JPH0317096A - タウロウルソデオキシコール酸二水塩の製造方法 - Google Patents
タウロウルソデオキシコール酸二水塩の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は、タウロウルソデオキシコール酸二水塩（ｄｉ
ｈｙｄｒａＬｅｄ ｔａｕｒｏｕｒｓｏｄｃｓｏｘｙｃ
ｏｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造方法に係り、特にタウリン
とウルフデ才キシコール酸無水混合物との反応で得られ
る徂生戚物を靖製して上述したタウロウルソデオキシコ
ール酸二水塩を製造する方法に関するものである。
ｈｙｄｒａＬｅｄ ｔａｕｒｏｕｒｓｏｄｃｓｏｘｙｃ
ｏｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造方法に係り、特にタウリン
とウルフデ才キシコール酸無水混合物との反応で得られ
る徂生戚物を靖製して上述したタウロウルソデオキシコ
ール酸二水塩を製造する方法に関するものである。
［従来の技術］
本発明者のイタリア特許公報第１．１９７，３３０号に
よれば、ウルソデオキシコール酸二水塩には胆汁に関す
る疾病および機能不全（ ｉｕｉｓｒｕｎｃｔｉｏｎｓ
）に対して治療作用があることが知られている。また、
同公報によると、タウリンのアルカリ塩の水溶液をウル
ソデオキシコール酸無水混合物と反応させることによっ
てウルソデオキンコール酸二水塩を得ることができる。
よれば、ウルソデオキシコール酸二水塩には胆汁に関す
る疾病および機能不全（ ｉｕｉｓｒｕｎｃｔｉｏｎｓ
）に対して治療作用があることが知られている。また、
同公報によると、タウリンのアルカリ塩の水溶液をウル
ソデオキシコール酸無水混合物と反応させることによっ
てウルソデオキンコール酸二水塩を得ることができる。
上述したウルソデオキシコール酸無水混合物は、トリエ
ヂルアミン等の三級アミンなどの塩基の存在下で、ウル
ソデオキシコール酸と、クロロギ酸メチルまたはクロロ
ギ酸エチル等のクロロギ酸アルキルとを反応させること
によって調製される。
ヂルアミン等の三級アミンなどの塩基の存在下で、ウル
ソデオキシコール酸と、クロロギ酸メチルまたはクロロ
ギ酸エチル等のクロロギ酸アルキルとを反応させること
によって調製される。
この反応は目的物を高い収率で得ることができる方法で
あるので、工業的にも有利である。
あるので、工業的にも有利である。
しかし、この反応におζナる反応租生成物には、タウリ
ンやウルソデオキンコール酸の未反応物とは明らかに無
関係な数８！類の反応副生物が含まれ、これらの反応副
生物には、三級アミンや、未反応のクロロギ酸アルキル
の加水分解によるクロロギ酸アルキル由来の塩化物が含
まれる。
ンやウルソデオキンコール酸の未反応物とは明らかに無
関係な数８！類の反応副生物が含まれ、これらの反応副
生物には、三級アミンや、未反応のクロロギ酸アルキル
の加水分解によるクロロギ酸アルキル由来の塩化物が含
まれる。
従って、上述したウルソデオキシコール酸二水塩を治療
行為に使用するためには、該二水塩を十分に高品質でま
た目的物の収量に対する先人感なしＩこ、上述した反応
粗生成物から不純物を除去しむければならないことは言
うまでもむい。
行為に使用するためには、該二水塩を十分に高品質でま
た目的物の収量に対する先人感なしＩこ、上述した反応
粗生成物から不純物を除去しむければならないことは言
うまでもむい。
ケノデオキシコール酸（ ｋｅｎｏｄｅｓｏｘｙｃｏｌ
ｉｃ ａｃｉｄ）のタウリンーグリシンの共役ナトリウ
ム塩の場合（ｌｔｏｒｍａｎｎ Ａ．Ｐ．． Ａｃｔａ
Ｃｈｅｆｆ１、 Ｓｃａｎ． １７ （１９６３）．
１７３−１８６）においては、陽イオン交換樹脂で三級
アミンを除去することによってＲＹ製される。この精製
工程では、上述した不純物と異なる他の不純物（反応副
生物や未反応因子）を除去するための巽なる工程および
方法が用いられ、特に溶媒抽出工程および結晶化工程の
繰り返しも含まれる。
ｉｃ ａｃｉｄ）のタウリンーグリシンの共役ナトリウ
ム塩の場合（ｌｔｏｒｍａｎｎ Ａ．Ｐ．． Ａｃｔａ
Ｃｈｅｆｆ１、 Ｓｃａｎ． １７ （１９６３）．
１７３−１８６）においては、陽イオン交換樹脂で三級
アミンを除去することによってＲＹ製される。この精製
工程では、上述した不純物と異なる他の不純物（反応副
生物や未反応因子）を除去するための巽なる工程および
方法が用いられ、特に溶媒抽出工程および結晶化工程の
