WO2011143873A1 - 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 - Google Patents

一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 Download PDF

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WO2011143873A1
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acetone
crystallization
product
temperature
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陈宇英
荣祖元
金磊
冯华
李飞
李博
游潮
庞琦
叶雷
徐楠
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重庆润泽医疗器械有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of (S)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide.
  • (S) - 4-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide is the left-handed body of oxiracetam, and its commercial name is L-Olaracetam (hereinafter referred to as L-Oxacetam). Its
  • oxiracetam it is disclosed as a synthetic hydroxyaminobutyric acid (GAB0B) cyclic derivative, which can promote ATP in the brain, promote acetylcholine synthesis and enhance the conduction of nerve excitation, and retrograde caused by hypoxia.
  • GAB0B hydroxyaminobutyric acid
  • Sexual forgetfulness has an improved effect, which can enhance memory and improve learning ability.
  • AD Alzheimer's type dementia
  • VD cerebral vascular dementia
  • the feeding method of the above preparation method is not conducive to industrial production, and the content of the left-handed oxiracetam is relatively high.
  • the object of the present invention is to provide a preparation method of levorotaxtam, which has high purity and low impurity content obtained by the method of the invention.
  • a preparation method of L-Oxacetam comprising the steps of preparing a crude product and a post-treatment process, characterized in that: the post-treatment step comprises crystallization of a crude product, wherein acetone and water are used as a solvent in the crystallization process .
  • the above water and acetone are in a ratio by weight of 1: 5 to 20.
  • the above crystallization is carried out at a low temperature, preferably in the range of -io to io °c.
  • the above crystallization is to dissolve the crude product in water, add acetone at -10 to 10 ° C, and stir for 0.5 to 12 h to obtain a crystalline product; the weight of the crude product and water is 1: 0.4 to 0.7, the weight of water and acetone The ratio is 1: 5 ⁇ 20.
  • the above crystal is specifically dissolved in water at room temperature, filtered, stirred and lowered to _10 ⁇ 10 ° C, acetone is added dropwise, stirring is continued at the same temperature for 0.5 to 12 h, filtered, and washed with cold acetone to obtain
  • the crystalline product the weight ratio of the crude product to water is 1: 0.4 to 0.7, and the weight ratio of water to acetone is 1: 5 to 20.
  • the above-mentioned post-treatment may further purify the above crude product before the above-mentioned crystallization process, specifically, adding 2 to 8 times of the weight of the above crude product, stirring, and filtering to obtain a refined product;
  • secondary crystallization is carried out after the above crystallization process.
  • the recrystallization here is called secondary crystallization
  • the above-mentioned crystallization process is called primary crystallization
  • the above secondary crystallization is carried out by using acetone and water as a solvent, and the ratio of water to acetone is 1: 5 to 20 by weight.
  • the above secondary crystallization is carried out at a low temperature, preferably in the range of -io to io °c.
  • the above secondary crystallization is obtained by dissolving the above-mentioned primary crystallization product in water, adding acetone at -io ⁇ io°c, stirring for 0.5 to 12 hours, and obtaining a secondary crystalline product; the ratio by weight of the primary crystalline product to water is 1 : 0.4 ⁇ 0.7, the weight ratio of water to acetone is 1: 5 ⁇ 20.
  • the above secondary crystal is specifically dissolved in water at room temperature, filtered, stirred to a temperature of -10 to 10 ° C, added with acetone, and stirred at the same temperature for 0.5 to 12 h, filtered, washed with cold acetone.
  • the secondary crystalline product is obtained; the ratio by weight of the primary crystalline product or the purified product to water is 1: 0.4 to 0.7, and the weight ratio of water to acetone is 1: 5 to 20.
  • the above post-treatment also includes extracting the reaction product, which is dichloromethane.
  • the preparation method of the above-mentioned left-handed oxiracetam is
  • Secondary crystallization The above-mentioned primary crystalline product is dissolved in water at room temperature, filtered, stirred to a temperature of 2 to 5 ° C, added with acetone to make it sink, continue to add acetone, stirred for 30 min, filtered off, cold acetone After washing 2 to 3 times, a secondary crystalline product is obtained; the weight ratio of water to acetone is 1: 5 to 20.
  • the preparation method of the invention is simpler in operation: in the feeding mode, the inorganic base is added only once or twice, which is more convenient for industrial production applications.
