FI93116B - Stereospesifinen menetelmä furo/3,4-c/pyridiini-enantiomeerien valmistamiseksi - Google Patents
Stereospesifinen menetelmä furo/3,4-c/pyridiini-enantiomeerien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93116B FI93116B FI895826A FI895826A FI93116B FI 93116 B FI93116 B FI 93116B FI 895826 A FI895826 A FI 895826A FI 895826 A FI895826 A FI 895826A FI 93116 B FI93116 B FI 93116B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridine
- chloro
- mmol
- preparation
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
93116
Stereospesifinen menetelmä furo[3,4-c]pyridiini-enantio-meerien valmistamiseksi - Stereospecifikt förfarande för framställning av furo[3,4-c]pyridinenantiomerer
Esillä olevan keksinnön kohteena on stereospesifiset menetelmät, joilla valmistetaan yleiskaavan I mukaisen 3-substi-tuoitu-furo [3,4-c]pyridiinin enantiomeerejä 'fit1 .
R6 r4 jossa R3 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla kloori-, bromi- tai fluoriatomilla, R4 on vety- tai halogeeniatomi, ja R6 on suora tai haarautunut C-^g-alkyyliryhmä.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat myös näin saadut yhdisteet, joko puhtaina enantiomeereinä tai niiden seoksina, joissa jokin enantiomeeri on vallitseva.
Aikaisemmissa suomalaisissa patenteissamme n:ot 75347 ja 76804 ja patenttihakemuksissamme n:ot 844034, 844383, 844279, 850275, 853287, 853288 ja 854180 olemme kuvanneet 93116 2 tällaisia johdosperheitä sekä niiden valmistusmenetelmiä. Näillä menetelmillä on kuitenkin yleensä saatu mainittujen yhdisteiden raseemisia seoksia.
On havaittu, että useimmissa tapauksissa jonkin spesifisen yhdisteen toisella optisella isomeerillä on tärkeämpi terapeuttinen aktiivisuus kuin toisella isomeerillä. Tästä syystä on mielenkiintoista löytää menetelmiä, joilla selektiivisesti tai ainakin vallitsevasti saadaan kunkin näiden yhdisteiden spesifistä isomeeriä.
Keksintö tuo esiin stereospesifisen menetelmän, jolla valmistetaan edellä määritellyn kaavan I furo[3,4-c]pyri-diinijohdosta ja johon sisältyy seuraavat vaiheet, joissa (a) hapetetaan yleiskaavan II mukainen raseeminen pyri-diinijohdos o„
VYN
II
*6 R4 jossa R3, R4 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, millä tahansa tavallisella hapettimella, kuten esimerkiksi bipyridinium-kloorikromaatilla tai natriumhypokloriitilla orgaanisessa liuottimessa (pyridiinijohdos on raseemisessa muodossa), 93116 3 (b) pelkistetään saatu yleiskaavan III mukainen ketoni XXa
p III
r6 R4 jossa R3> R4 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, millä tahansa kiraalisella pelkistimellä, kuten seuraavilla: B-Ipc-9-BBR (Alphine - boraani, Aldrich), N,B - Enentraani (Aldrich), Ipc-2-BCl (Aldrich), BH3-AMDPB (2:1), (kts. S. Itsutono, J.Chem. Soc., Chem.Comm. 1981, 315), (R,R)-2,5-dimetyyliborolaani (kts. S. Masamune, J.Am.Chem.Soc. 1986, 108, 7402), N,B - Enentridi (Aldrich), LiBH4-DBC-t-BuOH (kts. K. Soal, H.Chem. Soc., Chem.Comm.
1984, 413), NaBH4-IBA-DIPGF (kts. S.Itsuno, J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 900). LiAlH4-Darbon Ale (kts.
H.Mosher, J.Am.Chem.Soc., 1972, 94, 9254), LiAlH4-MEP-ArOH (kts. J.P.Vigneron, Tetrahedron 1976, 32, 939), LiAlH4-Diamiini (kts. M.Asami, Heterocycles, 1979, 12, 499), LiAlH4-Aminobutanoli (kts. T.Sato, Tet.Letters 1982, 23, 4111), Binal H (kts. R.Noyori, J.Am.Chem.Soc. 1979, 101, 3129), LiAlH4-DBP-EtOH (kts. K.Yamamono, J.Chem.Soc., Chem.Comm. 1984, 1490), LiAlH4-MEP-NEA (kts. K.J.Koga, J.Chem.Soc., Chem.Comm. 1980, 1026), LiAlH4-MEP-EAP (kts. S. Tershima, Chem.Letters 1984, 239), TBADH (thermo anaerobium brockii-alkoholidehydrogenaasi, Sigma Chem.So.), CBS-reagenssi (kts. E.J.Corey et ali, J.Am.
4 95116
Chem.Soc., 1987, 109, 5551), MDBH2 ja MDBCl2 (M.Bonato et all, painossa), tai millä tahansa asymmetriseen hydraukseen sopivalla katalyytillä.
Lähtöaine II on välituote siinä tavallisessa menetelmässä, jolla valmistetaan fuor[3,4-c]pyridiinijohdoksia I.
Ketonin III pelkistäminen valitulla pelkistimellä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti tetrahydrofuraanissa tai missä tahansa sopivassa eettereiden ja hiilivetyjen seoksessa. Pelkistäminen kulkee seuraavan reaktiokaavan I mukaisesti, jolloin saadaan vastaavat enantiomeeriset alkoholit, joissa R3 / R4 ja Re tarkoittavat samaa kuin edellä.
