JP2619951B2 - ガバペンチン１水化物およびその製法 - Google Patents
ガバペンチン１水化物およびその製法Info
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- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
【発明の詳細な説明】 ガバペンチンはつぎの式 の化学物質の（１−アミノメチル）−１−シクロヘキサ
ン酢酸を示すのに使用される一般名称である。該化合物
はある種の大脳疾患例えばある種の形態のてんかん、気
絶発作、運動機能減少症および頭蓋損傷の治療に有用で
ある。米国特許第4,024,175号および第4,087,544号の各
明細書には該化合物およびその用途が記載されている。
それらにはまた酸塩、すなわち4:4:1の割合のガバペン
チン・塩酸塩水化物および2:1の割合のガバペンチン水
化物ナトリウム塩も開示されている。これらの特許は参
考文献として本明細書中に組み入れられる。
ン酢酸を示すのに使用される一般名称である。該化合物
はある種の大脳疾患例えばある種の形態のてんかん、気
絶発作、運動機能減少症および頭蓋損傷の治療に有用で
ある。米国特許第4,024,175号および第4,087,544号の各
明細書には該化合物およびその用途が記載されている。
それらにはまた酸塩、すなわち4:4:1の割合のガバペン
チン・塩酸塩水化物および2:1の割合のガバペンチン水
化物ナトリウム塩も開示されている。これらの特許は参
考文献として本明細書中に組み入れられる。
前記各特許明細書には第１アミンまたはアミノ酸の製
造に使用する知られた方法による一般式 （式中R1は水素または低級アルキル基でありそしてｎは
４、５または６である）で表される化合物および類似化
合物並びにその薬学的に許容しうる塩の種々の製造方法
が記載されている。
造に使用する知られた方法による一般式 （式中R1は水素または低級アルキル基でありそしてｎは
４、５または６である）で表される化合物および類似化
合物並びにその薬学的に許容しうる塩の種々の製造方法
が記載されている。
これらの合成の全実施例はイソシアネートまたはウレ
タンを目的物としているが、これらは酸性加水分解（よ
り好ましい）によつて所望の（１−アミノメチル）−１
−シクロヘキサン酢酸に容易に変換されるかまたは塩基
性加水分解によつて塩基性塩としあるいは引続き酸性化
して酸性塩とするものである。
タンを目的物としているが、これらは酸性加水分解（よ
り好ましい）によつて所望の（１−アミノメチル）−１
−シクロヘキサン酢酸に容易に変換されるかまたは塩基
性加水分解によつて塩基性塩としあるいは引続き酸性化
して酸性塩とするものである。
本発明は例えばカプセルまたは錠剤のような所望形態
での処方に適した穏当なかさ密度を有する新規で非常に
純粋な物質である結晶性ガバペンチン１水化物を提供す
る。その性質は医薬製剤に求められていたものである。
本発明はガバペンチン１水化物を製造するための大小両
規模の方法を提供する。この形態すなわち遊離アミノ酸
の水化物の形態は知られた形態のガバペンチンよりも製
造するのにより安価であるという利点を有する。該方法
はほとんど検出することができない溶媒（例えば２−プ
ロパノール）残渣を有するにすぎないという利点を有す
る。検出し得るメタノールまたはエタノール残渣は全く
残留しない。また、該水化物の製造方法はたとえ無水物
質を製造しようとしている場合においても追加の精製工
程を提供する。該水化物は最終の再結晶に際しての損失
を除去することによつてガバペンチンの全収率の12〜13
％を上昇させる。また、該水化物はこの最終再結晶化で
使用する溶媒のコスト、人の労働時間およびユーテイリ
テイーの節約になる。この製剤は周囲温度（20〜25℃）
で安定な非常に美しい結晶である。
での処方に適した穏当なかさ密度を有する新規で非常に
純粋な物質である結晶性ガバペンチン１水化物を提供す
る。その性質は医薬製剤に求められていたものである。
本発明はガバペンチン１水化物を製造するための大小両
規模の方法を提供する。この形態すなわち遊離アミノ酸
の水化物の形態は知られた形態のガバペンチンよりも製
