KR820001262B1 - 세스키테르펜 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

세스키테르펜 유도체의 제조방법

제1도 및 제2도는 본 발명 화합물(1a)의 생산능을 가지는 스타키포트리스, 에스피-, K-76의 현미경 사진.

제3도는 동일한 능력을 갖는 스타키포트리스, 에스피-, T-789의 현미경 사진.

제4도는 동일한 능력을 갖는 스타키포트리스, 에스피-, T-791의 현미경 사진.

제5도는 본 발명 실시예 1에서 얻은 화합물(1a)의 핵자기공명 스펙트럼 분산도.

제6도 내지 제8도는 실시예 5에서 수득되는 본 발명화합물(1b)의 세종류의 다른 용매 용액중에서의 핵자기 공명 스펙트럼 분석도.

제9도는 실시예 9에서 얻은 본 발명 화합물의 핵자기 공명 스펙트럼 분석도를 각각 표시힌다.

본 발명은 세스키테르펜 유도체에 관한 것이다.

본 발명의 세스키테르펜 유도체는 신규화합물로서 하기 일반식(1)로 표시된다.

상기 일반식중 R¹은 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알카노일기를 표시함. R²및 R³는 동일 또는 서로 다른 포르밀기 하이드록시메틸기, 수산기, 카복실기, 저급알카노일옥시 메틸기 또는 -CH=CR⁷R⁸기(R²및 R³은 동일 또는 서로 다른 수소원자, 시아노기, 저급알콕시 카보닐기 또는 카복실기)를 표시함. 또 R⁹및 R⁹는 서로 결합하여

(R⁹는 수소원자 또는 수산기)로 표시되는 락톤 환을 형성하여도 좋다.

본 발명은 또 상기 일반식(1)로 표시되는 세스키테르펜 유도체의 염 즉 염기 유도체와 염기성 화합물과의 반응에 의한 염을 포함함.

본 발명의 상기 세스키테르펜 유도체 및 그염은 항보체 활성작용을 가지고 자기 면역질환, 신장염, 류마치스 교원병 알테르기 및 암등의 치료약의 유효성분으로서 또는 이 유효 성분의 제조용 중간체로서 유용한 것이다.

본 발명의 상기 일반식(1)로 표시되는 세스키테르펜 유도체에 있어서 R¹으로 표시되는 저급알킬기에는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 측쇄상의 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급 부틸기등이 포함된다. R¹으로 표시되는 저급알카노일기에는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 측쇄상의 알카노일기 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부틸릴등이 포함된다. R²및 R³으로 표시되는 저급알카노일옥시 메틸기에는 상기 저급알카노일기와 옥시메틸기가 결합한 기, 예를 들면 아세틸옥시메틸, 프로피오닐옥세메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸기등이 포함된다. R⁷및 R⁸로 표시되는 저급알콕시 카보닐기에는 탄소수 2 내지 5의 직쇄상 또는 측쇄상의 알콕시카보닐기, 예를 들면 메톡시카보닐에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 3급-부톡시카보닐기등이 포함된다. R⁴및 R⁶으로 표시되는 저급알카노일 옥시기에는 상기 저급알카노일기와 산소원자가 결합한 기 예를 들면 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시기 등이 포함된다. 또 R⁴및 R⁶으로 표시되는 저급알킬리덴 디옥시기에는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 측쇄상의 알킬리덴기와 두개의 산소원자가 결합한기, 예를 들면 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시, 프로피리덴디옥시, 이소프로 피리덴디옥시, 부티리덴디옥시등이 포함된다.

본 발명의 세스키테르펜 유도체를 구체적으로 예시하면 다음과 같다.

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란, 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(4',6,7'-트리하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란, 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a-5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2,2-디시아노비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-시아노-2-에톡시카보닐비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-시아노-2-이소프로폭시카보닐비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-시아노-2-카복시비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-카복시비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(7'-카복시-6'-하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2,2-디에톡시카보닐비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2,2-부톡시카보닐비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란), 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-디하이드록시메틸-1-스피로-2'-[6',7'-디하이드록시메틸-4'-메톡시-2',3'-디하이드로벤조푸란), 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(7'카복시-6'-포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란), 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6'-카복시-7'-포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란), 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[7'-카복시-6'-포르밀-4'-메톡시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 3,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'[6',7'-디-(2,2-시아노비닐)-4'-에톡시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-6',7'-디-(2-시아노-2-카복시비닐)-4'-피로폭시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[7'-카복시-6'-(2,2-디시아노비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[7'-카복시-6'-(2-시아노-2-카복시비닐)-4'-에톡시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디푸로피오닐옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2,2-디시아노비닐)-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디아세틸옥시-6-하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-시아노-2-에톡시카보닐)-4'-부티닐옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디아세틸옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-시아노-2-카보옥시비닐)-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디아세틸옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디(2,2-디에톡시카보닐비닐)-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디아세틸옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디아세틸옥시메틸-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-아세틸옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디아세틸옥시메틸-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디아세틸옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(7'-카복시-6'-포르밀-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디푸로피오닐옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-6'-포르밀-4'-메톡시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디아세틸옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2,2-디시아노비닐)-4'-에톡시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디이소부틸옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-시아노-2-카복시비닐)-4'-푸로폭시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디아세틸옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[7'-카복시-6'-(2,2-디시아노비닐)-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-이소프로피리딘디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-디이소프로피리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2,2-디시아노피닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-에티리덴-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-시아노-2-에톡시카보닐비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-이소푸로피리덴옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디(2-시아노-2-이소프로폭시카보닐비닐)-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-메틸렌디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디(2-시아노-2-카복시비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-이소프로피리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디(2,2-디시아노비닐아세틸)-4'-옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-푸로피리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-카복시비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-이소푸로피리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-6',7'-디-(2,2-디에톡시카보닐비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-부티리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디-하이드로벤조푸란], 6,7-이소푸로피리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디아세틸옥시메틸-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-이소푸로피리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디하이드록시메틸-4'-메톡시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-이소푸로피리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(7'-카복시-6'-포르포밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-푸로피리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(7'-카복시-6'-포르밀-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-부티리덴옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(7'-카복시-6'-포르밀-4'-메톡시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-이소푸로피리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1,2'-[6',7'-디-(2,2-디시아노비닐)-4'-에톡시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-이소푸로피리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-시아노)-2-카복시비닐)-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 6,7-이소푸로피리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[7'-카복시-6'-(2-시아노-2-카복시비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 7-아세틸옥시-6-옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디아세틸옥시메틸-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 7-아세틸옥시-6-옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2,2-디시아노비닐)-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 7-아세틸옥시-6-옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디-(2-시아노-2-이소푸로폭시카보닐)-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 7-아세틸옥시-6-옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-시아노-2-에톡시카보닐비닐)-4'-메톡시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 7-푸로피오닐옥시-6-옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2,2-부톡시카보닐비닐)-4'-프로피오닐옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 7-아세틸옥시-6-옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-시아노-2-카복시비닐)-4'-푸로폭시-2',3'-디하이드로벤조푸란], 4,6-디하이드록시-8-옥시-2,3,6,8-데카하이드로-푸로[3,4-g]벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디하이드록시-2',5',5',8a'-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a,-데카하이드로나프탈렌), 4-하이드록시-8-옥시-2,3,6,8-테트라졸-푸로[3,4-g]-벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌), 6-하이드록시-4-이소푸로폭시-8-옥시-2,3,6,8-데카하이드로-푸로[3,4-g]-벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디푸로피오닐옥시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로벤조푸란), 4-푸로피오닐옥시-8-옥시-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로[3,4-g]-벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌), 4-아세틸옥시-6-하이드록시-8-옥시-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로[3,4-g]-벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디아세틸옥시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로벤조푸란], 4-부티릴옥시-6-하이드록시-8-옥시-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로[3,4-g]-벤조푸란-2-스피로-1'-(7'-부티릴옥시-6'-하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌), 6-하이드록시-4-푸로폭시-8-옥시-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로[3,4-g]벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-푸로피오닐-옥시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌), 4-하이드록시-8-옥시-2,3,6,8-데카하이드로-푸로[3,4-g]벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-이소푸로피리덴디옥시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌), 4,6-디하이드록시-8-옥시-2,3,6,8-테트로하이드로-푸로[3,4-g]벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-이소푸로피리덴디옥시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌), 6-하이드록시-4-이소프로폭시-8-옥시-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로[3,4-g]벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-푸로피리덴옥시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌), 6-하이드록시-4-아세틸옥시-8-옥시-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로[3,4-g]-벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-이소푸로피리덴디옥시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌), 4-하이드록시-8-옥시-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로[3,4-g]벤조푸란-2-스피로-1'-(7'-아세틸옥시-6'-옥시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌], 상기 각 화합물의 명명법은 원칙으로서 일반식(1)에 표시하는 위치 번호에 의한 것이나 일반식(1)중 R²및 R³가 이들이 결합하는 두개의 탄소원자와 함께 락톤환을 형성하는 화합물에 대하여는 하기 골격(1)'에 표시하는 위치번호를 채용하였다.

이하 본 발명의 세스키테르펜 유도체의 제조방법에 대하여 상술한다.

본 발명의 세스키테르펜 유도체는 그 치환기의 종류에 따라 각종의 방법에 의하여 제조된다. 예를 들면 일반식(1)중 R¹및 R⁵가 공히 수소원자, R²및 R³가 공히 포르밀기 및 R⁴및 R⁶이 공히 수산기를 각각 표시하는 화합물은 하기에 표시하는 바와 같이 공지의 스타키트리속에 속하는 미생물 또는 본 발명자들이 세로 분리 수득한 미생물을 이용하여 제조할 수가 있다.

또 새로 분리 수득된 미생물은 후술하는 바와 같이 스타키보트리속에 속하는 신균종이고 본 발명자들은 이것들을 각각 스타키보트리스 에스 피-K-76, 스타키보트리스, 에스피-T-789 및 스타키보트리스, 에스피-T-791라고 명명한다.

I. 채집지

(1) 스타키보트리스 에스피-, K-76

오끼나와껜 이사가키시의 토양에서 분리하였다.

(2) 스타키보트리스 에스피-, K-789

도꾸시마껜 나루가도시의 토양에서 분리하였다.

(3) 스타키보트리스 에스피-, T-791

도꾸시마껜 도꾸시마시의 토양에서 분리하였다.

Ⅱ. 각종 배양기상의 성상

1. 스타키보트리스 에스피-, K-76

본 균주의 육안적 및 현미경적 관찰(제1도 및 제2도에 표시함)에 기인하는 각종 배지상에 있어서의 배양의 특징은 다음에 기재하는 바와 같다.

A. 육안적관찰

통상의 실형상균 배양에 사용되는 여러가지 배지상에서 극히 양호한 생육을 표시하나 경자포자의 착생은 오트밀, 한천 배지를 제외하고 반드시 양호한 것도 아니다. 이하 대표적 배지에 있어서의 생육 상태를 기록한다.

1) 맥아(麥芽) 엑기스 한천배지

생육은 비교적 완만하고 27℃, 30일간의 배양으로 30 내지 35mm의 거대집락을 표시한다. 집락은 원형으로 생육하고 주변부는 크게 어틀더틀한 형상이다. 집락 표면은 평탄하고 중앙부에 원형맷드와 같이 두껍고 공중기사가 연장하여 밀생하고 배양초기의 백색에서 점차라이트, 아이보리(Lt, Ivouy, 2Ca)의 색조를 나타낸다. 경자포자는 배양 2주간경부터 약간 형성되지만 육안적으로 거의 확인할 수 없다. 균핵기타의 유성포자기관은 형성되지 않는다. 이 면은 무색에서 콥퍼 탄(Copper Tan, 5ie) 확산성색소는 콥퍼탄(Copper Tan, Sie)를 생산.

2) 감저, 포도당 한천 배지

생육이 양호하고 27℃, 30일간의 배양으로 45 내지 47mm에 달한다. 동심원상으로 습격을 나타낸다. 배양처기에서 부터 빠르게 백색 펄 핑크(Pearl Pink, 4Ca)균사에 두껍게 덮히우고 배양 경과가 진행하는데 따라 흑회색(Gray, i)의 균청색이 된다. 경자포자 덩어리는 대단히 많이 형성된다. 액적도 다량으로 관찰된다. 이면의 색깔을루스토탄(Rust Tan) 내지 라이트로오즈-브라운(Lt, Rose Browm, 6 1/2lg), 확산성색소는 버터 스캇취(Bu tter scotch, 3ne)를 띠며, 소량에 불과하다.

3) 즈아 백크 한천배지.

