JP2609410B2 - （７Ｓ，トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの製造 - Google Patents
（７Ｓ，トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの製造Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はピラジン化合物を製造するために使用される
（7S,トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−
（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−ａ〕ピラジンの製造方法に関するものであり、この両
者は欧州特許出願公開第0380217（A1）号に開示されて
おり、ピラジン化合物は不安寛解剤である。この方法に
はＤ−（−）酒石酸またはＬ−（＋）酒石酸を使用した
トランス−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキ
シメチル）オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラ
ジンの分割が含まれる。また本発明は前記方法の際の中
間体として生成する酒石酸塩に関するものである。
（7S,トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−
（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−ａ〕ピラジンの製造方法に関するものであり、この両
者は欧州特許出願公開第0380217（A1）号に開示されて
おり、ピラジン化合物は不安寛解剤である。この方法に
はＤ−（−）酒石酸またはＬ−（＋）酒石酸を使用した
トランス−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキ
シメチル）オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラ
ジンの分割が含まれる。また本発明は前記方法の際の中
間体として生成する酒石酸塩に関するものである。
本発明は構造式 の鏡像異性体と構造式 の鏡像異性体とのラセミ混合物であるトランス−２−
（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オク
タヒドロ−2H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンをＤ−
（−）酒石酸またはＬ−（＋）酒石酸と反応させ、生成
したジアステレオ異性体酒石酸塩を分離し、望むならば
各鏡像異性体の酒石酸塩をその遊離塩基に変化させるこ
とを含む、前記ラセミ混合物を分割する方法に関するも
のである。
（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オク
タヒドロ−2H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンをＤ−
（−）酒石酸またはＬ−（＋）酒石酸と反応させ、生成
したジアステレオ異性体酒石酸塩を分離し、望むならば
各鏡像異性体の酒石酸塩をその遊離塩基に変化させるこ
とを含む、前記ラセミ混合物を分割する方法に関するも
のである。
本発明の方法ではトランス−２−（２−ピリミジニ
ル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−ａ〕ピラジンを、Ｌ−（＋）酒石酸または
Ｄ−（−）酒石酸を使用して分割する。ピラジンを不活
性極性溶剤中で酒石酸と反応させる。適切な溶剤として
は、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、およ
びテトラヒドロフランがある。メタノールは好ましい溶
剤である。反応温度には臨界点がない。一般に反応混合
物を出発原料が溶解するのに充分な温度（すなわち約30
℃から約50℃。約40℃が好ましい。）まで加熱し、次い
で放冷する。冷却するとジアステレオ異性体酒石酸塩の
１つが沈殿する。Ｌ−（＋）酒石酸塩が生成すると、7S
鏡像異性体は溶液中に残り、7R鏡像異性体は沈澱する。
Ｄ−（−）酒石酸塩が生成すると、7R鏡像異性体が溶液
中に残り、7S鏡像異性体が沈澱する。希望する鏡像異性
体が溶液中に残っている場合には、液体を蒸発すること
によりそれを回収する。
ル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−ａ〕ピラジンを、Ｌ−（＋）酒石酸または
Ｄ−（−）酒石酸を使用して分割する。ピラジンを不活
性極性溶剤中で酒石酸と反応させる。適切な溶剤として
は、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、およ
びテトラヒドロフランがある。メタノールは好ましい溶
剤である。反応温度には臨界点がない。一般に反応混合
物を出発原料が溶解するのに充分な温度（すなわち約30
℃から約50℃。約40℃が好ましい。）まで加熱し、次い
で放冷する。冷却するとジアステレオ異性体酒石酸塩の
１つが沈殿する。Ｌ−（＋）酒石酸塩が生成すると、7S
鏡像異性体は溶液中に残り、7R鏡像異性体は沈澱する。
Ｄ−（−）酒石酸塩が生成すると、7R鏡像異性体が溶液
中に残り、7S鏡像異性体が沈澱する。希望する鏡像異性
体が溶液中に残っている場合には、液体を蒸発すること
によりそれを回収する。
塩を遊離塩基に変えるためには、塩を水に溶解し、塩
基を使用してpHを約10から約14（pH12が好ましい）に高
め、そして不活性無極性溶剤、たとえばイソプロピルエ
ーテル、ジエチルエーテル、1,1,1−トリクロロエタ
ン、または塩化メチレン（塩化メチレンが好ましい）を
使用して塩基を水性層から抽出する。