造するのにより安価であるという利点を有する。該方法
はほとんど検出することができない溶媒（例えば２−プ
ロパノール）残渣を有するにすぎないという利点を有す
る。検出し得るメタノールまたはエタノール残渣は全く
残留しない。また、該水化物の製造方法はたとえ無水物
質を製造しようとしている場合においても追加の精製工
程を提供する。該水化物は最終の再結晶に際しての損失
を除去することによつてガバペンチンの全収率の12〜13
％を上昇させる。また、該水化物はこの最終再結晶化で
使用する溶媒のコスト、人の労働時間およびユーテイリ
テイーの節約になる。この製剤は周囲温度（20〜25℃）
で安定な非常に美しい結晶である。
本発明はつぎの特異なＸ線回折の性質 面間隔‘d' 相対強度 14.255 99 7.196 99 5.438 4 4.848 99 4.575 7 4.291 7 3.633 99 3.376 21 3.220 9 2.903 28 2.771 23 2.356 7 2.344 12 を有する結晶性ガバペンチン１水化物である新規形態の
ガバペンチンである。
ガバペンチンである。
結晶性ガバペンチン１水化物は0.35〜0.9g/cm3の密度
を有する。観測値は0.35〜0.49g/cm3＋または−0.02で
ある。これらの結晶は非常に純粋な状態で得られる。そ
れらは穏当なかさ密度を有する。「穏当な」の用語は0.
4g/cm3より大の密度を有することを意味する。これらの
特徴のためにそれらは容易に製薬処方操作され得るよう
になる。
を有する。観測値は0.35〜0.49g/cm3＋または−0.02で
ある。これらの結晶は非常に純粋な状態で得られる。そ
れらは穏当なかさ密度を有する。「穏当な」の用語は0.
4g/cm3より大の密度を有することを意味する。これらの
特徴のためにそれらは容易に製薬処方操作され得るよう
になる。
本発明はまた、ガバペンチン１水化物の小規模製法を
提供する。該方法は式II の化合物の製造方法であつて、それは （ａ）（１−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の酸
塩の1N溶液を塩基性形態のイオン交換カラム上に注ぎ、
そのカラムを脱イオン化された水で溶出させ、 （ｂ）（ａ）工程からの各フラクシヨンを集めついでイ
オンおよび生成物について試験し、 （ｃ）（ｂ）工程からの生成物を含有する各フラクシヨ
ンを濃縮してスラリーにし、 （ｄ）（ｃ）工程からのスラリーをアルコールと混合し
て懸濁液を得ついで冷却後に （ｅ）所望の生成物を去し、それを冷アルコールで洗
浄しついでそれを真空乾燥する ことからなる。
提供する。該方法は式II の化合物の製造方法であつて、それは （ａ）（１−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の酸
塩の1N溶液を塩基性形態のイオン交換カラム上に注ぎ、
そのカラムを脱イオン化された水で溶出させ、 （ｂ）（ａ）工程からの各フラクシヨンを集めついでイ
オンおよび生成物について試験し、 （ｃ）（ｂ）工程からの生成物を含有する各フラクシヨ
ンを濃縮してスラリーにし、 （ｄ）（ｃ）工程からのスラリーをアルコールと混合し
て懸濁液を得ついで冷却後に （ｅ）所望の生成物を去し、それを冷アルコールで洗
浄しついでそれを真空乾燥する ことからなる。
有用な酸性塩は臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、塩酸塩等である。（ａ）工程での好ましい酸塩
は塩酸塩である。
ン酸塩、塩酸塩等である。（ａ）工程での好ましい酸塩
は塩酸塩である。
（ｂ）工程において塩素イオンは硝酸銀溶液を使用する
ことによつて試験されるのが好ましいが、当業者ならば
塩素イオンに関するその他の分析法を使用することがで
きる。生成物は薄層クロマトグラフイーによつて試験さ
れる。
ことによつて試験されるのが好ましいが、当業者ならば
塩素イオンに関するその他の分析法を使用することがで
きる。生成物は薄層クロマトグラフイーによつて試験さ
れる。
（ｃ）工程においては各フラクシヨンを約29〜31インチ
の真空を有する回転蒸発器（rotovap）上で約25〜約50
