲醇酯化制得N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯化合物1；
（2）N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯经对甲苯磺酰氯磺酰化制得N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯 化合物2；
（3）N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯与苯硫酚取代反应制得N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯 化合物3；
（4）N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯用氢氧化钠的乙醇溶液碱水解成游离酸，经重结晶纯化得到N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸 化合物4，再经盐酸脱乙酰基反应，制得（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐 化合物5；
（5）另外，（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯 化合物6；
（6）化合物6与步骤（4）制得的（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸 化合物7；
（7）佐芬普利游离酸先成钾盐（化合物8），经精制纯化后，与二水氯化钙作用得到佐芬普利钙盐；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（1）N-乙酰-L-羟脯氨酸与甲醇酯化的摩尔比为1：5～8，用对甲苯磺酸作催化剂，它与原料N-乙酰-L-羟脯氨酸的摩尔比为1：5-1：10，温度为15～25℃，反应时间24～72小时；反应产物后处理时，用碳酸氢钠调节体系至pH为7～8，用丙酮溶解产品，使对甲苯磺酸钠盐以固体形式析出而过滤除去，得到N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯。
3.根据权利要求1所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（2）N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2～1.5，温度为－10～30℃，溶剂为吡啶或三乙胺，反应时间24～48小时；反应产物用二氯甲烷萃取，所得有机相依次用稀酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤，除去溶剂后得到N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯化合物2。
4.根据权利要求1所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述苯硫酚的制备：将20%稀盐酸加入40%苯硫酚钠的水溶液中，调节至体系呈酸性pH为1～2，温度在15～25℃，反应后分去水相，将有机相用饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后得到苯硫酚可以直接使用；先在0～10℃条件下由苯硫酚与乙醇钠制备苯硫酚钠，溶剂为乙醇，时间0.5～1h，乙醇钠与苯硫酚的摩尔比为1：1；化合物2与苯硫酚的摩尔比为1：1.5～1.8；然后在低温－5～5℃条件下投入N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯进行反应，直至该物料消失，采用薄层层析检测终点，继续在温度为15～30℃条件下反应12～36小时生成产物；减压蒸除乙醇，向剩余物中加入1.25L/kg化合物2的水和1.25L/kg化合物2的二氯甲烷，使固体溶解，分出有机层，水相再用二氯甲烷1.25L/kg化合物2×2次萃取，合并有机层，依次用1.25L/kg化合物2的水和1.25L/kg化合物2的饱和食盐水各洗涤1次，再加入无水Na2SO4干燥，除去溶剂后即得N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯化合物3。
5.根据权利要求1所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（4）碱水解反应中，用氢氧化钠的乙醇溶液，摩尔比NaOH/EtOH为1：5～7，反应温度15～30℃，反应时间12～36小时，直至化合物3消失；40～50℃减压浓缩，除去大部分溶剂乙醇，加入5.8L/kg化合物3的水和2.9L/kg化合物3的乙醚或乙酸乙酯溶解固体，分去有机相，水相再用2.9L/kg化合物3的乙醚或乙酸乙酯萃取除去有机杂质，再将水层过滤除去不溶性杂质后，用浓盐酸调pH1-2，继续搅拌2小时以上使体系析出白色固体，抽滤，收集固体并用水洗涤，干燥后，将固体置于乙酸乙酯中加热回流，分批补加溶剂直至固体全溶，再自然冷却至15～25℃，并停止搅拌，静置析晶4～12小时，抽滤，收集固体，减压干燥，真空度-0.08～-0.1MPa，温度40～50℃，干燥直至干燥失重≤3%，得固体N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸化合物4，为白色或类白色固体，纯度≥99.5%HPLC；所述步骤（4）脱乙酰基反应中，N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸与盐酸的摩尔比1：3～5，温度80～100℃，回流反应时间4～6小时，再在15～25℃缓慢搅拌10～14小时，抽滤，将固体用无水乙醚洗涤两次，每次无水乙醚的用量为1.6～2.0L/kg化合物4，减压干燥，真空度-0.08～-0.1MPa，温度45～55℃，干燥直至干燥失重≤3%，即得顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐化合物5为白色或类白色固体，纯度≥99%HPLC。