'Ί \ OH
o JL
1 II *3 - L - *.
s* III + Valittu stereospesifinen : pelkistin
N
>Λ V
R4 KAAVIO 1 v (_) 93116 5 (c) lukitaan tai salvataan stereospesifisesti valitun enantio-meerisen alkoholin OH-ryhmä; lukitusaine voi olla halogeeni, esimerkiksi OH-ryhmään substituoitu klooriatomi; salpausaine voi olla tavallinen eetteri- tai esteriryhmä; (d) avataan asetonidirengas proottisilla hapoilla, jolloin samanaikaisesti vapautetaan CH2OH- ja OH-ryhmät pyridiiniren-kaassa; eräissä tapauksissa voi olla tarpeen suojata mainitut CH2OH- ja OH-ryhmät joko asetyloimalla tai tosyloimalla tai muulla vastaavalla menetelmällä; (e) syklisoidaan saatu yhdiste ja tarvittaessa poistetaan fenoksiryhmän suojaus.
Ensimmäisessä reitissä (kaavio II) johtaa ketonin III pelkistäminen valitulla pelkistimellä yhdisteisiin IV tai V, joista käsittelemällä kloorausaineella sopivassa liuottimessa päästään yleiskaavan VI tai VII mukaisiin yhdisteisiin, joissa R3, R4 ja Re tarkoittavat samaa kuin edellä *Ί v1 ^°Ί ^ ; o JL o jC Rj R6 R4 Rg R4
VI VII
Kloorausaine voi olla esimerkiksi trifenyylifosfiini ja hiili-tetrakloridi-liuotin tai SO2CI2 ja metyleenikloridi-liuotin; jälkimmäisessä tapauksessa johtaa pyridiinin additio kloorijoh-doksen stereokemial1isen konfiguraation vaihtumiseen reaktio- 6 95116 sarjan alussa. Kloori johdosten asemesta voidaan käyttää bromi-johdoksia samanlaisin tuloksin.
Yhdisteet VI ja VII voidaan muuntaa vastaaviksi furo[3,4-c]-pyridiinijohdoksiksi lohkaisemalla asetonidirengas happamessa mediumissa ja sen jälkeen syklisoimalla proottisissa liuotti-missa tai niiden seoksissa huoneen lämpötilassa tai lievästi lämmittäen.
Tämä reaktiosarja on havainnollistettu seuraavassa.
T°Yy . Yh v“ R6 R4 R6 N R4
Vaihe 2
o 0H
HoJ^J^ «O f \JX
Xx. C Va^-he 3 R6 R4 R6 r4 KAAVIO 2 (-1-furof 3.4-clpvridiini-johdokset 7 93116
Synteesin kaikkien vaiheiden aikana on pidettävä huoli siitä, että ei käytetä mitään sellaista menetelmää, joka mahdollisesti rasemisoisi karbinolikeskuksen.
HO H
R6 R4
Tosiessa reitissä, jossa ei vaikuteta reagenssien asymmetrisen hiilen konfiguraatioon, suojataan ensimmäisessä vaiheessa alustavasti sekundäärinen alkoholifunktio stabiililla ryhmällä happomediumissa. Suojaryhmät voivat olla eettereitä, kuten t-butyylidifenyylisilyyli tai voidaan käyttää metoksietoksi-2-metyyliä (MEM) kuvatun mukaisesti, E.J. COREY, J.L. GRAS ja P. ULRICH, Tetrahedron Letters, 1976, (11), 809 ja S. HANESSIÄN ja P. LAVALLEE, Can. J. Chem. , 1975, 53., 2975, tai estereitä, kuten asetaattia, bentsoaattia ja vastaavia. Isopropyleeniren-gas avataan proottisilla hapoilla; tähän synteesiin valittiin tri fluorietikkahappo.
Pyridiinirenkaan alkoholisuojaukset asemissa 3 ja 4' toteutetaan vastaavasti asetyloimalla ja tosyloimalla eetterisuojauk-sen tapauksessa (kaavio 3) tai vain tosyloimalla (4'-asema) esterisuojauksen tapauksessa (kaavio 4) tavanomaisilla, yleisesti orgaanisessa kemiassa käytetyillä menetelmillä. Kun käytetään eettereitä, suojaus voidaan poistaa käyttämällä erilai-siä lewis'in happoja, kuten TiCl4 tai Zr.3r2 metyl eenikloridis-sa, kuten ovat kuvanneet E.J. COREY, J.L. GRAS ja P. ULRICH, Tetrahedron Letters, 1976 (11), 809 tai trimetyylisilyyliklo-ridilla, natriumjodidi11 a, kuten ovat kuvanneet J.H. RIGBY ja J.Z. WILSON, Tetrahedron Letters, 1984, (14), 1429. Kun käytetään estereitä, muita suojauksenpoistoja ovat emäksiset • · 8 93116 reagenssit, kuten esimerkiksi MeOH/NHa, MeOH/NaOMe, NaOH, K2C03.
Lopputuotteeseen johtava syklisointi ja asetyyliryhmän suojauk-senpoisto voidaan lopuksi toteuttaa antamalla vastaavan alkoho-laatin vaikuttaa 4'-hiiliatomiin, jossa on poistuva ryhmä (to-syylioksi).
Yhdisteet IV ja V voidaan muuntaa vastaaviksi, pääasiallisesti (+) ja pääasiallisesti (-) furo[3,4-c]pyridiinijohdoksiksi.