  • the impurities in the aqueous phase are extracted by using dichloromethane, and acetone and water are used as the solvent in the crystallization process, the quality of the final product is remarkably improved, and the purity of the produced L-Oxacetam is higher than 99. 3%, containing low, 0-0. 5%, by mass percent.
  • Crystallization Dissolve the above purified product in water at room temperature, filter, stir to reduce the temperature to 2 ⁇ 5 ° C, add acetone to make the product sink, continue to add acetone to the weight of water 10 times, stir for 30 min, filter out 35% ⁇ The chromatographic purity was 99.35%.
  • Example 3-6 The following were carried out in the same manner as in the amounts and process parameters, and the others were the same as in Example 1.
  • the purity of the produced L-Oxacetam is greater than 99.3%, and the impurity is 0-5%, in mass percent.

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract

一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括粗品的制备、结晶步骤，所述结晶过程是采用丙酮和水为溶剂。本发明制备方法制得的左旋奥拉西坦纯度高、大于99.3%；含杂低、为0-0.5%，以质量百分数计。所述方法在加料方式上，无机碱的加入次数少，其操作更简便，更利于工业化生产应用。

Description

说 明 书 种 (S) - 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 技术领域
本发明涉及一种（S) _ 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
背景技术
(S) - 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦的左旋体， 其商业名为左旋奥拉 西坦 （以下简称左旋奥拉西坦）。 其
Figure imgf000002_0001
关于奥拉西坦的报道， 公开其是一种合成的羟基氨基丁酸 （GAB0B) 环状衍生物， 能促进脑内 ATP， 促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导， 对缺氧所致的逆行性健忘 有改进作用， 可以增强记忆， 提高学习能力， 是治疗阿尔茨海默型痴呆 （AD)、 脑血管 性痴呆 （VD)等病症的有效药物之一。 我们研究中发现左旋奥拉西坦的上述药效显著优 于奥拉西坦， 也有专利文献 W0 2005/115978、 CN101367757等公开了左旋奥拉西坦的制 备方法， 如公开号为 CN101367757的中国专利所述一种（S) -4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙 酰胺的制备方法， 它包含以下步骤： （a)将甘氨酰胺盐酸盐 518. 4g、 碳酸氢钠 394g和 无水乙醇 3. 7L投入三口反应瓶中， 控制 pH值为 7. 4左右， 搅拌下升温至回流； （b)回 流 2小时以后逐步滴加（S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯 781. 6g， 在滴加的过程中， 分 8批加 入其余的碳酸氢钠 394g， 通过 1¾值的检查控制每次加入的碱量， 以保证所述反应的 pH 值 8. 5 ; (c)滴加完（S) -4-卤 -3-羟基丁酸酯后， 再回流反应 24小时， HPLC测定产物 (S) -4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺含量为 75%时终止反应， 将得到的溶液热过滤浓缩 得 (S) -4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺的粗产品； （d)将上述粗产品溶解于 800ml水中， 经过 001 X 7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂 8. 