繰り返しも含まれる。
上述したタウロウルソデオキシコール酸の場合、その兵
役の生成物は、化学の常法に従−）て、適当な酸、例え
ば好ましくは塩酸を甲に添加することによってタウロウ
ルソデオキンコール酸が遊離するタウロウルソデオキシ
コール酸ナトリウム塩である。この段階では、除去すべ
き不純物として、反応系に塩類、特に塩化物が未だ形成
された状態となっている。
役の生成物は、化学の常法に従−）て、適当な酸、例え
ば好ましくは塩酸を甲に添加することによってタウロウ
ルソデオキンコール酸が遊離するタウロウルソデオキシ
コール酸ナトリウム塩である。この段階では、除去すべ
き不純物として、反応系に塩類、特に塩化物が未だ形成
された状態となっている。
この反応系を結晶化しても、タウロウルソデオキシコー
ル酸二水物の治療行為への使用の観点からも、反応生成
物中に無視できない割合の不純物が残留し、このため手
間のかかる高価な情製工梶が必要となる。ここでの請製
各工程は、工業レベルでの生産における請製各工程と完
全に一致するとはいえないことは明らかである。
ル酸二水物の治療行為への使用の観点からも、反応生成
物中に無視できない割合の不純物が残留し、このため手
間のかかる高価な情製工梶が必要となる。ここでの請製
各工程は、工業レベルでの生産における請製各工程と完
全に一致するとはいえないことは明らかである。
本発明の目的｛よ、産業１二許容し得る｛Ｔ利な方法に
より」；述した課題を解決するタウロウルソデオキシコ
ール酸二水塩の製造方法を提供することにある。
より」；述した課題を解決するタウロウルソデオキシコ
ール酸二水塩の製造方法を提供することにある。
［課題を解決するための手段］
そこで、本発四では、ウルソデオキシコール酸無水混合
物とタウリンとの反応で得られる反応粗生成物の水溶液
を第１の強陽イオン交換樹指と第２の弱陰イオン交換樹
脂ｊこ順次通して、反応租生成物から三級アミン塩基お
よび塩化物を除去し、これにより未反応のタウリンおよ
びウルソデオキシコール酸を容易に除去して、薬理作用
の用途に適した純度の高いタウロウルソデオキシコール
酸二水塩を得るようにした。
物とタウリンとの反応で得られる反応粗生成物の水溶液
を第１の強陽イオン交換樹指と第２の弱陰イオン交換樹
脂ｊこ順次通して、反応租生成物から三級アミン塩基お
よび塩化物を除去し、これにより未反応のタウリンおよ
びウルソデオキシコール酸を容易に除去して、薬理作用
の用途に適した純度の高いタウロウルソデオキシコール
酸二水塩を得るようにした。
本発明においては、遊離酸が上述した塩酸のような強酸
であれば、その水溶液はｐ １Ｎ ２ − ３を示すが
、例えばタウロウルソデオキシコール酸ナトリウム塩を
含有する反応相生成物の水溶液は、せいぜい中性から弱
アルカリｔｈであるので、第ｌの樹脂からの溶出換作を
、容易にかつ安全に行うことができる。
であれば、その水溶液はｐ １Ｎ ２ − ３を示すが
、例えばタウロウルソデオキシコール酸ナトリウム塩を
含有する反応相生成物の水溶液は、せいぜい中性から弱
アルカリｔｈであるので、第ｌの樹脂からの溶出換作を
、容易にかつ安全に行うことができる。
従って、第１の樹脂カラムからの溶出を、特に溶出液の
ｐｕ値または該ｐＩＩ値に関連したパラメータを監視す
れば、酸が遊離し得る段階の開始時と終了時とを操作上
明確化することが容易となる。
ｐｕ値または該ｐＩＩ値に関連したパラメータを監視す
れば、酸が遊離し得る段階の開始時と終了時とを操作上
明確化することが容易となる。
その結果、未反応のタウリンやウルソデオキシコール酸
から遊離した実質的に純枠な酸性溶出液が樹脂カラムを
通過することになり、多大な時間がかかり、より複雑な
分析の必要がない。
から遊離した実質的に純枠な酸性溶出液が樹脂カラムを
通過することになり、多大な時間がかかり、より複雑な
分析の必要がない。
また、反応粗生成物に無機酸、特に塩酸を添加して−Ｌ
述した遊離酸を回収する必要がないから、無機酸添加に
よる不純物の発生を防止するばかりでｔｌ ＜、所定の
元素の活性消失による目的物の収’Ｔｔの減少をも避け
ることができる。
述した遊離酸を回収する必要がないから、無機酸添加に
よる不純物の発生を防止するばかりでｔｌ ＜、所定の
元素の活性消失による目的物の収’Ｔｔの減少をも避け
ることができる。
さらに、本発明においては、上述したＩｆ ｏ ｒ Ｉ
Ｉａ ｎ ｎによる研究資料を参照すれば明らかなよう
に、本発明における清製工程が簡易であり確実に行い得
るものであるという点で有利であり、この請製工Ｇによ