생육이 양호하고 27℃, 30일간의 배양으로 40 내지 45mm에 달한다. 동심 원상으로 습곡(褶曲)하고 집락은 중심 凸상의 용기가 있다. 주변부는 파도형상이면 색갈은 러게지탄(Luggage Tan, 4ne)를 나타낸다.

표면은 토-스트탄(TostTan 4lg)의 공중균사가 덮이지 않은 중심부에서 동심 원상으로 엷게 무색에서 백색의 균사가착 생한다. 액적은 확인되지 않으나 중심부는 극히 습윤하다. 경자포자는 거의 형성되지 않는다. 확산성 색소는 미약하고 골드(Gold, 2le).

4) 오트밀 한천배지

생육은 극히 빠르고 27℃, 30일간의 배양으로 60 내지 70mm에 달한다. 집락은 엷고 평탄하여 배양초기에서 무색-백색의 균사가 전면에 형성된다. 집락의 중심부근에만 3 내지 4mm의 집립한균사가 생기나 빽빽하지는 않다.

배양 두주일째로 경자포자의 착생이 집락 전면에 걸쳐서 라이트 오리-브 드리브(Lt Olive Drab, 1li)의 색조로 변한다.

이면은 배-쥬 브라운(Beige Brown 3ig)내지탄(Tan, 3ie). 확산성 색소는 코로니아 엘로우(Colo nial Yellow, 2Ca)가 미약하게 산생된다.

2. 스타키포트리스 에스피. T-789

불완전균 T-789주의 육안적 및 현미경적 관찰(제3도에 표시함)에 기인하는 각종 배지상에 있어서의 배양의 특징은 다음에 기재하는 바와같으나 본 균주 T-789주의 현미경관찰에 의한 형태학적 성상은 스타키보트리스, 에스피-K-76주와 꼭 일치한다. 그러나 배지상에서의 성질에는 서로 다른점이 있다. 가장 다른 하기의 두 종류의 배지에 대하여 기재한다.

A. 육안적 관찰

1) 맥아 엑기스 한천배지

생육은 극히 늦고 7℃, 30일간 배양으로 17 내지 20mm집락의 주변부는 파상으로 생육하고 국한된다.

집락의 중앙부는 凸으로 용기하며 주변부로 방사상의 습곡을 형성한다. 공중균사는 전 표면에 얇게 착생하여, 배양초기의 백색으로 부터 주로 포자 형성이 일어나는 중앙부에서는 몰(Mole, 1)의 색조를 띄고 밀생하지만, 주변부에 걸쳐서는 윤상(輪狀)으로 포자 형성을 볼수 있다. 이 면은 코크 탄(Cor Tan ie)확산성 색소는 풍부하여 암바(Amber 3le).

2)즈아백크 한천 배지.

생육이 양호하고 27℃, 30일간의 배양으로 45mm로 생육 집락은 중심 凸형으로 방사상의 습곡을 형성하고, 주변부는 파상의 생육을 보인다. 중심 凸상부로 부터 외측으로 동심원상에 엷은 백색의 공중균사가 착생하여 포자 형성은 주변부에만 동심원상으로 생기고, 凸상부는 균사가 용해된 상태로 되어 아주 습윤상태로 된다.

이면은 마스타드 브라운(Mustard Brown, 2pi), 확산성 색소는 산생하지 않는다.

3. 스타키보트리스 에스피-T-791

불완전균 T-791주의 육안적 및 현미경적 관찰(제4도에 표시함)에 의한 각종 배지상에 있어서의 배양의 특징은 다음에 기재하는 바와같다.

A. 육안적 관찰

1) 맥아 엑기스 한천배지

생육은 빠르고 불규칙한 생육을 나타내며 이면의 색같은 탄(Tan, 3ie)내지 다-크 브라운(Dk Brown, 3pn). 집락은 평탄하고 포자형성은 양호, 균사는 비스켓트(Biscuit, 2ec) 내지 탄(Tan, 3ie)를 나타내고 침출액적(浸出液滴)이 확인된다.

확산성 색소는 산생하지 않는다.

2) 감저 포도당 배지

생육은 극히 빠르고 배양 27℃ 30일로 7mm에 달한다. 주변부는 수목상으로 확대하고 희박한 백색의 균사착생이 확인되고 액적도 현저하다. 포자형성은 거의 없다. 이면은 라이트 암바-(Lt Amber, 3ie). 확산성 색소 없음.

3) 쯔아펙크 한천배지

생육 불량

4) 합성 무콜 한천배지

생육 불량

5) 오트밀 한천배지

극히 생육이 양호하고 2주간으로 사례를 덮는다. 집락은 엷고 평탄하고 배양 초기에서 균사의 형성이 풍부하고 포자 형성도 빠르다. 균청색은 백색에서 다-크 브라운(Dk Brown 3pn)에 걸쳐 배양의 경과에 따라 변화한다. 균사에 다량의 액적이 생긴다. 확산성 색소는 산출하지 않는다.

Ⅲ. 생리학적 성질

K-76, T-789 및 T-791 주는 오느 것이나 다 호기성의 균으로서 다음에 표시하는 생리학적 성질을 가한다.

1. 스타키보트리스 에스피-K-76

pH 온도

생육할 수 있는 조건 3.5내지 11.5 15내지 350°

최적 생육조건 6.0내지 9.5 20내지 32°

2. 스타키보트리스 에스피-. T-789

pH 온도

생육할 수 있는 조건 3.5내지 11.5 15내지 38°

최적 생육조건 4.5내지 10.5 20내지 32°

3. 스타키보트리스 에스피. -T-791

pH 온도

생육할 수 있는 조건 3.5내지 11.5 15내지 38°

최적 생육조건 4.5내지 9.5 20내지 30°

Ⅳ. 형태학적 성질

1. 스타키보트리스 에스피-. K-76

제1도 및 제2도에서 이하의 사실이 명백하다. 즉 각종 배지상에서 균핵 및 기타의 유성 생식 기관은 확인 되지 않고 경자 포자형의 무성 포자형성이 관찰되었다.

균사는 여러 종류의 배지상에서 형성되고 복잡하게 분기하고 2 내지 4μ의 균사족으로 종횡으로 신장하고 있다.

경자 줄거리는 균사에서 단순 분기를 하고(한개의 경자 줄거리로 부터의 다른 경자줄거리에의 분기는 없고) 거부의 족세포(足細胞)에서 3내지 4개의 격벽을 가지고직립 또는 완만한 완곡을 이루고 신장한다.

경자즐거리의 균사폭은 기부에서 4.3내지 4.7μ, 중앙부에서 3.6내지 4.5μ, 경저 즐거리의 선단은 약간 부풀어서 그 정단에서 크기가 7.9 내지 9.3×3.6내지 4.7μ의 타원형 내지 술병형의 경자가 3내지 7개 직립하여 형성된다. 경자는 평활하고 무색 내지 엷은 황갈색으로 나타낸다.

경자포자는 경자의 선단에서 구기적으로 연결하여 생기고 직쇄는 만들지 않고 반월형상의 적은 덩어리가 되고 그 수가 7내지. 26개 경자 즐기는 크기 4.9내지 8.0×3.3내지 4.7μ의 아구형 내지 계란형이고 그 표면은 거치른면 내지 사마귀형.

또 그 색조는 다-크 아이보리(Dk Ivy 24po) 내지 회흑색을 나타낸다. 경자포자 덩어리는 점성물에 의한 피막은 관찰되지 않는다.

상기의 균학적 성질을 가지는 본 균의 분류학상의 위치를 검색편람(The Genera of HyPH omy cetes From Soil, The Williams ＆ Wikins Company Voltimore, G.L Barron, 1968년) 및 (AMANUAL OF SOIL FUNGI, The Icwa State University Press Ames Iowa U.S.A. J.C.G.il man 1971년) 및 (The Genera of Fungi Sporolating in Pure Culture, VERAG VON J. CREMER 3301 LEHRE,J.A.VON ARX,1970년)등에 의하여 검색하면 본균은(Saccardo)의 분류계식에 따르면 하이후오 미세데스강 데미치아케아에과 스타키보트리스속에 속한다. 즉 자낭과 기타의 유성생식기관을 가지지 않고 경자에서 암갈색의 경자포자를 발생하고 또 생긴 경자포자가 경자의 정단에 반달위에 모이는 성상을 가지는 본균주의 성상은 스타키보트리스속의 성상과 일치한다.

본균의 모든 성상을 상기 검색편람 및 비스비-G.R(1943): Trans, Brit Mycol. soc 26; 133-413, 즉 크 R.D(1946); Mycologia. 38; 69-76, 바른 G.L(1961), Can. J. Bot., 39; 153-157등의 문헌 및 IFO 보존 표준주와 비교동정한다. 본균주 K-76의 경자포자가 거치른면 또는 사마귀형상의 돌기를 가지고 계란형 내지 타원형의 형상을 가지는 점에서 스타키보트리스 로프러타(Stachbotrys Lotvlata IFO 5369)가 가장 유사하다고 판정되었다. 그러나 스타커보트리스 브러타는 경자즐기가 1mm에도 달하는 것이었고 또 K-76주가 단순분기를 하는데 대하여 하나의 경자주에서 다시 경자줄기가 분지신장 하는 성질을 가지는 점이 다르다. 각종 배지에서의 생육은 K-76주는 다량의 확산성 색소를 산출하고 또 포자형상이 포탄토우 글루코즈 한천배지 및 -오트-밀 한천배지를 제외한 다른 한천 배지상에서는 극히 불량한데 비하여 스타키보트리스 로프터타는 각종 배지상에서 극히 빠르게 생육하고 또 습곡이(褶曲)없는 평탄한 집락을 형성한다. 또 포자형성은 쯔아 펙크 한천 배지를 제외하고는 거의 모든 배지에 있어서 균청색을 대표할 정도로 양호하고 확산성 색소도 나타내지 않는다든가 나타나더라도 미약하다.

이상과 같이 서로 다른점에서 본 균주 K-76주는 스타키보트리스 로프러타와는 다른 신균종이라고 판단하고 스타키보트리스 에스피. K-76주라고 명명하였다.

2. 스타키보트리스 에스피. T-789

제3도에서 다음의 사실을 알 수 있다. 즉 스타키보트리스 에스피. K-76과 크기에 약간의 차가 있으나 형태학적으로 전혀 일치한다.

상기의 균학적성질을 상술의 스타키보트리스 에스피-, K-76주와 같이 검색평람 및 문헌을 참조하고 또 IFO 표준 균주와의 비교동정을 한바 스타키보트리스, 로프리타 IFO 5369 및 스타키보트리스 에스피-. K-76와 가장 유사하다.

본 균주는 쯔아펙크 한천배지에서 양호한 경자포자 형성이 인정되나, 그러나 앞의 두주는 쯔아펙크 한천배지에서의 경자포자의 형성은 거의 인정되지 않는 배양상의 상이한 점을 갖는다.

또 전술한 스타키보트리스 에스피; K-76주의 항에서 기술한 바와 같이 스타키보트리스 로프러타와는 형태학적 성상의 상위가 명백하고 또 적합한 생육 범위가 pH 4.5 내지 10.5으로 넓다는 점에서도 본 균주는 K-76주와는 서로 다르다. 따라서 이상의 이유에서 본 균주를 신균종이라 인정되며 스타키보트리스 에스피-T-789라 명명하였다.

3. 스타키보트리스, 에스피-, T-791.

제4도에서 이하의 사실을 알수 있다. 즉 경자즐기는 단순분기를 이루고 직립한다. 그 선단부에서 약간 곰봉 형성으로 부픈다. 그러나 표준주 스타키보트리스, 에치나다 IFO 7525 및 8856에서 관찰된 것과 같은 현저한 팽창은 일어나지 않는다. 경자즐기보다 약간 큰 균사폭 4.0 내지 4.5μ를 표시함. 영양균사 또는 기균사로 부터 족세포를 가지고 직립하여 분기한 경자즐기는 2 내지 3개의 격벽을 가지고 40 내지 80×3.0 내지 3.5μ의 크기를 나타낸다. 경자즐기의 세포벽에는 가시 형상의 돌기는 관찰되지 않고 평활한다.

경자즐기 정단 부푼 부분에서 3 내지 6개의 경자가 생기고 다시 그 선단에 구기적으로 4.3 내지 5.2×3.0 내지 4.2μ의 크기로 한세포의 가치 형상 돌기를 가지는 구내지 아구형의 경자포자를 연속적으로 생기게 하고 24 내지 70개의 포자쇠를 형성한다. 경자는 술병형의 형상을 나타내고 크기는 6.9내지 1.7×3.5내지 4.4μ경자줄기 및 경자는 무색, 경자는 커피(Coffee, 3pn)내지 흑색을 나타낸다.