℃の温度において濃縮して1:1水化物の理論容量収率の
約３倍容量に濃縮するのが好ましい。
の真空を有する回転蒸発器（rotovap）上で約25〜約50
℃の温度において濃縮して1:1水化物の理論容量収率の
約３倍容量に濃縮するのが好ましい。
（ｄ）工程においてアルコールは２−プロパノールであ
りそして懸濁液を約８〜約20時間冷却するのが好まし
い。
りそして懸濁液を約８〜約20時間冷却するのが好まし
い。
さらに本発明はガバペンチン水化物（1:1）の大規模
製法を提供する。該方法は式II の化合物の製造方法であつて、それは （ａ）脱イオン化された水中に溶解した（１−アミノメ
チル）−シクロヘキサン酢酸の酸性塩の溶液を塩基形態
のイオン交換カラム上に注ぎそして該カラムを脱イオン
化された水で溶出させ、 （ｂ）溶出液を濃縮してスラリーを得、 （ｃ）（ｂ）工程からのスラリーを冷却しそしてそれに
アルコールを加え、 （ｄ）（ｃ）工程からのスラリーを冷却しそして遠心分
離し次いで （ｅ）所望生成物の沈殿を乾燥する ことからなる。
製法を提供する。該方法は式II の化合物の製造方法であつて、それは （ａ）脱イオン化された水中に溶解した（１−アミノメ
チル）−シクロヘキサン酢酸の酸性塩の溶液を塩基形態
のイオン交換カラム上に注ぎそして該カラムを脱イオン
化された水で溶出させ、 （ｂ）溶出液を濃縮してスラリーを得、 （ｃ）（ｂ）工程からのスラリーを冷却しそしてそれに
アルコールを加え、 （ｄ）（ｃ）工程からのスラリーを冷却しそして遠心分
離し次いで （ｅ）所望生成物の沈殿を乾燥する ことからなる。
有用な酸性塩は以下に限定されるものではないが、臭
化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩等で
ある。好ましい塩は4:4:1の好ましい割合における塩酸
塩である。
化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩等で
ある。好ましい塩は4:4:1の好ましい割合における塩酸
塩である。
（１−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の好まし
い酸性塩は4:4:1の割合におけるモノ塩酸塩水化物であ
る。
い酸性塩は4:4:1の割合におけるモノ塩酸塩水化物であ
る。
（ｂ）工程での好ましい操作条件では溶出液をガラス内
張りの蒸留器中において約29〜31インチの真空下約25℃
〜約50℃の温度で濃縮してスラリーを製造する。
張りの蒸留器中において約29〜31インチの真空下約25℃
〜約50℃の温度で濃縮してスラリーを製造する。
（ｃ）工程での好ましい操作条件ではスラリーを約25°
〜約45℃に約１〜３時間冷却しそして添加するアルコー
ルは２−プロパノールである。
〜約45℃に約１〜３時間冷却しそして添加するアルコー
ルは２−プロパノールである。
（ｄ）工程の好ましい操作条件ではスラリーを約−10℃
〜約０℃に約12〜16時間冷却する。
〜約０℃に約12〜16時間冷却する。
（ｅ）工程の好ましい操作条件では沈殿を約25〜35℃で
約８〜24時間真空乾燥する。
約８〜24時間真空乾燥する。
該ガバペンチン１水化物は追加の精製工程を提供し、
そしてこの水化物を使用すると参考までに示した前記米
国特許明細書中に記載の無水物質を製造することができ
る。
そしてこの水化物を使用すると参考までに示した前記米
国特許明細書中に記載の無水物質を製造することができ
る。
本発明はさらに参考までに示した前記米国特許明細書
中に記載の方法によつて製造される同一結晶構造の本質
的には無水のガバペンチンの大規模製造法をも提供す
る。つぎの式Ｉ の化合物を製造するための該方法は （ａ）純粋なガバペンチン１水化物をメタノール中に50
℃〜60℃において溶解し、 （ｂ）（ａ）工程からの溶液を２−プロパノールで希釈
しついで０℃〜−10℃に冷却してスラリーを得、 （ｃ）（ｂ）工程からのスラリーを遠心分離しついでガ
バペンチンの沈殿を乾燥する ことからなる。
中に記載の方法によつて製造される同一結晶構造の本質
的には無水のガバペンチンの大規模製造法をも提供す