6.根据权利要求1所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（5）（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯的酰化反应中，（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与酰化试剂的摩尔比1：2～5，回流温度60～80℃，反应时间3～5h，直至原料（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸基本消失，采用薄层层析检测终点，温度50～65℃，真空度-0.08～-0.1MPa，减压蒸馏回收多余的二氯亚砜，得淡黄色油状物（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯化合物6。
7.根据权利要求1所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（6）所述化合物6与顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐摩尔比为1：1～1.2，反应过程中同时用饱和碳酸钠水溶液控制pH8～9，加入3～4.5L/kg化合物6的乙酸乙酯后于15～25℃搅拌反应5小时，TLC监测至（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯基本消失为终点；反应体系用6mol/L盐酸调pH为1～2，分出乙酸乙酯层，水相再用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量为4.5L/kg化合物6，合并全部有机相后用4.5L/(kg化合物6的饱和食盐水洗涤1次，再加无水Na2SO4干燥8～12小时，每隔0.5小时缓慢搅拌3～5min，无水硫酸钠用量为2.5～3kg/kg化合物6，过滤，减压浓缩，真空度-0.08～-0.1MPa，温度35～40℃，除去溶剂后，得浅褐色树脂状物（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸）化合物7。
8.根据权利要求1所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（7）所述化合物7与氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.1，溶解化合物7与溶解氢氧化钾所用无水乙醇的用量各自均为2.5～2.6L/kg化合物7，在低温冷却控制内温≤25℃和搅拌条件下，向化合物7的无水乙醇溶液中缓慢滴加氢氧化钾的无水乙醇溶液，滴加速率为2～3滴/秒，滴加完毕，15～25℃搅拌反应10～12小时使固体充分析出，抽滤，将滤饼用无水乙醇洗涤3次，每次无水乙醇的用量为0.55～0.75L/kg化合物7，收集固体，减压干燥4～6小时，真空度-0.08～-0.1MPa，温度45～55℃，得到佐芬普利钾盐化合物8的粗品，为白色或类白色固体。
9.根据权利要求8所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（7）所述重结晶溶剂为异丙醇/水，水与异丙醇的比例1：20～40，所述异丙醇/水混合的量按以下方法确定：每次重结晶时均是将固定比例的异丙醇/水混合溶剂少量分批加入体系中并加热回流5～10min，观察体系的溶解状况，即如果固体未能全溶，则继续逐次补加少量混合溶剂并加热回流5～10min，直至固体刚好全部溶解，体系全溶后，停止加热和搅拌，自然冷却至15～25℃，静置析晶6～12小时，抽滤，并将滤饼用异丙醇洗涤3次，每次洗涤时异丙醇的用量为1～1.5L/kg化合物8，重结晶3-5次，再将滤饼减压干燥，真空度-0.08～-0.1MPa，温度55～70℃，干燥时间24～48小时直至干燥失重≤2%，得佐芬普利钾盐精制品。
10.根据权利要求8所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（7）所述佐芬普利钾盐精制纯化后成钙盐反应中，（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸钾盐与二水氯化钙的摩尔比为1：1.5～2.5，溶解佐芬普利钾盐与二水氯化钙所用纯化水的用量分别为17～18L/kg化合物8和40～42L/kg二水氯化钙，保持在90～95℃和剧烈搅拌的条件下将佐芬普利钾盐水溶液缓慢滴加入氯化钙水溶液中，滴加完毕，90～95℃搅拌反应时间3～5小时，再停止加热，自然冷却至15～25℃，抽滤，将滤饼用纯化水洗涤三次，每次纯化水的用量为6～8L/kg化合物8，再将滤饼用纯化水打浆洗涤4～6次，每次打浆洗涤时佐芬普利钙与纯化水的比例为1：40～80，且每次抽滤时将滤饼用总计18～24L/kg化合物8的纯化水淋洗三次，将所得滤饼减压干燥，真空度-0.09～-0.1MPa，温度80～90℃，干燥时间36～48小时直至干燥失重≤0.5%，得佐芬普利钙产品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310024350.7A CN103936644A (zh) | 2013-01-23 | 2013-01-23 | 佐芬普利钙的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310024350.7A CN103936644A (zh) | 2013-01-23 | 2013-01-23 | 佐芬普利钙的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103936644A true CN103936644A (zh) | 2014-07-23 |
Family
