SU860707A1 - Способ получени производных 4"-дезокси-4"-сульфониламиноолеандомицина или их солей - Google Patents

Description

щёиный фенил, в котором указанный заместитель представл ет собой атомы фтора, хлора брома, иода, окси-, метокси-, циайо-, карбоксамидо-, нитроамино- , карбометокси-, карбобензилокси- , карбокси-, трифторметил , трифторэтил, алкил или aцeтa шдoгpyппy, ;ртзамещенный фенил, в котором указанный заместитель представл ет собой атомы хлора, нитро-, амино-, метокси- или метильные группы, трихлорфеНШ1 , оксидихлорфенил, бензнл, нафтил, тиенил, хлортиенил, 2-ацетамидо-5-тиазолил, 2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолил 2-бензшшдазолил, диметил-2-пиримидинил , пиррил, фурил, монозамещенный тиенил, пиррил или фурил, в которых каждый заместитель представл ет собой карбометокси- или алкил , 1-метил-5-карбометокси - 3-пиррил, или их сопей, совдаснение общей формулы OCHi где R имеет вьпиеуказанные значени  1юдвергак т взаимодействию с I мопь сульфонилхлорида формулы в пр сутствии или третичного органическог амина или гидроокиси, или гидрида ил карбоната щелочного металла, или кар бонате щелочногземвлького металла в среде инертного органического р аство рител  при комнатной температуре с посл укщим вьщелением целевого продукта в свободном состо нии или в ви де соли известными приемами. Исходные аминосоединени  включают в св зи с методом их синтеза, два 4 э имерных амина. Поэтому производные А -де5к кси-4 -сульфониламиноолеанд мицина, которые образуютс  из этих аминов также представл ют собой зпи мерную смесь. Экспериментально установ лено, что оба эпимера присутствуют в конечном продукте в различных соотношени х в зависимости от выбора метода синтеза. Смесь эпимеров может быть разделена с применением методов, известных специалистам в данной области техники. Из практических соображений целесообразнее использовать указанную смесь в том виде, в котором она вьщел етс  после реакции. Однако зачастую целесообразно очищать смесь зпимеров путем проведени  по крайней мере одной перекристаллизации из подход щего растворител , с применением метода колоночной хроматографии, с распределением при помощи растворителей или путем растирани  с подход щим растворителем . Указанна  очистка необ зательно ведет к разделению эпимеров, но удал ет нежелательные побочные продукты реакции, исходные материалы. Оба эпимера данного соединени  обладают одинаковым типом активности, т. е.  вл ютс  противобактериальными агентами. Вышеуказанные реакции между 4 -дезокси-4 -аминоолеандомицином и соответствующим галогенидом сульфонила провод т в присутствии поглотител  кислоты. Поглотитель может состо ть из гидратов окисей, гидридов или карбонатов щелочных или щелочно-земельных металлов, а также представл ть собой третичный органический амин. Растворитель, инертный в реакционных услови х, используемый при вышеуказанном способе, должен быть таким растворителем , который солюбилизирует реагенты , но не реагирует ни с реагентами , ни с образующимис  продуктами. Рекомендуетс  пользоватьс  пол рными растворител ми, смешивающимис  или несмешивающимис  с водой. Реакционна  смесь после завершени  может быть обработана любым из двух способов. Первый метод заключаетс  в прибдвлеиии реакционной смеси к воде с последующим отделением несмешивающегос  с водой растворител , содержащего целевой продукт, с последующим его удалением дл  получени  сырого продукта . Если употребл ют смешивающийс  с водой растворитель, то продукт экстраируют из погашенной водой реакционной смеси с использованием несмешивающегос  с водой растворител , такого как хлористый метилен. Второй метод обработки реакционной смеси заключаетс  в концентрировании реакционной смеси досуха с последующим экстрагированием продукта из соли,обра зукицейс  Из поглощающего кислоту основани  и галоидводорода,  вл ющейс  побочным продуктом с использованием .ацетона, Ацетоновый экстракт может быть концентрирован дл  получени  сырого продукта. При использовании хемо терапевтической активности производных 4 -дезокси-4 -сульфониламиноолеавдомнцина рекомендуетс  пользоват с  их фармацевтически приемлемыми со- л ми. Примерами кислот, которые обра- зуют фармацевтически приемлемые анионы ,  вл ютс  сол на , бромистоводород на , иодистоводородна , азотна , серна  или серниста , фосфорна , уксусна , молочна , лимонна , щавелева ,  нтарна , налеинова , гхпоконова , аспарагинова углутаминова  и лаурилсерна . Новые 4 -дезокси-4 -аминоолеандомициновые производные про вл5аот in vitro активность против р да положительных микроорганизмов, таких как StaphyJococcus aureus и Streptococcus pyogenes, и против р да граммотрицательных микроорганизмов, таких как имекщие сферическую или эллипсоид ную форму (кокки.Их активность отчет ливо демонстрируетс  при проведении испытаний in vitro против различных микроорганизмов в инфузионной среде мозга - сердца при обычной двухсерийной методике разбавпенн . Активность in vitro делает их полезньши при мест ном применении в форме мазей, кремов и т. п., дл  целей стерилизации, например , палат в больницах, и в качестве промышленных противобактериальных агентов, например, при обработке воды, контроле ила, при консервировании красок и древесины. Кроме того, многие соединени , полученные предлагаемым способом  вл ют с  активными по отношению к грамм-положительным микроорганизмам при ораль ном и/или п энтеральном введении их животным и люд м. Их активность In vivo более ограничена с точки зрени  чувствительности организмов и определ етс  обычным способом, который вклю чает инокулирование мьппей по существу однородного веса испытательным микроорганизмом с последукмцим оральным или субкутанным введением испытуемого сое динени . На практике мышей, например 10, подвергают интраперитониальной 1Нбкул ции соответствующим образом разведенными культурами, содержащими примерно от 1 до 10-кратной (наи- , низша  концентраци  организма, требующа с  дл  того, чтобы вызвать 100%-ную смертность). Контрольные опыты провод тс  одновременно на мьшах, получивншх инокул т при меньшей степени разбавлени  в качестве проверки возможной вариации вирулентности испытательного микроорганизма. Испытуемое соединение вводитс  по щрсиаествии 0,5 ч После инокул ции и даетс  повторно через 4, 24 и 48 ч. Выжившие мыпм вцдерживаютс  в течение 4 сут после послед-, него лечени , и регистрируетс  число выживших мышей. При использовании in vivo предаагаемые соединени  могут быть введены орально илн парэнтерально, например путем субкутанной или внутримышечной инъекции, при дозировке от примерно 1до примерно 200 мг/кг веса тела в день. Наиболёе благопри тна  дозировка находитс  в интервале мевду примерно 2и примерно JOO мг/кг веса тела в день, а наиболее рекомендуемый интервал дозировки соответствует интервалу между примерно 2 и примерно 50 мг/кг веса тела в день. Пригодными дл  парэнтерального введени  средами  вл ютс  либо водные среды, такие как вода, изотонический солевой раствор, изотонический раствор декстрозы, раствор Рингера, либо неводные, такие как масла на основе кислот или масл. растительного происхождени  (сем н хлопчатника, земп ных орехов, кукуруз-. ное, сезамовое), диметилсульфоксид и другие неводные среды, не мешающие терапевтической эффективности препаратов и  вл ющиес  нетоксичными в объеме используемой доли глицерин, пропил енгликоль, сорбит. Кроме того, могут быть изготовлены препараты, пригодные дл  подготовки растворов непосредственно перед их введением. Та-. кие препараты могут «содержать жидкие разбавители, например пропиленгликоль, диэтилкарбонат, глицерин, сорбит и т. д., забуферивающие вещества, гаулуронидазу , местные анестезирующие вещества и неорганические соли дл  того, чтобы способствовать достижению желательного терапевтического эффекта . Эти соединени  могуттакже комбинироватьс  с различными фармацевтически приемлемыми инертными носител ми , включа  твердые разбвители, водные среды, нетоксичные органические растворители, н выпускатьс  в форме капсул, таблеток, драже, шшкшь, сухих смесей, суспензий, растворов, эликсиров и растворов дл  парэнтерального введени  или суспензий. Эти соединение употребл ютс  в различных дозировочных формах при уровн х концентрации, наход щихс  в интервале между примерно 0,5 и примерно 90 вес.% из расчета на вес всего препарата. Пример 1. П-Ацетил-4 -дезокси-4 -(2-тиенипсульфониламино) опеандомицин. К безводного хлористого йетипена прибавл ют 2,9 г (4,0 ммоль) II-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина , 740 мг (4,1 ммоль) 2-тиенилсульфонилхлорида и 0,58 мп (4,2 ммоль) триэтиламина и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в 50 мл вода, последовательно промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натри . Растворитель удал ют при пониженном давлении и остаточную пену очищают методом хроматографии на силикагеле с использованием ацетона. Фракции, содержащие продукты объедин ют и концентрируют в вакууме досуха , получа  1,3 г вещества. Спектр  дерного магнитного резонанса (о, дейтерированный хлороформ) : 2,03 (ЗН) синглет, 2,30 (6Н) синглет,2,63 (2Н) дублет, 3,16 (ЗН) синглет. и 6,8-7,8 (ЗН) мультиплет. Пример 2 .При использовании в качестве исходного материала I 1-ацетш1-4 -дезокси-4-аминоолеандомицина и соответствующего сульфонилхлорида аналогич . но примеру 1 получают следующие соединен :-0 Н («И. „ Спектр  дерного магнитного резонана ( дейтерированный хлороформ): ,08 (ЗН) синглет, 2,30 (6Н) синглет, ,67 (2Н) мультиппет, 3,23 (ЗН) сингет и 6,87 и 7,45 (2Н) синглет cHjCHHсинглет , 2,42 (бн) синглет, мультиплет и 3,26 (ЗН) сингл CH,CNH 2,0 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,40 (ЗН) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,33 (ЗН) синглет и 7,86 (1Н)синглет а 2,03 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,03 (ЗН) синглет и 7,40-9,16 (4Н) мультиплет 2,06 (ЗН) синглет, 2,36 (6Н) синглет, 2,72 (2Н)синглет, 3,28 (ЗН) синглет и 7,36-7,56 и 7,66-7,92 (4Н) мультиплет синглет, 2,31 (6Н) синглет, синглет, 2,65 (2Н) синглет, синглет и 7,11 (1Н) синглет , 07 () сииглет, 2,32 (6Н) синглет, ,67 (2Н) синглет, 3,20 (ЗН) синглет. 2,03 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,10 (ЗН) синглет и 7,3-8,0 (4Н) мультиплет; 2,03 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) сингл en-, 2,63 (2Н) дублет, 3,23 (ЗН) синглет и ю 7,2-8,4 (4Н) мультнплет; 860707 NHSOjR