• .
9 93116 V ^Ov 9H V O-CH -0-CH-CH--0-CH-
XXX -. XX K
r6 R4 Re R4 ^ Vaihe 2 H°\ ?"^H2“0“CH2CH2”0CH3 HO. O-CH -O-CH.CH -O-CH, H^CCO JL C HO 1 c*
'XT* — xrN
r6 R4 Re R4 ^ Vaihe 4
Tos-O. ?“£H2“0"Ch2ch2-och3 Tos-O.. OH
«6 *4 r6 h r4 )
Vaihe 6 Ψ
Eetterisuoiaus _
Ho JL
KAAVIO 3 j II R3 ( - )-furof 3.4-c lpvridiini- johdokset r6 R4 • · 10 93116 ro.
1 H OAc
,1V
R* *4 R« N R4
Vaine 2 Ψ HO.
TSO. jj OAC
1 H OAC I V ar
^ 9 HO JL
Vaihe 3 V^N/R3 56 % R4
Vaihe 4 Ψ
.; TSO - — Q H
HO Vaihe 5 R6 SN r4 R6 R4 • i
Eetterisuoiaus KAAVIO 4 ( +)-furof 3.4-clpyridiini-johdokset • » 11 93116
Menetelmää voidaan helposti soveltaa erilaisiin R3-substituent-teihin, ja keksintöä on helpompi ymmärtää kuvaamalla furopyri-diinijohdoksen, jossa R4 on H, Re on CHs ja R3 on p-kloorife-nyyli (+)-muodon synteesi. Kuvauksessa on käytetty kumpaakin · reittiä.
Sekundäärinen lähtöalkoholi voidaan saada aikaisemmassa suomalaisessa patentissamme n:o 75 347 kuvatulla tavalla. Kun on tarkoitus valmistaa furo[3,4-c]pyridiinijohdoksen (-)-muoto, seuraavan vaiheen sekundäärisen lähtöalkoholin tulisi olla vastaava (-)-muoto (+)-muodon asemesta.
(+)- tai (-)-3-(4-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-7-hydroksi-6- metyylifuro[3,4-c]pyridiinin VALMISTAMINEN:
ESIMERKKI REITIN 1 KAUTTA
Vaihe 1 2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-klooribentsyyli)pyrido[3,4-e]- 1,3-dioksaani 88 mg (0,275 millimoolia) (+)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-·; hydroksibentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksaania kaadetaan 5 ml:n kolviin, liuotetaan 1 ml:aan metyleenikloridia ja kolvi suljetaan typpikaasun alla. Lasiruiskun kautta ruiskutetaan 22 μΐ (0,27 millimoolia) vedetöntä pyridiiniä. Sen jälkeen lisätään tipottain 36 μΐ (0,54 millimoolia) tionyylikloridia. Lähtöaineen hävittyä (2 tunnin kuluttua) (tarkistetaan TLC:lla) • · V liuotin poistetaan haihduttamalla alipaineessa.
Sen jälkeen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin (50 ml), pyridiniumhydrokloridi erotetaan suodattamalla ja liuos siirretään erotussuppiloon. Metyleenikloridijae pestään 2 x 10 ml :11a 2N suolahappoa, orgaaninen kerros kuivataan natriumsul- # · 93116 12 faatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin pyöröhaihdutti-messa (90 mg). Saanto: 96,5 %.
Vaihe 2 (+)-3-(4-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyylifuro-· [3,4-c]pyridiini 90 mg (-)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-klooribentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksaania liuotetaan 1 ml:aan TFA/H2O (91:1)-seosta ja asetaalin lohkeamista seurataan HPLC:lla. 18 tunnin kuluttua liuotin poistetaan- typpivirran alla ja alipaineessa. Jäännös liuotetaan metanolipitoiseen ammoniakkiin ja kuivataan typpivirran alla.
Sen jälkeen puhdistamaton jäännös liuotetaan metanoliin (1 ml) ja kuumennetaan 30 minuuttia. Jäähdyttämisen ja suodattamisen jälkeen kiteytyy kiinteätä ainetta. Sen alkuaineanalyysi vastaa täydellisesti otsikkoyhdisteen kaavaa. Saanto: 66 %, m - 52 mg.
Jos lähdetään (-)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-hydroksibent-syyli)-pyrido-[3,4-e]-l,3-dioksaanista, saadaan vastaava (-)-johdos samanlaisella saannolla.
ESIMERKKI REITIN 2 KAUTTA (Kaavio 3)
Vaihe 1 (+)-2,2,8-trimetyyli-5-[4-kloori-a-(metoksietoksi-2-metoksi)-bentsyyli]-pyrido[4,3-e]-1,3-dioksaani 0,1 litran reaktorissa valmistetaan liuos, joka sisältää 3,8 g (11,8 millimoolia) ( + )-2,2,8-trimetyyli-5-( 4-kloori-ot-hydroksi-bentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioksaania (90 % (+), 10 % (-)) ja 24 ml vedetöntä tetrahydrofuraania.
0°C:ssa lisätään 0,44 g natriumhydridiä 80-prosenttisessa öljy- 93116 13 dispersiossa (14,8 millimoolia). Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia 20°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään 0°C:een. 10 minuutin aikana lisätään 2,2 g (17,8 millimoolia) metoksi-etoksi-2-metyylikloridia. Sekoittamista jatketaan 17 tuntia 20°C:ssa.