0L处理， 收集产物部分。 用 201 X 7强 碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液， 根据溶液的 pH测定达到 7. 0士 0. 1时判定中和完成； （e)将上述中和收集溶液浓缩干， 加入乙醇 750ml加热， 溶解清亮 后加入活性碳 10g脱色 30分钟，过滤，冷却结晶后得白色结晶产品 (S) -奥拉西坦 240g ； 再采用甲醇 /丙酮（体积比： 1/3)混合溶剂（360ml/1080ml)重结晶得（S) -奥拉西坦 160g (HPLC:99.3%)。
但实践中， 上述制备方法的加料方式不利于工业化生产， 制得的左旋奥拉西坦杂质 含量也相对较高， 我们在工作中还发现左旋奥拉西坦因制备方法的不同还存在不同类型 左旋奥拉西坦的晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种左旋奥拉西坦的制备方法，本发明方法制得的左旋奥拉 西坦纯度高、 杂质含量低。
本发明的目的是这样实现的：
一种左旋奥拉西坦的制备方法， 所述制备方法包括粗品的制备和后处理步骤， 其特 征在于： 所述后处理步骤包括对粗品进行结晶， 所述结晶过程中采用丙酮和水为溶剂。
上述水与丙酮按重量份比为 1: 5〜20。
上述结晶是在低温下进行， 优选温度范围为 -io〜io°c。
上述结晶是将粗品溶解于水，在 -10〜10°C下滴加入丙酮，搅拌 0.5〜12h，得到结晶 产物； 所述粗品与水的重量份为 1: 0.4〜0.7， 水与丙酮的重量份比为 1: 5〜20。
上述结晶具体是室温下， 将制得的粗品溶解于水中， 过滤， 搅拌下降温到 _10〜10 °C， 滴加入丙酮， 同一温度下继续搅拌 0.5〜12h，滤出， 冷丙酮洗涤， 得到结晶产物； 所述粗品与水的重量份比为 1: 0.4〜0.7， 水与丙酮的重量份比为 1: 5〜20。
为了进一步提高最终产物的纯度， 上述后处理还可以在上述的结晶过程之前， 对上 述粗品先进行精制， 具体是加入上述粗品重量的 2〜8倍的乙醇搅拌， 滤出， 制得精制 产物； 或者是， 在上述结晶过程之后再进行二次结晶。 （为了将上述的结晶过程区分开， 这里的再结晶称为二次结晶， 上述已进行的结晶过程称为一次结晶）
上述二次结晶是采用丙酮和水为溶剂， 所述水与丙酮按重量份比为 1: 5〜20。 上述二次结晶是在低温下进行， 优选温度范围为 -io〜io°c。
上述二次结晶是将上述一次结晶产物溶于水， 在 -io〜io°c下滴加入丙酮， 搅拌 0.5〜12h，得到二次结晶产物； 所述一次结晶产物与水的重量份比为 1: 0.4〜0.7， 水与 丙酮的重量份比为 1: 5〜20。
上述二次结晶具体是室温下， 将上述一次结晶产物溶于水， 过滤， 搅拌下降温到 -10〜10°C， 滴加入丙酮， 同一温度下继续搅拌 0.5〜12h，滤出， 冷丙酮洗涤， 得到二次 结晶产物； 所述一次结晶产物或上述精制产物与水的重量份比为 1: 0.4〜0.7， 水与丙 酮的重量份比为 1: 5〜20。
上述后处理还包括对反应产物进行抽提， 所述抽提液为二氯甲烷。 具体地说， 上述左旋奥拉西坦的制备方法：
1.将甘氨酰胺盐酸盐、无水乙醇和部分或全部用量的碳酸氢钠在搅拌下升温至回流 进行反应；
2.加热回流 2小时后， 不加入或加入上述余量碳酸氢钠， 然后滴加入（S) -4-氯 -3- 羟基丁酸乙酯， 滴加完成后继续回流反应 24h，反应液稍冷后过滤， 滤液进行浓缩； 上述（S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为 1 : 0. 8〜1. 2； 上述 ( S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯与碳酸氢钠的摩尔比为 1 : 2； 上述（S) -4-氯 -3-羟基丁酸 乙酯与乙醇的比为 1摩尔： 600〜1000毫升；
3.水溶解上述产物，采用所述用于溶解上述产物的水的体积 4倍量的二氯甲烷进行 抽提 4次， 将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷， 水溶液稀释后通过 001X7阳离子交换树 脂， 含产物部分的收集液用阴离子交换树脂 201X7中和， 过滤除去树脂， 水溶液进行浓 缩， 溶液浓缩近一半， 加入活性碳， 搅拌 30min， 过滤， 滤液浓缩制得粗品；
4.一次结晶： 室温下， 将上述粗品中加入水， 过滤， 搅拌下降温到 2〜5°C， 滴加入 丙酮， 同一温度下继续搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2〜3次， 制得一次结晶产物； 所述 粗品与水的重量份比为 1 : 0. 4〜0. 7， 水与丙酮的重量份比为 1 : 5〜20；