./

2,13 (ЗЙ) синглет, 2,35 (6Н) синглет, 2,70 (2Н) дублет, 2,90 (ЗН) синглет И 7,0-8,2 (4Н) мультиплет;

Спектр  дерного магнитного резонанса (о дейтерированный хлороформ):

СИ О 2,10 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,66 {2Н) дублет, 3,10 (ЗН) синглет и 7,5-7,93 (4Н) мультиплет. П р и м е р , 5. Раствор 2,9 г (4,0 ммоль) 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина , 780 мг (4,1 ммоль О-толилсульфонилхлорида и 0,58 мл (4,2 ммоль) триэ1:нламйна в 30 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакцию гас т в 50 мл воды, отделившийс  органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натри . Растворитель удал ют в вакууме и остаточную желтую пену хроматографируют на 200 г силикагел  в колонке диаметром 3 см. Продукт элюируют из колонки ацетоном, собира  фракции по 10 мл. Фракции, которые содержат чистый продукт, испытывают методом тонкослойной хроматографии, объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении дл  получени  1,3 г целевого продукта. Спектр  дерного магнитного резонанса (о, дейтерированный хлороформ): 1,06 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,46 (2Н) дублет, 2,73 (ЗН) синглет и 7,1-8,2 (4Н) мультиплет. Пример 6. Опыт, описанный в npjHMepe 5, повтор ют с использованием соответствующего сульфонилхлорида и 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина и получают следующие продукты: 2,03 (ЗН)синглет, 2,30 (бн) синглет, J,66 (2Н)дублет, 3,06 (ЗН) синглет, 3,83 (ЗН)синглет и 6,8-8,2 (4Н) мультиплет ; 2,03 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 3,0б (ЗН) синглет и 7,3-8,0 (4Н) мультиплет; 2,08 (ЗН) синглет, 2,30 (бн) синглет, 2,66 (2Н) дублет, 2,83 (ЗН) синглет, 4,03 (ЗН) синглет и 6,8-8,2 (4Н) мультиплет 2,06 (ЗН) синглет 2,30 (6Н) синглет, 2,43 (ЗН) синглет, 3,10 (ЗН) синглет, 2,6 (2Н) дублет, 7,23-7,40 (2Н) дублет и 7,76-7,93 (2Н) дублет. Пример 7. П-Ацетил-4 -дезокси-4 -фенилсульфошшаминоолеандомицин . К раствору 2,91 г (4,0 ммоль) 11-ацетил-4 - дезокси-4 -аминоолеандомицина и 424 мг (4,2 ьшоль) тризтил- амина в 30 мл хлористого- метилена 13860707 охлаждении на лед ной бане прибавл ют 722 мг (4,1 ммоль) бензолсульфонилхлорида . По прошествии 10 мин баню удал ют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакцию гас т 50 МП воды, органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натри . После удалени  растворител  получают сырой продукт, который подвергают очистке путем хроматографировани  на 160 г силикагел  с использованием ацетона в качестве элюента. Фракции (кажда  по 10 мл) 61-93, содержащие чистый продукт, по данным хроматографии на тонком слое объедин ют и концентрируют досуха дл  получени  1,5 г целевого продукта. Спектр  дерного магнитного резонанса (о, деитерированный хлороформ): 2,06 (ЗН) синглет, 2,30 (ЗН) синглет, 2,63 (2Н) дублет, 3,06 (ЗН) синглет и 7,3-8,2 (5Н) мультиплет. При употреблении соответствующих исходных материалов аналогично получены: 1 1-ацетш1-4 -дезокси-4 -(2-нафтилсульфониламино )олеандомицин, спектр  дерного магнитного резонанса (с«, дейтерированный хлороформ): 2,03 (ЗН) синглет, 2,26 (ЗН) синглет. 2,65 (2Н} дублет, 2,96 (ЗН) и 7,4-8,6 (7Н) мультиплет; 11-ацетил-4 -дезокси-4 -бензилсульфониламиноолеандомицин , спектр . дерного магнитного резонанса (а,дейтерированный хлороформ): 2,00 (3HJ синглет, 2,30 (ЗН) синглет, 2,63 (2Н) дублет, 3,46 (ЗН) синглет, 4,33 (2HJ синглет и 7.36 (5Н} синглет. Пример 8. 1 1-Ацетил-4--дезокси-4 - (П-бензилоксикарбонилфенилсульфониламино олеандомицин . Раствор 2,55 г (3,5 ммоль) 11-ацеТШ1-4 -безокси-4 -аминоолеандомицина , 1,12 г (3,6 ммоль) П -бензилоксикарбонилфенилсульфонилхлорида и 379 мг (3,75 ммоль) триэтиламина в 25 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удал ют в вакууме и остаток растирают в 10 мл ацетона. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат хроматографируют на 280 г силикагел  с использованием . ацетона в качестве элюента и с отбором фракции по 10 МП. Фракции 90-203, которые по данным тонкослойной хроматографии содержат большую часть чистого продукта, объедин ют и концентрирую чен са 2, 2, 5, и в ве -а ми сл са ти 5, и 2,0 2,6 т при пониженном давлении дп  полуи  1,25 г целевого продукта. Спектр  дерного магнитного резонан (с дейтерированный хлороформ): 4 (ЗН) синглет, 2,30(6Н) синглет, 6 (2Н) дублет, 3,01(ЗН) синглет, 8 (2Н) синглет, 7,50 15Н) синглет ,03-8,53 (4Н) мультиплет. Пример 9. При употреблении ачестве исходных материалов сооттствующего сульфонилхлорида и 11цетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандоцина получают аналогично,примеру 8 едуюище соединени : UHSOjR Спектр  дерного магнитного резонан (о, дейтерированный хлороформ) : синглат, 2,30 (бн) синглет, дублет, 3,03 (ЗН) синглет, синглет и 7,3-9,0 (4Н) мульлет; ОСН20 синглет, 2,30 (6Н) синглет, дублет, 3,01 (ЗН) синглет. 3 (2Н) дублет, 7,46 (5Н) синглет ,33-8,70 (4Н) мультиплет; 6 (ЗН) синглет, 2,30 (бн) синглет, 6 (2Н) дублет, 3,06 (ЗН) синглет. 4,0 (ЗН) синглет и 7,8-8,4 (4Н) мультиппет; СНзО синглет, 2,30 (6Н) синглет, дублет, 3,0 (ЗН) синглет и синглет. Пример 10. 11-Ацетил-4 -дезокси-4 - (о -нитрофенилсульфонилаыино ) олеандомицин. Берут 5 г (6,8 ммоль) 11-ацеткп-4 -дезоксзи-4 -аминоолеандомицина, 1,5 г (7,0 ммоль) О-нитросульфонилхлорида и 0,98 МП триэтиламина, ввод т в 50 м хлористого метилена и перемешивают пр комнатной температуре в теЧение48 ч. Реакционную смесь гас т водой в рав ном объеме и органическую фазу промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натри . Поспе удалени  раст ворител  при пониженном давлении полу чают сырой продукт в форме пены. Продукт очищают хроматографией на 140 г силикагел  в колонке диаметром 3 см с использованием ацетона в качестве элюента. Собирают фракции 20-3Q, объемом кажда  по 50 мл, объедин ет их и концентрируют досуха дл  получени  3,4 г целевого соединени . Спектр  де ного магнитного резонанса (Д дейтерированный хлороформ):-2,10 (ЗН) синг дет, 4,36 (2Н) дублет, 2,90 (ЗН) синг лет и 7,4-8,4 (4Н) мультиплет. Аналогично, при соответствующем вы боре исходных материалов и при применении описанного выше способа получают следующие соединени : 11-ацетил-4 -дезокси-4 - (м -нитрофенипсульфошшамино/ олеандомицин, спектр  дерного магнитного резонанса (с, дейтерированный хлороформ): 2,06 (ЗН) синглет, 2,30 (6Н) синглет, 2,6 (2Н) дублет, 3,06. (ЗН) синглет и 7,4-9,0 (4Н) мультиплет; П-ацетш1-4 -дезокси-4 - (П -нит рофенилсупьфониламино)олеандомицин, спектр  дерного магнитного резонанса ((Л, дейтерированный хлороформ): 2,10 (ЗН) синглет, 2,35 (6Н) синглет, 2,68 (2Н) дублет, 3,06 (ЗН) синглет и 8,08j6 (4Н) мультиплет. Пример 11. П-Ацетил-4 -дезокси-4 - (tl -оксифенилсульфонилШ4ИНО )оцеандомиции.. Раствор 2,55 г (3,5 ммопь) 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина , 701 мг (3,65 ммоль) п -окснфешшсульфонилхлорида и 51,8 мкл триэтиламина в 25 мл хлористого метилена перемепшвают при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель удал ют в вакууме и остаток обрабатывают 10 МП ацетона. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат хроматографируют на 200 г силикагел  с использованием ацетона в качестве элюента . Фракции 116-175, которые по данным тонкослойной хроматографии содержат чистый продукт, объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении дл  получени  550 мг целевого продукта. Спектр  дерного магнитного резонанса (, дейтерированный хлороформ ): 2,0 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,68 (2rf) дублет, 3,06 (ЗН) синглет и 6,6-8,0 (4Н) мультиплет. Пример 12. При использовании в качестве исходных материалов соответствующих I1-алканоил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина и сульфонилхлорида аналогично примеру 11 получают следующие соединени : 11-ацетил-4 -дезокси-4 -(м -оксифенилсульфониламино )олеандомицин, 11-пропионил-4 -дезокси-4 -(п -оксифенилсульфониламино ) олеандомицин, II-пропионил-4 -дезокси-4 -(м -оксифенилсульфониламино ) олеандомицин, 11-ацетил-4-дезокси-4 -(о -оксифенилсульфониламино) олеандомицин и I1-пропионш1-4 -дездкси-4 -(о-оксифенилсульфониламино) олеандомицин. Пример 13. 11-Ацетил-4 -дезркси-4 -(м -карбоксамидофенилсульфониламино ) апеандомицин. К 20 мл хлористого метилена, содержашего 2,91 г (4,0 ммоль) 11-ацетил-4 -дезсжси-4 -аминоолеандомицина и 434 мг (4,2 ммоль) триэтиламина прибавл ют 898 мг (4,1 ммоль) М -карбоксамидофенилсульфонилхлорида и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч. Растворитель удал ют в вакууме и остаток обрабатывают 25 МП ацетона. Гидрохлорид триэтипамина отфильтровывают и фильтрат хроматографируют на 160 г силикагел . фракции объемом по 50 мл собирают и исследуют методом тонкослойной хромато1т )афии дл  определени  степени чистоты продукта. Фракции 66-93 объедин ют и концентрируют при пониженном 800 мг целеводавлении дл  получени  го продукта. Спектр  дерного магнитного резонанса ( , дейтерированный хлороформ): 2,06 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,70 (2Н) синглет, 3,10 (ЗН) синглет и 7,4-9,0 (4Н) мультиплет. Пример 14. Опыт, описанный в примере 13, повтор ют с использованием в качестве исходных материалов соответствующих 11-алканоил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина и сульфонилхлорида , получают следующие соединени : 11-пропионил-4 -дезокси-4 -((М -карбоксиамидофенилсулффониламино ) оле андомицин, 11-ацетил-4 -дезокси-4 - (О -карбоксиамидофенилсульфониламино олеандомицин, 11-ацетил-4 -дезокси-4 -(п-карбоксиамидофенилсульфониламино )олеандомииин, П-пропионил-4 -дезокси-4 -(о -карбоксамидофенилсульфониламино )олеандомицин и 11-проПИОНШ1-4 -дезокси-4 -(п -карбоксамидосульфониламино )олеандомицин. Пример 15. 11-Ацетил-4 -дезокси-4 -(п -ацетамидофенилсульфонил амино)олеандомицин. Раствор 2,91 г (4,0 ммоль) 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина , 955 мг (4,6 ммоль) т -ацетамидофенилсульфонилхлорида и 424 мг (4, 2 ммол триэтиламина в 30 мл хлористого метил на перемешивают в течение 48 ч при ко натной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении дл  получени  пены, которую после это го обрабатывают 10 мл ацетона. Нераст воримый гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают и фильтрат хроматографи руют на .160 г силикагел  при использо вании ацетона в качестве элюента. Фра ции 42-86, которые по данным тонкослойной хроматографии содержат большу часть чистого продукта, объдин ют и концентрир}тот в вагсууме дл  получени  целевого продукта. Спектр  дерного магнитного резонанса (о, дейтерирован ный хлороформ): 2,06 (ЗН) синглет, 2,23 (ЗН) синглет, 2,35 (6Н) синглет, 2,70 (2Н) синглет, 3,13 (ЗН) синглет и 7,6-8,2 (4Н) мультиплет. Пример 16. Опыт, описанный в примере 15, повтор ют с использованием в качестве исходных материалов соответствующих 11-алканоил-4 -де ,11. ЗОКСИ-4 -аминоолеандомицинов и подход щего сульфонилхлорида и получают следующие соединени : 1 1-пропиошш-486 -дезокси-4 -(П -ацетамидофенилсульфониламино )-1-олеандомицин; 1-про1шонил-4 -дезокси-4 -(о -ацетамидофенилсульфониламино )олеандомицин; 11-ацетил-4 -дезокси-4 -{М -ацетамидофенилсульфониламршо )олеандомицин и Ппропионил-4 -дезокси-4 -(О -ацетамидофенилсульфониламино олеандомицин., П р и М е .р 17. 11-Адетил-4 -дезокси-4 -(П -цианофенилсульфрниламино )олеандомицин. Раствор 2,55 г (3,5 ммоль) 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина , 734 мг (3,-65 ммоль) п -цианофенилсульфонилхлорида и 518 мкл триэтиламина в 25 мл хлористого метилена пере-, мешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удал ют в вакууме и остаток обрабатывают 10 мл ацетона. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат хроматографируют на 120 г силикагел  с использованием ацетона в качестве злюента. Собирают фракции по 10 мл, фракции 47-83 объ.един ют и концентрируют при пониженном давлении дл  получени  231 мг целевого продукта. Спектр  дерного магнитного резонанса (cf, дейтерированный хлороформ): 2,10 (ЗН) синглет , 2,36 (6Н) синглет, 2,71 (2Н) дублет, 3,06 (ЗН) синглет и 7,7-8,4 (4Н) мультиплет. Пример 18. При использовании соответствующих исходных материалов - 11-алканоил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина и цианобензолсульфонилхлоркда аналогично примеру I7 синтезируют следующие соединени : 11-ацетил-4 -д зокси-4 -(м -цианофенилсульфониламино олеандомицин , 11-пропионил-4 -дезокси-4 - (Q -цианофенилсульфониламино олеандомицин , 11-пропионил-4 -дезокси-4 -(П -цианофенилсульфониламино}олеандомицин , 1 1-ацетил-1-дезокси-4-(0-цианофенилсульфониламино олеандомицин 11нилсульфониламино олеаидомицин и 11-пропионил-4 -дезокси-4 -(W -цианофенилсульфониламино )олеандомицин. Пример 19. 1 1-Ацетил-4 -дезокси-4 - (п -трифторметилфенилсульфониламино )олеандомицин. К раствору 2,55 г (3,5 ммоль)11 ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина и 518 мкл (3,75 ммоль) триэтиламина в 25 мл хлористого метилена прибавл ют 91 мг (3,65 ммоль) р -трифторметилфенилсульфонилхлорида и полученную реакционную смесь перемеишвают в