상기의 균학적 성질을 가지는 본균의 분류학상의 위치를 상술의 K-76주의 항에서 표시한 검색 편람에 의하여 검색하면 본균은 스타키보트리스속(멘모니에라속)에 속한다. 즉 자랑과 기타의 유성성식 기관을 가지지 않고 경자에서 암갈색의 경자포자를 연속적으로 생기고 또 생긴 포자가 장쇄가 되는 성상을 가지는 본균주 T-791주의 성상은 스타키보트리스속(멘모니에라속)의 그것과 일치한다.

본균의 모든 성상을 상술한 검색 편람 및 즉크 R.K. (1946, Mycolgia 38:69-76) 및 스미스 G.( 1962, Trans, Brt. Mycol, soc., 45:387-384)등의 문헌 및 IFO 보존 표준주와 비교 동정한 바 본 균주 T-791주가 경자에서 경자포자를 구기적으로 연속적으로 생기는 성질은 호오넬(

)에 의하여 명명된 멘모니에타속 멘노니에라에 치나타(Menmomiella echinata)에 속한다고 판정되었다. 그러나 상기의 즉크 및 스미스의 보고에서 본 균주 T-791주는 스타키보트리스 에치나타에 유연의 균종이라고 생각되었기 때문에 스타키보트리스 에치나타 IFO 7525 및 8856의 두주와 비교 검토하였다.

형체학적으로는 본 균주 T-791주와 경자줄기의 세포벽이 양표균주에 경이적인 가시형돌기가 관찰되지 않고 다시금 경자줄기 선단부가 표준주에서는 경자줄기 균사폭의 2 내지 3배로 팽대하는데 비교하여 본 균주는 현저한 팽대가 확인되지 않는다. 다시 배지상의 생육, 특히 바레이쇼포도당 한천지에 있어서 표준주두주는 양호한 생육을 표시하고 원형의 약간 융기한 집락은 형성하고 또 균사를 풍부하게 착생하고 포자형성되 현저한데 비하여 본 균주는 상술한 바와 같이 수목형상의 불규칙한 생육을 표시하고또 균사형성 포자형성이 불량하다.

이상과 같은 균학적 성상의 차이에서 본 균주를 신균종이라고 인정되며 스타키보트리스 에스피-, T-791로 명명하였다.

또 색갈의 표시기재는 칼라-하-모니 마니유일(Collar Harmony Mannal 1958년, Contamer Corporation of Ameri(a)의 표시법에 따랐다.

상기한 신균주 스타키보트리스, 에스피-K-76, 스타키보트리스 에스피-, T-789 및 스타키보트리스 에스피-, T-761을 각각 미공연(微工硏)에 수탁 번호 미공연기 제3801호(FERM-P No. 3801), 제3802호 (FERM-P No. 3802) 및 제3803호(FERM-P No. 3803)의하여 수탁되었다.

상기 스타키보트리스속에 속하는 미생물에 의한 본 발명 화합물의 제조는 구체적으로는 다음과 같이하여 실시된다. 즉 우선 상기 미생물을 통상의 영양물 및 첨가물을 함유하는 배지에서 배양한다 배양기로서 일반적으로 사용되는 질소 원소로서는 예를 들면 콩가루, 콩기름 콘스칩프리카, 효모엑기스, 건조효모, 오-트밀, 육엑기스, 카제인 가수분해물 암모늄염, 질산염등을 예시할 수 있고 탄소원으로서는 예를 들면 포도당, 글리세린, 맥아당, 전분, 유황, 서당, 당밀등을 예시할 수 있다.

탄산칼슘, 염화나트륨, 황산마그네슘, 인산등의 무기염을 예시할 수 있고 다시 이 배지에는 필요에 따라 철, 동, 망간, 아연등의 금속의 염을 미량 함유하고 있어도 좋다. 배양은 상기 배양기를 함유하는 통상의 수성배지로 표면 배양에서도 심부통기 교반배양에서도 실시할 수 있으나 심부통기 교반 배양을 행하는 것이 바람직하다.

배양조건은 통상의 통기 조건하에 액성이 pH 3.5 내지 11.5 바람직하게는 pH 4.5 내지 9.5 및 배양온도 15 내지 35℃, 바람직하게는 20 내지 32℃로 통상 3내지 7일간으로 유리하게 배양된다. 계속하여 상기 배양 후에 배양액중에 생산된 물질을 채취한다. 채취법은 특히 제한되지 않고 생산된 물질의 이화학적 성상을 이용한 공지의 각종 방법은 어느 것이나 채용할 수 있다. 예를 들면 불순물과의 용해도의 차, 통상의 흡착제 예를 들면 활성탄 XAD-2, 실리카겔, 이온교환수지, 세후아렉크스 등에 대한 흡착 친화력의 차, 두 액상간의 분배율의 차등을 이용하는 방법 및 이들 방법의 조합에 의하여 실시된다. 보다 구체적으로는 배양액을 상법에 따라 여과 또는 원심분리 하여 미리 균체를 제거한다.

다음에 상등액에 메탄올을 가하고 교반후 2 내지 3시간 방치하고 제차 원심분리에 의하여 침전물을 제거한다. 다시금 동량의 식초산 에틸로 추출후 용매를 유리한다. 추출물을 메탄올중에 넣고 메탄올용액을 활성탄 칼럼에 통한후 용출액의 용매를 유거한다. 잔사를 세후아덱크스 LH-20으로 겔 여과하여 수득한 각획분을 후술하는 항보체 활성시험에 제공하고 활성인 부분을 모으고 여기서부터 용매를 유기한다.

이렇게 하여 하기 구조식(1a)로 표시되는 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로 나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란)이 단리 정제된다.

본 발명의 일반식(1)로 표시되는 세스키테르펜 유도체중 상기식(1a)로 표시되는 화합물(이하 화합물 (1a)라함) 이외의 것을 이 화합물(1a)를 출발원료로 하여 여기에 후술하는 각종의 반응의 1 또는 2이상을 임의의 순서로 적당히 조합시키므로서 제조된다. 이하 적용되는 반응과 제조되는 화합물에 대하여 설명한다.

[반응 1]

일반식(1)중 R²및 R³의 한쪽 또는 양쪽이 카복실기를 표시하는 화합물(이하 화합물 [1B]라함).

일반식(1)중 R²및 R³의 한쪽 또는 양쪽이 포르밀기를 표시하는 화합물(이하 화합물 [1A]라함).

예를 들면 화합물(1a)를 산화하므로서 제조된다.

상기에 있어서의 산화반응은 통상의 방향족 알데히드 화합물에서 방향족 카본산을 얻는 방법에 준하여 실시된다. 이러한 산화법으로서는 산화제에 의한 방법, 무촉매 광조사법 촉매 존재하에서의 공기 또는 산소에 의한 촉매산화법, 동화합물 또는 황산 존재하에 있어서의 전해산화법, 효소에 의한 산화법 등의 어느것이나 적용되지만 특히 조작등의 간편성, 반응생성물의 분리 정제의 용의성 수율등을 고려하면 산화제를 사용하는 방법 및 공기 또는 산소에 의한 접촉산화 방법이 유리하다.

산화제에 의한 방법을 실시하는데 있어서 사용되는 산화제는 특별한 제한은 없고, 통상의 무기 및 유기의 산화제를 어느 것이나 사용할 수 있다. 대표적 무기 산화제로서는 과망간산염, 산화망간, 피롤린산 망간, 크롬산, 크롬산염, 산화온, 질산온, 로-렌스 시약, 산화금, 과산화니켈 이산화세렌, 염소, 불소, 요도, 차아염소산, 차아 브롬산, 과염소산, 과요드산, 상기 차아할로겐산 및 과할로겐산의 염류, 질산 아질산, 4산화질소, 이산화질소, 황산 제2코발트, 식초산 제2코발트 등의 코발트염, 항산세륨, 산화세륨과 염소산세륨등의 세륨염 과산화수소, 오존등을 들수 있다. 또 유기산화제로서는 예를 들면 N-부로모숙시노이미드, N-클로로숙시노이미드, 나트륨-N-클로로-P-톨루엔 설폰아미드, 나트륨-N-클로로 벤젠 설폰아미드, 아조디카본산 에틸, 4-페닐-1,2,4-트리아졸린-3,5-디온등의 아조화합물 및 과포름산, 과식초산, 모노과프탈산, 트리플루오로 과식초산, 과벤조산 메타클로로과 벤조산등의 과카본산류를 예시할 수 있다.

이들 산화제중 과망간염, 산화은, 과산화수소, 크롬산, 과식초산, 과벤조산 등이 바람직하고 특히 과망간산염 및 산화온이 가장 적당하다.

상기 산화제에 의한 산화법은 통상 바람직하게는 적당한 용매중에서 행해진다. 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올등의 알콜, 피리딘, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에테르등의 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤등의 케톤류, 식초산, 프로피온산등의 카본산류, 식초산에틸 등의 에스테르류, 벤젠, 클로로벤젠등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 디클로로에탄등의 할로겐화 탄화수소류, 헥사메틸포스포아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드등의 함수 또는 무수 유기용매를 사용할 수 있다. 산화제의 사용량은 출발원료로 하는 화합물의 알데하이드기 한개에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 2당량 사용하는 것이 좋고 반응은 -10 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 30분 내지 24시간 정도로 행한다. 또 공기 또는 산소를 사용하는 접촉 산화법을 실시하는데 있어서는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액중 무촉매하에서 산소 또는 공기를 취입한다든가, 수용액중 식초산 망간, 식초산, 코발트, 질산코발트등의 무기염류 촉매의 존재하 또는 과산화 벤조일등의 라디칼 발생제의 존재하 또는 광조사하에 있어서의 접촉 산화법을 들수 있다. 상기중 특히 무촉매하에서 알카리수용액중에 공기 또는 산소를 취입하는 접촉 자동산화법이 유리하다.

이 경우 반응은 통상 실온 내지 100℃바람직하게는 40내지 50℃의 온도 조건하에 약 30분 내지 24시간 통상 약 30분 내지 2시간 교반하므로서 완결한다.

상기 산화반응의 종료후는 예를 들면 산화제를 사용한 경우는 이것을 환원제에 의하여 분해후 여과, 중화, 감압증류 등에 의하여 무기부생물을 제거하고, 또 공기등을 취입하는 방법의 경우 바람직한 것은, 활성탄 처리를 행하고 다음에 염산산성으로 하여 결정을 석출시킨다든가 또는 유기용매 예를 들면 식초산 에틸등으로 추출후 칼럼 크로마토그라피 분별 결정법등의 통상의 분리정제법에 의해 목적 화합물(1B)를 단리 수득할 수 있다.

상기에서 얻어지는 화합물중 특히 R²및 R³의 한쪽이 포르밀기 및 다른쪽이 카복실기인 화합물(이하 화합물을 특히 화합물(1b)라함)은 하기에 표시하는 바와 같은 결정 상태에서는 락톤환을 형성한 구조(1b₁)를 갖게되고 또 용매 특히 염기성 용매중에서는 상기 구조(1b₂)를 가지는 락톤제와 그 호변 이성체인 모노 카본산(1b₂)와의 평형 혼합물로서 존재하게 된다.

단 상기 각 구조는 일반식(1)에 있어서 R¹및 R⁵가 수소원자, R²가 포르밀기, R³이 카복실기 R⁴및 R⁶이 수산기의 경우를 예로 든 것이다.

이것은 화합물(1b₁)(결정)을 디메틸 설폭사이드용매에 용해후 NMR스펙톨을 경시적으로 측정하므로서 확인된다.

즉 상기 용해의 20분후에는 락톤의 특징적 시그날을 표시하는 6.36ppm외에 알데하이드프로톤(-CHO)의 특징적 시그날인 9.89ppm에 약간의 피이크가 확인되고 양자의 적분비는 전자 약 73대 후자 약 27이다.

또 용해 두시간 후에는 같은 9.89ppm의 피이크가 다시 약간 증대하고 적분비로 약 70 : 30에 달한다. 이용해 두시간후의 적분비는 그 후 거의 변화하지 않는다.

이것으로 부터 화합물(1b₁)과 화합물(1b₂)는 상기용매 중에서 7:3의 비료 평형 혼합물로서 존재할 것으로 판단된다. 또 용매로서 메탄올이나 피리딘을 사용할때에는 같은 NMR스펙톨을 분석의 결과 상기 화합물(1b₁)의 호변이성체인 화합물(1b₂)의 생성은 확인할 수 없었다.

[반응 2]

일반식(1)중 R²및 R³의 적어도 한쪽이 하이드록시 메틸기인 화합물(이하 화합물 [1C]라함)

화합물(1A) 또는 화합물(1B)의 포르밀기 또는 카복시기를 환원한다든가 혹은 일반식(1)중 R²및 R³이 서로 결합하여

(R⁹는 수소원자 또는 수산기)로 표시되는 락톤환을 형성한 화합물(이하 화합물[1D]라함)을 환원함으로써 제조된다.