Lisätään natriumbikarbonaatin kyllästettyä liuosta ja dekan-toinnin jälkeen saatu orgaaninen faasi kuivataan natriumsul-faatilla.
Suodattamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen puhdistetaan oranssinvärinen öljy preparatiivisella HLPCrlla. Saadaan 2,4 g kirkasta keltaista öljyä 49,5 % saannolla.
Tämän yhdisteen identtisyys ja rakenne vahvistettiin protoni ^H-NMRsn ja mikroanalyysin avulla.
Kiraalifaasi-HPLC:11a saatu enantiomeerien koostumus on 90 % (+), 10 % (-).
Vaihe 2 (+)-2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-[4-kloori-a-metoksietoksi-2-metoksi)-bentsyyli]pyridiini 2,4 g (5,8 millimoolia) (+)“2,2,8-trimetyyli-5-[4-kloori-a-(metoksietoksi-2-metoksi)-bentsyyli]-pyrido-A4,3-e]-l,3-dioksaania kaadetaan 50 ml:n reaktoriin ja käsitellään tri-fluorietikkahappo/vesi-seoksella (20 ml, 1:1) huoneen lämpötilassa.
Reaktioseosta kuumennetaan 40°C:ssa 4 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä. Saatu öljy otetaan 25 ml:aan metanolipitoista ammoniakkia. Liuotin poistetaan haihduttamalla uudelleen tyhjössä ja jäännös käsitellään 100 ml :11a dikloorimetaania. Liukenematon aines poistetaan suodattamalla. Suodos väkevöidään 93116 14 tyhjössä, jolloin saadaan 1,75 g ruskeaa öljyä. Saanto 81 %.
Tuote puhdistetaan HPLC:lla; saadaan 1,12 g (kokonaissaanto 52 %) valkoista jauhetta.
Tämän yhdisteen identtisyys ja rakenne vahvistettiin protoni iH-NMRin ja mikroanalyysin avulla.
Kiraalifaasi-HPLC:1la ei voida selvittää enantiomeerin koostumusta .
Vaihe 3 (+)-2-metyyli-3-asetyylioksi-4-hydroksimetyyli-5-[(4-kloori-ct-metoksietoksi-2-metoksi)-bentsyy1i]pyridiini 50 ml:n reaktorissa liuotetaan 0,7 g (1,9 millimoolia) (+)-2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksiemtyyli-5-[4-kloori-a-metoksi-etoksi-2-metoksi)-bentsyyli]pyridiiniä 15 ml:aan vedetöntä tolueenia. Lisätään sekoittaen 0,3 ml (2,46 millimoolia) N,N-dimetyylianiliinia ja tämän jälkeen 0,5 ml (2,46 millimoolia) etikkahappoanhydridiä.
Reaktioseos pidetään 40°C:ssa 6 tunnin ajan, sen jälkeen jääh-. dytetään ja pestään 3 x 50 ml :11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaati11 a, suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjössä.
Sadaan 0,8 g ruskeaa öljyä ja tämä puhdistetaan HPLC:lla. Tuotetta saadaan keltaisena öljynä 0,39 g, saanto 50 %.
• · * * Tämän yhdisteen identtisyys ja rakenne vahvistettiin ^-H-NMRrn ja mikroanalyysin avulla.
Kiraalifaasi-HPLC:1 la ei voi selvittää enantiomeerikoostumusta.
15 93116
Vaihe 4 (+)-2-metyyli-3-asetyylioksi-4-tosyylioksimetyyli-5-[(4-kloori-a-metoksietoksi-2-metoksi)-bnetsyyli]pyridiini 50 ml:n reaktoriin kaadetaan 0,3 g (1,5 millimoolia) tosyyli-kloridia 10 ml:ssa asetonia. Huoneen lämpötilassa lisätään liuos, joka sisältää 0,3 g (0,7 millimoolia) (+)-2-metyyli-3-asetyylioksi-4-hydroksimetyyli-5-[(4-kloori-a-metoksietoksi-2-metoksi)-bentsyyli]pyridiiniä 10 ml:ssa asetonia.
Sen jälkeen lisätään 0,14 g (1 millimooli) kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta refluksoidaan 4 tuntia ja suodatetaan.
Suodos väkevöidään alipaineessa. HPLC.'lla puhdistetaan 0,76 g ruskeaa öljyä. Saadaan 0,3 g paksua keltaista öljyä 75 % saannolla.
Tämän yhdisteen identtisyys ja rakenne vahvistettiin protoni iH-NMRin ja mikroanalyysin avulla.
Kiraalifaasi-HPLC:11a selvitetty enantiomeerikoostumus on 90 % (+), 10 % (-).
. Vaihe 5 (+)-2-metyyli-3-asetyylioksi-4-tosyylioksimetyyli-5-[4-kloori-α-hydroksibentsyyli]pyridiini 0,1 litran reaktorissa valmistetaan typpeä kierrättämällä huoneen lämpötilassa liuos, joka sisältää 0,3 g (0,53 milli-... moolia) (+)-2-metyyli-3-asetyylioksi-4-tosyylioksimetyyli-5- ** [(4-kloori-a-metoksietoksi-2-metoksi)-bentsyyli]pyridiiniä 20 ml:ssa CHsCN:a.