течение 18 ч. Растворитель удал ют в вакууме и остаток растирают в 15 мл ацетона. Твердые вещества отфильтровывают , а фильтрат хроматогра(}щруют на сшшкагеле дл  получени  287 мг целевого продукта. Спектр  дерного магнитного резонанса (о, дейтерированный хлороформ): 2,03 (ЗН) синглет, 2,3 (6Н) синглет, 2,63 (2Н) дублет, 3,40 (ЗН) синглет и 7,15-8,3 (4Н) культи .пле.

Пример 20. Опыт, описанный в примере 19, повтор ют с использованием соответствунйцих исходных материалов и получают следукидие соединени : П-прог ионил-4 -дезокси-4-(М -трифторметилфенилсульфониламино )олеандомицин Ii-ацетил-4 -дезоксн-4 -(О-трифторметилсульфониламино )олеандомицин, 1 адетил-4 -дезокси-4 - (и-трифторметилфенилсульфониламино )олеандомицин, II-пропионил-4 -дезокси-4-(п-трифторме-галфенилсул ьфонкламино) олеандомицин и -про11ионил-4 -дезокси-4 -(о-трифторметилсульфониламино )алеандомицин,

Пример 21.11-Ацетш1-4 -дезокси-4 - (2,2,2-трифторэтилсульфониламино )олеандомицин.