상기환원은 다음 두가지 방법에 의하여 행할 수 있다. 즉 포르밀기의 환원은 통상의 방향족 알데하이드를 방향족 알콜로 환원하는 각종방법 예를 들면 환원제를 사용하는 방법, 접촉환원법, 전해환원법용에 의하여 실시할 수 있다. 환원제를 사용하는 방법에 있어서 환원제로서는 예를 들면 수소화 알미늄리튬, 수소화알미늄나트륨, 수소화트리에톡시 알미늄나트륨, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알미늄나트륨등의 수소화 알미늄화합물, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 시안화수소붕소나트륨, 디보란등의 수소화 붕소화합물 수소화트리-n-부틸주석, 수소화트리페닐 주석, 수소화디페닐주석, 수소화트리에틸주석 등의 유기주석 수소화물, 디메틸페닐실란, 트리에틸실란등의 하이드록실란류를 들수가 있다.

접촉환원법에 있어서 촉매로서는 통상의 각종의 것을 어느것이나 사용할 수 있다. 예를 들면 파라듐혹, 파라듐탄소, 라니니켈, 산화백금등을 예시할 수 있다.

전해 환원법에 있어서는 통상수은, 납, 백금, 아연, 니켈, 파라듐, 흑연등을 음극으로 하여 사용하고 중성 또는 알카리성 조건하에 직류 전류를 흐르게하는 방법을 예시할 수 있다.

상기 각종 환원법중 특히 환원제를 사용하는 방법은 취급, 처리코스트등의 면에서 유리하고 그중에서도 수소화 붕소나트륨을 사용하는 방법이 가장 유리하다. 이 방법은 다시 상세하게 말하면 관용의 불활성용매 예를 들면 수산화 나트륨, 수산화칼륨등의 알카리수용액, 물, 메탄올, 에탄올 등의 저급알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥산등의 에테르류 또는 이들의 혼합용매중에서 행해진다. 사용되는 환원제는 출발원료로 하는 화합물의 환원될 알데하이드기에 대하여 통상적량 이상, 바람직한 것은 1내지 8당량으로 하는것이 좋다. 반응 온도는 0 내지 60℃, 바람직한 것은 5 내지 25℃정도로 하는것이 좋고 반응은 일반적으로 30분 내지 10시간으로 완결한다.

상기 환원반응에 있어서 출발원료로서 화합물(Ib)를 사용하는 경우 이 화합물(Ib₁)는 중성 내지 산성조건하에서는 예를 들면 상기 구조(Ib₁)로 표시되는 것과 같은 락톤체로서 존재하고, 대단히 안정하여 용이하게는 환원되지않기 때문에 미리 염기성물질음 계내에 첨가하여 락톤환의 개환을 행할 필요가 있다. 다시 상세하게 말하면수산화 나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨등의 염기성물질의 존재하에 상술의 환원제, 용매 및 반응조건을 사용하는 것이 좋다.

보다 바람직한 것은 상기 염기성물질의 존재하에 통상의 불활성용매 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이 드로푸란, 디옥산등의 단독 또는 혼합용매중 수소화붕소 나트륨제 환원제로하여 4당량 이상, 바람직한 것은 4내지 16당량 사용하고 0 내지 80℃바람직한 것은 40 내지 60℃에서 1내지 8시간 가열 교반 반응시키면 좋다.

또 화합물(1B)에 있어서의 카복실기의 환원 또는 상기에 의하여 얻어지는 화합물(1C)중 R²및 R³의 한쪽이 하이드록시 메틸기로서, 다른쪽이 카복실기이고 이들이 결합하여 락톤환을 형성한 화합물(이하 화합물(1d)라함)의 환원은 다음과 같이하여 행할 수 있다. 즉 통상의 불활성 용매 예를 들면 디옥산, 디에틸 에테르등의 용매중에 수소화알미늄 리튬을 환원제로 하여 당량이상 바람직한 것은 1 내지 8당량 사용하고 0 내지 60℃ 바람직한 것은 5 내지 25℃에서 30분 내지 10시간 반응시키므로서 행해진다.

[반응 3]

일반식(1)중 R²및 R³이 서로 결합하여

로 표시되는 락톤환을 형성한 화합물 즉 화합물(1d).

상기한 방법에 의하여 얻어지는 화합물(1C)중 R²및 R³의 한쪽 하이드록시메틸기를 표시하고 다른쪽이 카복실기인 화합물을 출발원료로 하여 무용매로 혹은 적당한 용매중에서 탈수 폐환 반응시키므로서 용이하게 제조할 수 있다.

상기 반응은 출발원료를 그대로 100 내지 200℃에 가열하던가 또는 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 수소류, 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에티렌글리콜등의 에테르류, 에탄올, 메탄올등의 저급알콜류등의 적당한 불활성 용매에 용해 후 염화수소, 농염산, 인산, 폴리인산, 3불화붕소, 과염소 산, 트리플루오로 식초산, 트리클로로메탄 설폰산, 나프탈렌 설폰산, 파라톨루엔 설폰산, 벤젠설폰산, 염화티오닐아세톤디메틸 아세틸등의 산성 화합물의 촉매량을 가하고 0 내지 200℃ 바람직한 것은 60 내지 150℃로 10분 내지 24시간, 일반적으로는 2 내지 10시간 가열하므로서 행해진다.

[반응 4]

일반식(1)중 R²및 R³의 한쪽 또는 양쪽이 식 -CH=CR⁷R⁸(R⁷및 R⁸은 상기와 같음)으로 표시되는 화합물(이하 화합물[1E]라함)

화합물(1A)에 일반식

(식중 R⁷및 R⁸은 상기와 같음)

로 표시되는 활성메틸렌 화합물을 촉매 존재하에 탈수축합시키므로서 제조된다.

상기에 있어서 탈수축합 반응은 무용매에서도 행할 수 있으나, 통상 용매중 예를 들면 수산화나트륨등의 알카리수용액, 몰, 메탄올, 에탄올등의 알콜류, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소류, 피리딘, 트리에틸아민등이 3급 아민류, 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소등의 할로겐화 탄화수소류등의 불활성 용매중에서 유리하게 행할 수 있다. 상기 용매중 알카리수용액, 피리딘 트리에틸 아민등은 이들 자신이 촉매로서도 작용하기 때문에 따로 촉매를 사용할 필요는 없으나 상기 이외의 용매계에서는 예를 들면 β-알라닌등의 아미노산류, 피페리딘, 모르포린 등의 환상아민류, 암모니아, 에틸아민, 디에틸아민, 부틸아민등의 아민 및 그들의 식초산염류, 식초산나트륨, 식초산칼륨등의 알카리금속의 식초산염류, 나트륨에틸레이트, 나트륨 메틸레이트등의 알콜레이트류등을 촉매로 사용한다.

반응 온도 및 반응시간은 사용하는 용매에 의하여 적절히 결정되고 통상의 벤젠, 클로로포름등의 무극성 용매를 사용하는 경우는 이들의 비점 부근까지 가열하고 반응에 의하여 생성하는 물을 공비 혼합물로서 분리하면서 이론량의 물이 분리되기까지 행하는 것이 좋다. 또 에탄올, 피리딘, 디옥키산등을 물과 잘 혼화하는 용매를 사용할때에는 생성수를 분리함이 없이 통상 실온 내지 120℃, 바람직한것은 30 내지 60℃정도의 온도조건하에서 30분 내지 24시간, 일반적으로는 30분내지 3시간 반응시키는 것이 좋다.

상기 탈수축합반응에 있어서 사용되는 일반식(II)로 표시되는 활성메틸렌화합물은 출발원료로 하는 화합물의 알데히드기와 당량이상 바람직한것은 1내지 2당량으로 하는 것이 좋다.

[반응 5]

일반식(1)중 R²및 R³의 하쪽 또는 양쪽이 수산기인 화합물(이하 화합물 [1F]라 함).

화합물(1A)에 불활성 용매중에서 과산화물을 작용시키므로서 용이하게 제조된다.

상기에 있어 불활성 용매로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 수용액등의 알카리수용액, 물, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 식초산, 프로피온산, 클로로포름, 염화메틸렌, 식초산메틸, 식초산 에틸, 벤젠, 톨루엔등을 예시할 수 있다. 과산화물로서는 과산화수소수, 과식초산, 트리플루오로과식초산, m-클로로벤조산, 과벤조산, 과푸말산등의 과무기산 또는 과유기산을 예시할 수 있다. 반응조건으로서는 통상 0 내지 100℃, 바람직한것은 0 내지 50℃의 온도 조건을 사용할 수 있고, 반응은 1 내지 24시간 교반하므로서 완결한다. 사용되는 과산화물은 출발원료로 하는 화합물에 대하여 2배 몰이상, 바람직한것은 2내지 3배몰로 한다. 반온 종료 후는 상법에 따라 적당한 중화제를 첨가 후 감압하에 농축하고 잔류물을 빙수에 가하고 석출하는 거치른 결정을 여과하고 수세후 건조한다. 건조 조결정을 클로로프롬등의 적당한 용매에 용해후 칼럼크로마토그라피로 분리한다.

목적으로 하는 화합물(1F)는 통상 메탄올 용출물로서 얻어진다.

[반응 6]

일반식(1)중 R²및 R³가 저급알카노일옥시메틸기를 표시하는 화합물(이하 화합물(1G)라함).

상술한 방법에 의하여 수득한 화합물(1F)를 아실화시킴으로서 제조된다.

상기 반응에 사용되는 아실화제로서는 예를 들면 저급알칸산 또는 그 산무수물 또는 산할라이드를 사용할 수 있고, 바람직한 것은 산무수물 또는 산할라이드를 사용할 수 있다. 아실화 반응은 무용매 또는 통상의 불활성 용매 예를 들면 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란등의 에테르류, 클로로포름, 염화메틸렌등의 할로겐화 탄화 수소류, 피리딘, 트리에틸아민 등의 3급 아민류, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드등을 사용하고 염기성 화합물의 존재하에 실시된다. 염기성 화합물로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨등의에 피리딘, 퀴놀리, N,N-디메틸아닐린, 트리에틸아민등의 3급 아민류를 사용할 수 있다. 반응은 -60°내지 150℃, 바람직한것은 0 내지 100℃에서 1내지 20시간으로 완결한다. 아실화제의 용량은 원료화합물의 수산기에 대하여 당량 이상, 통상 1 내지 10당량 사용된다.

상기 아실화 반응에 있어서 출발원료인 화합물(1F)로서 일반식[1]중 R²및 R³만이 아니고, -OR¹, R⁴및 R⁶의 어느것이나 적어도 하나가 수산기인 화합물을 사용할 경우, 아실화조건 특히 반응온도나 아실화제의 사용량을 선택하므로서 상기 다른 수산기도 또 아실화될 수가 있다.

따라서 이와같은 원료를 사용하여 R²및 R³만을 선택적으로 아실화하고 싶을때에는 상기 반응에 선용하여 미리 다른 수산기를 상법에 따라 적당한 수단으로 보호하고 계속하여 R²및 R³을 아실화 후 상기 보호기를 제거하면 된다.

[반응 7]

상기와 같이하여 얻어지는 화합물(1A)내지 화합물(1G)중 R¹이 저급알킬기를 표시하는 화합물은 대응하는 R¹이 수소원자인 화합물을 출발원료로 하여 공기의 알킬화제를 반응시키므로서 제조된다. 여기서 사용되는 알킬화제로서는 예를 들면 요오드화메틸, 브롬화에틸, 브롬화푸로필, 브롬화 이소푸로필, 요오드화부틸, 브롬화 3급-부틸등의 알킬할로겐 화합물, 디메틸황산, 디에틸황산등의 디알킬황산, 디아조메탄 디아조에탄등의 디아조알칸등을 예시할 수 있다.

이 알킬화 반응은 통상의 불활성용매 예를 들면 물, 아세톤, 메틸에틸 케톤 등의 케톤류, 테트라하이드로 푸란, 디옥산등의 에테르류, 메탄올, 에탄올등의 저급알콜류등이 용매중 염기성 화합물 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 존재하에서 실온 내지 100℃, 바람직한 것은 30 내지 70℃에서 행하고 반응은 통상 1 내지 8시간으로 완결한다. 알킬화제의 사용량은 출발원료에 대하여 동물이상이면 좋고, 통상의 1 내지 5배를 사용하는 것이 바람직하다. 또 알킬화제로서 디아조메탄을 사용하는 경우 상기 염기성화합물은 사용하지 않아도 좋다.