基を使用してpHを約10から約14（pH12が好ましい）に高
め、そして不活性無極性溶剤、たとえばイソプロピルエ
ーテル、ジエチルエーテル、1,1,1−トリクロロエタ
ン、または塩化メチレン（塩化メチレンが好ましい）を
使用して塩基を水性層から抽出する。
欧州特許出願公開第0380217（A1）号に開示されたピ
ラジン化合物をヒトの不安症状の緩和に使用するには、
約2mg/日から約200mg/日の抗不安量を１日１回または２
回に分けて投与する。特別な症例ではこの範囲外の用量
を主治医の判断で投与する。好ましい投与経路は一般に
経口投与であるが、特別な症例、たとえば疾患に起因す
る経口吸収の障害がある場合や、患者が飲み込めない場
合では、非経口投与（筋肉内、静脈内、皮内）が好まし
い。これらの化合物は一般に、製薬上許容できる賦形剤
または希釈剤を含む製薬用組成物き形で投与される。か
かる製薬用組成物は一般に、希望する投与法に適切な固
体または液体の賦形剤を使用して、経口投与用には錠
剤、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル、懸
濁液、顆粒、粉末などの剤形に、非経口投与用には注射
液または注射用懸濁液などの剤形に、普通の方法に従っ
て製剤化される。
ラジン化合物をヒトの不安症状の緩和に使用するには、
約2mg/日から約200mg/日の抗不安量を１日１回または２
回に分けて投与する。特別な症例ではこの範囲外の用量
を主治医の判断で投与する。好ましい投与経路は一般に
経口投与であるが、特別な症例、たとえば疾患に起因す
る経口吸収の障害がある場合や、患者が飲み込めない場
合では、非経口投与（筋肉内、静脈内、皮内）が好まし
い。これらの化合物は一般に、製薬上許容できる賦形剤
または希釈剤を含む製薬用組成物き形で投与される。か
かる製薬用組成物は一般に、希望する投与法に適切な固
体または液体の賦形剤を使用して、経口投与用には錠
剤、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル、懸
濁液、顆粒、粉末などの剤形に、非経口投与用には注射
液または注射用懸濁液などの剤形に、普通の方法に従っ
て製剤化される。
本発明は以下の実施例により説明されるが、その内容
だけに限定されない。
だけに限定されない。
実施例１ （7S,トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−
（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−ａ〕ピラジン A.750mlのメタノール中に50.0g（0.201mol）のトランス
−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチ
ル）オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンを
溶解した加熱（60℃）溶液に、30g（0,201mol）のＤ−
（−）酒石酸を加えた。生じた懸濁液を５時間にわたっ
て30℃まで放冷した。固体を濾過し、50mlのメタノール
で２回洗浄し、真空乾燥して39.5g（98.7％）の希望す
るジアステレオ異性体塩が得られた（融点201−203℃。
〔α〕Ｄ＝−44.2℃＝0.186、MeOH）。
（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−ａ〕ピラジン A.750mlのメタノール中に50.0g（0.201mol）のトランス
−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチ
ル）オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンを
溶解した加熱（60℃）溶液に、30g（0,201mol）のＤ−
（−）酒石酸を加えた。生じた懸濁液を５時間にわたっ
て30℃まで放冷した。固体を濾過し、50mlのメタノール
で２回洗浄し、真空乾燥して39.5g（98.7％）の希望す
るジアステレオ異性体塩が得られた（融点201−203℃。
〔α〕Ｄ＝−44.2℃＝0.186、MeOH）。
上記の塩（38.2g）を還流メタノール（395ml）中で８
時間混合してスラリーとし、25℃まで冷却したのち濾過
した。固体を50mlのメタノールで洗浄し、真空乾燥して
34.4g（90％）の塩が得られた（融点202−204℃、
〔α〕Ｄ＝−44.2℃＝0.186、MeOH）。
時間混合してスラリーとし、25℃まで冷却したのち濾過
した。固体を50mlのメタノールで洗浄し、真空乾燥して
34.4g（90％）の塩が得られた（融点202−204℃、
〔α〕Ｄ＝−44.2℃＝0.186、MeOH）。
B.上記の酒石酸塩（36.0g、0.103mol）を190mlの水に溶
解し、2M NaOHでpH12に調節し、そして300mlの塩化メ
チレンで２回抽出した。合わせた有機質相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、NMRで純粋な明
褐色固体として24.3g（95％）の表題化合物が得られた
（〔α〕Ｄ＝−42.8℃＝1.075、メタノール。13C NMR
（300MHz,CDCl3）：δ161.2、157.6、109.7、65.5、60.
9、57.3、54.8、48.9、43.4、34.8、26.1、25.8）。
解し、2M NaOHでpH12に調節し、そして300mlの塩化メ
チレンで２回抽出した。合わせた有機質相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、NMRで純粋な明
褐色固体として24.3g（95％）の表題化合物が得られた
（〔α〕Ｄ＝−42.8℃＝1.075、メタノール。13C NMR
（300MHz,CDCl3）：δ161.2、157.6、109.7、65.5、60.