ID=51184562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310024350.7A Pending CN103936644A (zh) | 2013-01-23 | 2013-01-23 | 佐芬普利钙的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103936644A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104844495A (zh) * | 2015-06-05 | 2015-08-19 | 武汉理工大学 | 一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法 |
| CN106278859A (zh) * | 2016-08-24 | 2017-01-04 | 河北诚信有限责任公司 | 一种高品质苯乙酸的生产工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101012192A (zh) * | 2007-01-30 | 2007-08-08 | 广东邦民制药厂有限公司 | 一种佐芬普利钙的制备方法 |
| CN101372472A (zh) * | 2007-08-24 | 2009-02-25 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 佐芬普利钙盐合成方法 |
-
2013
- 2013-01-23 CN CN201310024350.7A patent/CN103936644A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101012192A (zh) * | 2007-01-30 | 2007-08-08 | 广东邦民制药厂有限公司 | 一种佐芬普利钙的制备方法 |
| CN101372472A (zh) * | 2007-08-24 | 2009-02-25 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 佐芬普利钙盐合成方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104844495A (zh) * | 2015-06-05 | 2015-08-19 | 武汉理工大学 | 一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法 |
| CN106278859A (zh) * | 2016-08-24 | 2017-01-04 | 河北诚信有限责任公司 | 一种高品质苯乙酸的生产工艺 |
| CN106278859B (zh) * | 2016-08-24 | 2019-03-12 | 河北诚信集团有限公司 | 一种高品质苯乙酸的生产工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103435631B (zh) | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
| CN101845017A (zh) | 苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法 | |
| CN1113893C (zh) | 由植物油沥青或塔尔油沥青中提取植物甾醇的方法 | |
| CN102249974B (zh) | 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN103936644A (zh) | 佐芬普利钙的制备方法 | |
| CN112300071B (zh) | 一种高纯度磷酸氯喹的合成方法 | |
| CN114213327A (zh) | 一种（-）-石杉碱甲的合成方法 | |
| CN104529935B (zh) | 2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法 | |
| CN101792387A (zh) | 2,3,4-三甲氧基苯甲酸的制备方法 | |
| CN110304639A (zh) | 一种邻磺酸钠苯甲醛副产盐的提纯方法 | |
| CN113234003B (zh) | 一种格隆溴铵及其制备方法 | |
| CN102321040B (zh) | 一种制备利奈唑胺中间体及利奈唑胺的方法 | |
| CN101434540A (zh) | α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法 | |
| CN105130972B (zh) | 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法 | |
| CN103086877B (zh) | 一种2‑羟基丙酸类消旋物的拆分方法 | |
| CN104086406B (zh) | 一种从含草酸的废水中分离回收草酸钠的方法 | |
| CN1803773A (zh) | 氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法 | |
| CN106496089B (zh) | 一种制备奥拉西坦的方法 | |
| CN106496220B (zh) | 一种麦角醇的制备方法 | |
| CN1133638C (zh) | 从乙酰甲胺磷原油中提取高纯度乙酰甲胺磷原粉的方法(2) | |
| CN102516114B (zh) | 一种r-(-)-2-氨基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺-d-酒石酸盐及其制备方法 | |
| CN106866453B (zh) | 一种微反应器制备拉科酰胺的方法 | |
| CN1233627C (zh) | 一锅法制备对氟苯硫酚的方法 | |
| CN103772188A (zh) | R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法 | |
| CN102887851B (zh) | 化合物3,5-二甲基-1h-吡咯-2,4-二甲醛及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140723 |