NO172390B - Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer Download PDF

Info

Publication number
NO172390B
NO172390B NO894871A NO894871A NO172390B NO 172390 B NO172390 B NO 172390B NO 894871 A NO894871 A NO 894871A NO 894871 A NO894871 A NO 894871A NO 172390 B NO172390 B NO 172390B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridine
stands
furo
stereospecific
mmol
Prior art date
Application number
NO894871A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894871L (no
NO894871D0 (no
NO172390C (no
Inventor
Marc Bonato
Charles Eck
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888808001A external-priority patent/GB8808001D0/en
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of NO894871L publication Critical patent/NO894871L/no
Publication of NO894871D0 publication Critical patent/NO894871D0/no
Publication of NO172390B publication Critical patent/NO172390B/no
Publication of NO172390C publication Critical patent/NO172390C/no

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår stereospesifikke fremgangsmåter for fremstilling av enantiomerer av 3-substituert-furo[3,4-c]pyridin med formel I, hvor R, Rog Rstår for forskjellige substituenter, omfattende følgende trinn: oksydasjon av et racemisk pyridinderivat med formel II, reduksjon av det resulterende keton med et reduksjonsmiddel, stereospesifikk låsing eller blokkering av OH-gruppen av den enantiomere alkohol, åpning av acetonidringen og cyklisering av den resulterende forbindelse.Foreliggende oppfinnelse angår også de således oppnådde forbindelser og terapeutiske preparater derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår stereospesifikke fremgangsmåter for fremstilling av enantiomerer av 3-substituert-furo[3,4-c]pyridin med den generelle formel I
hvor
R3 står for en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere klor-, brom- eller fluoratomer;
R4 står for et hydrogen- eller et halogenatom, og
R6 står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer.
Vårt tidligere norske patent nr. 156 373 og patent-søknader nr. 84 1322, 85 0399, 85 3418, 85 3475 og 85 4277 beskriver grupper av slike derivater, samt fremgangsmåter for å oppnå disse. Disse fremgangsmåter har imidlertid generelt gitt racemiske blandinger av de nevnte forbindelser.
Det er nå oppdaget at i de fleste tilfeller har en av de optiske isomerer av en spesifikk forbindelse en mer betydningsfull terapeutisk aktivitet enn den andre isomeren.
Av den grunn er det av interesse å finne fremgangsmåter for en selektiv, eller i det minste predominant, fremstilling av en spesifikk isomer av hver av disse forbindelsene.
Oppfinnelsen tilveiebringer en stereospesifikk fremgangsmåte for fremstilling av et furo[3,4-c]pyridinderivat med formel I, som definert ovenfor, hvor fremgangsmåten inkluderer følgende trinn: (a) oksydasjon av et racemisk pyridinderivat med den generelle formel II hvor R3/ R4 og R6 er som definert ovenfor, med et vanlig oksydasjonsmiddel, som for eksempel bipyridiniumklorkromat eller natriumhypokloritt i et organisk oppløsningsmiddel (pyridinderivatet foreligger i racemisk form); (b) reduksjon av det resulterende keton med den generelle formel III
hvor R3, RA og R6 er som ovenfor definert, med et hvilket som helst chiralt reduksjonsmiddel så som: B-Ipc-9-BBN (Alpine - boran, Aldrich), N,B - Enantrane (Aldrich), Ipc2BCl (Aldrich), BH3-AMDPB (2:1) (se S. Itsuno, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1981, 315), (R,R-2,5-dimetylborolane (se S. Masamune, J. Am. Chem. Soc, 1986, 108, 7402), N,B - Enantride (Aldrich), LiBHA-DBC-t-BuOH (se K. Soal, J. Chem. Soc, Chem. Comm., 1984, 413), NaBH^-IBA-DIPGF (se S. Itsuno, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1981, 900), K-Glucoride (se H.C. Brown, J. Org. Chem., 1986, 51, 1934), LiAlH^-Darvon Ale (se H. Mosher, J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 9254), LiAlH4-MEP-ArOH (se J.P. Vigneron,
Tetrahedron 1976, 32, 939), LiAlH^-Diamine (se M. Asami, Heterocycles, 1979, 12, 499), LiAlH4-Aminobutanol (se T. Sato, Tet. Letters 1982, 23, 4111), Binal H (se R. Noyori, J. Am. Chem. Soc, 1979, 101, 3129), LiAlH4-DBP-EtOH (se K. Yamamoto, J. Chem. Soc, Chem. Comm., 1984, 1490), LiAlH4-MEP-NEA (se K.J. Koga, J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 1026), LiAlH4-MEP-EAP (se S. Terashima, Chem. Letters 1984, 239), TBADH (thermo-anaerobium brockii alcohol dehydrogenase, Sigma chem. Co.), CBS-reagens (se E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 5551), MDBH2 og MDBC12 (M. Bonato et al., under trykking), eller en hvilken som helst katalysator egnet for asymmetrisk hydrogenering.