る。つぎの式Ｉ の化合物を製造するための該方法は （ａ）純粋なガバペンチン１水化物をメタノール中に50
℃〜60℃において溶解し、 （ｂ）（ａ）工程からの溶液を２−プロパノールで希釈
しついで０℃〜−10℃に冷却してスラリーを得、 （ｃ）（ｂ）工程からのスラリーを遠心分離しついでガ
バペンチンの沈殿を乾燥する ことからなる。
（ａ）工程での好ましい操作条件ではガバペンチン１水
化物0.141kg対無水メタノール1.00kgの割合でガバペン
チン１水化物をメタノール中に約50℃〜約60℃で溶解さ
れる。
化物0.141kg対無水メタノール1.00kgの割合でガバペン
チン１水化物をメタノール中に約50℃〜約60℃で溶解さ
れる。
（ｂ）工程での好ましい操作条件では無水２−プロパノ
ール1kg対無水メタノール1kgの割合でその溶液を無水２
−プロパノールで希釈し、その溶液は20℃〜25℃に２時
間次に−８℃〜−10℃に16〜20時間冷却される。
ール1kg対無水メタノール1kgの割合でその溶液を無水２
−プロパノールで希釈し、その溶液は20℃〜25℃に２時
間次に−８℃〜−10℃に16〜20時間冷却される。
（ｃ）工程での好ましい操作条件ではガバペンチンは約
25℃〜45℃で約８〜48時間真空乾燥される。
25℃〜45℃で約８〜48時間真空乾燥される。
式IIの化合物は極めて低い毒性しか有していないの
で、それは液体または固形形態で大きな投与量範囲にお
いて経口または非経口的に投与されうる。注射溶液とし
ては、このための通常の添加剤例えば安定剤、溶解剤お
よび／または緩衝剤を含有する水を用いるのが好まし
い。
で、それは液体または固形形態で大きな投与量範囲にお
いて経口または非経口的に投与されうる。注射溶液とし
ては、このための通常の添加剤例えば安定剤、溶解剤お
よび／または緩衝剤を含有する水を用いるのが好まし
い。
この種の添加剤としては例えば酒石酸塩およびクエン
酸塩緩衝剤、エタノール、錯生成剤（例えばエチレンジ
アミン四酢酸およびその無毒性塩）並びに粘度調整用の
高分子量ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）
がある。固形担体物質としては例えばデンプン、ラクト
ース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度
分散性珪酸、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、
ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、動物および植物性脂肪並びに固形高分子量ポリ
マー（例えばポリエチレングリコール）がある。また経
口用に適した組成物は所望により香味剤および／または
甘味剤を含有することができる。
酸塩緩衝剤、エタノール、錯生成剤（例えばエチレンジ
アミン四酢酸およびその無毒性塩）並びに粘度調整用の
高分子量ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）
がある。固形担体物質としては例えばデンプン、ラクト
ース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度
分散性珪酸、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、
ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、動物および植物性脂肪並びに固形高分子量ポリ
マー（例えばポリエチレングリコール）がある。また経
口用に適した組成物は所望により香味剤および／または
甘味剤を含有することができる。
本発明化合物の個々の投与量は成人の場合100〜3000m
g/日、好ましくは600〜2400mg/日であることができる
が、最も好ましくは約1200mg/日であるかまたは熟練し
た医者が必要と思うような用量である。
g/日、好ましくは600〜2400mg/日であることができる
が、最も好ましくは約1200mg/日であるかまたは熟練し
た医者が必要と思うような用量である。
従つて、本発明はまた固形または液体の製薬希釈剤ま