5.二次结晶： 室温下， 将上述一次结晶产物溶于水， 过滤， 搅拌下降温到 2〜5°C， 滴加入丙酮使其沉出， 继续加入丙酮， 搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2〜3次， 制得二次 结晶产物； 所述水与丙酮的重量份比为 1 : 5〜20。
本发明的有益效果如下：
本发明制备方法的操作更简便： 在加料方式上， 加入无机碱只需要一次或两次， 更 便于工业化生产应用。 本发明制备方法中采用了二氯甲烷抽提水相中的杂质， 采用丙酮 和水作为结晶过程中的溶剂，显著提高了最终产品的质量，制得的左旋奥拉西坦纯度高、 大于 99. 3%， 含杂低， 为 0-0. 5%， 以质量百分数计。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于 对本发明进行进一步说明， 不能理解为对本发明保护范围的限制， 该领域的技术人员可 以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例 1 :
本发明左旋奥拉西坦的制备步骤如下：
1.将甘氨酰胺盐酸盐 65. 0g ， 无水乙醇 500ml 和碳酸氢钠 49. 3g投入三口反应瓶 中， 搅拌下升温至回流； 2.加热回流 2小时后， 再加入碳酸氢钠 49. 3g， 然后滴加入（S) -4-氯 -3-羟基丁酸 乙酯 97. 7g， 滴加完成后继续回流反应 24h，反应液稍冷后过滤， 滤液浓缩得到红棕色油 状物；
3.用 65ml 水溶解样品， 二氯甲烷 260ml分四次进行抽提 （每次用量为 65ml )， 将 水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷， 水溶液稀释后通过 001X7阳离子交换树脂， 收集液含 产物部分用阴离子交换树脂 201X7中和， 过滤除去树脂， 溶液浓缩近一半， 加入活性碳 搅拌 30min， 过滤， 滤液浓缩干得粗品；
4.一次结晶： 室温下， 粗品中加入水使样品刚好溶解， 过滤， 搅拌下降温到 2〜5 °C， 滴加入 10倍水重量的丙酮， 同一温度下继续搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2次， 得 一次结晶产品 39. 6g;
5.二次结晶： 室温下， 一次结晶产品溶解于水中， 过滤， 搅拌下降温到 2-5°C， 滴 加入丙酮使产品沉出， 继续加入丙酮至水重量的 10倍， 搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2 次， 得二次结晶产品 31. 6g， 色谱纯度： 99. 64%，比旋度： [ ci ] D 2° = -38. 0 (C=1. 0，水） 实施例 2:
左旋奥拉西坦的制备步骤如下：
1.将甘氨酰胺盐酸盐 65. 0g ， 无水乙醇 500ml 和碳酸氢钠 49. 3g投入三口反应瓶 中， 搅拌下升温至回流；
2.加热回流 2小时后， 再加入碳酸氢钠 49. 3g， 然后滴加入（S) -4-氯 -3-羟基丁酸 乙酯 97. 7g， 滴加完成后继续回流反应 24h，反应液稍冷后过滤， 滤液浓缩得到红棕色油 状物；
3.用 65ml 水溶解样品， 二氯甲烷 260ml进行抽提， 将水溶液浓缩除去残余的二氯 甲烷， 水溶液稀释后通过 001X7阳离子交换树脂， 收集液含产物部分用阴离子交换树脂 201X7中和， 过滤除去树脂， 溶液浓缩近一半， 加入活性碳， 搅拌 30min， 过滤， 滤液 浓缩制得粗品；
4.精制： 加入上述粗品重量的 3倍量的乙醇搅拌， 滤出， 得到精制一次产物；
5.结晶： 室温下， 将上述精制产物溶解于水中， 过滤， 搅拌下降温到 2〜5°C， 滴加 入丙酮使产品沉出， 继续加入丙酮至水重量的 10倍， 搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2次 得二次结晶产品 24. 7g， 色谱纯度为 99. 35%。
实施例 3-6: 按以下物质及其量和工艺参数进行， 其它均与实施例 1相同。 制得的 左旋奥拉西坦纯度大于 99. 3%， 杂质为 0-5%， 以质量百分数计。 实 (S) -4- 甘氨酰 乙 醇 碳 酸 精制及所用乙 一次结晶 一次结 二次结晶 施 氯 -3-羟 胺盐酸 用量 氢 钠 醇重量与粗品 中的物料 Θ 曰
曰日 ½L 例 基丁酸乙 ±卜田量 用量 (重量份 度、 搅
酯用量 数比） 拌时间
3 97.7g 64.8g 500ml 98.5g 不进行 粗品与水 -10 〜 不进行
1： 0.4， -5 "C ； 水与丙酮 2h
1： 20
4 78.2g 51.8g 400ml 78.8g 不进行 粗品与水 8〜 10 与本实施
1： 0.7， °C; 12h 例一次结 水与丙酮 晶各参数 1： 5 同
5 156.4g 103.6g 800ml 157.6 进行， 乙醇为粗 粗品与水 0 〜 5 不进行 g 品重量的 8倍 1： 0.5， °C; 5h
水与丙酮
1： 10
6 4.9Kg 3.3Kg 25L 4.9Kg 进行， 乙醇为粗 粗品与水 2 〜 6 不进行 品重量的 2倍 1： 0.6， °C; 3h
水与丙酮
1： 8