Utgangsmaterialet II er et mellomprodukt i den vanlige fremgangsmåten for fremstilling av furo[3,4-c]pyridinderivatene I.
Reduksjonen av ketonet III med det valgte reduksjonsmiddel foretas hensiktsmessig i tetrahydrofuran eller en hvilken som helst egnet blanding av etere og hydrokarboner, og skjer i henhold til det følgende Reaksjonsskjema 1, for å gi de korresponderende enantiomer-alkoholer, hvor R3, R4 og R6 er som ovenfor definert.
(c) stereospesifikk låsing eller blokkering av OH-gruppen av den valgte enantiomer-alkohol, hvor det låsende middel kan være et halogen, for eksempel ved at OH-gruppen er substituert med et kloratom, og hvor det blokkerende middel kan være vanlige eter- eller estergrupper; (d) åpning av acetonidringen med protiske syrer med samtidig frigjøring av CH2OH- og OH-gruppene på pyridinringen, idet det noen ganger kan være nødvendig med beskyttelse av nevnte CH2OH-og OH-grupper ved acetylering eller ved tosylering eller ved hjelp av en tilsvarende metode;
(e) cyklisering av den resulterende forbindelse og, om nødvendig, avblokkering av fenoksygruppen.
Etter en første syntesevei (Skjema 2) fører reduksjonen av ketonet III med det valgte reduksjonsmiddel til forbindelsene IV eller V, som ved behandling med et kloreringsmiddel i et passende oppløsningsmiddel, gir forbindelser med den generelle formel VI eller VII, hvor R3, RA og R5 er som ovenfor definert.
Kloreringsmidlet kan for eksempel være trifenylfosfin med karbontetraklorid som oppløsningsmiddel eller S02C12 med metylenklorid som oppløsningsmiddel. I sistnevnte tilfelle fører tilsetning av pyridin til en inversjon av den stereo-kjemiske konfigurasjon av klorderivatet ved begynnelsen av reaksjonssekvensen. Bromderivater kan benyttes i stedet for klorderivater med lignende resultater.
Omdannelsen av forbindelsene VI og VII til de tilsvarende furo[3,4-c]pyridinderivater oppnås ved spaltning av acetonidringen i surt medium, etterfulgt av cyklisering i protiske oppløsningsmidler eller blandinger derav, ved romtemperatur eller ved svak oppvarming.
Reaksjonsserien er vist i det følgende reaksjonsskjerna.
Under samtlige syntesetrinn bør bruk av enhver fremgangsmåte som lett kan racemisere karbinolsenteret, unngås.
Etter en annen syntesevei hvor konfigurasjonen av reagensenes asymmetriske karbon ikke påvirkes, består et første trinn i forutgående beskyttelse av den sekundære alkoholfunksjon med en stabil gruppe i surt medium. Beskyttelsesgruppene kan være etere, så som t-butyldifenylsilyl, eller det kan benyttes metoksyetoksy-2-metyl (MEM), som beskrevet av E.J. Corey, J.L. Gras & P. Ulrich, Tetrahedron Letters, 1976, (11), 809 og S. Hanessian & P. Lavallee, Can. J. Chem., 1975, 5J3, 2975, eller estere så som acetat, benzoat eller lignende. Åpningen av isopropylidenringen foretas med protiske syrer. Trifluoreddiksyre ble valgt for denne syntese.