たは担体と混合された該化合物からなる医薬組成物を提
供する。
たは担体と混合された該化合物からなる医薬組成物を提
供する。
以下にガバペンチン１水化物の製造を実施例により説
明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
実施例１ ガバペンチン水化物（1:1）（（１−アミノメチル）−
シクロヘキサン酢酸・H2O）の小規模単離法 ガラスカラムにアンバーライト（AmberliteR）IRA-68
の380mlを充填することによつてイオン交換カラムを調
製した。この樹脂を希アンモニア溶液、水3l中における
水酸化アンモニウム140ml次に脱イオン化水ですすいで
中性pH（約2l）にした。（１−アミノメチル）−シクロ
ヘキサン酢酸塩酸塩の1N溶液は、脱イオン化水310ml中
に（１−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸塩酸塩水
化物（4:4:1）64.6gを溶解することにより製造した。こ
の溶液をフイルターに通して過することによりいずれ
もの不溶性物質を除去するかまたは例えばジクロロメタ
ンのような有機溶媒で抽出した。
シクロヘキサン酢酸・H2O）の小規模単離法 ガラスカラムにアンバーライト（AmberliteR）IRA-68
の380mlを充填することによつてイオン交換カラムを調
製した。この樹脂を希アンモニア溶液、水3l中における
水酸化アンモニウム140ml次に脱イオン化水ですすいで
中性pH（約2l）にした。（１−アミノメチル）−シクロ
ヘキサン酢酸塩酸塩の1N溶液は、脱イオン化水310ml中
に（１−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸塩酸塩水
化物（4:4:1）64.6gを溶解することにより製造した。こ
の溶液をフイルターに通して過することによりいずれ
もの不溶性物質を除去するかまたは例えばジクロロメタ
ンのような有機溶媒で抽出した。
この溶液をカラム上に注ぎついで樹脂の頂上に流し入
れた。脱イオン化水を用いてこのカラムを約15ml/分で
溶出させた。約200〜250mlからなる各フラクシヨンを集
めた。全体で約１になる最初の４つのフラクシヨンが
生成物の全てを含有した（TLO）。硝酸銀溶液を使用し
て塩素イオンを試験した。通常、塩素イオンは集められ
たフラクシヨンのいずれにも全く検出されなかつた。
れた。脱イオン化水を用いてこのカラムを約15ml/分で
溶出させた。約200〜250mlからなる各フラクシヨンを集
めた。全体で約１になる最初の４つのフラクシヨンが
生成物の全てを含有した（TLO）。硝酸銀溶液を使用し
て塩素イオンを試験した。通常、塩素イオンは集められ
たフラクシヨンのいずれにも全く検出されなかつた。
これら最初の４つのフラクシヨンを約29〜31インチの
真空で40℃より低い温度の回転蒸発器上で濃縮してスラ
リー約150mlを得た。これを２−プロパノール288mlと混
合しついでその懸濁液を冷蔵庫中で一夜冷却した。白色
結晶の（１−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸水化
物（1:1）を去し、冷２−プロパノールで洗浄しつい
で真空乾燥して42.93gを得た。
真空で40℃より低い温度の回転蒸発器上で濃縮してスラ
リー約150mlを得た。これを２−プロパノール288mlと混
合しついでその懸濁液を冷蔵庫中で一夜冷却した。白色
結晶の（１−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸水化
物（1:1）を去し、冷２−プロパノールで洗浄しつい
で真空乾燥して42.93gを得た。
分析データ： HPLC:乾燥分析用標準物質に対して89.27％w/w H2O:9.68％±0.5 融点156〜156.7℃（分解） Cl-:8.6ppm これは水化物であり、分解しながら融解するのでその
融点範囲は154℃程度の低温から始まつて162℃程度の高
温に終えることができる。
融点範囲は154℃程度の低温から始まつて162℃程度の高
温に終えることができる。
実施例２ ガバペンチン水化物（1:1）（（１−アミノメチル）−