る請製物に治療作用が発現するという点で市要でありｒ
ｂ ［ｌに値ずるものである。
Ｉａ ｎ ｎによる研究資料を参照すれば明らかなよう
に、本発明における清製工程が簡易であり確実に行い得
るものであるという点で有利であり、この請製工Ｇによ
る請製物に治療作用が発現するという点で市要でありｒ
ｂ ［ｌに値ずるものである。
また、陽イオン樹脂が水累イオン型の強陽イオン樹脂で
あれば、陰イオン樹脂が弱陰イオン樹階であるというイ
オン交換松脂の選択は当業者にと１てそれほど困難ムこ
とではない。
あれば、陰イオン樹脂が弱陰イオン樹階であるというイ
オン交換松脂の選択は当業者にと１てそれほど困難ムこ
とではない。
以下、実施例を示して本発明を詳述するが、本尖施例は
本発明を何等限定するものではない。
本発明を何等限定するものではない。
［実施例］
ａ）ウルソデオキシコール酸無水塩混合物の調製４８ｇ
のウルソデオキンコール酸と １２．５ｇのトリエチル
アミンとを３００−のジオキサンに溶解した溶液を−５
℃に冷却したうえで、このジオキサン溶液に １３．４
Ｋのクロロギ酸エチルを加える。
のウルソデオキンコール酸と １２．５ｇのトリエチル
アミンとを３００−のジオキサンに溶解した溶液を−５
℃に冷却したうえで、このジオキサン溶液に １３．４
Ｋのクロロギ酸エチルを加える。
このクロロギ酸エチル添加における反応系は、発熱反応
であるから、この反応系をアセトンとドライアイスとで
外郎から冷却することによって反応系の内部温度を−５
℃に維持する。クロロギ酸エヂルの添加完了と同時に、
その混合物を撹拌し始め、その後１５分間ないし３０分
間撹拌を続け、混合物の＠濁状態をそのまま維持しつつ
室温まで加熱する。
であるから、この反応系をアセトンとドライアイスとで
外郎から冷却することによって反応系の内部温度を−５
℃に維持する。クロロギ酸エヂルの添加完了と同時に、
その混合物を撹拌し始め、その後１５分間ないし３０分
間撹拌を続け、混合物の＠濁状態をそのまま維持しつつ
室温まで加熱する。
この懸濁液からトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾過
された有機廃液を次の反応ステップに用いる。
された有機廃液を次の反応ステップに用いる。
■規定の水酸化ナトリウム １２０ｒ＠Ｑ中にタウリン
１９．２ｇを溶解した溶液を調製する。
１９．２ｇを溶解した溶液を調製する。
この溶液を、上述したａ）の例に従って調製された無水
混合物の有機溶液に注ぐ。この反応系を３時間撹拌した
のち、鷹過して未反応のタウリンを除夫する。
混合物の有機溶液に注ぐ。この反応系を３時間撹拌した
のち、鷹過して未反応のタウリンを除夫する。
上述したｂ）の例のタウロウルソデオキシコール酸ナト
リウム塩の溶液５００ｍｌ２を、水素イオン型の強陽イ
オン交換樹脂であるＲｅｌｉｔｅ ＣＦを １００＋＋
１（充填したカラム中に５０Ｑｓ（２／時の流速で通し
てこれを濾過する。次いで、この樹脂カラムで濾過され
たタウロウルソデオキシコール酸二水塩溶液を、遊離塩
基型の弱陰イオン交換樹脂であるＲｅｌｉｔｅＧ１］１
を１００ｍｌ２充填したカラム中に ５００ｉｊ／時の
流速で通してこれを濾過する。この濾液を５０℃以下の
温度で濃縮して真空乾燥する。次いで、この乾燥物にエ
タノール１２（＋−を加えたうえ、この混合液を１時間
還流したのち、濾過する。
リウム塩の溶液５００ｍｌ２を、水素イオン型の強陽イ
オン交換樹脂であるＲｅｌｉｔｅ ＣＦを １００＋＋
１（充填したカラム中に５０Ｑｓ（２／時の流速で通し
てこれを濾過する。次いで、この樹脂カラムで濾過され
たタウロウルソデオキシコール酸二水塩溶液を、遊離塩
基型の弱陰イオン交換樹脂であるＲｅｌｉｔｅＧ１］１
を１００ｍｌ２充填したカラム中に ５００ｉｊ／時の
流速で通してこれを濾過する。この濾液を５０℃以下の
温度で濃縮して真空乾燥する。次いで、この乾燥物にエ
タノール１２（＋−を加えたうえ、この混合液を１時間
還流したのち、濾過する。
この濾液にＯ℃に冷却した３ｅのアセトンを加えて不溶
物を沈澱させる。これを一晩冷１・１テ中に保持し、沈
澱物を濾別したのち、５０℃で真空乾燥して５０ｇのタ
ウロウルソデオキシコール酸を得る。
物を沈澱させる。これを一晩冷１・１テ中に保持し、沈
澱物を濾別したのち、５０℃で真空乾燥して５０ｇのタ
ウロウルソデオキシコール酸を得る。
このタウロウルフデオキシコール酸を １５０ｍｌ２の
脱イオン水に溶解し、３ｅの冷アセトン（０℃）で不溶