Lisätään 0,8 g (5,3 millimoolia) natriumjodidia ja 0,7 ml (5,3 millimoolia) klooritrimetyylisilaania. Saatua oranssinväristä • « 93116 16 suspensiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktio-seos hydrolysoidaan huoneen lämpötilassa 20 ml :11a metanolia. Liuottimet poistetaan haihduttamalla ja jäljelle jäänyt öljy otetaan 50 mlraan etyylieetteriä, pestään kaksi kertaa 50 ml :11a natriumtiosulfaatti1iuosta ja kaksi kertaa natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaati 1 la.
Suodattamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen saadaan paksua ruskeaa öljyä ja tämä puhdistetaan HPLC:lla. Valkoista jauhetta saadaan 0,157 g 63 % saannolla.
Tämän yhdisteen identtisyys ja rakenne vahvistettiin protoni 1H-NMR:n ja mikroanalyysin avulla.
Kiraalifaasi-HPLC:11a saatu enenatiomeerikoostumus on 90 % ( + ), 10 % (-).
Vaihe 6 (+)-3-(4-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyylifuro-[3,4-c]pyridiini 10 ml:n kolvissa valmistetaan typpikaasun alla liuos, joka . sisältää 100 mg (0,2 millimoolia) (+)-2-metyy1i-3-asetyy1i- • ♦ oksi-4-tosyylioksimetyyli-5-[4-kloori-a-hydroksibentsyyli]-pyridiiniä 1 ml:ssa dimetyyliformamidia.
Lisätään 12 mg (0,4 millimoolia) natriumhydridiä (80-prosent-tinen öljydispersio) sekoittamalla 20°C:ssa. Reaktioseosta se-... koitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen laimenne- * taan 5 ml :11a vettä ja tehdään happameksi 1 ml :11a 6 N suolahappoa .
Tuote otetaan talteen suodattamalla ja puhdistetaan HPLC:lla. Valkoista jauhetta saadaan 44 mg 50 % saannolla.
• « 93116 17 Tämän yhdisteen identtisyys ja rakenne vahvistettiin protoni ^-H-NMRrn ja mikroanalyysin avulla.
Kiraalifaasi-HPLC:1la saatu enantiomeerikoostumus on 80 % (+), 20 % (-).
Tämä arvo merkitsee noin 10 % kokonaisrasemisoitumista lähtemällä (+)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-ct-hydroksibentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioksaanista.
Lähtemällä vastaavasta (-)-johdoksesta vaiheessa 1 saadaan vastaava (-)-johdos hieman alhaisemmalla saannolla.
ESIMERKKI REITIN 2 KAUTTA (Kaavio 4)
Vaihe 1 2,2,8-triemtyyli-5-(4-kloori-a-asetoksibentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-1,3-di oksaani 210 mg (0,66 millimoolia) (+)-2,2,8-triemtyyli-5-(4-kloori-e-hydroksibentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioksaania kaadetaan 2 ml:n pulloon ja liuotetaan 500 μΐίββη pyridiiniä ja 110 pl:aan etikkahappoanhydridiä (1,16 millimooli). Reaktioseosta sekoitetaan 18 tuntia, minkä jälkeen kaadetaan 30 ml:aan kyllästettyä natriumvetykarbonaattia. Seoksen annetaan sekoittua huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen uutetaan 3 x 30 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt CH2CI2-kerrokset pestään 3 x 20 ml :11a 2N suolahappoa. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Valkoista kiinteää ainetta saadaan 24 g 100 % saannolla.
Tämä yhdiste osoitettiin homogeeniseksi silika TLCrlla ja kemiallisesti puhtaaksi (99,1 %) HPLC:lla. Kiraali-HPLC:11 a saatiin optiseksi puhtaudeksi 6,2 % (-), 93,7 % (+).
18 93116
Vaihe 2 (+)-2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-[4-kloori-α-asetoksibentsyyli]pyridiini 0,24 g (0,66 millimoolia) (+)-2,2,8-triemtyyl i-5-( 4-kloori-ct-asetoksibentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksaania kaadetaan 10 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin ja liuotetaan 3,3 ml:aan TFA/H2O-seosta (10:1). Reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistetaan pyöröhaih-duttimessa. Raakatuotteeseen lisätään 1 ml metanolipitoista ammoniakkia (neutraloidaan ylimääräinen TFA) ja haihdutetaan kuiviin suurtyhjössä. HPLC:n perusteella raakatuote sisälsi 90 % haluttua dioli-asetaattia sekä 4,4 % reagoimatonta lähtöainetta .
Vaiheet 3 ia 4 (+)-2-metyyli-3-hydroksi-4-tosyylioksimetyyli-5-[4-kloori-a-hydroksibentsyyli]pyridiini 0,24 g (0,66 millimoolia) (+)-2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksi-metyyli-5-[4-kloori-ct-asetoksibentsyyli]pyridiiniä kaadetaan 25 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin ja liuotetaan 10 ml:aan metylee-nikloridia. Sen jälkeen lisätään 190 mg (1 millimooli) p-tolueenisulfonyylikioridia ja 75 mg (1 millimooli) pyridiiniä. v Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia; tämän jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa. Lisätään 5 ml metanolipitoista ammoniakkia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä, liuotetaan uudelleen 1 ml:aan metanolia ja puhdistetaan silika TLC:lla. Otsikkoyhdistettä saatiin 170 mg epäpuhtaan valkoisena • · < .* kiinteänä aineena.