Alkoholbeskyttelse i pyridinringens 3- og 4'-stillinger oppnås henholdsvis ved acetylering og tosylering når det er tale om eterbeskyttelse (Reaksjonsskjerna 3) eller bare ved tosylering (4'-stillingen) når det er tale om esterbeskyttelse (Reaksjonsskjema 4), i henhold til konvensjonelle metoder som benyttes generelt innen den organiske kjemi. Avspaltning av beskyttelsesgruppene når det er benyttet etere, kan oppnås med forskjellige Lewis-syrer som TiClA eller ZnBr2 i metylenklorid, som beskrevet av E.J. Corey, J.L. Gras & P. Ulrich, Tetrahedron Letters, 1976, (11), 809 eller trimetylsilylklorid, natriumjodid, som beskrevet av J.H. Rigby & J.Z. Wilson, Tetrahedron Letters, 1984, (14), 1429. Avspaltningen av beskyttelsesgruppene når det er benyttet estere, involverer basiske reagenser som for eksempel MeOH/NH3, MeOH/NaOMe, NaOH, K2C03.
Tilslutt, oppnås cykliseringen og avspaltning av den beskyttende acetylgruppe, hvilket fører til sluttproduktet, ved et angrep fra det tilsvarende alkoholat på 4'-karbonet som bærer den utgående gruppe (tosyloksy).
Forbindelsene IV og V kan omdannes til de korresponderende predominant (+) og predominant (-) furo[3,4-c]pyridin-derivatene.
Fremgangsmåten kan lett anvendes på forskjellige R3-substituenter, og oppfinnelsen er lettere forståelig gjennom beskrivelsen av syntesen av (+)-formen av det furo-pyridinderivat hvor RA står for H, R6 for CH3 og R3 for p-klorfenyl. Beskrivelsen er gitt for begge synteseveier.
Den sekundære utgangs-alkohol kan oppnås som beskrevet i tidligere norsk patent 156 373. Når det skal fremstilles en (-)-form av furo[3,4-c]pyridinderivat, bør den sekundære utgangs-alkohol i det følgende trinn være den korresponderende
(-)-form i stedet for (+)-formen.
FREMSTILLING AV:
(+) eller (-)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metylfuro[3,4-c]pyridin
EKSEMPEL PÅ SYNTESEVEI 1
Trinn 1
2,2, 8-trimetyl-5-(4-klor-a-klorbenzyl)pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksan 88 mg (0,275 mmol) (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksybenzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioksan ble helt over i en 5 ml kolbe og oppløst i 1 ml metylenklorid, hvorpå kolben ble forseglet under nitrogenatmosfære. 22 ^1 (0,27 mmol) vannfri pyridin ble injisert via en sprøyte. 3 6 /xl (0,54 mmol) tionyl-klorid ble deretter tilsatt dråpevis. Etter at utgangsmaterialet var forsvunnet (2 timer senere) (fastslått ved TLC), ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk.
Residuet ble deretter oppløst i metylenklorid (50 ml), pyridiniumhydrokloridet frafiltrert og oppløsningen overført til en skilletrakt.
Metylenkloridfraksjonen ble vasket med 2 x 10 ml 2N HC1, det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til tørrhet i rotasjonsfordamper (90 mg).
Utbytte: 9 6,5%.
Trinn 2
(+)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metylfuro-[3,4-c]pyridin 90 mg (-)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-klorbenzyl)-pyrido[4,3-e]-l,3-dioksan ble oppløst i 1 ml TFA/H20 (9:1) og hastigheten av acetalspaltningen fulgt ved HPLC. Etter 18 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under en nitrogenstrøm og redusert under trykk. Residuet ble oppløst i metanolisk ammoniakk og bragt til tørrhet under en nitrogenstrøm.
Det rå residuum ble deretter oppløst i metanol (1 ml) og oppvarmet i 30 minutter. Etter avkjøling og filtrering utkrystallisertes et faststoff som ved elementanalyse viste seg å være helt i overensstemmelse med formelen for tittelforbindelsen.
Utbytte: 66%, m = 52 mg.
Dersom vi går ut fra (-)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksan, oppnås det korresponderende (-)-derivat i tilsvarende utbytte.
EKSEMPEL PÅ SYNTESEVEI 2 ( Reaksionsskierna 3)
Trinn 1
(+)-2,2,8-trimetyl-5-[4-klor-a-metoksyetoksy-2-metoksy)-benzyl]-pyrido[4,3-e]-1,3-dioksan
I en 0,1 liters reaktor ble oppløsningen av 3,8 g
(11,8 mmol) (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksan (90% (+), 10% (-)) fremstillet i 24 ml vannfri tetrahydrofuran.