[반응 8]

상기 화합물[1A]내지 (1G)중 R¹이 저급 알카노일기인 화합물은 대응하는 R¹이 수소원자인 화합물을 출발원료로서 공지의 아실반응을 행하므로서 수득할 수 있다.

이 아실화 반응은 상술의 [반응 6]에 따라 실시할수 있다.

그때 일반식(1)로 표시되는 화합물의 4'-위치 이외에 수산기를 가지는 화합물을 원료로 하면 [반응 6]의 항에서 기술한 바와같이 상기 아실 반응조건에 의하여 이 순산기도 역시 아실화될 우려가 있다. 따라서 상기와 같은 원료 화합물의 아실화에 있어서는 미리 4'-위치 이외의 수산기를 상법에 따라 적당한 보호기로 보호하여 두는 것이 바람직하다.

[반응 9]

상기 일반식(1A)내지 (1G)중 R⁴및 R⁶이 저급 알카노일옥시기인 화합물은 대응하는 R⁴및 R⁶이 수산기인 화합물을 아실화하므로서 제조된다. 이 경우도 아실화조건 및 기타의 관능기의 보호 및 보호기의 제거는 상술한 [반응 6]에 표시하는 방법에 준하여 행하면 된다.

[반응 10]

상기 일반식(1A)내지 (1G)중 R⁴및 R⁶이 저급 알킬리덴 디옥시기로 표시되는 화합물은 대응하는 R⁴및 R⁶이 수산기인 화합물에 하기 일반식(Ⅲ)

(식중 R¹⁰및 R¹¹은 수소원자 또는 저급알킬기를 표시함)으로 표시되는 케톤류를 반응시킨다든가 혹은 하기 일반식(Ⅳ)

(식중 R¹⁰및 R¹¹은 상기와 같음)

으로 표시되는 아세탈류를 반응시키므로서 제조된다.

상기 반응은 무용매로 또는 적당한 용매를 사용하여 촉매 존재하에서 행해진다. 용매로서는 예를 들면, 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류 클로로포름, 염화메틸렌등의 할로겐화 탄화수소, 아세톤, 메틸에틸케톤등의 케톤류를 사용할 수 있다. 촉매로서는 예를 들면, 염화수소 브롬화 수소등의 할로겐화수소, 농황산 무수염화알미늄, 무수염화아연, 트리플루오로붕소등의 루이스산, P-톨루엔 설폰산등을 예시할 수 있다. 반응에 사용되는 상기 일반식(Ⅲ)또는 (Ⅳ)로 표시되는 화합물은 이들이 용매로서도 작용하기 때문에 통상 과잉량 사용된다.

반응 온도는 -30℃내지 70℃, 바람직한 것은 0℃내지 실온으로 하는 것이 좋고, 이 조건하에서 30분내지 6시간으로 반응은 완결된다.

[반응 11]

또 상기 화합물(1A) 내지 (1G)중 R⁴및 R⁵가 양자로서 옥소기(=0)를 표시하는 화합물은 R⁴가 수산기 및 R⁵가 수소원자를 표시하는 대응하는 화합물을 출발원료로 하여 이것을 산화하므로서 수득할 수 있다. 상기 산화반응은 통상의 2급 알콜을 옥소기에 산화할때에 사용되는 공지의 각종 산화제를 사용하여 행해진다. 이산화제로서는 예를 들면 크롬산, 중크롬산 또는 이들의 나트륨칼륨의 금속염, 질산, 브롬, 염소등의 할로겐류, 오쯔펜나와 산화제 및 죤즈시약등을 예시할 수 있다. 반응은 통상적으로 바람직한것은 적당한 용매중에서 실시된다. 용매로서는 물, 에탄올, 에탄올등의 알콜류, 피리딘, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르등의 에테르류, 아세톤, 메틸 에릴케톤등의 케톤류, 식초산, 프로피온산등의 유기산, 식초산 에틸등의 에스테르류, 벤젠, 클로로벤젠등의 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 디클로로에탄등의 할로겐화탄화수소, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드등을 사용할 수 있다.

산화제의 용량은 넓은 범위에서 적당히 선택할 수 있으나 통상 과잉량 사용하면 좋고 반응은 -10℃내지 100℃, 바람직한 것은 0℃내지 실온하에서 30분 내지 6시간 정도로 행할 수 있다. 상기 산화반응에 있어서 출발원료로서 예를 들면 포르밀기나 수산기등의 상기 산화반응에 의하여 변성될 우려가 있는 기를 가지는 화합물을 사용할 경우, 이들기는 상술한[반응 6]의 경우와 같이 미리 상법에 따라 적당한 보호기로 보호하여 두는 것이 바람직하고 반응후의 상기보호기의 제거는 또 상법에 따라 용이하게 행할수 있다.

본 발명의 일반식(1)로 표시되는 세스키테르펜 유도체는 상술한[반응 1] 내지 [반응 11]의 1또는 2이상을 적당한 순서로 조합, 다시 필요한 경우는 상법에 따라 반응성 부위의 보호 및 보호기의 제거조작 및 각종 단리정제 조작을 행하므로서 수득할 수 있다.

이렇게하여 얻어지는 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 세스키테르펜 유도체중 산성기 즉 페놀성수산기 및(또는)카복실기를 갖는 화합물은 염기성 화합물과 반응하여 용이하게 염을 형성할 수 있는 것으로 본 발명은 이 세스키테르펜 유도체의 염도 포함한다.

상기 본 발명 세스키테르펜 유도체의 염의 제조에 이용되는 염기성 화합물로서는 구체적으로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨등의 알칼리금속 또는 알카리토류 금속의 수산화물, 탄산화물등을 예시할 수 있다. 또 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 모르포린, 피레라딘, 피레리딘, 3,4-디메톡스펜에틸아민등의 유기아민류도 상기 염기성 화합물로서 이용할 수 있다.

상기 염기성 화합물에 의한 염형성 반응은 통상의 염형성 반응에 따라 적합한 용매중에서 용이하게 실시할 수 있다. 사용되는 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 저급알콜류, 디옥산, 테트라하이드로푸란등의 에테르류, 아세톤, 벤젠, 식초산에틸, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 클로로포름등을 예시할 수 있다.

상기 반응은 통상 대기중 또는 무산소 조건하, 바람직한것은 예를 들면 질소, 알곤등의 불활성 가스하에서 실온내지 100℃ 바람직한 것은 실온 내지 50℃조건하에서 약 5분 내지 6시간으로 실시된다. 염기성 화합물의 사용량의 특별한 제한은 없으나 통상 출발원료로 하는 화합물의 산성기에 대하여 당량 이상, 바람직한것은 1 내지 2당량으로 하는 것이 좋다.

상기한 각 공정의 반응 종료 후, 목적한 화합물은 통상 공지된 분리 수단에 의하여 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이 분리 수단으로서는 예를 들면, 용매 유기, 용매 추출, 침전, 재결정, 칼럼크로마토그라피, 프레파라티브 크로마토그라피등을 임의로 채용할 수 있다.

이렇게 하여 얻어진 본 발명의 일반식[I]로 표시되는 세스키테르펜 유도체 및 그 염은 이것을 예를 들면 산염 치료제로서 사용하는데에 있어서 통상 제제적 담체(擔體)와 같이 제제 조성물의 형태로 한다. 담체로서는, 사용형태에 따른 약제를 조제하는데 통상 사용되는 충진제, 중량제, 결합제, 부습제, 봉해제, 표면활성제, 활탁제등의 희석제 혹은 부형제를 예시할 수 있다.

산염 치료제의 투여단위 형태로서는 각종의 형태를 치료목적에 따라 선택할 수 있고 그 대표적인 것으로서 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제등)을 예시할 수 있다. 정제의 형태로 성형하는데 있어서는 담체로서 이 분야에서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당액, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카오린, 결정셀루로즈, 규산등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당, 전분액, 제라틴용액, 카복시메틸, 셀루로즈, 세라쯔크, 메틸셀루로즈, 인산칼륨, 폴리비닐 피롤리돈등의 결합제, 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나리아분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 쯔인, 라우릴 황산나트륨, 스테아린산 모노글리세리드 전분, 유당등의 봉해제, 백당, 스테아린, 카카오버터, 수소첨가유등이 붕해억제제, 제4급 암모늄염기, 라우릴 황산나트륨 등이 흡수 촉진제, 글리세린, 전분등의 보습제, 전분, 유당, 카오린, 벤트나이트, 클로이드형 규산등의 흡착제, 정제탈크, 스테아린산염, 붕산말, 미크로코올, 고체폴리에틸렌글리콜 등의 활탁제등을 예시할 수 있다. 환제의 형태에 성형하는데 있어서는 담체로서 이 분야에서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있으며 예를 들면 포도당, 유당, 전분, 카카오기름, 경화식물유, 카오린, 탈크등의 부형제, 아라비아고무말, 트라가간트말, 제라틴, 에탄올등의 결합제, 라미나리아, 한천등의 붕해제등을 예시할 수 있다. 또 다시 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 행한 정제 예를 들면 당의정, 제라틴 피포정, 장용피정, 필름피복정 혹은 이중정, 다중정으로 할수가 있다.

좌제의 형태로 성형하는데 있어서는 담체로서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들어 폴리에티렌글리콜 카카오기름, 고급알콜, 고급알콜의 에스테르류, 제라틴, 반합성글리세라이드 등을 들수가 있다. 주사제로서 조제되는 경우에는 액체 및 현탁제는 살균되고 또 혈액과 등장인 것이 바람직하고 이들 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 형성하는데 있어서는 희석제로서 이 분야에 있어서 관용되고 있는 것을 모두 사용할 수 있으며 예를 들어 물, 에틸알콜, 프로피렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시화이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌솔비트, 솔비탄에스테르등을 들수가 있다.

또 이 경우 등장성의 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 포도당 혹은 글리세린을 산염치료제 중에 함유시켜도 좋고 또 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제, 보존제등을 다시 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제등이나 다른 의약품을 이 치료제 중에 함유시켜도 좋다.

신염치료제중에 함유시켜야 할 본 발명 화합물의 양은 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적당히 선택되지만 통상전 조성물중 1 내지 170중량%, 바람직한것은 5 내지 50중량%로 하는 것이 좋다.

상기 신염치료제는 그 사용에 있어서 특별히 제한은 없고 각종 형태에 따른 방법으로 투여된다. 예를 들면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캅셀제의 경우에는 경구 투여된다. 또 주사제의 경우에는 단독 혹은 포도당, 아미노산등의 통상의 보조액과 혼합하여 정맥내 투여된다. 다시는 필요에 따라서 단독으로 근육내, 피내, 피하, 또는 복강내 투여된다. 좌제의 경우에는 직장내 투여된다.

신염치료제의 투여량은 사용목적, 증상등에 의하여 적당히 선택되지만 통상 본 발명 화합물의 투여량을 1일당 0.5 내지 20mg/kg 정도의 범위로 하는것이 바람직하다.

본 발명 화합물은 또 항보체 활성을 가지고 자기 면역질환, 교원병 및 류마티스의 치료약으로서도 유용하다.

이하 본 발명 화합물의 약리시험 결과를 표시한다.

1. 공시 화합물

하기의 본 발명 화합물 번호 1 내지 12를 공시화합물로 한다. 공시화합물 번호 1 내지 10은 하기 일반식 (1)의 각 기호에 의하여 제1표에 표시된 물질이다.

[표 1]

공시 화합물 번호 11

다음의 구조식으로 표시되는 것이다.

공시 화합물 번호 12

다음의 구조식으로 표시되는 것이다.

2. 항보체 활성작용

항보체활성은 "면역화학" 제830 내지 834페이지(아사쿠라시점발행 야마무라 유이치 외편집 1973년)에 기재된 시험법에 따라 측정 및 확인되었다. 즉 시험관에 공시 화합물의 수분산액 0.5ml, 1×18⁸셀/ml의 감작혈구(EA) 0.5ml, 등장제라틴을 함유하는 베로날 완충식염수(GVB++)의 5배 희석액 1ml 및 GVB++ 희석액으로 150배로 희석한 보체혈청(g.p.c) 0.5ml를 채취하고 37℃로 60분간 보온 후 여기에 빙냉한 생리식염수 5ml를 가하여 원심 분리하고 다음에 분리한 상청의 흡광도를 흡광계 OD413으로 측정하고 공시 화합물에 의하여 감작혈구가 어느 정도 그 용혈을 억제하는 가를 구하므로서 측정된다.

상기 방법에 따라 측정된 50%용혈저지 활성치(V/ml)를 다음 제2표에 기록하였다.

3. 급성 독성

공기 화합물의 경구 투여에 의한 랏트에 대한 LD₅₀치(mg/kg)를 측정한 결과를 하기 제2표에 기록하였다.