• · 93116 19
Vaihe 5 (+)-3-(4-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyylifuro-[3,4-c]-pyridiini 62 mg (0,144 millimoolia) (+)-2-metyyli-3-hydroksi-4-tosyyli-oksimetyyli-5-[4-kloori-a-hydroksibentsyyli]pyridiiniä kaadetaan 2 ml:n pulloon ja liuotetaan 500 ul:aan HMPT:a. Sen jälkeen lisätään 14 mg (0,3 millimoolia) natriumhydridiä (50-prosenttinen öljydispersio) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos laimennetaan 2,5 ml :11a vettä ja tehdään happameksi 2 tipalla 6N suolahappoa. Otsikkoyhdis-teen kiinteä sakka, joka muodostuu vapaasti suodatettaessa, eristetään.
Puhdistamaton kiinteä aine otetaan metanoliin, ajetaan 1000 μ TLC-silikalevyllä ja eluoidaan CH2Cl2/MeOH-seoksella (7:1). Suurin UV-vyöhyke, joka eluoitui yhdessä autenttisen (+)-3-(4-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyylifuro[3,4-c]-pyridiinin täplän kanssa, poistetaan leikkaamalla ja orgaaninen aines eristetään pesemällä silika metanolilla. Hetanolisuodos haihdutetaan, jolloin saadaan 27 mg valkoista kiinteätä ainetta. Koska tämä yhdiste eluoitui TLC.'lla ja HPLC.'lla yhdessä autenttisen (+)-3-(4-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyylifuro-[3,4-c]pyridiinin kanssa, se oli otsikkoyhdiste.
Kiraalifaasi-HPLC:1 la määritettynä on näytteen optinen puhtaus 14,6 % (-), 85,4 % (+).
Tämä arvo merkitsee 7,5 %:n kokonaisrasemisoitumista lähdettäessä (+)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-hydroksibentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioksaanista.
(+)-3-(4—kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyylifuro-[3,4-c]pyridiini on valmistettu (+)-2,2,8-trimetyyli-5-(4- 20 93116 kloori-α-hydroksibentsyyli)-pyrido-[3,4-e]-l,3-dioksaanista noin 45 % kokonaissaannolla 5 vaiheen reaktiosarjassa.
(-)-3-(4-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-hydroksi-6-metyylifuro-[3,4-c]pyridiini valmistettiin samaa reittiä (-)-2,2,8-trimetyyli-5-(4-kloori-a-hydroksibentsyyli)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioksaanista hieman paremmalla kokonaissaannolla (48 %).
Tämän keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet ovat mielenkiintoisia eri farmaseuttisilla alueilla, joita on kuvattu aikaisemmissa, sivulla 2 mainituissa patenteissa.
Tämä keksintö koskee siten myös terapeuttisia seoksia, joissa yksi aktiivinen ainesosa on enantiomeeri tai enantiomeerien seos, jossa yksi enantiomeeri on oleellisesti vallitseva.
Sopivia antamistapoja on kuvattu aikaisemmin sivulla 2 mainituissa patenteissa, mutta annostus on alhaisempi kuin näissä patenteissa. Tämä johtuu valitun enantiomeerin tai enantiomee-riseosten, joissa mainittu enantiomeeri on vallitseva, suuremmasta aktiivisuudesta.
Tämä on osoitettu esimerkiksi vertaamalla kahden enantiomeeri-muodon diureettista vaikutusta normaaleilla WKY-rotilla vastaavaan raseemiseen seokseen. Koe suoritettiin 10 rotan ryhmillä 10 tai 20 mg/kg annoksilla per os, jolloin kullekin eläimelle annettiin 100 painogrammaa kohti 2,5 ml fysiologista seerumia, joko puhtaana kontrolliryhmän tapauksessa, tai täydennettynä sopivalla määrällä testattavaa tuotetta, kun kyse oli eläimistä, jotka käsiteltiin raseemisella seoksella tai jommalla kummalla enantiomeerillä.
Tulokset on annettu seuraavassa taulukossa. (+)-isomeerin havaitaan olevan 10 mg/kg annoksella vähintään yhtä aktiivinen kuin raseeminen seos 20 mg/kg annoksella. Tällaisilla annok- • · 21 93116 s*lla Na+/K+-poistamismäärä on 58 % parempi. Annos/vaikutus-suhde osoittaa lisäksi, että normaalille rotille maksimaalinen ja optimaalinen annos on noin 6 mg/kg per os.
Samanlainen koe suoritettiin geneettiseti hypertensiivisillä SHR-SP-roti1 la 3 mg/kg annostuksella per os. Enantiomeereillä sekä raseemisella seoksella olivat 6 tunnin aikana kerätyt virtsatilavuudet 10 % parempia (+)-johdoksella raseemiseen seokseen verrattuna.
• · 93116 22
Rac ςρης Isomee- Isomee- Isomee- Isomee- I Kas.seos ( + ) .rl 1*7 h (.) , n (-) .