物を沈澱させる。
脱イオン水に溶解し、３ｅの冷アセトン（０℃）で不溶
物を沈澱させる。
さらに、この酸ｔ’ｔ溶液を一晩冷市中に保持し、沈澱
物を罎別したのら、５０℃で真空乾燥して２０ｇのタウ
ロウルソデオキシコール酸二水塩を得る。
物を罎別したのら、５０℃で真空乾燥して２０ｇのタウ
ロウルソデオキシコール酸二水塩を得る。
この二水塩は、その純度が９９．５％であり、分解も含
む融点が１４３℃である。
む融点が１４３℃である。
［発明の効果］
以上説明したように、本発明によれば、タウリンとウル
ソデオキシコール酸無水混合物との反応で得られる反応
祖生成物から、胆汁に関する疾病および機能不全に対す
る治療作用を示すタウロウルソデオキシコール酸二水塩
を高収率で精製することができる。
ソデオキシコール酸無水混合物との反応で得られる反応
祖生成物から、胆汁に関する疾病および機能不全に対す
る治療作用を示すタウロウルソデオキシコール酸二水塩
を高収率で精製することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、タウリンのアルカリ塩の水溶液と、アルキルクロロ
ホルム塩と混合したタウロウルソデオキシコール酸無水
塩との反応を経由して得られるタウロウルソデオキシコ
ール酸二水塩を精製する方法において、 前記反応の粗生成物を、第１の強陽イオン交換樹脂カラ
ムおよび第２の弱陰イオン交換樹脂カラムに順次通して
、未反応のタウリンとウルソデオキシコール酸を除去す
ることを特徴とするタウロウルソデオキシコール酸二水
塩の製造方法。 ２、前記強陽イオン交換樹脂が水素イオン型の陽イオン
樹脂であることを特徴とする請求項１記載のタウロウル
ソデオキシコール酸二水塩の製造方法。 ３、前記第１カラムからの溶出液の水素イオン濃度（ｐ
Ｈ値）または該ｐＨ値に関連したパラメータを監視して
、中性から弱アルカリ性までの範囲と酸性値とを明確に
識別してｐＨの変化に対応した画分を排除することを特
徴とする請求項１記載のタウロウルソデオキシコール酸
二水塩の製造方法。 （以下余白）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20,698A/89 | 1989-05-30 | ||
| IT8920698A IT1230796B (it) | 1989-05-30 | 1989-05-30 | Procedimento per la preparazione di acido tauroursodesossicolico biidrato. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0317096A true JPH0317096A (ja) | 1991-01-25 |
Family
ID=11170729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2118862A Pending JPH0317096A (ja) | 1989-05-30 | 1990-05-10 | タウロウルソデオキシコール酸二水塩の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0400695B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0317096A (ja) |
| AT (1) | ATE124954T1 (ja) |
| DE (1) | DE69020804D1 (ja) |
| IT (1) | IT1230796B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1247489B (it) * | 1991-04-17 | 1994-12-17 | Prodotti Chimici Alimentari | Acido metiltauroursodesossicolico e suoi derivati terapeuticamente attivi procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| IT1255485B (it) * | 1992-08-04 | 1995-11-06 | Erregierre Ind Chim | Processo per preparare gli acidi biliari coniugati con la glicina e relative composizioni terapeutiche per il trattamento dell'insufficienza epatica |