[표 2]

4. 네푸로톡시(Nephrotoxin)형 신염에 대한 치료효과

랏트 네푸로톡신(이하 "NT"라 약기)는 다음과 같이 하여 얻어진다. 쥐의 키드니-콜렉스(Kidney-Cortex)를 같은 양의 생리식염수로 균질화하고 그 균질체를 후렌트, 콤프레이트, 아쥬반드(Freund's complate ajuvant; Difco사 제품)와 1 : 1의 비로 혼합하고 얻어진 혼합물 2ml를 토끼(체중 3100g)에 근육 주사하고 면역시킨다. 1.5개월 후 토기의 심장에서 혈액 채취하여 혈청을 얻는다. 얻어진 혈청을 56℃, 30분간으로 비등화한 후 40% 포화 유안에 의하여 염석하여 분획한다.

이미노 구로프린-

-그로프린(1gG)분획을 채취하여 NT를 얻는다.

시험은 체중 150 내지 160g의 위스터계(Wister)의 숫놈쥐를 사용하고 각 공시 화합물에 대하여 3회 반복한다. 공시 화합물은 NT투여 한시간 전에 투여하는 때를 기준으로 하고 24시간 마다 하루 한회 4일전 내지 4일후까지 복강내 투여한다.

또 NT는 1ml를 쥐의 꼬리정맥에 정주한다. 또 비교 화합물로서 클로로피린(CP)를 사용하고 대조구로서는 생리식염수를 사용한다.

담백우리아(Proteinuria)(24시간으로 뇨중에 배설되는 전량)은 설포살리실산에 의한 보빈세럼알부민(Bovine Serum Albumin)을 대조로 하는 락도법에 의하여 측정한다.

얻어진 결과를 제3표에 기술하였다.

[표 3]

또 제3표중 일수는 NT투여 한시간전에 투여하였을때 부터의 경과일 수다. 또 담백우레아의 양은 mg/일로 표시하였다. 정상 상태의 쥐의 담백우레아는 0.5내지 5mg/일이나 이 수치이상의 경우 특히 10mg/일 이상의 경우는 신염이 발증하는 것으로 전해진다.

제3표에서 명백한 바와 같이 대조구의 경우에는 신염이 발증하고 본 발명 화합물 및 CP의 경우에는 투여시 내지 10 일간의 담백우레아의 양은 정상 상태의 쥐의 그것과 거의 같고 일차 반응 및 2차반응이 억제되어 있는 것을 알 수 있다.

또 상기와 동일의 시험을 본 발명 화합물 번호 3 내지 5 및 번호 7 내지 12에 대하여 행한 결과 어느것이나 네프로톡시형신염의 일차반응을 억제하는 것으로 판명되었다.

5. 헤이만(Heymann)형 신염에 대한 치료효과

시험에는 체중 180내지 200g의 위스터계의 숫놈쥐를 사용한다. 쥐의 키드니-콜렉스를 취하고 같은 양의 생리식염수와 같이 균질화한다. 그 균질체를 1500G로 한시간 원심분리하고 그 상층을 에징톤등의 방법(T.S Edgington et al, Journal of Experimental Medicinl 127, 555 참조)에 따라 정제한 것과 후렌드 콤프레이트 야쥬반트 37R₉(Difco 사제)를 0.4 : 1의 비로 혼합한것을 아쥬대트로서 0.5ml를 쥐의 복강내에 주입한다. 그후 2주간마다 담백우레아가 100mg/일 이상이 될때까지 이아쥬반트를 동량씩 투여한다.

(그 기간은 거의 6 내지 8주간이다.)

이렇게 하여 헤이만형 신염으로 한 쥐(체중 300 내지 350g)에 공시 화합물을 24시간마다 일일 일회 7일간에 걸쳐서 복강내 투여하고 담백우레아의 량(mg/일)를 상기와 같이하여 측정한다. 또 비교 화합물로서 CP를 사용하고 대조구로서 생리식염수를 사용하여 같이 시험하였다. 각 공시 화합물에 대하여 동일 시험을 3회 반복하여 얻은 결과를 제4표에 기술하였다.

[표 4]

실험 개시에서 2내지 3주간 후의 쥐의 체중은 400 내지 500g으로 되고, 정상적인 담백우레아의 양은 5내지 15mg/일이라고 생각된다. 제4표에서 명백한 바와 같이 본 발명 화합물은 헤이만 형 신염을 치유할 수 있음을 알았다. 또 상기와 동일한 시험을 공지화합물 번호 3 내지 5 및 번호 7 내지 12에 대하여 행한 결과 이를 각 화합물도 거의 같이 헤이만형 신염을 치유하는 작용을 갖는 것이 판명되었다.

이하 본 발명을 보다 한 층 더 명백하게 하기 위하여 본 발명 화합물(1)의 제조예를 실시예로 하고, 또 본 발명 화합물(1)를 유효성분으로 하는 신염 치료제의 제조예를 참고예로 기재하기로 한다.

[실시예 1]

스타커포트리스, 에스피, K-76를 500ml 용판구 플라스크에 100ml의 하기 조성 배지를 넣고 28℃ pH=6에서 4일간 왕복 진탕(振湯) 배양을 행한다.

상술한 바에 의해 얻은 종배양 한계를 30ℓ용적 쟈-화멘터-에 20ℓ의 상기 조성의 배지를 넣고 배양 온도 28℃, 통기량 1ℓ/ℓ배지 분, 교반수 300회전/분으로 5일간 배양을 행한다. 얻어진 배양액을 8000회전/분으로 원심분리하여 균체를 분리하고, 그 상등액에 5ℓ의 메탄올을 가하고 교반하여 3시간 방치한후 원심분리하여 침전물을 제거하고 동량의 식초산 에틸로 추출한다.

식초산 에틸층의 용매를 감압하에서 유거한 후, 잔사를 메탄올에 용해하고 활성탄 칼람을 통과시키고 용출액을 감압하 농축 건고 후, 클로로포름 : 식초산 에틸=1 : 1(부피/부피)에 용해시켜서 세파덱크스 LH-²O의 칼럼으로 겔 여과하고 박층 크로마토그라피(식초산 에틸-클로로포름 식식초산[용적비 50 : 50 : 2]의 혼액을 전개용매로 한다)로서 Rf=0.34에 상당하는 항보체 활성획분 또는 동일한 박층크로마토그라피(벤젠-부탄올-식초산 [용적비 60 : 15 : 5]의 혼액을 전개용매로 한다)로서 Rf=0.58에 상당하는 항보체활성 획분을 모아서 여기서 용매를 유거하므로서 항보체 활성을 갖는 담황색의 약산성 물질인 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 2.0g을 얻는다.

이 화합물의 생성은 다음의 이 화학적 특성에 의해 확인된다.

피리딘-ds(DSS)를 용매로하여, NMR 분석을 행한 분석도는 제5도와 같다. 또 상기 NMR 측정조건은 다음과 같다.

[실시예 2]

공지의 스타키포트리스 칼다룸 IFO 5369를 500ml 용판구 플라스크에 100ml의 하기 조성의 배지를 넣어²8℃, pH=6에서 왕복 진탕 배양을 4일간 행하였다.

상술에서 얻어진 종배양 2개를 30ℓ용적 쟈-화멘타에 20ℓ의 상기 조성의 배지를 넣고 배양 온도 28℃, 통기량 1ℓ/ℓ배지 분, 교반수 300회전/분으로 5일간 배양을 행하였다. 얻은 배양액을 8000회전/분으로 원심분리하여 균체를 제거하고, 그 상등액에 5ℓ의 메탄올을 가하고 교반하여 3시간 방치한 후, 원심분리하여 침전물을 제거하고 동량의 식초산 에틸로 추출한다. 식초산 에틸중의 용매를 감압하에서 농축 건고한 후 잔사를 메탄올에 녹이고 활성탄 칼람을 통과시킨 후 용출액을 감압하에서 농축 건고 후, 클로로포름 : 식초산 에틸=1 : 1(부피/부피)에 용해시켜서 세파덱스 LH-20의 칼람으로 겔 여과를 행하고 실시예 1 기재의 박층 크로마토그라피에 있어서의 Rf치에 상당하는 활성품 이크를 취하고 용매를 유거하여 항보체 활성을 가지는 담황색의 약산성물질인 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 2.2g을 얻었다. 이것은 실시예 1 기재의 이 화학적 성질을 나타내고 이로 부터 물질 생성이 확인되었다.

[실시예 3]

스타키포트리스, 에스피, T-789를 하기 조성의 배지를 pH=7.5로 조전하고 332℃에서 실시예 1과 같이 배양 및 정제하므로서 항보체활성을 가지는 담황색의 약산성 성질인 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란)을 얻었다. 이 화합물의 이 화학적 성질은 실시예 1에서 달리 정제된 화합물의 그것과 일치하였다.

[실시예 4]

스타키포트리스, 에스피, T-791를 하기 조성의 배지를 pH=5.5로 조정하고 25℃에서 실시예 1과 같이 배양 및 정제하므로서 항보체 활성을 가지는 담황색의 약산성 성질인 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란)을 얻었다. 이 화합물의 이 화학적 성질은 실시예 1에서 얻은 화합물의 그것과 일치하였다.

[실시예 5]

1ml의 물에 질산은 2.1g을 녹이고 여기에 5.8몰 수산화 나트륨 수용액 3.5ml을 가하고 실온하에서 20분간 교반한 후 참고예 1에서 얻은 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란)의 1.0g을 에탕을 3ml에 녹인 액을 가한다.

반응 매체를 실온하에서 1.5시간 교반한 후 2N 염산으로 pH 약 2로 한다. 반응액을 동량의 식초산 에틸로 추출하고 추출액 용매를 감압 유기하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피-(실리카겔 와코오 C-200)와 코-쥰약 가부시끼 가이샤 제품, 용출액 : 클로로포름-식초산에틸-식초산(용적비 100 : 50 : 2)의 혼액을 전개 용매로 함)로서 Rf=0.37에 상당한 획분 또는 같은 박층크로마토그라피-(벤젠-부탄올 식초산 [용적비 60 : 15 : 5]의 혼액을 전개용매로 함)로서 Rf=0.71에 상당하는 획분을 모아 여기서 용매를 유거하므로서 담황색 무정형 결정의 4,6-디하이드록시-8-옥소-2,3,6,8-테트라하이드로푸로-(3,4-g)-벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌)의 700mg을 얻었다. 상기 화합물은 다음의 이 화학적 성질을 나타내고 이로부터 물질생성이 확인된다.

◎

◎ 원소분석치 : C₂₃H₃₀O₇

계산치(%) : C : 66.03, H : 7.18

실측치(%) : C : 65.93, H : 7.21

◎ 핵자기 공명스펙트럼 (NMR)분석

(1) CD₃OD(DSS)를 용매로 하여 NMR분석을 행한 분석도를 제6도에 표시함.

(2) 피리딘d₆(DSS)를 용매로 하여 NMR분석을 행한 분석도를 제6도에 표시함.

(3) 디메틸설폭사이드-db를 용매로 하고 여기에 용해 2시간 후 및 63시간 후의 NMR 분석을 행한 분석도를 제8도(2시간 후 및 63시간 후의 분석도는 일치하였다)에 표시하였다. 또 상기 각 NMR 분석도의 측정조건은 다음과 같다.

제6도 제7도 제8도

스펙트럼 안프리 투드 9×100 5×100 8×100

필터 0.1 0.1 0.1

Rf출력 0.05 0.05 0.05

스위이프 시간 5분 5분 5분

스위이프 폭 10ppm 10ppm 10ppm

스위이프 엔드 0 0 0

[실시예 6]

산화은 0.65g을 1N-수은화나트륨 수용액에 현탁하고 실온에서 교반하면서 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 1.0g을 가한다. 같은 온도에서 한시간 교반 후 침전물을 여과하고 물 10ml씩으로 5회 세척한다. 세액과 여액을 합하고 농염산을 가해 pH 약 2 내지 3에 조정한 후 방냉한다.

석출하는 결정은 여취하고 얼음물 10ml씩으로 5회 세척한 후 건조한다. 건조한 분말 결정을 식초산 에틸 50ml에 용해하고 불용분을 여별한 후 여액을 감입하에서 5ml로 농축한다. 농축 용액에 리그로인 50ml를 가하고 잘 교반한 후 방냉하고 석출 결정을 여취하며, 리그로인 20ml씩으로 2회 세척 후 건조하여 4,6-디하이드록시-8-옥소-2,3,6,8-테트라하이드로푸로-푸로-(3,4-g)벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌)1.01g을 얻는다.

수득한 화합물의 이 화학적 성질은 실시예 5에서 얻은 화합물의 성질과 일치하였다.