Tuotteet Kontrol 20 mg/Kg 10 mg/Kg zO mg/Kg 1Ό mg/Kg 20 mg/Kg
Ht PO PO PO PO PO
v i 1f 71 4,71 4,76 4,44 2,43 2,72 I ml/6 h t 0.130 t 0,314 + 0,333 1 0,467 + 0,245 1 0.174 s — *** *** *** NS * a n -__________—j i var. % 175 178 160 45 59 h.__
v I
1 3,15 2.35 2,29 1.94 2,49 2.5' t 6h 7 t 0;2 6 9 1 0,142 1 0.103 1 0,138 1 0,101 1 θ'133 ® — *★* *★* *** ** ** a h --- pi var. Z , - 25 - 27 - 33 - 21 - 21 ΙΟ’3 mekv/ 356:6 896»5 869>2 879>9 467r5 517 xu raeKV' + 31 «g + 32.67 1 33.91 1 41.70 1 26.26 1 20.96 6 h r ~ , -, 7 , d *** *** *·** * *** var. % ' 151 144 147 31 45 TO'3 mekv/ 124'2 195J6 169’4 180>6 156>7 159<4 iu meKv/ + 1 11.56 1 15,65 1 13,58 1 11.6 1 12,42 6 h _ / ' 1 > ’
* I *** ** ** NS NS
K. 1 7 I 57 36 45 26 28 IQ'3 mekv/ ! 232^ 78°’5 767’7 749’1 387 422i5 xu meKv/ , + 24>5? + 33>01 + 31.22 1 42.73 1 27.37 1 20.56 6 n 1 ' ’ · ' ~ *** **·* * ** H — var. % j 177 172 166 37 50 t j 2,25 4,08 5.12 4,34 2.55 2,33
Suhde 101222 1 0, 147 10^525 1 0.263 1 0,163 1 0-200
- — *** *** *** NS NS
K+----- var. Z 81 128 93 13 26 23 93116
ANTAMISMUOTO
Suositeltu antamismuoto on tabletteina ja kapseleina. Tableteissa kukin annostusyksikkö sisältää 5 - 100 mg tai mieluummin 10 - 25 mg aktiivista komponenttia yhdessä sopivan kantajan, kuten esimerkiksi tärkkelyksen kanssa.
ANNOSTELU
Ihmisten hoidossa ovat käytettävät annokset 50 - 150 mg/päivä vähintään viikon ajan ja mieluummin kauemmin.
Claims (2)
1. Stereospesifinen menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisen 3-substituoitu-furo[3,4-c]pyridiinin enantiomeereja ~ft , Re r4 jossa R3 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla kloori-, bromi- tai fluoriatomilla, R4 on vety- tai halogeeniatomi, ja Rg on suora tai haarautunut C^.g-alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheet, joissa: (a) hapetetaan tavallisella hapettimella yleiskaavan II mukainen raseeminen pyridiinijohdos yf 'h oh Yj» R3 II r6 R4 jossa R3, R4 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä; (b) pelkistetään saatu yleiskaavan III mukainen ketoni \Xa R 111 R6 R4 93116 25 jossa R3, R4 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, millä tahansa kiraalisella pelkistimellä tai millä tahansa asymmetriseen hydraukseen sopivalla katalyytillä, jolloin valitusta aineesta riippuen saadaan seuraavat yhdisteet: R6 R4 ( + ) IV y III + valittu stereospesifinen ^ pelkistysaine X V^°N. Λ I HO H ° Jl JL R3 R6 R4 V (c) lukitaan tai salvataan stereospesifisesti valitun enan-tiomeerialkoholin OH-ryhmä; (d) avataan asetonidirengas proottisilla hapoilla, jolloin samalla vapautuu pyridiinirenkaan CH2CH- ja OH-ryhmät; (e) syklisoidaan saatu yhdiste ja tarvittaessa poistetaan fenoksiryhmän suojaus.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on p-kloorifenyyli, R4 on H ja Rg on CH3, tunnettu siitä, että käytetään vas-. taavaa kaavan II mukaista lähtöainetta. 93116 26
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888808001A GB8808001D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-04-06 | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8808001 | 1988-04-06 | ||
| FR8900157 | 1989-01-09 | ||
| PCT/FR1989/000157 WO1989009772A1 (fr) | 1988-04-06 | 1989-04-06 | PROCEDE STEREOSPECIFIQUE POUR LA PREPARATION DES ENANTIOMERES DE LA FURO[3,4-c]PYRIDINE, COMPOSES AINSI OBTENUS ET COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES A BASE DE CES COMPOSES |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895826A0 FI895826A0 (fi) | 1989-12-05 |
| FI93116B true FI93116B (fi) | 1994-11-15 |
| FI93116C FI93116C (fi) | 1995-02-27 |
Family
ID=10634633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895826A FI93116C (fi) | 1988-04-06 | 1989-12-05 | Stereospesifinen menetelmä furo/3,4-c/pyridiini-enantiomeerien valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026855A (fi) |
| EP (1) | EP0337858B1 (fi) |
| JP (1) | JP2680456B2 (fi) |
| KR (1) | KR970005308B1 (fi) |
| AT (1) | AT397093B (fi) |
| AU (1) | AU616753B2 (fi) |
| BE (1) | BE1003843A4 (fi) |
| CA (1) | CA1338475C (fi) |
| CH (1) | CH680000A5 (fi) |
| DK (1) | DK167020B1 (fi) |
| DZ (1) | DZ1335A1 (fi) |
| ES (1) | ES2057159T3 (fi) |
| FI (1) | FI93116C (fi) |
| FR (2) | FR2629821B1 (fi) |
| GB (2) | GB8808001D0 (fi) |
| IE (1) | IE61915B1 (fi) |
| IN (1) | IN172987B (fi) |
| MA (1) | MA21529A1 (fi) |
| MY (1) | MY104424A (fi) |
| NL (1) | NL8920307A (fi) |
| NZ (1) | NZ228614A (fi) |
| OA (1) | OA09247A (fi) |
| PT (1) | PT90210B (fi) |
| SE (1) | SE509130C2 (fi) |
| SG (1) | SG40492G (fi) |
| TN (1) | TNSN89043A1 (fi) |
| WO (1) | WO1989009772A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA892477B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| GB2423927A (en) * | 2003-08-29 | 2006-09-13 | Cotherix Inc | Combination Of Cicletanine And An Oral Antidiabetic And/Or Blood Lipid-Lowering Agent For Treating Diabetes And Metabolic Syndrome |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| JP2010514841A (ja) * | 2007-01-03 | 2010-05-06 | グレン ブイ． コルネット， | 肺疾患および心疾患の処置におけるシクレタニンおよびｐｋｃ阻害剤 |
| AR073259A1 (es) * | 2008-07-29 | 2010-10-28 | Merck & Co Inc | Derivados de furosemida utiles como diureticos |
| US8377911B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
