FI100400B

FI100400B - Trans-2-(2-pyrimidinyyli)-7-(hydroksimetyyli)oktahydro-2H-pyrido£1,2-a |pyratsiinin resoluutio

Info

Publication number: FI100400B
Application number: FI933422A
Authority: FI
Inventors: Charles W Murtiashaw
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-01-31
Filing date: 1993-07-30
Publication date: 1997-11-28
Also published as: WO1992013858A1; IE67777B1; PT100061B; EP0569387B1; JPH06502181A; EP0569387A1; ATE120746T1; JP2609410B2; FI933422A; ES2072141T3; IE920303A1; DK0569387T3; DE69108743D1; GR3015726T3; CA2099563C; CA2099563A1; PT100061A; DE69108743T2; FI933422A0

Description

100400

Trans-2- (2-pyrimidinyyli) -7- (hydroks ime tyyli) oktahydro-2H-pyridofl,2-a]pyratsiinin resoluutio

Keksinnön tausta 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää pyratsiini- yhdisteiden valmistuksessa käytettävän (7S,trans)-2-(2-pyrimidinyyli )-7-( hydroksimetyyli )oktahydro-2H-pyrido-[1,2-a]pyratsiinin valmistamiseksi, jotka molemmat yhdisteet on esitetty EP-hakemusjulkaisussa nro 0 380 217 (AI), 10 ja jotka pyratsiiniyhdisteet ovat ahdistusta lieventäviä aineita. Menetelmä käsittää trans-2-(2-pyrimidinyyli)-7-(hydroksimetyyli)oktahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyratsiinin resolvoimisen käyttäen D— ( —)— tai L-(+ )-viinihappoa. Esillä olevan keksinnön kohteena ovat myös edellä olevassa 15 menetelmässä välituotteina muodostuneet tartraattisuolat.

Keksinnön yhteenveto

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä ra-seemisen trans-2-(2-pyrimidinyyli)-7-(hydroksimetyyli)ok-tahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyratsiinin jakamiseksi, joka ra-20 semaatti on kaavan I mukaisen enantiomeerin

"XX

. 25 ja kaavan II mukaisen enantiomeerin 30

'XX

35 ίχ) 2 100400 seos, saattamalla raseeminen seos reagoimaan D—(—)— tai L-(+)-viinihapon kanssa, erottamalla diastereomeeriset tatraattisuolat ja haluttaessa muuttamalla kummankin enan-tiomeerin tartraattisuola vastaavaksi vapaaksi emäkseksi.

5 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Keksinnön mukaisessa menetelmässä trans-2-(2-pyri-midinyyli)-7-(hydroksimetyyli)oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyratsiini resolvoidaan käyttäen joko L-(+)- tai D-(-)-viinihappoa. Pyratsiini saatetaan reagoimaan viinihapon 10 kanssa inertissä poolisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi metanoli, isopropanoli, etyyliasetaatti ja tetrahydrofuraani. Edullinen liuotin on metano li. Reaktion lämpötila ei ole kriittinen. Tavallisesti reaktioseos kuumennetaan lämpötilaan, joka on riittävä 15 lähtöaineen liuottamiseen (so. noin 30 - noin 50 °C, edullisesti noin 40 °C), jonka jälkeen liuoksen annetaan jäähtyä. Liuoksen jäähtyessä toinen diastereoisomeerisista tartraattisuoloista saostuu. Kun muodostuu L-( + )-tartraat-tisuola, niin 7S-enantiomeeri jää liuokseen ja 7R-enantio-20 meeri saostuu. Kun muodostuu D-(-)-tartraattisuola, niin 7R-enantiomeeri jää liuokseen ja 7S-enantiomeeri saostuu. Jos haluttu enantiomeeri jää liuokseen, se otetaan talteen haihduttamalla neste.

Suolan muuttamiseksi vapaaksi emäkseksi suola liuo-25 tetaan veteen ja liuoksen pH korotetaan arvoon noin 10 -noin 12, edullisesti pH-arvoon 12, käyttäen emästä, ja emäs uutetaan vesikerroksesta käyttäen inerttiä ei-poolis-ta liuotinta, kuten isopropyylieetteriä, dietyylieetteriä, 1,1,1-trikloorietaania tai metyleenikloridia, edullisesti 30 viimeksi mainittua.