0,44 g natriumhydrid i 80% oljedispersjon (14,8 mmol) ble tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 4 timer, deretter avkjølt til 0°C. 2,2 g (17,8 mmol) metoksyetoksy-2-metylklorid ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Omrøringen ble fortsatt i 17 timer ved 2 0°C.
En mettet oppløsning av natriumbikarbonat ble tilsatt og den organiske fase som ble oppnådd etter dekantering, ble tørket over natriumsulfat.
Etter filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet, ble en orange olje renset ved preparativ HPLC. 2,4 g av en klar gul olje ble oppnådd i et utbytte på 49,5%.
Identitet og struktur av denne forbindelsen ble bekreftet ved proton 4I-NMR og elementanalyse.
Den enantiomere sammensetning inneholdt ifølge chiral fase HPLC 90% (+), 10% (-).
Trinn 2
(+)-2-metyl-3-hydroksy-4-hydroksymetyl-5-[4-klor-a-metoksy-etoksy-2 metoksy)-benzyl]pyridin
2,4 g (5,8 mmol) (+)-2,2,8-trimetyl-5-[4-klor-a-(metoksy-etoksy-2 metoksy)-benzyl]-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksan ble helt over i en 50 ml reaktor og behandlet med 20 ml trifluoreddiksyre/vann 1:1 ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C i 4 timer. Opp-løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Den resulterende olje ble tatt opp i 25 ml metanolisk ammoniakk. Oppløsningsmidlet ble igjen fordampet under vakuum og residuet behandlet med 100 ml diklormetan. Uløselig materiale ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, hvorved det ble oppnådd 1,75 g av en brun olje.
Utbytte: 81%.
Produktet ble renset ved HPLC; 1,12 g (totalutbytte 52%), ble oppnådd som et hvitt pulver.
Identitet og struktur av denne forbindelsen ble bekreftet ved proton ^-NMR og elementanalyse.
Den enantiomere sammensetning kunne ikke fastslås ved chiral fase HPLC.
Trinn 3
(+)-2-metyl-3-acetyloksy-4-hydroksymetyl-5-[(4-klor-a-metoksy-etoksy-2 metoksy)-benzyl]pyridin
I en 50 ml reaktor ble 0,7 g (1,9 mmol) (+)-2-metyl-3-hydroksy-4-hydroksymetyl-5-[4-klor-a-metoksyetoksy-2 metoksy)-benzyl]pyridin oppløst i 15 ml vannfri toluen. 0,3 ml
(2,46 mmol) N,N-dimetylanilin ble tilsatt under omrøring, etterfulgt av 0,5 ml (2,46 mmol) eddiksyreanhydrid.
Reaksjonsblandingen ble holdt ved 40°C i 6 timer, deretter avkjølt og vasket med 3 x 50 ml av en mettet vandig natrium-kloridoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum.
Det ble oppnådd 0,8 g av en brun olje som ble renset ved HPLC. 0,39 g ble gjenvunnet, utbytte 50%, som en gul olje.
Identitet og struktur av denne forbindelsen ble bekreftet ved ^-NMR og elementanalyse.
Den enantiomere sammensetning kunne ikke fastslås ved chiral fase HPLC.
Trinn 4
(+)-2-metyl-3-acetyloksy-4-(tosyloksymetyl)-5-[4-klor-a-metoksyetoksy-2-metoksy)-benzyl]-pyridiri
I en 50 ml reaktor ble 0,3 g (1,5 mmol) tosylklorid helt over i 10 ml aceton. En 0,3 g (0,7 mmol) oppløsning av (+)-2-metyl-3-acetyloksy-4-hydroksymetyl-5-[(4-klor-a-metoksyetoksy-2- metoksy)-benzyl]pyridin i 10 ml aceton ble tilsatt ved romtemperatur.
0,14 g (1 mmol) kaliumkarbonat ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer og filtrert.
Filtratet ble konsentrert under vakuum. 0,76 g av en brun olje ble renset ved HPLC. 0,3 g av en tykk gul olje ble oppnådd i et utbytte på 75%.
Identitet og struktur av denne forbindelsen ble bekreftet ved proton ^-NMR og elementanalyse.
Den enantiomere sammensetning inneholdt ifølge chiral fase HPLC 90% (+), 10% (-).