| WO2015103445A1 (en) * | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rockey Don C | Systems, methods, techniques, and compounds in research and treatment of portal hypertension and other conditions |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IN156817B (fi) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| IN160104B (fi) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| US4735950A (en) * | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB2137618B (en) * | 1983-04-05 | 1986-05-08 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8422029D0 (en) * | 1984-08-31 | 1984-10-03 | Scras | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8422379D0 (en) * | 1984-09-05 | 1984-10-10 | Scras | Derivatives |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3519693A1 (de) * | 1985-06-01 | 1987-01-02 | Basf Ag | Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1988
- 1988-04-06 GB GB888808001A patent/GB8808001D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-01 DZ DZ890060A patent/DZ1335A1/fr active
- 1989-04-04 IN IN312DE1989 patent/IN172987B/en unknown
- 1989-04-04 ZA ZA892477A patent/ZA892477B/xx unknown
- 1989-04-04 MA MA21776A patent/MA21529A1/fr unknown
- 1989-04-05 IE IE107689A patent/IE61915B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-05 BE BE8900379A patent/BE1003843A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-04-05 NZ NZ228614A patent/NZ228614A/en unknown
- 1989-04-05 CA CA000595814A patent/CA1338475C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 GB GB8927509A patent/GB2235194B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 AU AU34190/89A patent/AU616753B2/en not_active Ceased
- 1989-04-06 CH CH4339/89A patent/CH680000A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 EP EP89400956A patent/EP0337858B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 TN TNTNSN89043A patent/TNSN89043A1/fr unknown
- 1989-04-06 WO PCT/FR1989/000157 patent/WO1989009772A1/fr active IP Right Grant
- 1989-04-06 FR FR8904540A patent/FR2629821B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 KR KR1019890702267A patent/KR970005308B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 NL NL8920307A patent/NL8920307A/nl active Search and Examination
- 1989-04-06 AT AT0900589A patent/AT397093B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 JP JP1504150A patent/JP2680456B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 MY MYPI89000437A patent/MY104424A/en unknown
- 1989-04-06 FR FR8904539A patent/FR2629820B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 ES ES89400956T patent/ES2057159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 PT PT90210A patent/PT90210B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 US US07/449,946 patent/US5026855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-05 DK DK611689A patent/DK167020B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 SE SE8904104A patent/SE509130C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 FI FI895826A patent/FI93116C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-10 OA OA59691A patent/OA09247A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-14 SG SG404/92A patent/SG40492G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93116B (fi) | Stereospesifinen menetelmä furo/3,4-c/pyridiini-enantiomeerien valmistamiseksi | |
| EP0018104B1 (en) | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension | |
| CA2023430C (en) | Salts of optically active 4-hydroxy-8- (3-lower alkoxy-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazines and a process for production thereof | |
| FI91638C (fi) | Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi | |
| IE65712B1 (en) | Isoxazole-beta-carboline derivatives | |
| US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
| RU2478630C2 (ru) | Промежуточные соединения и способы получения зеараленоновых макролидных аналогов | |
| EP0461603A1 (en) | DC-89 derivatives | |
| US4778892A (en) | Certain 3-selena-7-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents | |
| FI96422B (fi) | Furo/3,4-c/pyridiinijohdosten asymmetrinen synteesi | |
| EP0465191B1 (en) | Bicyclic sulfur-containing compounds | |
| EP0164852B1 (en) | 1-(substituted-aryl)-dihydro-1h-pyrrolizine-3,5-(2h,6h-)diones, a process for producing the compounds and a pharmaceutical composition comprising the compounds | |
| AU638874B2 (en) | Ergoline derivatives useful as dopamine antagonistic agents | |
| US4910311A (en) | 3-7-diheterabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents | |
| US5043445A (en) | Bis-1,3-diazine heterocyclic derivatives as antiarrhythmic agents | |
| Capps et al. | Novel photochemistry of the cephalosporin nucleus | |
| US4431648A (en) | Therapeutically useful phenethyl derivatives of thiazole | |
| CN116162054A (zh) | 一种多取代咔唑类化合物的合成方法 | |
| NO172390B (no) | Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer | |
| JPS61167691A (ja) | スピロ‐ジオキソラン、‐ジチオランおよび‐オキソチオラン | |
| JPH01132578A (ja) | 二環式パーオキサイド | |
| EP0341213A2 (en) | 5-Aryl-substituted-2,3-dihydro-imidazo [1,2-a]furo[3,2-c]- or thieno[2,3-c]pyridines | |
| KR20150036742A (ko) | 치료 화합물 | |
| PL166614B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny | |
| JPH059190A (ja) | 二環性含硫黄化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |
|
| MA | Patent expired |