9、57.3、54.8、48.9、43.4、34.8、26.1、25.8）。
実施例２ （7S,トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−
（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−ａ〕ピラジン A.5.5g（0.022mol）のトランス−２−（２−ピリミジニ
ル）−２−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−ａ〕ピラジンと3.33g（0.022mol）のＬ−
（＋）酒石酸を88mlのメタノールに加えたのち、室温で
19時間撹拌した。濾過後、母液を真空下で蒸発させ、4.
33g（98％）の（7S,トランス）−２−（２−ピリミジニ
ル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−ａ〕ピラジンＬ−酒石酸塩が得られた。
（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−ａ〕ピラジン A.5.5g（0.022mol）のトランス−２−（２−ピリミジニ
ル）−２−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−ａ〕ピラジンと3.33g（0.022mol）のＬ−
（＋）酒石酸を88mlのメタノールに加えたのち、室温で
19時間撹拌した。濾過後、母液を真空下で蒸発させ、4.
33g（98％）の（7S,トランス）−２−（２−ピリミジニ
ル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−ａ〕ピラジンＬ−酒石酸塩が得られた。
B.遊離塩基を生成させるためには、酒石酸塩（3.0g、7.
54mmol）を水150mlに溶解し、2M NaOHでpH12にし、100
mlの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機質相を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、NMR
で純粋な明褐色の固体として遊離塩基が得られた。光学
的に純粋な遊離塩基を得るためには、次に遊離塩基を20
mlの塩化メチレンと20mlのヘキサンの混合物中で15分間
混合してスラリーとし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、そ
して真空下で乾燥して表題化合物を得た。
54mmol）を水150mlに溶解し、2M NaOHでpH12にし、100
mlの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機質相を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、NMR
で純粋な明褐色の固体として遊離塩基が得られた。光学
的に純粋な遊離塩基を得るためには、次に遊離塩基を20
mlの塩化メチレンと20mlのヘキサンの混合物中で15分間
混合してスラリーとし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、そ
して真空下で乾燥して表題化合物を得た。
Claims (12)
- 【請求項１】構造式 の鏡像異性体と構造式 の鏡像異性体とのラセミ混合物をＤ−（−）酒石酸また
はＬ−（＋）酒石酸と反応させて各鏡像異性体の酒石酸
塩を生成すること、および 生成した各ジアステレオ異性体酒石酸塩を分離すること
を含む、 前記ラセミ混合物を分割する方法。 - 【請求項２】さらに、前記分離段階後に前記酒石酸塩の
少なくとも１つをその遊離塩基に変えることを含む請求
項１の方法。 - 【請求項３】前記ラセミ混合物をＤ−（−）酒石酸と反
応させる請求項１の方法。 - 【請求項４】前記分離段階に不溶性酒石酸塩を可溶性酒
石酸塩から単離することが含まれる請求項３の方法。 - 【請求項５】前記不溶性酒石酸塩が構造式Ｉの鏡像異性
体の塩である請求項４の方法。 - 【請求項６】前記ラセミ混合物をＬ−（＋）酒石酸と反
応させる請求項１の方法。 - 【請求項７】前記分離段階に不溶性酒石酸塩を可溶性酒
石酸塩から単離することが含まれる請求項６の方法。 - 【請求項８】前記不溶性酒石酸塩が構造式IIの鏡像異性
体の塩である請求項７の方法。 - 【請求項９】前記反応段階にラセミ混合物をＤ−（−）
酒石酸と反応させて溶液中に沈殿物を生成させることが
含まれ、前記沈殿物は構造式Ｉの鏡像異性体の酒石酸塩
であり、 前記分離段階に、溶液から沈澱物を分離することが含ま
れ、 さらに、構造式Ｉのジアステレオ異性体の酒石酸塩をそ
の遊離塩基に変えることが含まれる、 請求項１の方法。 - 【請求項１０】前記反応段階に、ラセミ混合物をＬ−
（＋）酒石酸と反応させて溶液中に沈殿物を生成させる
ことが含まれ、その溶液は構造式Ｉの鏡像異性体の酒石
酸塩を溶解しており、 前記分離段階に、溶液から沈殿物を分離し、溶液を蒸発
させて構造式Ｉの鏡像異性体の塩を残すことが含まれ、 さらに、構造式Ｉの鏡像異性体の酒石酸塩をその遊離塩
基に変えることを含む、請求項１の方法。 - 【請求項１１】構造式 の化合物と、Ｄ−（−）酒石酸およびＬ−（＋）酒石酸
からなる群から選択した酸との塩。 - 【請求項１２】構造式 の化合物とＤ−（−）酒石酸およびＬ−（＋）酒石酸か
らなる群から選択した酸との塩。
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