[실시예 7]

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 1.0g을 10% 수산화나트륨 수용액 50ml에 용해하고 50℃에서 공기를 도입하면서 30분 교반한다.

그후 염산 산성(pH=2 내지 3)으로 하고 석출한 결정을 여취하며 냉수 10ml씩으로 5회 세척 후 건조한다. 결정을 식초산 50ml에 용해하여 불용분을 여별한 후 활성탄 처리하고 감압하에서 5ml로 농축한다. 농축액은 리그로인 50ml을 격렬하게 교반하면서 가하고 석출하는 결정을 여취하고 리그로인으로 세척후 건조 하여4,6-디하이드록시-8-옥소-2,3,6,8-테트라하이드로푸로-푸로-(3,4-g)벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌) 0.72g를 얻는다. 수득한 화합물의 이 화학적 성질은 실시예 5에서 수득한 화합물의 성질과 일치하다.

[실시예 8]

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 1.0g를 1N-수산화칼륨수용액 25ml에 용해하고 과망간산 칼륨 0.578g를 용해한 수용액 50ml를 조금씩 교반하면서 가한다. 과망산산 칼륨의 색이 없어진 시점에서 교반을 멈추고 침전물을 여과 조제로 하여 세라이트를 사용하여 여별한다.

여액을 염산산성(pH 약 2 내지 3)으로 하며, 석출하는 결정을 여취하고 물 10ml씩으로 3회 세척 후 건조한다. 건조 결정을 식초산에틸 30ml에 용해하여 불용물을 여별한 후 감압하에서 농축한다. 농축액에 리그로인 50ml을 가해 교반한다. 석출한 결정을 여취하여 리그로인으로 세척한 후 60℃에서 감압건조함으로서 4,6-디하이드록시-8-옥소-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로-(3,4-g)벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌) 0.9g를 얻는다. 수득한 화합물의 이 화학적 성질은 실시예 5에서 얻은 화합물의 성질과 일치하였다.

[실시예 9]

0.4N-수산화나트륨 수용액 5ml 및 에탄올 5ml에 4,6-디하이드록시-8-옥소-2,3,6,8-테트라하이드로푸로-푸로-(3,4-g)벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌) 418mg을 가하고 질소 기류하의 30 내지 40℃에서 30분간 교반한다. 반응 종료 후 감압하에서 용매를 유거하며, 건조하고 잔사를 아세톤 10ml를 가하여 용해한 부분을 여과 분리한다.

얻어진 조결정을 물-아세톤에서 재결정시켜 담황색 무정형결정의 디나트륨 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(7'-카복실레이트 6'-포르밀-4'-옥시드-2',3'-디하이드로벤조푸란) 342mg을 얻는다.

수득한 화합물은 다음의 이화학적 성질을 갖고, 이로부터 물질 생성이 확인된다.

원소분석치 : C₂₃H₂₈O₇Na₂로 하여

계산치(%) : C : 59.74, H : 6.10

실측치(%) : C : 59.48, H : 5.91

자외선 흡수 스펙트럼(u.v.)분석

핵자기공명 스펙트럼(NMR) 분석

D₂O(DSS)를 용매로 하여 NMR 분석을 행한 분석도를 제9도에 표시함. 이 도면의 측정조건은 다음과 같다.

[실시예 10]

4,6-디하이드록시-8-옥소-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로-(3,4-g)벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌)의 418mg 식초산에틸 10mg에 용해하고, 6N 수산화나트륨 수용액을 교반하면서 0.33를 가하고 질소기류하의 실온에서 10분간 코반한다. 석출하는 결정을 여취하고 식초산 에틸 10ml로 3회 세정 후 건조하여 담황색 무정형정의 디나트륨 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(7'-카복시레이트 6'-포르밀-4'-옥시드-2',3'-디하이드로벤조푸란)의 390ml을 얻었다. 수득한 염의 이 화학적 성질은 실시예 9에서 얻은 염의 성질과 일치하였다.

[실시예 11]

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 4.02g을 1N-수산화나트륨 수용액에 용해하고 3%의 과산화수소수-14.2g을 가하고 50℃에서 18시간 교반한다. 그 후 식초산을 가하고 pH를 3 내지 4로 조정한다. 석출 결정을 여취하고 수세 건조한다. 이 조결정을 클로로포름-메탄올 혼합용매를 사용하여 실리카겔을 충진제로 하는 칼럼 크로마토그라피에 걸어서, 최종용출층만을 분취하고, 이것을 감압하에 농축 건고하고 잔사에 물을 가하여 결정화시키고 결정을 여취하고 수세 건조한다. 이렇게 하여 250℃ 부근에서 서서히 분해하는 갈색 무정형 결정으로서 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(4',6',7'-트리하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 0.80g을 얻는다. 이 화합물은 다음의 이 화학적 성질을 갖는 것으로부터 물질 생성이 확인된다.

융점 : (250℃ 부근에서 서서히 분해하고 명확한 융점을 나타내지 않음).

원소분석치 : C₂₁H₃₀O₆로 하여

계산치(%) : C : 66.64, H : 7.99

실측치(%) : C : 66.43, H : 8.13

자외선 흡수 스펙트럼(u.v.)분석

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로 하여 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

(단, s는 강한 흡수, m은 중정도의 흡수, w는 약한 흡수 및 sh는 솔다를 의미한다. 이하 동일한 것으로 한다).

[실시예 12]

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 2.01g을 에탄올 50ml에 용해하고 마톤 나트릴 1.45g및 촉매로 하여 피페라진 한 방울을 가하고 50℃에서 30분간 교반한다.

반응 종료 후 감압하에서 10ml 까지 농축시켜 빙냉한다. 석출 결정을 여취하고 냉에탄올로 세척한다.

이 조결정을 1N-수산화나트륨 수용액 50ml에 용해하고 활성탄 처리한 후 빙냉하에서 염산을 가하여 산성으로 하고 석출 결정을 여취하여 충분히 수세척 후 건조한다. 이와 같이 하여 230℃ 부근에서부터 서서히 분해하는 황색 무정형 결정6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디-(2,2-디시아노비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 1.02g을 얻는다. 이 화합물은 이하의 이 화학성질을 갖는 것으로 알려졌다.

융점 : (230℃ 부근에서부터 서서히 분해하고 명확한 융점을 나타내지 않음).

원소분석치 : C₂₉H₃₀O₄N₄로 하여

계산치(%) : C : 69.86, H : 6.07, N : 11.24

실측치(%) : C : 69.58, H : 6.32, N : 11.09

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로 하여 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 13]

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-스피로-21'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 2.01g을 에탄올 50ml에 용해하고 시아노 식초산 에틸 3ml을 가하고 촉매로서 피페라진 3적을 가하여 60℃에서 두시간 교반한다. 반응 종료 후 감압하에서 농축 건고하여 잔사를 희 염산 소량으로 세척하고 계속하여 수세 건조하여 조결정을 얻었다. 이것을 메탄올수(1 : 1) 혼액 50ml에 용해하고 활성탄으로 처리한후 다시 동일량의 물을 가하여 결정을 석출시킨다. 석출결정을 여취하고 수세후 건조한다.

이렇게 하여 담황색 무정형 결정의 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디-(2-시아노-2-에톡시카보닐비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 1.89g을 얻는다. 이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 판명된다.

융점 : 161.0 내지 167.0℃

원소분석치 : C₃₃H₄₀O₈N₂로서

계산치(%) : C : 66.87, H : 6.80, N : 4.73

실측치(%) : C : 66.63, H : 7.02, N : 4.51

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로 하여 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 14]

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란)의 3.00g을 피리딘 20ml에 용해하고 시아노 식초산 10g 및 촉매로서 피페리딘 한방울을 가하고 50℃에서 5시간 교반한다. 반응 종료 후 감압하에서 농축 건고한다. 잔사에 물 50ml을 가하고 결정화시킨다.

결정을 여취하고 수세 후 희염산으로 세척하여, 다시 한번 수세한다. 이 조결정을 10% 탄산수소나트륨 수용액 100ml에 용해하고 불용분을 여별하고 여액을 빙냉하에 염산을 가하여 산성으로 한다. 석출한 결정을 여취하고 수세 후 건조한다.

이렇게 하여 담황색 무정형 결정의 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디-(2-시아노-2-카복시비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 1.1g을 얻는다. 이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 확인된다.

융점 : 217 내지 223℃

원소분석치 : C₂₉H₃₂N₂O₈로 하여

계산치(%) : C : 64.91, H : 6.01, N : 5.22

실측치(%) : C : 64.63, H : 6.25, N : 5.01

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로서 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 15]

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란)의 1.0g을 피리딘 10ml를 용해하고 마론산 1.0 및 촉매로서 피페리딘 3적을 가하고 4시간 가열 환류한다. 반응 종료후 반응 혼합물에 물 200ml를 가하고 염산을 가하여 산성으로 하여 방냉한다. 석출하는 타-르상 물질을 분취하고 수세후 메탄올 100ml에 용해하고 활성탄 처리 후 감압하에 농축 건고한다. 잔사를 메탄올-물(1 : 1) 혼액 500ml에서 재결정한다. 이렇게 하여 담갈색 무정형 결정으로서 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2-카복시비닐)]-4'-하이드로벤조푸란 0.58g을 얻는다. 이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 판명된다.

융점 : 190 내지 196℃

원소분석치 : C₁₇H₃₄O₈로서

계산치(%) : C : 66.65, H : 7.04

실측치(%) : C : 66.36, H : 7.31

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로 하여 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 16]

0.1N-수산화나트륨 수용액 20ml에 수소화붕소나트륨 1.0g을 용해하고 여기에 4,6-디하이드록시-8-옥소-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로(3,4-g)벤조푸란-2-스피로-1"-(6',7'-디하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌 0.9g를 1% 수산화나트륨 수용액 10ml에 용해한 용액을 가한다. 혼합액을 60℃에서 18시간 교반 후, 빙냉하고 염산을 가하여 산성으로 한다. 감압하에 농축 건고하여 잔사를 식초산 에틸 50ml에 용해하고 불용분을 여별한다. 여액을 수세한후 무수 황산나트륨상에서 건고한다. 황산나트륨을 여별한후 감압하에서 농축건고한다. 잔사를 메탄올 : 물(1 : 1) 혼액 10ml에서 재결정한다. 이렇게 하여 무색 무정형 결정 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(7'-카복시-6'-하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 0.28g을 얻는다. 이 화합물은 이하에 이 화학적 성질에 의하여 판명된다.

융점 : 212 내지 216℃

원소분석치 : C₂₃H₃₂O₇로서

계산치(%) : C : 65.71, H : 7.62

실측치(%) : C : 65.74, H : 7.47

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로서 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 17]

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 4.02g을 벤젠 100ml에 가열 용해하고 마론산 디에틸 10ml를 가하고 촉매로서 피페리딘 한 방울을 가하여 끓여주면서 공비적으로 탈수한다. 4시간 끓여서 거의 이론량의 탈수가 행해진 후 감압하에 농축한다. 잔류하는 물질을 에테르 세척하고 에테르 불용분을 여취한다.

건조후 에테르-물(1 : 2)혼액으로 재결정한다.

이렇게 하여 무색 무정형 결정 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디-(2,2 -디에톡시카보닐비닐)-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 1.32g을 얻는다.

이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 판명된다.

융점 : 138 내지 142℃

원소분석치 : C₃₇H₅₀O₁₂로서

계산치(%) : C : 64.70%, H : 7.34%

실측치(%) : C : 64.43, 7.59

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로서 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 18]

수소화 붕소나트륨 1.0g을 1N-수산화나트륨수용액 50ml에 용해하고 이 용액에 실온으로 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디포르밀-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란)의 4.02g을 1N-수산화나트륨 수용액 20ml에 용해한 용액을 가하고 산성으로 한다. 석출하는 결정을 여취하고 수세 후 건조한다. 조결정을 메탄올-물(1 : 5) 50ml에서 재결정한다.

이와같이 하여 담갈색 무정형 결정의 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-[6',7'-디하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'디하이드로벤조푸란)2.51g을 얻는다.

이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 판명된다.

융점 : 270℃에서 부터 서서히 분해하여 명확한 융점은 나타나지 않음.

원소분석치 : C₂₃H₃₄O₆로서

계산치(%) : C : 67.95%, H : 8.43%

실측치(%) : C : 67.71, 8.66

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로서 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 19]

메탄올 50ml에 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-스피로-2'-(6',7'-디하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 1.00g을 용해시키고 이 용액을 실온하에서 적가 여두를 사용하여 새로히 조정한 디아조메탄 1.0g을 함유하는 에테르 용액 20ml에 교반시키면서 적가한다. 혼합물을 2시간 실온에서 교반한후 빙냉하고 염산 가스를 취입과잉의 디아조메탄을 분해한다. 그후 물 100ml을 가하고 감압하에서 농축 건고한다.