Раствор 2,55 г (3,5 ммапь) П-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина, 666 мг (3,65 ммоль) 2,2,2-триф орэтилсульфоиилхлорндаи 379 мг (3,75 ммоль} триэтиламина в 25 мл хлористого метилена перемешивают в течение 30 ч при комнатной температуре. Прибавл ют еще 333 мг сульфонилхлорида и 270 мкп триэтиламина и перемешивание продолжают еще 4 ч. Растворитель после этого удал ют в вакууме и остаток обрабатывают 20 МП ацетона. Твердые веществ а -отфипьтровьшают и шьтрат хроматографируют на 110 г сипикагеп  с использованием ацетона в качестве элюента . Отбирают фракции по ly мп. Фракции 50-80 объедин ют и концентрируют дл  получени  385 мг целевого продукта . Спектр  дерного магнитного резонанса (tA, дейтерированный хпороформ): 2,06 (ЗН) .синглет, 2,26 (6Н) синглет, 2,60 (2Н) дублет и 3,36 (ЗН) синглет.

Аналогично, при употреблении в качестве исходного материала 11-пропионил-4 -дезокси--4 г-аминоолеандомицина вместо I1-ацетильнЬго эфира и с применением описанного выше способа получают 11 -пpoпиoншI-4 -дезокси-4 -(2,2,2-трифторэтипсульфониламино )олеандомицин .

Пример 22. П-Ацетил-4 -дезйкси-4 - метилсульфониламино)олеандомицин .

Раствор 2,91 г (4jO ммоль) 11-ацеТШ1-4 -дезЬкси-4 -аминоолеандомицина, 467 мг (4,1 ммоль) метилсульфонилхлорида и 424 мг (4,2 ммоль) триэтиламина в 25 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 20 мл ацетона. Гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают, а фильтрат , содержащий продукт, хроматографируют на 180 г силикагел  с использованием ацетона в качестве элюента. Отбирают фракции по 6 мл, фракции 67-133 объедин ют и концентрируют в вакууме дл  получени  j2 г целевого продукта . Спектр  дерного магнитного резонанса ((7, дейтерированный хлороформ): 2,06 (ЗН) синглет, 2,28 (6Н) синглет, 3,06 (ЗН) синглет, 2,62 (2Н) дублет, и 8,40 (ЗН) синглет.

Пример 23. При использовании в качестве исходного материала подход щего алкилсульфонилхлорида и 1I-алканоил-4 -дезокси-4-аминоолеандомицина получают следукмпие соединени :

OCHj

,co-,cHjCO-;cHi|CO-;сн сн со-; с«5СМо со-,ензС%со-;сно,,

ьс Я1-;снз-1йо 5-1 i-Ca,H7Пример 24. 11-Ацетил-4 -дезокси-4 - (3,4-дихл орфенилсульфониламино )олеандомицин.