EP-hakemusjulkaisussa nro 0 380 217 (AI) kuvattujen pyratsiiniyhdisteiden käyttämiseksi ahdistusoireiden lievittämiseen ihmispotilaille annetaan ahdistusta lievittävä määrä, noin 2 - noin 200 mg päivässä yhtenä annoksena tai 35 useampana jaettuna annoksena päivässä. Erityistapauksissa 11 3 100400 tämän alueen ulkopuolella olevia annoksia voi hoitava lääkäri määrätä harkintansa mukaan. Edullinen annostustapa on yleensä suun kautta, mutta ruuansulatuskanavan ulkopuolista lääkeantoa (esim. lihaksensisäinen, suonensisäinen, 5 ihonsisäinen) pidetään suositeltavana erityistapauksissa, esim. kun absorptio suun kautta otettuna on esimerkiksi sairauden vaikutuksesta alentunut tai kun potilas ei pysty nielemään. Näitä yhdisteitä annetaan lääkkeeksi yleensä farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka sisältävät 10 farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta tai laimen- nusainetta. Tällaiset koostumukset formuloidaan tavallisella tavalla käyttäen kiinteitä tai nestemäisiä kantaja-aineita tai laimennusaineita riippuen kulloinkin halutusta lääkkeenantotavasta: suun kautta annettavat valmisteet 15 muodostetaan tableteiksi, kova- tai pehmeägelatiinikapse-leiksi, suspensioiksi, rakeiksi, jauheiksi ym; ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat valmisteet injektoitaviksi liuoksiksi tai suspensioiksi ym.

Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavilla esi-20 merkeillä, joiden yksityiskohdat eivät rajoita sen suoja-piiriä.

Esimerkki 1 (7S, trans) - 2- (2-pyrimidinyyli) -7- (hydroks ime tyyli) -oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyratsiini 25 A. Trans-2-(2-pyrimidinyyli)-7-(hydroksimetyyli)ok- tahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyratsiinin (50,0 g, 0,201 mol) kuumennettuun (60 °C) liuokseen metanolissa (750 ml) lisättiin 30 g (0,201 mol) D-(-)viinihappoa. Muodostuneen suspension annettiin jäähtyä 30 °C:seen 5 tunnin kuluessa.

30 Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin 2 kertaa metanolilla (50 ml) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 39,5 g (98,7 %) haluttua diastereomeerista suolaa, sp. 201 - 203 eC, [a]D = -44,2° (c = 0,186, MeOH).

Edellä mainittua suolaa (38,2 g) sekoitettiin meta-35 nolissa (395 ml) kuumentaen palautusjäähdyttäen 8 tuntia, seos jäähdytettiin 25 °C:seen ja suodatettiin. Kiinteä 4 100400 aine pestiin metanolilla (50 ml) ja kuivattiin vakuumis-sa, jolloin saatiin 34,4 g (90 %) suolaa, sp. 202 - 204 °C, [a]D = -44,2° (c = 0,186, MeOH).

B. Edellä saatu tartraattisuola (36,0 g, 0,103 mol) 5 liuotettiin 190 ml:aan vettä, liuoksen pH säädettiin 12:ksi 2 M NaOH-liuoksella ja liuos uutettiin 2 kertaa metyleenikloridilla (300 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 24,3 g (95 %) vaaleanruskeata kiin-10 teätä otsikon yhdistettä, joka NMR:n mukaan oli puhdasta. [a]D = -42,8° (c = 1,075, metanoli). 13C-NMR (300 MHz, CDC13): δ 161,2, 157,6, 109,7, 65,5, 60,9, 57,3, 54,8, 48,9, 43,4, 34,8, 26,1 25,8.

Esimerkki 2 15 (7S, trans )-2-( 2-pyrimidinyyli) -7- (hydroksimetyyli)- oktahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyratsiini A. Trans-2-( 2-pyrimidinyyli )-7-(hydroksimetyyli)ok-tahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyratsiiniin (5,5 g, 0,022 mol) ja L-(+)viinihappoon (3,33 g, 0,022 mol) lisättiin sitten 88 20 ml metanolia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 19 tuntia. Seos suodatettiin ja emäliuos haihdutettiin vakuu-missa, jolloin saatiin 4,33 g (98 %) (7S,trans)-2-(2-pyrimidinyyli )-7-(hydroksimetyyli)oktahydro-2H-pyrido[l,2-a]-pyratsiinin L-tartraattisuolaa.

25 B. Vapaan emäksen muodostamiseksi tartraattisuola (3,0 g, 7,54 mmol) liuotettiin veteen (150 ml), pH säädettiin 2 M NaOH-liuoksella 12:ksi ja liuos uutettiin metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Sitten yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja 30 haihdutettiin, jolloin saatiin vapaa emäs vaaleanruskeana . kiinteänä aineena, joka NMR:n mukaan oli puhdasta. Opti sesti puhtaan vapaan emäksen saamiseksi vapaata emästä sekoitettiin sitten metyleenikloridin (20 ml) ja heksaa-nien (20 ml) seoksessa 15 minuuttia, kiinteä aine suoda-35 tettiin, pestiin heksaaneilla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

11

Claims

1. Menetelmä trans-2-(2-pyrimidinyyli)-7-(hydroksi-metyyli)oktahydro-2H-pyrido[l,2-a]-pyratsinin raseemisen 5 enantiomeeriseoksen jakamiseksi, joka seos sisältää enan-tiomeeria, jonka kaava on “XX, 15 ja enantiomeeria, jonka kaava on "O, - °o tunnettu siitä, että raseeminen seos saatetaan 25 reagoimaan D-(-)- tai L-(+)-viinihapon kanssa kummankin enantiomeerin tartraattisuolan muodostamiseksi, ja kumpikin saaduista diastereomeerisista tartraattisuoloista erotetaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ·· 30 tunnettu siitä, että mainitun erottamisvaiheen jälkeen ainakin toinen mainituista tartraattisuoloista muutetaan vapaaksi emäksekseen.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu raseeminen seos saa- 35 tetaan reagoimaan D-(-)-viinihapon kanssa. 100400

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu erottamisvaihe käsittää liukenemattoman tartraattisuolan eristämisen liukoisesta tartraattisuolasta.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu liukenematon tartraattisuola on kaavan 1 mukaisen enantiomeerin suola.

5 100400

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu raseeminen seos saa- 10 tetaan reagoimaan L-(+)-viinihapon kanssa.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu erottamisvaihe käsittää liukenemattoman tartraattisuolan eristämisen liukoisesta tartraattisuolasta.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu liukenematon tartraattisuola on kaavan II mukaisen enantiomeerin suola.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu reaktiovaihe käsit- 20 tää raseemisen seoksen reaktion D-(-)-viinihapon kanssa sakan muodostamiseksi liuokseen, joka sakka koostuu kaavan I mukaisen enantiomeerin tartraattisuolasta; mainittu erottamisvaihe käsittää sakan erottamisen liuoksesta ja edelleen kaavan I mukaisen diastereoisomeerin tartraat- 25 tisuolan muuttamisen vapaaksi emäkseksi.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu reaktiovaihe käsittää raseemisen seoksen reaktion L-(+)-viinihapon kanssa sakan muodostamiseksi liuokseen, joka liuos sisältää *' 30 liuenneena kaavan I mukaisen enantiomeerin tartraattisuo lan; mainittu erottamisvaihe käsittää sakan erottamisen liuoksesta ja liuoksen haihduttamisen, jolloin jäljelle jää kaavan I mukaisen enantiomeerin tartraattisuola, ja edelleen kaavan I mukaisen enantiomeerin tartraattisuolan 35 muuttamisen vapaaksi emäkseksi. Il 100400

11. Kaavan I mukaisen trans-2-(2-pyrimidinyyli)-7-(hydroksimetyyli)oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyratsinin *XX, 10 suola hapon kanssa, joka on valittu ryhmästä D-(-)-viini-happo ja L-(+)-viinihappo.

12. Kaavan II mukaisen trans-2-(2-pyrimidinyyli)-7-(hydroksimetyyli)oktahydro-2H-pyrido[l,2-a]-pyratsinin 15 suola hapon kanssa, joka on valittu ryhmästä D-(-)-viini-happo ja L-(+)-viinihappo. 100400