シクロヘキサン酢酸水化物（1:1））の大規模単離法 イオン交換カラム（床の高さ60インチ、半径15イン
チ）に過され脱イオン化された水250l次にアンバーラ
イト（AmberliteR）IRA-68樹脂700l（504kg含水重量）
を充填した。この樹脂を過された脱イオン化された水
2000lで逆洗浄した。この樹脂をあらかじめ濃塩酸60.6k
gと混合した過された脱イオン化された水3700lで処理
した。この酸化処理を新しい酸で繰り返した。樹脂は
過された脱イオン化された水6400lで洗浄した。この樹
脂を４％水酸化ナトリウム溶液1770lで処理した。この
樹脂を脱イオン化された水3200lで洗浄した。
シクロヘキサン酢酸水化物（1:1））の大規模単離法 イオン交換カラム（床の高さ60インチ、半径15イン
チ）に過され脱イオン化された水250l次にアンバーラ
イト（AmberliteR）IRA-68樹脂700l（504kg含水重量）
を充填した。この樹脂を過された脱イオン化された水
2000lで逆洗浄した。この樹脂をあらかじめ濃塩酸60.6k
gと混合した過された脱イオン化された水3700lで処理
した。この酸化処理を新しい酸で繰り返した。樹脂は
過された脱イオン化された水6400lで洗浄した。この樹
脂を４％水酸化ナトリウム溶液1770lで処理した。この
樹脂を脱イオン化された水3200lで洗浄した。
この樹脂をあらかじめ濃塩酸60.6kgと混合した過さ
れた脱イオン化水3700lで処理した。この酸処理を新し
い酸で繰り返した。この樹脂を過された脱イオン化さ
れた水6400lで洗浄した。この樹脂を４％水酸化ナトリ
ウム溶液1770lで処理した。この樹脂を脱イオン化され
た水3200lで洗浄した。
れた脱イオン化水3700lで処理した。この酸処理を新し
い酸で繰り返した。この樹脂を過された脱イオン化さ
れた水6400lで洗浄した。この樹脂を４％水酸化ナトリ
ウム溶液1770lで処理した。この樹脂を脱イオン化され
た水3200lで洗浄した。
この樹脂をあらかじめ濃塩酸60.6kgと混合した過さ
れ脱イオン化された水3700lで処理した。この酸処理を
新しい酸で繰り返した。この樹脂を過された脱イオン
化された水6400lで洗浄した。この樹脂を脱イオン化さ
れた水1700l中に溶解した28％水酸化アンモニウム105kg
の溶液で処理した。この樹脂を脱イオン化された水6400
lで洗浄した。
れ脱イオン化された水3700lで処理した。この酸処理を
新しい酸で繰り返した。この樹脂を過された脱イオン
化された水6400lで洗浄した。この樹脂を脱イオン化さ
れた水1700l中に溶解した28％水酸化アンモニウム105kg
の溶液で処理した。この樹脂を脱イオン化された水6400
lで洗浄した。
脱イオン化された水472kg中に溶解した（１−アミノ
メチル）−シクロヘキサン酢酸モノ塩酸塩水化物（4:4:
1）122kg（57.5モル）の溶液を過していずれもの不溶
性物質を除去するかまたは例えばジクロロメタンのよう
な有機溶媒で抽出しついでイオン交換カラムの頂上に付
しそして脱イオン化された水3750kgで溶出させた。硝酸
銀溶液を用いて塩素イオンの存在を試験しそして生成物
を薄層クロマトグラフイーによつて試験した。溶出液を
約29〜31インチの真空および50℃より低い壁温度の500
ガロンガラス内張り蒸留器中で濃縮した。全体で3500kg
の水が除去された。得られたスラリーを約18〜20℃に冷
却しそして２−プロパノール248.5kgを加えた。このス
ラリーを−12〜−８℃に16時間冷却し、遠心分離しつい
で２−プロパノールで洗浄した。沈殿を約29〜31イン
チ、25〜30℃で真空乾燥して（１−アミノメチル）−シ
クロヘキサン酢酸水化物（1:1）86kgを得た。
メチル）−シクロヘキサン酢酸モノ塩酸塩水化物（4:4:
1）122kg（57.5モル）の溶液を過していずれもの不溶
性物質を除去するかまたは例えばジクロロメタンのよう
な有機溶媒で抽出しついでイオン交換カラムの頂上に付
しそして脱イオン化された水3750kgで溶出させた。硝酸
銀溶液を用いて塩素イオンの存在を試験しそして生成物
を薄層クロマトグラフイーによつて試験した。溶出液を