Берут 2,9 г (4,0 ммоль) П-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина,. 1,0 г (4,1 ммоль) 3,4-дихлорфенилсульфонилхлорида и 0,57 мп(4,2ммоль) тризтиламина, ввод т в 30 мп мтористого метилена и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18ч. Реакцию гас т при помощи 50 мл jBOAbi, органическую фазу промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натри . Растворитель удал ют в вакууме и остаток хроматографируют на 150 г силикагел  при использовании ацетона в качестве элюента . Те фракции, которые содержат по данным тонкослойной хроматографии продукт, объедин ют и концентрируют досуха дл  получени  1,3 г целевого продукта. Спектр  дерного магнитного резонанса ((Я-, дейтерированный хлороформ) 2,0 (ЗН) синглет, 2,30 (ЗН) синглет, 2,60 (2Н) дублет, 3,06 (ЗН) синглет, 7,2-8,1 (ЗН) мультиплет. Пример 25, При использовани способа, описанного в примере 24, и примен   в качестве исходных материалов соответствующие реагенты, получают указанные ниже соединени ; сн,ео. 1Ш$0,В Спектр  дерного магнитного резонанса (сГ; дейтерированный хлороформ) 2,0 (ЗН) синглет, 2,36 (6Н) синглет, 2,70 (2Н) дублет, 3,33 (ЗН) синглет и 7,3-8,6 (ЗН) мультиплет; 2,10 (ЗН) синглет, 2,31 (6Н) синглет 2,66 (2Н) дублет, 3,30 (ЗН) синглет 7,2-8,4 (ЗН) мультиплет; 2,03 (ЗН) синглет, 2,30 (6Н) синглет, 2,66(ЗН) синглет, 3,10 (ЗН) сннглет и 7,1-8,1 (ЗН) мультиплет (растворительдиметнлсульфоксид-дейтерированный хлороформ ) . 2,06 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,70 (2Н) дублет, 3,13 (ЗН). сииглет и, 7,4-8,6 (ЗН) мультиплет; 2,06 (ЗН) синглет, 2,40 (бн) синглет, 2,6 (2Н) дублет, 3,25 (ЗН) сннглет и 7,2-8,6 (ЗН) мультиплет (растворительдиметилсульфоксид-дейтерированный хлороформ); 2,06 (ЗН) синглет, 2,33 (бн) синглет, 2,63 (2Н) дублет, 2,81 (ЗН) синглет, 3,63 (ЗН) синглет и 7,0-8,2 (ЗН) мультиплет (растворитель - днметнлсульфоксид-дейтерированный хлороформ). 2,06 (ЗН) синглет, 2,36 (6Н) синглет и 8,4-9,0 (ЗН) мультиплет (растворитель - димeтилcyльфoкcид-дeйтepиpoвaн ный хлороформ). Пример 26. Опыт, описанный в примере 24, повтор ют с нспользова нием в качестве исз одных материалов соответствующих 11-алканош1-4 -дезокси-4 -а№1ноолеандомицинов и сульфонилхлорида дл  получени  следующих аналогов: 11-ацетш1-4-дeзoкcи-4 -(2,6-диxлopфeнилcyльфoнил амино ) ол еандомн-цина , П-пропионил-4 -дезокси-4 -(4-метш1-2-хлорфенилсульфониламино )олеандомицина , I I -пропионил-4 - (дезоксн-4 - (2-метил-5-хлорфенилсульфониламино )олеаидомицина, I1-пропионш1-4 -де 238 ЗОКСИ-4 -(2-НИТРО-4-ХЛорфенилсульфо1П1ламино ) олеандомицина, 1 1 -ацетил-4 -дезокси-4 - (3-нитро-4-хлорфенилсульфониламино )олеандомицина, ацетил-4 -дезокси-4 -(3-нитро-5- Хлорфенилсульфониламино )олеандомицина, 11-пропионил-4 -дезокси-4 -{З-метокси-5-нитрофенилсульфониламино )олеандомицина, 1-ацетил-4 -дезокси-4 (З-нитро-4-метилфенилсульфониламино )олеандомицина , 1 -ацетил-4 -дезокси-4 -(3,5-динитрофенилсульфониламино )олеандомицина , 11-ацетил-4 -дезокси-4 -(2,6диметилоксифенилсульфониламино )олеандомицина , 11-пропионил-4 -дезокси-4 .-(2,4-диметоксифенилсульфониламино) олеандоЬицина, 11-ацетил-4 -дезокси-А -(2-метил-5-метоксифенилсульфониламино )олеалдомици а, 11-ацетил-4 -дезокси 4 -(2,3-диметилфенилсульфониламино ) -олеандомицина, I1-пропионил -4 -дезокси-4 -(2,4-диметилфе1Шлсульфошшамино )олеандомицина и 11-ацетил-4 -дезокси-4 -(З-нитро-4-метилсульфониламино )олеандомицина. Пример 27. 1i-Ацетил-4 -де зокси-4 -(2,3,4-трихпорфенилсульфонил амино)олеандомицин. Раствор 2,9 г (4,0 ммоль) 1 -ацетил-4 -дезокси-4 -аминоопеандомицина, 1,15 г (4,1 ммопь) 2,3,4-трихпсффенил сульфонилхлорида-и 0,57 мл (4,2 ммоль триэтиламина в 30 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной темпе ратуре в течение 18ч. Органический слой промывают водой (одна порци  50 мп), насьщенным рассолом (одна порци  50 мл) и после этого сушат над сульфатом натри . Растворитель удал ют в вакууме и остаток хроматографиру ют на 50 т силикагел  с использованием ацетона в качестве растворител  с отбором фракций по 7 мп кажда , Фра ции 60-100 объедин ют и концентрируют дл  получени  800 мг целевого продукта . Спектр  дерного магнитного резонанса (f-f дейтерированный хлороформ): 2,06 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,63 (2Н) дублет, 3,2 (ЗН) синглет и 7,2-8,2 (2Н) мультиплет. Аналогично, но с использованием соответствукщих реагентов получают следующие соединени : 11-ацетил-4 -дезокси-4 - (3,4,5-трихлорфенилсульфонил амино) олеандомицин, 11-пропионнл-4 -дезокси-4 -(2,4,6-трихлорфеншт сульфониламино)олеандомицин, 1I-ацетил-4 -дезокси-4 -(2,3,5-трихлорфенилсул ьфониламино) олеандомицин. Пример 28. 11-Ацетил-4 -дезокси-4 -(2 окси-3,5-дихлорфенилсульфониламино )олеандоми1щн. Опыт, описанный в примере 27, повтор ют с использованием в качестве исходного материала 2,55 г (3,5 ммоль) п ацетИл-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина , 954 мг (3,65 ммоль) 2-окси-3,5-дихлорфенилсульфонилхлорида и 518 мкл. (3,75 ммоль) триэтиламина в 25 мл хлористого метилена дл  получени , после хроматографировани  на 220 г силикагел , 483 мг целевого продукта. Спектр дерного магнитного резонанса (, дейтерированный хлороформ - диметилсуль7 фоксид): 2,03 (ЗН) синглет, 2,50 (6HJ синглет, 3,05 (ЗН) синглет и 7,2-7,8 (2Н) мультиплет. WJ H$OiR CHijCOCHa ,00CHjCDCHftitOCHo ,CHiCO CH/ ,eHiiCO CHijtHaoo CHtjjCHitOПример 29. 11-Ацетил-А.-дезокси-4 - (3-метил-2-тиенилсульфониламино ) олеандомии(ин. К ТШ г (о, 13 моль; П-ацетил-4-дезокси-4 -аминоолеандомицина в 900 мл хлористого метилена прибавл ют 593 мл триэтиламина и раствор перемешивают в течение 10 мин. После этого по капл м прибавл ют раствор 3-метил-2-тиенилсульфонш1хлорида 41,9 г Со,213 моль) в 300 мл хлористого метилена в течение 1 ч и реакци онную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реак ционную смесь прибавл ют к 2 л воды и органический слой отдел ют, последовательно промывают водой (две порции по 250 мл) и рассолом (одна порци  в 250 мл) и сушат над сульфатом натри . Растворитель удал ют в вакууме и остаток хроматографируют на ко лонке размером 105 х 6,5 см, содержа щей 1,5 кг силикагел . Продукт, элюи руемый ацетоном, собирают с отбором фракций элюата от объема 2,3 до.6 л. Фракции объедин ют и растворитель уд л ют при пониженном давлении дл  получени  пены. После обработки этой пены диэтиловым эфиром получают 66,4 целевого продукта, плав щегос  при 184-185,. Спектр  дерного магнитного резона са (д, дейтерированный хлороформ): 2.01 (ЗН) синглет, 2,45 (ЗН) синглет 8 26 , 56 (2H) мультиплет, 2,83 (6Н) сингет , 3,0 (ЗН) синглет. Пример 30. Опыт, описанный примере 29, повтор ют с испольэоваием в качестве исходных материалов оответствующего сульфонилхлорид и 1-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандоицина дл  получени  следуилцих соедиений : §...Jf .. Спектр  дерного магнитного резонанса (f дейтерированный хло оформ): Ч/ 2,08 (ЗН) синглет, 2,33 (6Н) синглет, 2,38 (ЗН) синглет, 2,68 (2Н) мультиплет , 3,27 (ЗН) синглет. f 2,08 (ЗН) синглет, 2,36 (6Н) синглет, 2,68 (2Н). мультиплет, 3,30 (ЗН) синглет , 3,71 (ЗН) синглет, 6,44-6,70 (IHJ мультиплет и 7,18-7,38 (2Н) мультиплет; 2,03 (ЗН) синглет, 2,25 (ЗН) синглет, 2i51 (6Н) синглет, 2,61 (2Й) мультиплет , 3,15 (ЗН) синглет, 7,07 (Ш) мультишта-с. и 7,38 (Ш) мультиплет, /Л 2,07 (ЗН) синглет, 2,33 (бН) синглет, 2,65 (2Н) мультиплет, 3,2 (ЗН) сингле Пример 31. Опыт, описанный в примере .29, повтор ют с использованием в качестве исходного материала соответствующего сульфонилхлорида и подход щего 11-алканоил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина и получают следук дие аналоги: 11-ацетил-4 -дезокси-4 -(3-этил-2-тиенилсульфониламино)олеан домицин, 11-пропионил-4 -дезокси-4 - (3-ме тил-2-тиенил сул ьфонил амино)олеандомицин , 11-ацетил-4 -дезокси-4 - (5-этил-2-пирридилсульфониламино)оле андомицин, 11-пропионил-4 -дезокси-4 -(4-этил-2-тиенилсульфониламино)олеандомицин , 1 -ацетил-4 -дезокси-А - (1-этил-3-пиррилсульфониламино)олеан домицин, 1I-пропионил-4 -дезокси-4 - (5-этил-2-фурилсульфониламино)олеандомицин , 11-ацетил-4 -дезокси-4 -(4-этил-3-фурилсульфониламино ) олеандоми Иit / цин и 11-ацетил-4 -дезокси-4 - 3-этил -2-фурилсульфониламино)олеандомицин. Пример 32. 1-Ацетил-4 -дезоксй-4 -(5-карбометокси-2-пиррилсуль фониламин)олеандомицин. Раствор 2,96 г (0,0041 моль) 11-ацетил-4 -дезокси-4 -амино-олеандомицина и 0,62 ми триэтиламина в 50 мл безводного хлористого метилена охлаждают до температуры лед ной бани и об рабатывают порци ми 1,0 г (,0,0044 моль 2-карбометокси-5-пиррилсульфонилхлорида . Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3,5 ч, после чего выливают в 200 МП воды. Величину рН водного сло  устанавливают на уровне 9,5 при помощи I н.водного раствора гидрата окиси натри  и слой хлористого метилена отдел ют, промывают последовательно водой и насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натри . После удалени  растворител  при пониженном давлении получают 3,8 г сырого продукта в форме белой пены. Указанную йену хроматографируют на колонке силикагел  размером 3,25 х 38 см с использованием ацетона в качестве элюента . Фракции 40-220, из которых каж7 да  имеет объем примерно 10-12 мл, собирают и объедин ют. После удалени  из элюента растворител  в вакууме получают 3,4 г целевого продукта в форме белой пены. Спектр  дерного магнитного резонанса (о, дейтерированный хлороформ): 2,05 (ЗН) синглет, 2,58 (6Н) синглет, 2,67 (2Н) мультиплет , 3,25 (ЗН)-.синглет, 3,90 (ЗН) синглет, 7,20 (1Н) мультиплет и 7,52 (IH) мультиплет. Пример 33. Опыт, описанный в примере 32, повтор ют с использованием в качестве исходных материалов соответствующего сульфонилхлорида и 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина дл  получени  следующих аналогов: Спектр  дерного магнитного резонанса (о, дейтерированный хлороформ): // S СНзОгС 2,09 (ЗН) синглет, 2,32 (6Н) синглет, 2,69 (2Н) мультиплет, 3,22 (ЗН) синг (ЗН) синглет, 7,61 и 7,75 лет, 3,95 (2Н); CftjOiC 2,П (ЗН) синглет, 2,34 (6Н) синглет, 2,70 (2Н) мультиплет, 3,24 (ЗН) синглет , 3,94 (ЗН) синглет, 8,06 и 8,28