Trinn 5
(+)-2-metyl-3-acetyloksy-4-tosyloksymetyl-5-[4-klor-a-hydroksy-bénzyl]-pyridin
I en 0,1 liter reaktor ble det under nitrogensirkulasjon fremstillet en oppløsningen av 0,3 g (0,53 mmol) (+)-2-metyl-3- acetyloksy-4-tosyloksymetyl-5-[4-klor-a-metoksyetoksy-2 metoksy)-benzyl]-pyridin i 20 ml CH3CN, ved romtemperatur.
0,8 g (5,3 mmol) natriumjodid og 0,7 ml (5,3 mmol) klortrimetylsilan ble tilsatt. Den resulterende orange suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Hydrolyse av reaksjonsblandingen ble utført i 20 ml metanol ved romtemperatur. Oppløsningsmidlene ble fordampet og den gjenværende olje tatt opp i 50 ml etyleter, vasket to ganger med 50 ml natriumtiosulfatoppløsning og to ganger med en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat.
Etter filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet, ble det gjenvunnet en tykk brun olje som ble renset ved HPLC. 0,157 g ble oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 63%.
Identitet og struktur av denne forbindelsen ble bekreftet ved proton 4I-NMR og elementanalyse.
Den enantiomere sammensetning inneholdt ifølge chiral fase HPLC 90% (+), 10% (-).
Trinn 6
(+)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metylfuro-[3,4-c]-pyridin
I en 10 ml kolbe ble det under nitrogentrykk fremstillet en oppløsning av 100 mg (0,2 mmol) (+)-2-metyl-3-acetyloksy-4-tosyloksymetyl-5-[4-klor-Q!-hydroksybenzyl]pyridin i 1 ml DMF. 12 mg (0,4 mmol) natriumhydrid (80% oljedispersjon) ble tilsatt under omrøring ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter fortynnet med 5 ml vann og surgj ort med 1 ml 6N HCl.
Produktet ble frafiltrert og renset ved HPLC. 44 mg ble oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 50%.
Identitet og struktur av denne forbindelsen ble bekreftet ved proton <X>H-NMR og elementanalyse.
Den enantiomere sammensetning inneholdt ifølge chiral fase HPLC 80% (+), 20% (-).
Denne mengden representerer ca. 10% total racemisering basert på utgangs- (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksy-benzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksanet.
Ved å starte med det korresponderende (-)-derivat i Trinn 1, ble det endelige korresponderende (-)-derivat oppnådd i et litt lavere utbytte.
EKSEMPEL IFØLGE SYNTESE 2 fReaksionsskierna 4)
Trinn 1
2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-acetoksybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksan
210 mg (0,66 mmol) (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksan ble helt over i en 2 ml ampulle og oppløst i 500 ul pyridin og 110 fj, l eddiksyreanhydrid (1,16 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og deretter helt over i 30 ml mettet NaHC03. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 1 time, og blandingen ble deretter ekstrahert med 3 x 30 ml CH2C12. De kombinerte CH2Cl2-lagene ble vasket med 3 x 20 ml 2N HC1. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. 24 g ble oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 100%.
Denne forbindelsen viste seg ifølge TLC på silika å være homogen og ifølge HPLC å være kjemisk ren (99,1%). Optisk renhet var ifølge chiral HPLC 6,2% (-), 93,7% (+).
Trinn 2
(+)-2-metyl-3-hydroksy-4-hydroksymety1-5-[4-klor-a-acetoksybenzyl ]pyridin
0,24 g (0,66 mmol) (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-acetoksybenzyl) -pyrido- [ 4 , 3-e] -1 , 3-dioksan ble helt over i en 10 ml rundkolbe og oppløst i 3,3 ml TFA/H20 (10:1). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordampning. 1 ml metanolisk ammoniakk ble tilsatt til råproduktet (overskuddet av TFA ble nøytralisert) og blandingen deretter inndampet til tørrhet under høyvakuum. Råproduktet besto ifølge HPLC av 90% av det ønskede diol-acetat sammen med 4,4% uomsatt utgangsmateriale.