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种 (S) - 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺的制备方法， 所述制备方法包括粗品的 制备和后处理步骤， 其特征在于： 所述后处理步骤包括对粗品进行结晶， 所述结晶过程中 采用丙酮和水为溶剂。
2、 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述水与丙酮按重量份比为 1 : 5〜20。
3、 如权利要求 1或 2所述的方法， 其特征在于： 所述结晶是在低温下进行。
4、 如权利要求 3所述的方法， 其特征在于： 所述低温是温度为 -10〜10°C。
5、 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述结晶是将粗品溶解于水， 在 _10〜10 °。下滴加入丙酮， 搅拌 0. 5〜12h，得到结晶产物。
6、 如权利要求 5所述的方法， 其特征在于： 所述结晶是室温下， 将制得的粗品溶解 于水中， 过滤， 搅拌下降温到 -10〜10 °C， 滴加入丙酮， 同一温度下继续搅拌 0. 5〜12h， 滤出， 冷丙酮洗涤， 得到结晶产物； 所述粗品与水的重量份比为 1 : 0. 4〜0. 7， 水与丙酮 的重量份比为 1 : 5〜20。
7、 如权利要求 1、 2、 5或 6所述的方法， 其特征在于： 所述后处理还包括在所述结 晶过程之前， 对所述粗品先用乙醇进行精制或在所述结晶过程之后进行二次结晶。
8、 如权利要求 7所述的方法， 其特征在于： 所述精制是加入所述粗品重量的 2〜8倍 的乙醇搅拌， 滤出， 制得精制产物。
9、 如权利要求 7所述的方法， 其特征在于： 所述二次结晶是采用丙酮和水为溶剂， 所述水与丙酮按重量份比为 1 : 5〜20。
10、 如权利要求 9所述的方法， 其特征在于： 所述二次结晶是在低温下进行， 其温度 为- 10〜10°C。
11、如权利要求 7所述的方法， 其特征在于： 所述二次结晶是将一次结晶产物溶于水， 在 -10〜10°C下滴加入丙酮， 搅拌 0. 5〜12h，得到二次结晶产物； 所述一次结晶产物与水的 重量份比为 1 : 0. 4〜0. 7， 水与丙酮的重量份比为 1 : 5〜20。
12、 如权利要求 1、 2、 5或 6所述的方法， 其特征在于： 所述后处理还包括对反应产 物进行抽提， 所述抽提溶剂为二氯甲烷。
13、 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于：
a.将甘氨酰胺盐酸盐、 无水乙醇和部分或全部用量的碳酸氢钠于搅拌下升温至回流进 行反应；
b.加热回流 2小时后， 不加入或加入所述余量碳酸氢钠， 然后滴加入 （S ) -4-氯 -3- 羟基丁酸乙酯， 滴加完成后继续回流反应 24h，反应液稍冷后过滤， 滤液进行浓缩； 所述（S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为 1 : 0. 8〜1. 2；上述（S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯与碳酸氢钠的摩尔比为 1 : 2； 上述 （S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯与 乙醇的比为 1摩尔： 600〜1000毫升；
c水溶解所述产物， 采用用于溶解所述产物的水的 4倍量体积的二氯甲烷分 4次进行 抽提， 将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷， 水溶液稀释后通过 001X7阳离子交换树脂， 收 集液含产物部分用阴离子交换树脂 201X7中和， 过滤除去树脂， 水溶液浓缩一半， 加入活 性碳， 搅拌 30min， 过滤， 滤液浓缩制得粗品；
d.—次结晶： 室温下， 在所述粗品中加入水， 过滤， 搅拌下降温到 2-5°C， 滴加入丙 酮， 同一温度下继续搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2-3次， 制得一次结晶产物； 所述粗品与 水的重量份比为 1 : 0. 4〜0. 7， 水与丙酮的重量份比为 1 : 5〜20；
e.二次结晶： 室温下， 将所述一次结晶产物溶于水， 过滤， 搅拌下降温到 2〜5°C，滴 加入丙酮使其沉出， 继续加入丙酮， 搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2〜3次， 制得二次结晶 产物； 所述水与丙酮的重量份比为 1 : 5〜20。
PCT/CN2010/076758 2010-05-21 2010-09-09 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 WO2011143873A1 (zh)

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