СНзО

СгН5 S Шз

О

S

Пример 38. 11-Ацетил-4 -дезокси-4 -(2-диэтиламиноэтилсульфониламино )олеандомицин.

К раствору 1,0 г (1,22 ммоль) 11-ацетил-4 -дезокси-4 -(винилсульфониламино )олеандомицина в 5 мл бензола лрибавл ют 892 мг (12,2 ммоль) диэтиламина и полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота, при окружающей температуре в течение 4 ч. Растворитель и избыток диэтиламина удал ют в вакууме, полученный продукт

60707.32

имеет форму белой пены, котора  медленно кристаллизуетс  с выходом 940 мг, т. пл. 85-99°С. Спектр  дерного магнитного резонанса (t, дейтерированный 5 хлороформ): 2,05 (ЗН) синглет, 2,30 (бН) синглет, 2,36-2,73 (4Н) квадруплет , 2,63 (2Н) синглет, 3,4 (ЗН) синглет .

Пример 39. Опыт, описанный to в примере 38, повтор ют с использова1шем в качестве исходных материалов соответствующего 1 1-алканоил-4 -дезок си-4 -амшюолеандомицина и вторичного амина дл  получени  следукмцих соедиfS нений:

20R,Q,

HHSOrjCHijCH l

N(CH3)r, N (CH)C,

М(п-СзН )2 М(1-СзН)2

N()n-C5HT

H.(CH-)

NCCHj),

N(CHs)CiH5

N(C2H5)

М{п-СзН)2

N(-C,,H7)

N(CH)

Пример АО. Гшгрохлорид П-.

ацетил 4 -дезокси-4 -(2-тиенилсульфониламино )олеандомицина.

К 8,7 г 11-ацетил-4 -дезокси-4 - (2-тиенилсульфониламино)олеандомицина в 50 МП безводного этилацетата при

Claims (1)