잔사에 0.1N-수산화나트륨 수용액 10ml을 가하고 불용분을 여취하여 이것을 수세 후 건조한다. 이렇게 하여 무색 무정형 결정 6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디하이드록시메틸-4'-메톡시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 9.87g을 갖는다. 이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 판명된다. 융점 : 107 내지 115℃

원소분석치 : C₂₄H₃₆O₈로서

계산치(%) : C : 68.54%, H : 8.63%

실측치(%) : C : 68.31, 8.90

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로서 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 20]

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-스피로-2'-(7'-카복시-6'-하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란)의 2.00g을 식초산에틸 50ml에 용해하고 p-톨루엔설폰산 10ml를 가하여 가열 환류한다. 반응 종료후 실온까지 냉각하고 1N-수산화나트륨 수용액 10ml로 세척 후 충분히 수세하고 무수 황산나트륨상에서 건고한다. 황산 나트륨을 여별 후 감압하에서 농축 건고한다. 이렇게 하여 무색 무정형 결정 4-하이드록시-8-옥소-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로-(3,4-g)벤조푸란-2-스피로-1'-36',7'-디하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로 나프탈렌 ] 1.45g을 얻었다.

이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 판정된다.

융점 : 187 내지 193℃

원소분석치 : C₂₃H₃₀O₆로서

계산치(%) : C 68.63% H 7.51%

실측치(%) : C 68.47% H 7.70%

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로서 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 21]

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 100mg을 건조 피리딘2ml에 용해하고 무수식초산 1ml를 가하고 하룻밤 실온에 방치한다.

반응용액에 얼음물을 가하여 생성된 침전을 여취하고 식초산에틸-n-헥산 혼액으로 부터 재결정한다. 이렇게 하여 백색결정 7-아세틸옥시-6-하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7-디아세틸옥시메틸-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로 벤조푸란) 105mg을 얻는다. 이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 판정된다.

융점 : 78 내지 83℃

원소분석치 : C₃₁H₄₂O₁₀로서

계산치(%) : C 64.79% H 7.37%

실측치(%) : 64.51 7.19

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로서 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 100mg을 건조 피리딘2ml에 용해하고 무수식초산 1ml를 가하고 100℃로 2시간 가열한다. 반응용액에 얼음물을 가하여 생성되는 침전을 여취하고 식초산 에틸-n-헥산혼액으로 부터 재결정한다. 이렇게 하여 백색 결정 6,7-디아세틸옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7-디아세틸옥시메틸-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로 벤조푸란) 115mg을 얻는다. 이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 판정된다. 융점 : 76 내지 80℃

원소분석치 : C₃₃H₄₄O₁₁로서

계산치(%) : C 64.27% H 7.19

실측치(%) : 64.12, 7.03

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로서 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 23]

7-아세틸옥시-6-하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디아세틸옥시메틸-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로벤조푸란 100mg을 아세톤 5ml에 용해하고 빙냉하에서 존스시약 0.1ml를 적가하고 한시간 교반한다. 반응용액에 이소프로판올를 적가하고 과잉의 시약을 분해 후, 얼음물을 가하고 식초산 에틸로서 추출한다. 유기층을 수세 후 용매를 유거하고, 잔사를 아세톤-n-헥산혼액에서 재결정한다. 이렇게 하여 백색 결정 7-아세틸옥시-6-옥소-2,5,5,8a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,-5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-)-1-스피로-2'-(6',7'-디아세틸옥시메틸-4'-아세틸옥시-2',3'-디하이드로 벤조푸란) 72mg을 얻는다.

이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 판정된다.

융점 140 내지 143℃

원소분석치 : C₃₁H₄₀O₁₀로서

계산치(%) : C 65.02% H 7.04%

실측치(%) : 65.17 H 7.13

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로서 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 24]

4-하이드록시-8-옥소-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로(3,4-g)벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-디하이드록시-2',5',5',8'a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌) 100mg을 건조 아세톤 2ml에 용해하고 2,2-디메톡시시프로판 1ml를 가하여 무수 P-톨루엔 설폰산 5mg를 가하고 실온에서 2시간 교반한다.

반응 용액에 얼음물을 가하고 식초산 에틸로 추출한다. 유기층을 증조주 다음에 물로 세척후 용매를 유거하고 잔사를 식초산 에틸-n-헥산혼액에서 재결정한다. 이렇게 하여 백색 경정 4-하이드록시-8-옥소-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로(3,4-g)벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-이소프로필리덴 옥시-2',5',5',8'a-데카하이드로나프탈렌 38mg을 얻는다. 이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 판정된다.

융점 : 142 내지 150℃

원소분석치 : C₂₆H₃₃O₆로서

계산치(%) : C 70.73% 7.53%

실측치(%) : 70.51 7.38

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로서 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 25]

6,7-디하이드록시-2,5,5,8a-테트라메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-디하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로벤조푸란) 100mg을 건조 아세톤2ml에 용해하고 2,2-디메톡시프로판 1ml 및 무수 P-톨루엔설폰산 5mg을 가하고 실온에서 30분간 교반한다. 반응용액에 얼음물을 가하여 식초산 에틸로 추출하고 유기층을 증조수 다음에 물로 세척하고 용매를 유거 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하고 식초산 에틸-n-헥산 혼액에서 재결정한다. 이렇게 하여 백색 결정 6,7-이소프로필리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로 나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로 벤조푸란) 21mg을 얻는다. 이 화합물은 이하의 이 화학적 성질에 의하여 판정된다.

융점 : 200℃부근에서 서서히 착색 분해하고 명확한 융점을 표시않음.

원소분석치 : C₂₆H₃₈O₆로서

계산치(%) : C 69.93% H 8.58%

실측치(%) : 69.71 8.39

적외선 흡수 스펙트럼(IR) 분석

KBr정으로서 다음의 νmax(cm^-1)을 가진다.

[실시예 26]

4-하이드록시-8-옥소-2,3,6,8-테트라하이드로-푸로(3,4-g)벤조푸란-2-스피로-1'-(6',7'-2',5',5',8'a-이소프로필리덴디옥-테트라메틸-1',2',3',4',5'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로나프탈렌 ) 100mg을 건조 디에틸 에테르 5mg을 가하고 한시간 교반하다. 반응 용액에 얼음물을 가하여 1N-염산으로 약산성으로 한 후 식초산 에틸로서 추출한다. 유기층을 수세후 용매를 유거하고 잔사를 식초산 에틸-n-헥산으로 재결정한다. 이렇게 하여 백색결정 6,7-이소프로필리덴디옥시-2,5,5,8a-테트라메틸-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-데카하이드로 나프탈렌-1-스피로-2'-(6',7'-하이드록시메틸-4'-하이드록시메틸-4'-하이드록시-2',3'-디하이드로 벤조푸란) 75mg을 얻는다. 얻어진 화합물의 이 화학적 성질은 실시예 25로 얻어진 화합물과 일치한다.

[참고예 1]

주사용 증류수에 본 발명 화합물의 디나트륨염(III) 및 포도당을 용해시킨 후 5ml의 앰플에 주입한다. 질소로 치환후 121℃에서 15분간 가압 멸균을 행하며 주사제를 얻는다.

[참고예 2]

참고예 1에 준하여 주사제를 얻는다.

[참고예 3]

참고예 1에 준하여 주사제를 얻는다.

[참고예 4]

반합성 글라세라이드 기재에 본 발명 화합물(공시 화합물번호 6)를 가하고 50℃에서 혼합, 현탁시킨 후 성형 주형에 유입 자연 냉각 후 취출하여 주사제를 얻는다.

[참고예 5]

참고예 4에 준하여 좌제를 얻는다.

[참고예 6]

본 발명 화합물(공시 화합물 번호 2)이 아피셀, 옥수수 전분 및 스테아린산 마그네슘을 취하여 혼합 연마 후 당의 R 10mm의 공이로 타정한다. 수득한 정제를 TC-5, 폴리에틸렌글리콜-6000, 피마자기름 및 메탄올로 부터 되는 필림 피복제로 피복을 행하고 필름 피복정을 제조한다.

[참고예 7]

본 발명 화합물(공시 화합물 번호 6)이 비시엘, 옥수수 전분 및 마그네슘을 취하고 혼합연마 후 당의 R 10mm의 공이로 타정한다. 수득한 정제를 아크릴산 메틸-메타크릴산 공중합체, 트리아세틸 및 에탄올으로 부터 제조되는 필름피복제로 피복을 행하고 장용정을 제조한다.

[참고예 8]

본 발명 화합물(공시 화합물 번호 6) 구연산, 락토오즈 인산이칼슘, 프론 F-68 및 나트륨 라우릴설페이트를 혼합한다. 상기 혼합물을 번호 60 스크린으로 선별하고 폴리비닐피릴리돈 칼보왁스 1500 및 6000으로 부터 제조되는 알코올성 용액으로 습식 입상화한다. 필요에 따라 알코올을 첨가하여 분말을 페이스트 형상 덩어리로 한다. 옥수수전분을 첨가하고 균일한 입자가 형성될 때까지 혼합을 계속한다. 번호 10스크린을 통과시키고 트레이에 넣어 100℃의 오븐에서 12 내지 14시간 건조한다. 건조입자를 번호 16스크린으로 선별 건조나트륨 라우릴설페이트 및 건조스테아린산 마그네슘을 가하여 혼합하고 타정기로 필요로 하는 형상으로 압축한다.

상기의 심부를 와니스로 처리하고 활석을 산포하여 습기의 흡수를 방지한다. 심부의 주위에 초벽층을 피복한다. 내복용을 위하여 충분한 호수의 와니스 피복을 행한다. 정제를 완전히 둥글게 그리고 평활하게 하기 위하여 다시금 초벽층 및 평활 피복을 행한다. 소망의 색깔이 얻어질 때까지 착색 피복을 행한다. 건조후 피복정제를 갈아서 균일한 광택의 정제로 한다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(II")의 화합물을 산화시켜, 다음 일반식(I')의 화합물이나 또는 이의 약학적 허용염을 제조하고, 또 필요한 경우 R¹이 수소이고, 나머지 기들이 하기 정의와 동일한 일반식(I')의 수득 화합물을 알킬화제 또는 아실화제와 반응시켜 R¹이 저급알킬기 또는 저급 알카노일기인 일반식(I')의 화합물을 제조하며, 또 R¹및 R⁴가 각각 하이드록시기이고 나머지기들이 하기 정의와 동일한 일반식(I')의 수득 화합물을 아실화제와 반응시켜 R⁴및 R⁶가 각각 저급알카노일옥시기이고 나머지 기들이 하기 정의와 동일한 일반식(I')의 화합물을 제조하며, 또 R⁴가 하이드록시기이고 또 R⁵가 수소원자인 일반식(I')의 수득 화합물을산화제와 반응시켜 R⁴및 R⁵가 함께 옥소기를 형성하고 또 나머지기들이 하기 정의와 동일한 일반식(I')의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식(I')에서 R¹은 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알카노일기이고 R²및 R³는 서로 동일하거나 다른 포르밀기, 하이드록시 메틸기, 하이드록시기, 카복실기, 저급알카노일옥시메틸기 또는 R²및 R³중 적어도 하나가 카복실기인 경우 R⁷및 R⁸이 서로 동일하거나 다른 수소원자, 시아노기, 저급알콕시카보닐기 또는 카복실기일 수 있는 일반식 -CH=CR⁷R⁸를 갖는 기이거나 또는 R²및 R³가 결합하여 R⁹이 하이드록시기이인 일반식

   

   인 락톨고리를 형성할 수도 있으며, R⁴및 R⁶는 서로 동일하거나 다른 하이드록시기 또는 저급알카노일옥시기이고 R⁵는 수소원자이며, R⁴및 R⁵는 함께 옥소기를 만들수도 있으며 또 R⁴및 R⁶은 결합하여 저급알킬리덴 디옥시기를 형성할 수 있고, 상기 일반식(I")에서 R¹, R⁴, R⁵및 R⁶는 상기 일반식(I')의 정의와 일하고, R²및 R³는 서로 동일하거나 다른 포르밀기, 하이드록시메틸기, 하이드록시기, 카복실기, 저급알카노일옥시메틸기 또는 R²및 R³중 적어도 하나가 포르밀기인 경우 R⁷및 R⁸이 서로 동일하거나 다른 수소원자, 시아노기, 저급알콕시카보닐기 또는 카복실기일 수 있는 일반식 -CH=CR⁷R⁸를 갖는 기이거나 또는 R²및 R³가 서로 결합하여 R³이 하이드록시기인 일반식

   

   인 락톨고리를 형성할 수도 있다.

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