約29〜31インチの真空および50℃より低い壁温度の500
ガロンガラス内張り蒸留器中で濃縮した。全体で3500kg
の水が除去された。得られたスラリーを約18〜20℃に冷
却しそして２−プロパノール248.5kgを加えた。このス
ラリーを−12〜−８℃に16時間冷却し、遠心分離しつい
で２−プロパノールで洗浄した。沈殿を約29〜31イン
チ、25〜30℃で真空乾燥して（１−アミノメチル）−シ
クロヘキサン酢酸水化物（1:1）86kgを得た。
分析データ： HPLC:乾燥比較標準物質に対して89.4w/w H2O（カールフイツシヤー）:9.69％±0.5 融点 156〜156.7℃（分解） Cl-:30ppm これは水化物であり、分解しながら融解するのでその
融点範囲は154℃程度の低温から始まつて162℃程度の高
温に終ることができる。
融点範囲は154℃程度の低温から始まつて162℃程度の高
温に終ることができる。
実施例３ ガバペンチン１水化物（（１−アミノメチル）−シクロ
ヘキサン酢酸水化物（1:1））からの無水（１−アミノ
メチル）−シクロヘキサン酢酸の大規模単離法 （１−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸１水化物
179kgおよび無水メタノール1266kgからなるスラリーを6
0℃に加熱して完全な溶液を得た。この溶液を無水２−
プロパノール1266kgで希釈し、その溶液を20℃〜25℃に
２時間冷却し次いで−８℃〜−10℃に20時間冷却した。
得られたスラリーを遠心分離し、沈殿を35℃で48時間真
空乾燥して白色の結晶性（１−アミノメチル）−シクロ
ヘキサン酢酸145kgを得た。
ヘキサン酢酸水化物（1:1））からの無水（１−アミノ
メチル）−シクロヘキサン酢酸の大規模単離法 （１−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸１水化物
179kgおよび無水メタノール1266kgからなるスラリーを6
0℃に加熱して完全な溶液を得た。この溶液を無水２−
プロパノール1266kgで希釈し、その溶液を20℃〜25℃に
２時間冷却し次いで−８℃〜−10℃に20時間冷却した。
得られたスラリーを遠心分離し、沈殿を35℃で48時間真
空乾燥して白色の結晶性（１−アミノメチル）−シクロ
ヘキサン酢酸145kgを得た。
分析データ： HPLC:乾燥分析用標準物質に対して100.6％w/w H2O:0.09％ CH3OH:0.01％ (CH3)2CHOH:0.01％ CL-:22ppm 融点:161.7〜162.6℃（分解）
Claims (5)
- 【請求項１】本質的に次のＸ線回折データ： 面間隔‘d' 相対強度 14.255 99 7.196 99 5.438 4 4.848 99 4.575 7 4.291 7 3.633 99 3.376 21 3.220 9 2.903 28 2.771 23 2.356 7 2.344 12 を示すガバペンチン１水化物。
- 【請求項２】かさ密度が0.35〜0.49g/cm3である請求項
１記載のガバペンチン１水化物。 - 【請求項３】（ａ）脱イオン化された水中に溶解した
（１−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の酸塩の溶
液を塩基形態のイオン交換カラム上に注ぎそして該カラ
ムを脱イオン化された水で溶出させ、 （ｂ）溶出液を濃縮してスラリーを得、 （ｃ）（ｂ）工程からのスラリーを冷却しそしてそれに
アルコールを加え、 （ｄ）（ｃ）工程からのスラリーを冷却しそして遠心分
離し、次いで （ｅ）所望生成物の沈殿を乾燥する ことからなる、式 の化合物の製造方法。 - 【請求項４】（ａ）工程において酸塩がガバペンチン塩
酸塩水化物（4:4:1）である請求項３記載の方法。 - 【請求項５】（ａ）ガバペンチン１水化物をメタノール
中に溶解し、 （ｂ）（ａ）工程からの溶液を希釈しそして冷却してス
ラリーを得、 （ｃ）（ｂ）工程からのスラリーを遠心分離し次いで沈
殿を乾燥する ことからなる、式 の化合物の製造方法。
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