1. бавл ют 10 мл 1 н.раствора хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрируют досуха в вакууме и остаточную соль - моногидрохлорид растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают . Пример 41. Фосфат 1-ацетил-4 -де окси-4 - (2-тиeнилcyльфoншIaминo ) ол еандомицина. К раствору 15,0 11-ацетил-4 -дезок си-4 -(2-тиенилсульфониламино)олеандо . мицина в 100 мл этилацетата прибавл ют 1,0 мл фосфорной кислоты. Полученную суспензию перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат дл  получени  12,5 г целевой соли, 168°С (с разложением). Аналогичным образом получают фосфат 11-ацетил-4 -дезокси-4 -(З-метил-2-тиенилсульфониламино )олеандомицина с т. пл. 184-188 С и фосфат 11-ацетил-4 -дезокси-4 - (п -хлорфенилсул фониламино)олеандомицина ст. пл. 204 205°С. Препарат А. 4 -Дезокси-4 -оксоолеандомицин . 1. 11-Ацетил-4 -дезокси-4 -оксоолеандомицин . а) 11,2 -Диацетил-4 -дизокси-4 -оксоолеандомицин: К 4,5 г N-хлорсукцинимида, 50 мп бензола и 150 мл толуола в сухой колбе , оборудованной магнитной мешалкой и трубкой дл  ввода азота, охлаждаемой до , прибавл ют 3,6 мл димети сульфида. После перемешивани  при 0°С в течение 20 мин содержимое колбы охлаждают до -5°С и обрабатывают 5,0 г 11,2 -диацетил-олеандомидина и 100 мл бензола. Охлаждение и перемешивание продолжают в течение 2 ч, после чего прибавл ют 4,73 МП триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 15 мин и после этого выливают в 500 МП воды. Величину рН устанавливают на уровне 9,5 при помощи 1 н.раствора гидрата окиси натри  в воде и органический слой отдел ют, промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом натри . После удалени  растворител  в вакууме получают 4,9 целевого продукта в форме пены. Спек  дерного магнитного резонанса (А, де терированный хлороформ): 3,48 (ЗИ) синглет, 2,61 (2Н) мультиплет, 2,23 (6Н) синглет и 2,03 (6Н) синглет. в) 11-Ацетип-4 -дeзoкcи-4 -oкcooлeaндoмицин . Раствор 4,0 г П ,2-дигщетил-4 .-дезокси-4 -оксоолеандомицина в 75 м метанола перемешивают при комнатной 734 температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют прл пониженном давлении дл  получени  продукта в форме пены. Раствор остатка в диэтиловом эфире после обработки гексаном дает возможность получить 2,6 г продукта в форме белого твердого вещества ст. пл. 112-117 0. Спектр  дерного магнитного резонанг са (, дейтерированный хлороформ): 3,43 (ЗН) синглет, 2,60 (2Н) мультиплет , 2,23 (6Н) синглет и 2,61 (ЗН) синглет. Аналогично при употреблении П,2-дипропионил-4 -дезокси-4 -оксоолеандомицина или 11-пропионил-2 -ацетил-4 -дезокси-4 -оксоолеандомицина получают 1 1-пропионил-4 -дезокси-4-оксоолеандомицин . IIи 11.4 -Дезокси-4 -оЛсоолеандомиции. а) 2 -Ацетш1-4 -дезокси-4 -оксоолеандомицин . Диметидсульфид (0,337 мл) прибавл ют к мутному раствору 467 мг N-xnopсукцинимида в 20 мп толуола и 6 мл бензола, охлажденных до -5°С и вьщерживают в атмосфере азота. После перемешивани  при в течение 20 мин смесь охлаждают до -25с и прибавл ют 1,46 г 2 -ацетилолеандомицина и 15 кп Перемешивание продолжают вестолуола течение 2 ч при , послечего ти в прибавл ют 0,46 мл триэтиламина..Реакционную смесь выдерживают еще 5 мн  при -20 С и после этого позвол ют ей нагретьс  до 0°С. Смесь выливают при перемешивании в 50 мп воды и 50 мл этилацетата. Величину рН раствора устанавлившот 9,5 путем прибавлени  водного раствора гидрата окиси натри .. Органический слой после этого отдел ют , сушат над сульфатом натри  и кон центрируют в вакууме дл  получени  белой пены (1,5 г). После растирани  с диэтиловым эфиром получают 864 мг сырого продукта, который после перекристаллизации , проведенной два раза из хлористого метилена - диэтилового эфира, даёт 212 мг чистого продукта с т. Ш1. 183-185°С. Найдено, %: С 60,9; Н 8,4; М 1,9. Вычислено, %: С 61,1; Н 8,5; N 1,9 Спектр  дерного магнитного резонанса ((, дейтерированный хлороформ): 5,60 (Ш) мультиппет, 3,50 (ЗН) синглет , 2,73 (2Н) мультиплет, ,23 (6Н) . синглет, 2,03 (ЗН) сикглет. в) 4 -Дезокси-4 -оксоолеандомицин; Раствор 1,0 г 2 -ацетил-4 -дезокси-4 -оксо-олеандомицина в 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме дл  получени  целе вого продукта в форме белой пены, весом 937 мг. Спектр  дерного магнитного резонанса (J дейтерированный хлороформ ): 5,60 (1Н) мультиплет, 3,50 (ЗН) синглет, 2,85 (2Н) мультиплет, 2,26 (бН) синглет. Препарат В. 4 -Дезокси-4 -аминоолеандомицин . 1,1-Ацетш1-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицин . К суспензии 10 г 10%-ного паллади  на угле в 100 мл метанола прибавл ют 21,2 г ацетата аммони  и полученную взвесь обрабатывают раствором 20 г 11-ацетил-4 дезокси-4 -оксоолеандомицина в 100 мл того же растворител . Суспензию встр хивают при комнатной температуре в атмосфере водорода при начальном давлении 50 фунтов/кв. дюйм (3,5 кг/см). По прошествии 1,5 ч ката лизатор отфильтровывают и фильтрат прибавл ют при перемешивании к смеси из 1200 мл воды и 500 мп хлороформа. Величину рН снижают с 6,4 до 4,5 и органический слой отдел ют. Водный слой после экстракции хлорофорйом (500 мл) обрабатывают 500 мп этилаце тата и величину рН устанавливают 9,5 при помощи 1 н.раствора гидрата окиси натри . Слой этилацетата отдел ют и водный слой экстрагируют снова этилацетатом . Экстракты в этилацётате объедин ют, сушат над сульфатом натри  и концентрируют до получени  желтой пены 08,6 г), котора  после перекристаллизации из диизопропилового эфира дает 6,85 г очищенного продукта т. пл. 157,,-Спектр  дерного магнитного резонанса (rf, дейтерирован ный хлороформ): 3,Л (ЗН) синглет, 2,7 ( 2Н) мультиплет, 2,36 {6Н) синглет и 2,10 (ЗН) синглет. Другой эпимер, который присутствует в сырой пене в количестве 20-25%, получают путем постепенного концентрИ ровани  и фильтровани  маточного раст вора. Аналогичным образом, при употреблении в качестве исходного материала 11-ПРОПИОНИЛ-4-дезокси-4 -оксоолеандомицина при описанном вьше спо собе получают 11-щ)опионил-4 -дезокси -4 -аминоолеандомицин. I I. 4 -Дезокси-4 -аминоолеандомицин . Раствор 20 г 2 -ацетш1-4 -дезокси-4 -оксоолеандомицина в 125 мл метанола после перемешивани  в течение ночи при комнатной температуре обрабатывают при помощи 21,2 г ацетата аммони  . Полученный раствор охлаждают в лед ной бане и обрабатывают 1,26 г цианоборгидрида натри . Охлажденную баню удал ют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в 600 мл вохцз и 600 мл диэтилового эфира и величину рН снижают с 8,3 до 7,5. Эфирный слой отдел ют, а водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты оставл ют, величину рН водного сло  повьш1ают до 9,9, Экстракты в да этш1овом эфире и этилацётате объедин ют при этой величине рН, промывают последовательно водой (одна порци ) и насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натри . Последние экстракты , отобранные при величине рН 9,9, концентрируют дл  получени  и .; хроматографируют на 160 г силикагел  с использованием хлороформа в качестве растворител  и элюента. После одиннадцати фракций по 12 мл элюент замен ют с переходом на 5% метанола - 95% хлороформа. После фракции 370 переход т на 10% метанола - 90% хлороформа, .а посл.е фракции 440 употребл ют 15% метанола - 85% хлороформа. Фракции 85-260 объедин ют и концентрируют в вакууме дл  получени  2,44 г целевого продукта. Спектр  дерного магнитного резонанса (о , дейтерированный хлороформ ) i 5,56 (Ш) мультиплет, 3,36 (ЗН) .синглет, 2,9 (2Ы) мультиллет и 2,26 (6Н) синглет. Формула изобретени  Способ получени  производных 4 -дезокси-4 -сульфониланинолеандомицина общей формулы I KHSOjB