Trinn 3 og 4
(+)-2-metyl-3-hydroksy-4-tosyloksymetyl-5-[4-klor-a-hydroksybenzyl]pyridin
0,24 g (0,66 mmol) (+)-2-metyl-3-hydroksy-4-hydroksymetyl-5-[4-klor-a-acetoksybenzyl]pyridin ble helt over i en 25 ml rundkolbe og oppløst i 10 ml metylenklorid. 190 mg (1 mmol) p-toluensulfonylklorid og 75 mg (1 mmol) pyridin ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 5 ml metanolisk ammoniakk ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, oppløst igjen i
1 ml metanol og renset ved TLC på silika. 170 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitaktig faststoff. Trinn 5 (+)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metylfuro-[3,4-c]pyridin 62 mg (0,144 mmol) (+)-2-metyl-3-hydroksy-4-tosyloksymetyl-5-[4-klor-a-hydroksybenzyl]pyridin ble helt over i en 2 ml ampulle og oppløst i 500 /il HMPT. 14 mg (0,3 mmol) NaH (50% oljedispersjon) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2,5 ml H20 og surgjort med 2 dråper 6N HCl. Det faste bunnfall av tittelforbindelsen som derved oppsto ble isolert ved filtrering.
Det rå faststoff ble oppløst i metanol, avsatt på en
100 jU silika TLC-plate og eluert med CH2Cl2/Me0H (7:1). Hoved-UV-båndet som eluertes sammen med en flekk autentisk (+)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metylfuro-[3,4-c]pyridin ble skrapet av og det organiske materialet isolert ved grundig vasking av silikagelet med metanol. Metanolfiltratet ble inndampet, hvilket ga 27 mg av et hvitt faststoff. Denne forbindelsen viste seg å være tittelforbindelsen ved koeluering med autentisk (+)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metylfuro-[3,4-c]pyridin på TLC og ved HPLC.
Den optiske renhet av prøven, bestemt ved chiral fase
HPLC, var 14,6% (-), 85,4% (+).
Verdien representerer en total racemisering på 7,5% basert på (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksan-utgangsmaterialet.
(+)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metylfuro-[3,4-c]pyridin er blitt fremstillet fra (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksan i et totalutbytte for de 5 trinn på ca. 45%.
Fremstillingen av (-)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metylfuro-[3,4-c]pyridin fra (-)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioksan etter samme fremgangsmåte, ga et litt bedre totalutbytte (48%).
Forbindelsene oppnådd i henhold til oppfinnelsen er av interesse på de forskjellige farmasøytiske områdene som er beskrevet i de tidligere patenter nevnt på side 1.
Oppfinnelsen angår også terapeutiske preparater, et virkestoff som er en enantiomer eller en blanding av enantiomerer, hvor den ene enantiomer er predominant.
Passende administrasjonsmåter er beskrevet i de tidligere nevnte patenter på side 1, men dosene er lavere enn i de nevnte patenter, hvilket skyldes den forbedrede aktivitet av den utvalgte enantiomer eller av de enantiomerblandinger hvori den nevnte enantiomer er predominant.
Dette fremgår for eksempel av sammenligningen mellom diuretisk virkning av de to enantiomerer med den korresponderende racemiske form på normale WKY-rotter. Forsøket ble foretatt med grupper på 10 rotter som ble gitt 10 eller 20 mg/kg per os, idet hvert dyr fikk 2,5 ml fysiologisk serum per 100 g legemsvekt, enten i ren form for kontrolldyr, eller supplert med den passende mengde av testforbindelsen gitt til dyr behandlet med den racemiske blanding eller med hver enkelt av enantiomerene.
Resultatene er angitt i den etterfølgende tabell. Det fremgår av denne at (+)-isomeren ved 10 mg/kg, er minst like aktiv som den racemiske blanding ved 20 mg/kg og at den i slike doser er 58% bedre hva Na<+>/K<+> elimineringshastigheten angår. Dose/effektforholdet oppviser dessuten et maksimum, og den optimale dose for normale rotter er ca. 6 mg/kg per os.
Et lignende forsøk ble foretatt på genetisk hypertensive SHR-SP-rotter ved doseringen 3 mg/kg per os. Både for enantiomerene og for den racemiske blanding var urinvolum oppsamlet i løpet av 6 timer 10% gunstigere for (+)-derivatet enn for den racemiske blanding.
ADMINISTRASJON
Foretrukket administrasjon skjer ved tabletter og kapsler. For tabletter utgjør hver doseringsenhet fra 5 til 100 mg, eller fortrinnsvis 10 til 25 mg, virkestoff sammen med et egnet bæremiddel, som for eksempel stivelse.