| US5616741A (en) * | 1992-08-04 | 1997-04-01 | Erregierre Industria Chimica S.P.A. | Process for the preparation of glycine-conjugated bile acids |
| IT1255486B (it) * | 1992-08-04 | 1995-11-06 | Erregierre Ind Chim | Processo per preparare gli acidi biliari coniugati con la taurina |
| IT1270853B (it) * | 1993-05-20 | 1997-05-13 | Sanofi Elf | Procedimento per la preparazione di derivati taurocolanici |
| KR100396113B1 (ko) * | 1996-10-14 | 2003-12-24 | 동아제약 주식회사 | 타우로우르소데옥시콜린산의 정제방법 |
| IT201900005906A1 (it) | 2019-04-16 | 2020-10-16 | Dipharma Francis Srl | Procedimento di preparazione di coniugati di un acido colanico |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59159795A (ja) * | 1983-03-04 | 1984-09-10 | Yakult Honsha Co Ltd | 微生物変換による抱合型ウルソデオキシコ−ル酸の製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1167038B (it) * | 1983-11-30 | 1987-05-06 | Prodotti Chimici & Alimentari | Procedimento per la sintesi di acido ursodesossicolico coniugato con la taurina |
| CH674369A5 (ja) * | 1986-11-26 | 1990-05-31 | Jago Res Ag |
-
1989
- 1989-05-30 IT IT8920698A patent/IT1230796B/it active
-
1990
- 1990-03-05 DE DE69020804T patent/DE69020804D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-05 EP EP90200513A patent/EP0400695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-05 AT AT90200513T patent/ATE124954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 JP JP2118862A patent/JPH0317096A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59159795A (ja) * | 1983-03-04 | 1984-09-10 | Yakult Honsha Co Ltd | 微生物変換による抱合型ウルソデオキシコ−ル酸の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE124954T1 (de) | 1995-07-15 |
| IT1230796B (it) | 1991-10-29 |
| EP0400695B1 (en) | 1995-07-12 |
| EP0400695A3 (en) | 1991-07-24 |
| DE69020804D1 (de) | 1995-08-17 |
| IT8920698A0 (it) | 1989-05-30 |
| EP0400695A2 (en) | 1990-12-05 |
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