DOSERING
Innen humanterapien benyttes doser i området fra 50 til 150 mg/dag i minst 1 uke og fortrinnsvis lenger.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive enantiomerer av 3-substituert-furo[3,4-c]pyridin med den generelle formel I hvor R3 står for en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere klor-, brom- eller fluoratomer; R4 står for et hydrogen- eller et halogenatom, og R6 står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer, karakterisert ved følgende' trinn: (a) oksydasjon av et racemisk pyridinderivat med den generelle formel II hvor R3, R,, og R6 er som definert ovenfor, med et vanlig oksydasjonsmiddel; (b) reduksjon av det resulterende keton med den generelle formel III hvor R3, RA og R6 er som ovenfor definert, med et hvilket som helst chiralt reduksjonsmiddel, eller en hvilken som helst egnet katalysator for asymmetrisk hydrogenering, som i henhold til det valgte middel gir de følgende forbindelser: (c) stereospesifikk låsing eller blokkering av OH-gruppen av den valgte enantiomer-alkohol; (d) åpning av acetonidringen med protiske syrer med samtidig frigjøring av CH2OH- og OH-gruppene på pyridinringen; (e) cyklisering av den resulterende forbindelse og, om nødvendig, avblokkering av fenoksygruppen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R3 står for p-klorfenyl, R4 står for H og R6 står for CH3, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmateriale med formel II.
NO894871A 1988-04-06 1989-12-05 Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer NO172390C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888808001A GB8808001D0 (en) 1988-04-06 1988-04-06 Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
PCT/FR1989/000157 WO1989009772A1 (fr) 1988-04-06 1989-04-06 PROCEDE STEREOSPECIFIQUE POUR LA PREPARATION DES ENANTIOMERES DE LA FURO[3,4-c]PYRIDINE, COMPOSES AINSI OBTENUS ET COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES A BASE DE CES COMPOSES

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894871L NO894871L (no) 1989-12-05
NO894871D0 NO894871D0 (no) 1989-12-05
NO172390B true NO172390B (no) 1993-04-05
NO172390C NO172390C (no) 1993-07-14

Family

ID=26227093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894871A NO172390C (no) 1988-04-06 1989-12-05 Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer

Country Status (3)

Country Link
DE (1) DE3990349T1 (no)
HK (1) HK47392A (no)
NO (1) NO172390C (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5130252A (en) * 1990-05-14 1992-07-14 Synthetech, Inc. Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN156817B (no) * 1981-02-10 1985-11-09 Scras
IN160104B (no) * 1983-04-05 1987-06-27 Scras

Also Published As

Publication number Publication date
NO894871L (no) 1989-12-05
NO894871D0 (no) 1989-12-05
NO172390C (no) 1993-07-14
HK47392A (en) 1992-07-10
DE3990349T1 (de) 1990-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Aristoff et al. Total synthesis of a novel antiulcer agent via a modification of the intramolecular Wadsworth-Emmons-Wittig reaction
CH647222A5 (de) 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung.
EP0160842B1 (de) 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2424498A1 (de) Verfahren zur herstellung von 25hydroxycholesterin
BE1003843A4 (fr) Procede stereospecifique pour la preparation des enantiomeres de la furo (3,4-c) pyridine et composes ainsi obtenus.
EP0258729B1 (de) Dihydropyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0078240A2 (de) Lactone
CA2325776C (fr) Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO172390B (no) Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer
Caine et al. Total synthesis of dl-3-oxodiplophyllin and dl-yomogin
BE1004520A3 (fr) Synthese asymetrique des derives de la furo [3,4-c] pyridine.
Loozen et al. A facile and stereoselective approach to geminal endo‐iodo‐exo‐bromocyclopropanes; application in the synthesis of medium‐sized rings
EP0270481B1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbacyclin-Zwischenprodukten
Mori et al. Diterpenoid total synthesis, XXIX. Synthesis of (±)‐14‐deoxystypoldione, an analogue of the marine natural product stypoldione
HU188559B (en) Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives
EP0039091B1 (en) Spirobenzofuranone compounds
KR820001262B1 (ko) 세스키테르펜 유도체의 제조방법
Brimble et al. Enantioselective synthesis of a cyclopentannulated kalafungin analogue
DD218348A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenol-derivaten
NO842248L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminometyl-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater
DE1958646A1 (de) Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung
DE3713150A1 (de) Neue ergolin-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees