PL111988B1 - Method of preparation of novel derivatives of 4"-desoxy-4"sulfonylamineoleandomycin - Google Patents
Method of preparation of novel derivatives of 4"-desoxy-4"sulfonylamineoleandomycin Download PDFInfo
- Publication number
- PL111988B1 PL111988B1 PL1978206687A PL20668778A PL111988B1 PL 111988 B1 PL111988 B1 PL 111988B1 PL 1978206687 A PL1978206687 A PL 1978206687A PL 20668778 A PL20668778 A PL 20668778A PL 111988 B1 PL111988 B1 PL 111988B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- deoxy
- wzdr
- acetyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 nitro, amino, carbomethoxy, carbobenzyloxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JCJWVJHINPTIMI-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-N-methoxy-N-methylformamide Chemical compound CON(C(=O)C#N)C JCJWVJHINPTIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940004296 formula 21 Drugs 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000047 product Substances 0.000 description 68
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 48
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 47
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 43
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 11
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical group OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- AJCSPZPPBJKHKJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1C=CC(=CO1)S(=O)(=O)Cl Chemical compound COC(=O)C1C=CC(=CO1)S(=O)(=O)Cl AJCSPZPPBJKHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical group C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 2
- ZVYSYCLZXICWLH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxetan-2-one Chemical compound O=C1OCO1 ZVYSYCLZXICWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXFQRJNVGBIDHA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1S(Cl)(=O)=O KXFQRJNVGBIDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFIISJOFYQYKK-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC=1C=CSC=1S(Cl)(=O)=O RXFIISJOFYQYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009037 Panicum miliaceum subsp. ruderale Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHZVLCTLMSLKW-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-chlorosulfonylbenzoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SNHZVLCTLMSLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000022185 broomcorn panic Species 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150026179 nikR gene Proteins 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych 4"-dezoksy-4"-sulfonyloaminooleando- mycyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, rodnik pirydylowy, ro¬ dnik 1,1,1-trójfluoroetylowy, rodnik fenylowy, rodnik fenylowy z jednym podstawnikiem, takim jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa hydroksylowa, meto- ksylowa, cyjanowa, karboksyamidowa, nitrowa, aminowa, karbometoksylowa, karbobenzyloksylowa, karboksylowa, trójfluorometylowa, acetamidowa, albo alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo tez rodnik fenylowy z dworna podsta¬ wnikami, takimi jak atomy chloru, grupy nitrowe, aminowe, metoksylowe lub metylowe, albo R oznacza grupe trój- chlorofenylowa, hydroksydwuchlorofenylowa, benzylowa, naftylowa, tienylowa, chlorotienylowa, 2-acetamido-5- tiazolilowa, 2-acetamido-4-metylo-5-tiazolilowa, 2-benzi- midazolilowa, dwumetylo-2-pirymidynylowa, pirylowa lub furylowa, grupe tienylowa, pirylowa lub furylowa z jednym podstawnikiem, takim jak grupa karbometoksylowa albo rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach wegla, albo R oznacza grupe l-metylo-5-karbometoksy-3-pirylowa lub grupe R2, to jest grupe fenylowa albo tienylowa, grupe fenylowa z jednym podstawnikiem, takim jak atom chloru lub fluoru albo grupa metylowa, metoksylowa lub trójfluoromety¬ lowa albo grupe tienylowa podstawiona rodnikiem alkilo¬ wym o 1 lub 2 atomach wegla, zas Rt we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2 lub 3 atomach wegla, przy czym gdy K± oznacza atom wodoru, wówczas R oznacza grupe R2 o wyzszej podanym znaczeniu. W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania farmako- 10 15 20 25 30 logicznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasa¬ mi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci przeciwbakteryjne.Oleandomycyne, jej wytwarzanie na drodze fermentacji oraz jej stosowanie jako srodka przeciw bakteriom opisano pierwszy raz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 757 123. Oleandomycyna pochodzenia naturalnego ma budowe odpowiadajaca wzorowi 2, przy czym podana na tym wzorze numeracje oraz budowe stereochemiczna przyjeto dla oleandomycyny i pokrewnych zwiazków.Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 884 902 i 3 983 103 znane sa estry sulfonianowe 4"-erytromycyny oraz N-sulfonyloerytromycyloaminy, ale wlasciwosci biologiczne tych zwiazków sa inne, niz wlasci¬ wosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalzku.Poznano juz takze kilka odmian oleandomycyny, zwlasz¬ cza pochodne, w których 1—3 grup hydroksylowych w pozycjach 2', 4" i 11 jest zestryfikowanych jako estry acetylowe. Poza tym z opisu patentowego Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 022 219 znane sa podobne odmiany, a mianowicie pochodne, w których zamiast wspomnianej wyzej grupy acetylowej wystepuje inna grupa alkanoilowa, korzystnie o lancuchu prostym, zawierajacym 3—6 atomów wegla.W celu wykazania nieoczekiwanych, korzystnych wlas¬ ciwosci zwiazków o wzorze 1 w porównaniu ze zwiazkami znanymi o zblizonej budowie chemicznej przeprowadzono badania aktywnosci (minimalnego stezenia hamujacego) 111 988111988 3 zwiazków o wzorze 1 oraz znanych zwiazków o wzorze 2a, w odniesieniu do róznych mikroorganizmów. Wyniki badan przedstawiono ponizej. Z badan porównawczych wynika, ze dla wiekszosci badanych mikroorganizmów wartosc minimalnego stezenia hamujacego jest duzo niz¬ sza dla zwiazków o wzorze 1 niz dla znanego zwiazku o wzorze 2a.Tablica 1 Mikroorganizm 1 (l)Sraph.aur. 01A005 (2) „ 01A052 (3) „ 01A109R (4) „ 01A110R (5) „ 01A111R (6) „ 01A087RR (7) „ 01A400R (8) Strp. far. 02A006 (9) Strp. pyog. 02C203 (10) „ 02C020 R (11) Myco. smeg. 05AÓ01 (12) B. Sub. 06A001 (13) E. coli 51A229 (14) „ 51A266 (15) „ 51A125R (16) Ps. aerug. 52A104 (17) Klebs. pn. 53A009 (18) „ 53A031R (19) Prot. mira. 57C064 1 (20) Prot.morg. 57G001 (21)Salm. i Chol-su. 58B242 (22) Sal.typhm. 58D009 (23) „ 58D013-C (24) Past. multo 59A001 (25) Serr.mar. 63A017 (26) Ent.aero. 67A040 (27) Ent. cloa. 67B003 (28) Neiss.sic. 66C000 , Minimalne stezenie | hamujace m Zwiazek o wzorze 1 R=p- C1C6H4— R1 =CH3CO 2 0,025 0,025 6,25 50 0,025 50 0,025 0,39 <0,025 6,25 6,25 25 6,25 50 6,25 0,39 50 12,5 <0,025 krogramy/ml Znany zwiazek o wzorze 2a R = H Ri = H * ' 1,56 1,56 50 50 0,39 50 50 0,39 0,20 50 50 0,20 50 50 50 50 50 50 — 50 — 50 — 12,5 50 50 50 12,5 | W dalszej czesci opisu, w celu uproszczenia, zwiazki o wzorze 1, w którym R± oznacza atom wodoru i R oznacza grupe R2 o wyzej podanym znaczeniu, sa nazywane zwiazkami mi o wzorze la.Aminy stanowiace produkty wyjsciowe w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku sa wytwarzane na drodze syntetycznej, totez wystepuja one jako epimery ze wzgledu na podstawnik w pozycji 4". Z tego tez wzgledu, zwiazki wytwarzane sposbem wedlug wynalazku równiez stanowia mieszanine epimerów i doswiadczalnie stwierdzo- nOi ze wzajemny stosunek ilcsciówy tych epimerów w os¬ tatecznym rnodukck jest rózny, w zaleznosci od sposobu wytwarzania produktu wyjsciowego. Jezeli wyosobniony ptodukt zawiera glównie jeden epimer, to epimer ten 4 moze byc oczyszczony przez kilkakrotna krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika, az do uzyskania produktu o stalej temperaturze topnienia. Epimer znajdujacy sie w produkcie w mniejszych ilosciach przechodzi do lugu 5 macierzystego i stanowi w nim glówny produkt, który mozna odzyskiwac znanymi sposobami, np. przez odparowa¬ nie macierzystego lugu i kilkakrotna krystalizacje, az do uzyskania produktu o stalej temperaturze topnienia, albo na drodze chromatograficznej. 10 Aczkolwiek, jak wspomniano wyzej, otrzymana mie¬ szanine epimerów mozna rozdzielac znanymi sposobami, to jednak ze wzgledów praktycznych korzystnie stosuje sie mieszanine bez jej dalszej przeróbki, chociaz czesto wskazane jest oczyszczac ja na drodze co najmniej jednej krystali- 15 zacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, na drodze chromato¬ grafii kolumnowej, metoda ekstrakcji lub rozcierania z odpowiednim rozpuszczalnikiem. Takie oczyszczanie moze nie powodowac rozdzielania izomerów, ale powoduje Usuwanie niepozadanych zanieczyszczen, takich jak pro¬ zo dukty wyjsciowe i produkty uboczne. Prac nad ostatecznym opracowaniem procesu tak, aby wytwarzac okreslony epimer jeszcze nie zakonczono, ale nalezy zaznaczyc, ze oba epi¬ mery kazdego ze zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku maja taka sama aktywnosc, no. jako srodki 2£ przeciw bakteriom.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w których RA oznacza atom wodoru lub rodnik alkanoilowy o 2 albo 3 atomach wegla, a R oznacza grupe tienylowa lub grupe tienylowa, zawierajaca jako podstaw¬ nik rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach wegla lub rodnik karbometoksylowy. Ze zwiazków o wzorze la korzystne wlasciwosci maja te, w których R2 oznacza podstawiony rodnik fenylowy, rodnik tienylowy lub rodnik tienylowy podstawiony rodnikiem alkilowym o 1 albo 2 atomach 35 wegla.Ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazka szczególnie korzystne wlasciwosci przeaiwbakteryjne maja np. nastepujace: ll-acetylo-4//- dezoksy -4"- (2-tienylo- sulfonyloamino) -oleandomycyna, l-acetylo-4"-dezoksy- 40 4"- (3- tienylosulfonyloamino)-oleandomycyna, 1-acetylo- 4"-dezoksy -4"- (3-metylo-2- tienylosulfonyloanaino)- oleandomycyna, 4"-dezoksy- 4"- (p-chlorofenylosulfo- nyloamino)-oleandomycyna, 4"-dezoksy-4"- (2-tienyIo- sulfonyloamino)-oleandomycyna, 4"-dezoksy-4"- (3-tie- 45 nylosulfonyloamino)-olean domycyna, 4"-dezoksy-4"- - (3-metylo-2-tienylosulfonyloamino)- oleandomycyna, ll-acetylc-4" -dezoksy -4"- (2-bromoetylosulfonyloamino) -oleandomycyna, 11-acetylo-4''-dezoksy -4"- (2-metylo- tioetylosulfonyloamino)-oleandomycyna i 11-acetylo- 4"-dezoksy -4"- (winylosulfonyloamino)-oleandomycyna.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1, w którym R± i R maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej 55 podane znaczenie, a R' oznacza atom wodoru, z halogenkiem o ogólnym wzorze RS02W albo R2S02W, w których to wzorach R i R2 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chlorowca, prowadzac te reakcje w obecnosci sub¬ stancji wiazacej kwas i w srodowisku rozpuszczalnika 6o obojetnego w warunkach reakcji. Przebieg tych procesów przedstawiaja schematy 1 i 2, przy czym we-wzorach wystepujacych w tym schemacie R, R± i R2 maja wyzej podane znaczenie, a jako halogenki stosuje sie zwiazki o wzorach RS02W lub R2SOaW,-w których W oznacza 65 atomchloru. *¦.¦¦-. ¦;'¦i 5 W praktyce na 1 mol 4'-aminooleandomycyny o wzorze 3 stosuje sie 1 mol halogenku sulfonylu z nadmiarem 2—3%, a nieorganiczna lub organiczna substancje wiazaca kwas stosuje sie w ilosci 1 mola z nadmiarem 4—6%.Jako substancje wiazaca kwas mozna stosowac wodoro¬ tlenki, wodorki lub weglany metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, jak równiez trzeciorzedowe aminy organiczne. Poza tym mozna tez stosowac drugorzedowe aminy, np. dwuizopropoloamine, jezeli maja one zawade przestrzenna, która uniemozliwia ich reagowanie z halogen¬ kiem sulfonylu. Korzystnie stosuje sie jednak aminy trze¬ ciorzedowe, zwlaszcza z klasy trójetyloaminy.Jako rozpuszczalnik obojetny w* warunkach reakcji nalezy stosowac taki, który dobrze rozpuszcza, skladniki reakcji, a nie reaguje wyraznie z nimi ani z produktami reakcji. Korzystnie stosuje sie polarne rozpuszczalniki mieszajace lub nie mieszajace sie z woda, zwlaszcza chlorek metylenu, benzen i mieszanine acetonu z woda. W celu unikniecia rozkladu aminooleandomycyn reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°—25 °C, korzystnie w temperaturze zblizonej do pokojowej. Czas trwania reakcji nie ma decy¬ dujacego znaczenia i zalezy od temperatury reakcji, ste¬ zenia skladnilów reakcji i ich zdolnosci do reagowania.Jezeli proces prowadzi sie w temperaturze pokojowej i w stezeniach podanych nizej, to reakcja trwa 2—48 go¬ dzin.Otrzymana mieszanine reakcyjna przerabia sie jednym z dwóch znanych sposobów. Pierwszy z nich polega na tym, ze do mieszaniny dodaje sie wody, oddziela nie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik zawierajacy zadany produkt i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac surowy produkt. Jezeli zas stosuje sie rozpuszczalnik mieszajacy sie z woda, to produkt ekstrahuje sie z mieszaniny za¬ wierajacej wode za pomoca rozpuszczalnika nie miesza¬ jacego sie z woda np. chlorku metylenu. Drugi sposób polega na tym, ze mieszanine poreakcyjna odparowuje sie do sucha i z pozostalosci zawierajacej produkt oraz sól powstala z zasady wiazacej kwas i z chlorowodoru ekstra¬ huje sie produkt acetonem. Wyciag acetonowy odparowuje sie, otrzymujac surowy produkt. Surowy produkt otrzymany jednym z tych sposobów lub roztwór produktu w acetonie oczyszcza sie znanymi sposobami, metoda chromatografii na zelu krzemionkowym lub przez rekrystalizacje.Zwiazki 4'-aminowe, stosowane w procesie wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe, wytwarza sie przez utlenianie oleandomycyny pochodzenia naturalnego i re¬ dukcyjne aminowanie otrzymanego ketonu, jak to opisano nizej.Te zwiazki wytwarzane .sposobem wedlug wynalazku, które tworza sole, korzystnie stosuje sie jako srodki chemo- terapeutyczne w postaci soli. Niektóre sole moga sie nie nadawac do tego celu ze wzgledu na zla rozpuszczalnosc w wodzie, wysoka toksycznosc lub niezdolnoscc do krystali¬ zowania, ale takie.sole mozna przeprowadzac w inne, nadajace sie do celów farmakologicznych. Przeksztalcenie takie prowadzi sie przez dzialanie na sól odpowiednia zasada, albo tez przeksztalca w odpowiednia sól addycyjna z kwasem. Jako kwasy stosuje sie w tym celu np. kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, siarkawy, forsforowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, wi¬ nowy, bursztynowy, maleinowy, glikonowy, asparginowy, glutaminowy, piroglutaminowy i laurylosiarkowy.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przejawiaja in vitro dzialanie przeciw róznym mikroor¬ ganizmom ijrajm-dc4amim, takim jak Staphyjococous 1 988 6 aureus i Streptococcus pyogenes, a takze przeciw niektórym mikroorganizmom Gram-ujenmym, takim jak mikroorga¬ nizmy o ksztalcie kulistym lub elipsoidalnym (koki)". Ich aktywnosc uwidacznia sie latwo w badaniach in yitro 5 z róznymi mikroorganizmami w srodowisku wyciagu mózgowo-sercowego, prowadzonych metoda kolejnego' rozcienczania dwukrotnego. Dzieki tej aktywnosci zwiazki te moga byc stosowane do podawania miejscowego w postaci masci, kremów itp. a takze do wylawiania, np. narzedzi 10 stosowanych w pokojach dla chorych oraz jako przemyslowe srodki przeciw mikroorganizmom, np. do traktowania wody lub szlamów i do konserwowania farb i drewna.Jako srodki stosowane in vivo, np. do podawania miejsco¬ wego, zwiazki te jest czesto korzystnie stosowac razem 15 z odpowiednimi, farmakologicznie dopuszczalnymi nosni¬ kami, takimi jak oleje roslinne lub mineralne lub substancje zmiekczajace. Mozna je tez rozpuszczac lub dyspergowac w cieklych nosnikach lub rozpuszczalnikach, takich jak woda, alkohol,glikole albo ich mieszaniny lub -inne substan* 20 cje dopuszczalne farmakologicznie, to jest nie dzialajace ujemnie na czynna substancje. Do tych celów przewaznie stosuje sie preparaty, zawierajace okolo 0,01 —10% wagowych czynnej substancji.Liczne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 25 dzialaja tez skutecznie przeciw mikroorganizmom Gram- dodatnim przy doustnym i/albo pozajelitowym podawaniu zwierzetom i ludziom. Ich aktywnosc in vivo jest bardziej ograniczona z punktu widzenia organizmów podatnych na ich dzialanie i zwykle okresla sie ja znanymi sposobami, - 30 polegajacymi na tym, ze myszy o zasadniczo jednakowej masie ciala zaraza sie badanym mikroorganizmem i na¬ stepnie podaje doustnie lub podskórnie badany zwiazek.Zwykle grupy myszy np. liczace 10 sztuk zaszczepia sie dootrzewnowo odpowiednio rozcienczonymi kulturami,' 35 zawierajacymi mikroorganizm w stezeniu 1-—10 razy wiekszym od LD100, to jest od najnizszego stezenia powodu¬ jacego smiertelnosc wynoszaca 100%.Równolegle prowadzi sie próby kontrolne, w których myszy sa zarazone dawkami w^odpowiednio mniejszych 40 stezeniach, jako porównanie dla okreslenia ewentualnej zmiany zjadliwosci (wirulencji) badanego mikroorganizmu.Badany zwiazek podaje sie po uplywie 0,5 godziny od za¬ kazenia i powtórnie po uplywie 4, 24 i 48 godzin. Myszy, które przezyly, obserwuje sie jeszcze w ciagu 4 dni od 45 ostatniego zabiegu i notuje liczbe pozostalych przy zyciu.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac in vivo podajac je doustnie lub pozajeli- tówo, np. przez wstrzykiwanie podskórne lub domiesniowe w dawkach dziennych od okolo 1 mg/kg do okolo 200 mg/kg, 50 a korzystnie 2—100 mg/kg, zwlaszcza2—50 mg/kg.Jako nosniki do wstrzykiwania pozajelitowego stosuje sie nosniki wodne, takie jak sama woda, izotoniczna solanka lub deksrrpza alboroztwórRingersa, a jako nosniki niewodne oleje tluszczowe pochodzenia roslinnego, np. olej z nasion; 55 bawelny, olej arachidowy, kukurydziany lub sezamowy, albo sulfotlenek dwumetylu lub inne, nie oddzialywujace ujemnie na czynna substancje i nie toksyczne w ilosciach stosowanych, np. gliceryne, glikol propylenowy lub sorbit..Mozna tez wytwarzac preparaty przeznaczone do odre- 60 cznego przygotowywania roztworów przed uzyciem. Pre¬ paraty takie moga zawierac ciekle rozcienczalniki, np. glikol propylenowy, weglan cTwuetylu, gliceryne, sorbit, . substancje buforujace, ciekla uromidaze, substancje miej¬ scowo znieczulajace i nieorganiczne sole, nadajace zadane €5 wlasciwosci farmakologiczne. Zwiazki te mozna tez stosowac; X /111 razem z róznymi farmakologicznie dopuszczalnymi nosni¬ kami obojetnymi, takimi jak rozcienczalniki stale, nosniki wodne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, w postaci kapsulek, tabletek, granulek, kolaczyków, suchych miesza¬ nin, zawiesin, roztworów i eliksirów albo roztworów lub zawiesin do podawania pozajelitowego. Ogólnie bierac, 8 zawartosc czynnego zwiazku w tych preparatach wynosi okolo 0,5 — 90% wagowych srodka.W tablicy 2 zestawiono dane, dotyczace aktywnosci zwiazków o wzorze 1, dla róznych, podanych w tablicy znaczen podstawników R i R±.Tablica 2 Mikroorganizmy 1 (1) Staph. aur. (2) „ „ (3) „ „ (4) „ „ (5) „ „ (6) „ „ (7) „ „ (8) Strp. fae. (9) Strp.pyog. (10) „ „ (11) Myco. smeg. (12) B. sub. (13) E. coli (14) „ „ (15) „ „ (16) Ps. aerug. (17) Klebs. pn. (18) „ „ (19) Prot. mira. (20) Prot. mórg. (21) Salm. chol-su. (22) Sal. typhm. (23) „ „ (24) Past. multo. (25) Serr. mar. (26) Ent. aero. (27) Ent. cloa. (28) Neiss. sic. 01A005 01A052 01A109 R 01A110 01A111R 01A087 RR 01A400 R 02A006 02C203 02C020R 05A001 06A001 51A229 51A266 51A125 R 52A104 53A009 53A031 R 57C064 57G001 58B242 58D009 58D013-C 59A001 63A017 67A040 67B003 66G0OO Minimalne stezenie hamujace R = p—BrC6H4— Rt = CH3CO— 2 <0,10 <0,10 12,5 25 <0,10 <0,10 <0,10 0,39 <0,10 — — <0,10 12,5 6,25 6,25 25 12,5 50 200 25 3,12 3,12 6,25 0,39 50 12,5 50 <0,10 R = C6H5— Rt = CH3CO— 3 <0,10 <0,20 200 200 <0,10 0,39 0,20 1,56 0,20 — — <0,10 12,5 6,25 6,25 50 12,5 25 200 200 6,25 6,25 6,25 0,78 50 12,5 50 <0,10 R = p—CH3C6H4— Ri = H 4 0,78 0,39 200 200 0,20 e 12,5 0,78 6,25 0,39 — 200 <0,10 50 50 50 200 100 100 200 200 25 25 12,5 1,56 200 200 100 <0,10 Tablica 2a Mikroorganizmy* 1 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) | (12) Minimalne stezenie hamujace R = 2—HO—3,5—Cl2— C6H2 Ri = CH3CO— 2 0,39 0,39 200 200 0,39 200 1,56 50 0,78 — 1,56 0,78 R = 2—02N—4^- CH3OC6H3— R± = CH3CO— 3 0,20 0,20 6,25 200 < 0,003 200 0,20 1,56 <0,003 — 0,76 <0,003 R = 2,4— (N02)2 C6H3- Rt = CH3CO— 4 0,39 0,39 200 200 0,39 200 0,39 12,5' 0,20 — 0,78 <0,003 [111 988 9 10 c.d. tablicy 2a 1 x (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) | (28) 2 I 100 50 200 200 50 200 200 200 50 100 6,25 12,5 200 200 200 0,78 3 25 6,25 25 200 25 100 200 50 6,25 6,25 12,5 1,56 200 25 50 < 0,003 1 4 50 100 50 200 12,5 100 200 100 50 25 12,5 1,56 200 100 50 <0,003 * Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2b Mikroorganizmy* | 1 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) * (23) (24) (25) (26) (27) (28) R = p—HOC6H4— R± = CH3CO— 2 1,56 1,56 200 200 3,12 25 3,12 6,25 <0,10 — 200 0,39 25 25 50 200 25 50 200 200 12,5 12,5 50 3,12 200 100 200 <0,10 Minimalne stezenie hamujace R = p—NCC6H4— R± = CH3CO— 3 0,20 0,20 200 200 0,20 200 0,20 3,12 <0,10 — 200 <0,10 50 50 50 200 25 50 200 200 25 25 12,5 1,56 200 100 200 <0,10 R = p—CF3C6H4— Rx = CH3CO— 4 3,12 0,78 200 200 0,78 200 3,12 6,25 1,56 — 200 0,39 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 25 200 200 200 — Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2c Mikroorganizmy* | 1 (1) | (2) Minimalne stopnie hamujace R = p-t-C4H9C6H4— RL= CH3CO— 2 3,12 3,12 R — C6H5Cri2^— Rt = CH3CO— 3 0,78 0,78 R = CF3CH2— Rx = CH3CO— 4 1,56 1,56111 988 11 12 cd. tablicy 2c 1 1 l (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) | (28) 2 100 100 0,78 3,12 0,78 3,12 0,39 — 200 <0,10 100 100 200 200 200 200 200 200 200 200 200 6,25 200 200 200 1,56 3 200 200 0,39 12,5 0,39 6,25 0,20 — 200 <0,10 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 3,12 200 200 200 <0,10 4 1 200 200 1,56 6,25 1,56 12,5 0,78 — 200 <0,10 100 200 200 200 200 200 200 200 50 50 50 6,25 200 200 200 <0,10 | Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2d Mikroorganizmy * i (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) Minimalne stezenie hamujace R = p-FC6H4— Ri = CH3CO— 2 0,39 0,39 100 200 0,20 3,12 0,20 3,12 <0,10 — 200 <0,10 50 6,25 6,25 25 25 25 100 50 6,25 6,25 25 0,78 50 R = m-ClC6H4— Rx = CH3CO— 3 <0,10 <0,10 6,25 200 3,12 <0,10 3,12 <0,10 — 200 <0,10 100 50 50 50 50 50 200 200 25 25 50 1,56 100 R = 3—N02— 4—C1C6H3— Ri = CH3CO— 4 <0,10 <0,10 12,5 200 <0,10 1,56 <0,10 1,56 <0,10 — 200 <0,10 12,5 6,25 12,5 25 12,5 25 100 100 12,5 12,5 6,25 0,39 100 |111 988 13 14 cd. tablicy 2d 1 (26) (27) (28) 2 25 50 <0,10 3 50 50 <0,10 4 25 25 <0,10 Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2e Mikroorganizmy* | 1 1 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) Minimalne stezenie hamujace R = 3,4^C12C6H3— Rt = CH3CO— 2 <0,10 <0,10 6,25 50 <0,10 0,78 <0,10 0,78 <0,10 — 200 <0,10 12,5 6,25 12,5 12,5 25 25 200 100 6,25 3,12 6,25 0,20 100 12,5 50 <0,10 R = 2,3,4^C13—C6H3 Rt = CH3CO— 3 0,20 <0,10 6,25 25 <0,10 3,12 <0,10 0,78 <0,10 — 200 <0,10 50 6,25 50 100 25 50 100 50 6,25 6,25 12,5 0,39 50 50 50 <0,10 R = m-H2NC6H4— Ri = CH3CO— 4 1,56 1,56 200 200 0,78 6,25 0,78 12,5 0,39 — 200 <0,10 100 100 200 200 100 100 200 200 50 50 25 1,56 200 100 200 <0,10 Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2f Mikroorganizmy * | 1 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) Minimalne stezenie hamujace R = m-CH3OCOC6H4— RA = CH3CO— 2 0,78 0,78 50 200 0,20 0,78 0,78 3,12 <0,10 — 100 R = p-H2NC6H4— R, = CH3CO— 3 0,39 0,39 200 200 <0,10 1,56 0,39 6,25 0,39 — 100 R = p-IC6H4— R4 = CH3CO— 4 <0,10 <0,10 3,12 100 <0,10 <0,10 <0,10 <0,10 <0,10 — 25111988 15 16 cd. tablicy 2f 1 1 (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) 2 <0,10 50 50 50 100 25 100 200 200 25 50 25 1,56 200 100 200 0,20 3 0,20 25 6,25 12,5 50 200 200 200 200 6,25 12,5 25 1,56 200 50 200 <0,10 4 <0,10 3,12 3,12 12,5 50 25 25 200 50 1,56 6,25 6,25 0,39 200 25 50 0,20 Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2g Mikroorganizmy * i (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) 1 (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) Minimalne stezenie hamujace R = o-02NC6H4— Ri = CH3CO— 2 0,78 0,78 200 200 <0,10 3,12 <0,10 3,12 <0,10 — 12,5 <0,10 200 25 25 50 25 25 200 25 12,5 12,5 3,12 0,78 200 12,5 50 <0,10 R = m-02NC6H4— Ri = CH3CO— 3 0,20 0,20 100 200 <0,10 1,56 <0,10 12,5 <0,10 — <0,10 <0,10 25 12,5 12,5 200 25 50 200 200 25 25 6,25 0,39 100 50 50 <0,10 R = p-02NC6H4— Ri = CH3CO— 4 <0,10 <0,10 12,5 200 <0,10 1,56 0,20 1,56 <0,10 — <0,10 <0,10 6,25 6,25 12,5 50 6,25 6,25 100 50 3,12 12,5 | 6,25 1 0,39 100 6,25 12,5 <0,10 Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2111 988 17 18 Tablica 2h Mikroorganizmy * | 1 1 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) 1 (26) (27) (28) 1 Minimalne stezenie hamujace R = o-C1C6H4 | R, = CH3CO— 1 2 0,20 0,20 200 200 0,20 200 0,20 3,12 0,20 — 200 <0,10 12,5 12,5 12,5 100 25 25 200 50 6,25 6,25 3,12 0,78 100 25 25 — R = wzór 4 R± = CH3CO— 1 3 0,20 <0,10 200 200 0,20 200 0,20 3,12 <0,10 — 200 <0,10 200 12,5 12,5 100 25 25 200 200 12,5 6,25 ' 6,25 0,78 200 25 200 — T? ° "MO A C\C TT Rt = CH3CO— 4 <0,10 <0,10 200 200 <0,10 200 <0,10 6,25 <0,10 — 200 <0,10 100 50 50 100 25 100 100 50 50 6,25 12,5 1,56 100 50 100 — * Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2i Mikroorganizmy * 1 1 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) 1 d9) 1 1 Minimalne stezenie hamujace R = 3—H2N—4^- —C1C6H3— RA = CH3CO— 2 0,20 <0,10 200 200 <0,10 1,56 <0,10 0,78 <0,10 — 3,12 <0,10 50 3,12 50 50 50 50 200 | R = wzór 7 Rx = CH3CO— 3 0,39 0,39 200 200 0,20 3,12 0,20 3,12 <0,10 — 6,25 <0,10 50 25 50 200 50 50 200 | R = wzór 29 Ri = CH3CO— 4 0,20 0,20 200 200 <0,10 <3,12 0,39 1,56 <0,10 — 6,25 <0,10 50 12,5 12,5 100 25 50 200 |111988 19 20 cd. tablicy 2i 1 1 (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) 1 2 100 25 25 12,5 0,20 100 100 100 0,20 3 200 25 25 25 1,56 100 100 50 <0,10 4 | 200 6,25 3,12 3,12 0,78 50 50 50 0,20 | * Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2j i Mikroorganizmy * j 1 1 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) Minimalne stezenie hamujace R = o-CH3C6H4— Rt = CH3CO— 2 0,20 0,20 200 200 <0,10 1,56 0,20 1,56 <0,10 — 0,39 <0,10 25 6,25 12,5 100 25 50 200 100 6,25 6,25 6,25 0,39 100 100 50 0,20 R = 2,5—C12C6H3— Rj = CH3CO— 3 0,39 <0,10 50 200 <0,10 3,12 <0,10 1,56 0,20 — 0,20 0,78 25 12,5 12,5 200 50 100 200 12,5 6,25 3,12 6,25 1,56 200 200 100 0,78 R = p-CH3OC6H4— Rt = CH3CO— 4 0,78 0,78 200 200 0,39 25 25 25 0,20 — 0,20 <0,10 25 12,5 12,5 50 25 25 200 200 6,25 12,5 1 12,5 | 0,39 200 200 25 <0,10 Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2k Mikroorganizmy * 1 (1) 1 (2) (3) (4) (5) (6) Minimalne stezenie hamujace 1 R = o-CH3OC6H4— R, = CH3CO— 2 0,39 0,78 100 200 0,39 3,12 R = o-FC6H4— Rt = CH3CO— 3 <0,10 0,20 100 200 0,39 25 R = wzór 8 Rj = CH3CO— | 4 | 3,12 1,56 200 200 3,12 12,5 [111 988 21 22 cd. tablicy 2k 1 1 1 (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) 1 2 0,39 3,12 <0,10 — 3,12 0,10 25 25 25 200 25 50 200 50 12,5 6,25 12,5 0,39 100 25 100 0,10 3 0,39 1,56 <0,10 — 200 <0,10 50 12,5 12,5 200 12,5 50 — 100 6,25 3,12 12,5 1,56 50 12,5 50 <0,10 4 3,12 12,5 0,39 — 50 25 1 50 50 50 200 25 50 200 200 25 12,5 6,25 . 0,78 200 50 100 0,39 * Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 21 Mikroorganizmy * i (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) Minimalne stezenie hamujace R = wzór 42 RL = CH3CO— 2 <0,10 <0,10 200 200 <0,10 0,39 <0,10 " 1,56 — 50 — <0,10 25 12,5 25 200 12,5 25 100 50 6,25 6,25 3,12 0,78 50 25 25 0,78 R = wzór 43 Rt = CH3GO— 3 <0,10 <0,10 200 200 <0,10 6,25 0,20 1,56 <0,10 100 100 <0,10 25 100 100 200 50 50 200 100 25 12,5 6,25 3,12 100 100 100 <0,10 R = wzór 10 Ri = CH3CO— * 1 0,20 0,20 200 200 <0,10 0,39 0,20 3,12 <0,10 200 200 0,20 12,5 25 50 200 12,5 50 200 200 12,5 6,25 6,25 0,39 50 50 100 0,78 Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2111 988 23 24 Tablica 2l Mikroorganizmy * | 1 1 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) 1 (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) Minimalne stezenie hamujace R = 2—CH3—5— —C1C6H3 — RA = CH3CO— 2 0,78 0,78 200 200 0,20 200 0,78 1,56 0,20 — 0,20 < 0,003 100 100 100 200 50 200 200 100 25 25 6,25 1,56 200 100 200 <0,003 R = 2,4—C]2C6H3— RL = CH3CO— 3 0,20 0,20 25 50 <0,10 100 <0,10 3,12 <0,10 — 6,25 <0,10 50 50 50 50 25 50 200 200 25 6,25 6,25 1,56 100 25 25 <0,10 R = wzór 30 R3 = CH3CO— 4 <0,10 <0,10 6,25 200 <0,10 <0,10 <0,10 1,56 <0,10 — 3,12 <0,10 25 25 25 25 25 100 200 200 12,5 6,25 25 0,20 100 25 100 <0,10 * Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2 m Mikroorganizmy * | 1 (1) (2) (3) (4) 1 (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (1.6) (17) (18) (19) | R = wzór 13 R4 = CH3CO— 2 0,39 0,39 200 200 0,20 200 0,20 3,12 <0,10 — 100 3,12 25 50 50 200 50 100 200 R = wzór 34 RL = CH3CO— 3 0,39 0,39 200 200 0,20 200 0,39 6,25 0,39 200 200 <0,10 100 100 100 200 100 200 200 R = wzór 31 Rt = CH,CO— | 4 | 0,20 1 0,20 200 200 <0,10 0,78 0,20 6,25 <0,10 100 200 <0,10 25 50 100 100 25 50 200 |111988 25 26 cd. tablicy 2m 1 (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) 2 200 12,5 12,5 6,25 3,12 50 25 100 1,56 3 200 25 25 25 3,12 200 200 200 1,56 4 200 25 12,5 12,5 0,78 100 50 100 0,78 Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2n Mikroorganizmy * | 1 1 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) R = wzór 39 Rx = CH3CO— 2 0,20 0,20 25 200 <0,10 25 0,39 6,25 <0,10 200 12,5 <0,10 100 100 100 200 50 100 200 200 50 50 25 3,12 200 100 200 1,56 Minimalne stezenie hamujac R = wzór 38 RA = CH3CO— 3 0,39 0,20 50 200 0,20 1,56 0,20 3,12 <0,10 200 50 0,20 25 25 50 200 25 100 200 100 25 25 12,5 3,12 200 50 100 1,56 e R = wzór 39 Rt = CH3CO— 4 0,39 0,20 6,25 200 0,20 1,56 0,39 3,12 <0,10 200 50 <0,10 100 50 100 200 50 200 200 50 50 25 25 3,12 200 100 200 1,56 * Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2o Mikroorganizmy * | 1 (1) (2) (3) (4) (5) | (6) Minimalne stezenie hamujace R = wzór 12 Rx = CH3CO— 2 0,39 <0,10 6,25 200 <0,10 200 R = wzór 11 R± = CH3CO— 3 3,12 3,12 200 200 3,12 200 R = wzór 35 Rt = CH3CO— 4 0,78 0,78 200 200 0,78 200 |111 988 27 28 cd. tablicy 2o 1 1 1 (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) 1 2 0,39 3,12 0,20 0,20 1,56 <0,10 50 50 50 100 50 200 200 — 25 25 25 1,56 200 100 100 0,78 3 6,25 25 0,39 200 200 0,39 200 200 100 200 100 200 200 200 100 50 25 6,25 200 200 200 6,25 4 0,78 12,5 0,39 200 <0,10 <0,10 100 50 100 200 50 200 200 200 25 25 25 25 200 100 100 3,12 Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Tablica 2p 1 ** Mikroorganizmy * i (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) v (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) Minimalne stezenie hamujace R = p-C1C6H4— R, = H 2 0,20 0,20 200 200 <0,10 3,12 0,39 3,12 0,39 — 200 <0,10 25 50 50 100 25 25 200 200 25 25 3,12 0,78 200 100 100 0,10 R = p-CH3C6H4— R1 = CH3CO— 3 <0,10 0,20 200 200 0,20 0,39 0,20 6,25 0,78 — 3,12 <0,10 25 25 25 100 50 50 200 200 100 25 6,25 1,56 100 200 200 0,78 R = wzór 32 Ri^CHaCO— 4 1,56 0,78 25 200 0,78 200 1,56 6,25 <0,10 — 0,39 1,56 100 50 100 100 50 200 200 200 ' 25 25 25 1,56 200 100 100 0,39 Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 24 29 Ta Mikroorganizmy 1 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (U) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) * Mikroorganizmy oznaczone jak w tablicy 2 Przykladowe wytwarzanie stosowanych zgodnie z wy¬ nalazkiem produktów wyjsciowych o wzorze 3.Przepis A. 4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny. 1. ll-acetylo-4/,-dezoksy-4,/-ketooleandomycyna. a) 1l,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna.Do ochlodzonej do temperatury —5°C mieszaniny 4,5 g N-chloroimidu kwasu bursztynowego, 50 ml benzenu i 150 ml toluenu w suchej kolbie, wyposazonej w magne¬ tyczne mieszadlo i rurke do doprowadzania azotu, dodaje sie 3,36 ml siarczku dwumetylu i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 20 minut, po czym chlodzi sie mieszanine do temperatury —25 °C i traktuje 5,0 g ll,2'-dwuacetylo- oleandomycyny w 100 ml toluenu. Chlodzenie i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie 4,73 ml trójetyloaminy, miesza w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut i wlewa do 500 ml wody. Mieszanine alkalizuje sie do wartosci pH 9,5 za pomoca In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, oddziela warstwe organiczna, plucze ja woda i roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,9 g zadanego produktu o konsystencji piany. NMR (8, CDC13):3,48 (3H)s, 2,61 (2H)m, 2,23 (6H)s i 2,03 (6H)s. b) ll-acetylo-4"- dezoksy -4"- ketooleandomycyna.Roztwór 4,0 g ll,2'-dwuacetylo -4"- dezoksy -4//- keto- oleandomycyny w 75 ml metanolu miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu nocy, po czym odparowuje pod 1988 30 lica 2r R = wzór40 R = wzór 37 R = CH3CO— R = CH3CO— 2 3 <0,10 200 200 <0,10 0,20 <0,10 1,56 <0,10 200 <0,10 <0,10 50 25 50 50 25 50 200 100 12,5 12,5 12,5 25 100 50 100 0,20 0,20 200 200 <0,10 200 <0,10 3,12 <0,10 200 <0,10 <0,10 50 25 50 200 25 100 200 100 25 25 25 50 200 100 200 0,39 zmniejszonym cisnieniem. Pienista pozostalosc rozpuszcz 40 sie w eterze dwuetylowym i traktuje heksanem, otrzymuja 2,6 g stalego produktu o barwie bialej, topniejacego w tern peraturze 112—117 °C. NMR (8, CDC13):3,43 (3H)s 2,60 (2H)m, 2,23 (6H)s i 2,01 (3H)s.W podobny sposób, stosujac ll,2'-dwupropionylo-4"- 45 dezoksy-4"-ketooleandomycyne lub ll-propionylo-2'- ace- tylo -4"- dezoksy-4"-ketooleandomycyne, wytwarza sie ll-propionylo-4"- dezoksy -4"- ketoolenadomycyne. 2.4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna. a) 2'-acetylo -4"- dezoksy -4"- ketooleandomycyna 50 0,337 ml siarczku dwumetylu dodaje sie w atmosferze azotu do metnego roztworu 467 mg N-chloroimidu kwasu bursztynowego w 20 ml toluenu i 6 ml benzenu, ochlodzo¬ nego do temperatury —5°C i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 20 minut, po czym chlodzi do temperatury 55 —25°C i dodaje 1,46 g 2/-acetylooleandomycyny w 15 ml toluenu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze —20 °C, po czym dodaje sie 0,46 ml trójetylo¬ aminy i miesza dalej w ciagu 5 minut, a nastepnie pozwala na ogrzanie sie mieszaniny do temperatury 0°C i mieszajac 60 wlewa do 50 ml wody i 50 ml octanu etylu. Mieszanine alkalizuje sie do wartosci pH 9,5 za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, oddziela warstwe* or¬ ganiczna, suszy ja nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1*5 g produktu 65 o konsystencji piany barwy bialej. Po roztarciu z eterem111988 31 dwuetylowym, otrzymuje sie 864 mg surowego produktu, z którego po dwukrotnym przekrystalizowaniu z chlorku metylenu zmieszanego z eterem dwuetylowym otrzymuje sie 212 mg czystego produktu o temperaturze topnienia 183—185,5 °C.Analiza: obliczono dla wzoru C37H61013N: 61,1% C, 8,5% H, 1,9% N znaleziono: 60,9% G, 8,4% H, 1,9%N NMR (5, CDC13): 5,60 (lH)m, 3,50 (3H)s, 2,73 (2H)m, 2,23 (6H)s i 2,03 (3H)s. b) 4"-dezoksy-4"^ketooleandomycyny.Roztwór 1,0 g 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleando- mycyny w 20 ml metanolu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 937 mg zadanego produktu o konsystencji piany barwy bialej. NMR (8, CDC13):5,60 (lH)m, 3,50 (3H)s, 2,85 (2H)m i 2,26 (6H)s.Przepis B. 4"-dezoksy-4"-aminooleandomycyny. 1. ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-aminooleandomycyny.Do zawiesiny 10 g 10% palladu na weglu w 100 ml metanolu dodaje sie 21,2 g octanu amonowego i otrzymana zawiesine traktuje roztworem 20 g ll-acetylo-4"-dezoksy- 4"- ketoolendomycyny w 100 ml metanolu. Otrzymana zawiesine wytrzasa sie w pokojowej temperaturze w at¬ mosferze wodoru pod poczatkowym cisnieniem 3,5 atm.Po uplywie 1,5 godziny odsacza sie katalizator i przesacz wlewa mieszajac do mieszaniny 1200 ml wody i 500 ml chloroformu. Wartosc pH organicznej warstwy obniza sie z 6,4 o 4,5, warstwe wodna ekstrahuje sie 500 ml chloroformu, traktuje 500 ml octanu etylu i alkalizuje do wartosci pH 9,5 za pomoca In wodorotlenku sodowego.Roztwory w cctanie etylu laczy sie, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac 18,6 g pienistego produktu, o barwie zóltej. Po przekrystalizowaniu z eteru dwuizo- propylowego otrzymuje sie 6,85 g czystego produktu o temperaturze topnienia 157,5—160°C. NMR (5, CDC!3): :3,41 (3H)s, 2,70 (2H)m, 2,36 (6H)s, 2,10 (3H)s.Drugi epimer, znajdujacy sie w pienistym produkcie surowym w ilosci 20—25%, wyosabnia sie przez stopniowe stezanie i filtaracje macierzystych lugów.W analogiczny sposób, z ll-propionylo-4"-dezoksy- 4"-ketooleandomycyny wytwarza sie ll-propionylo-4"- aminocleandomycyne. 2. 4"-dezoksy-4"-aminooleandomycyna.Roztwór 20 g 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleando- mycyny w 125 ml metanolu miesza sie w pokojowej tem- raturze w ciagu nocy, po czym dodaje sie 21,2 g octanu amonu, chlodzi w kapieli lodowej i traktuje 1,26 g cyjano- borowodorku sodowego. Nastepnie usuwa sie kapiel chlodzaca i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym wlewa do 600 ml wody i 600 ml eteru dwuetylowego i wartosc pH mieszaniny obniza z 8,3 do 7,5. Warstwe eterowa oddziela sie, warstwe wodna ekstra¬ huje octanem etylu, wyciagi organiczne usuwa i wartosc pH roztworu wodnego doprowadza do 8,25, po czym roz¬ twór ten ekstrahuje sie eterem dwuetylowym i octanem etylu, wyciagi organiczne odrzuca i wartosc pH wodnego roztworu doprowadza do 9,9. Roztwór ten ekstrahuje sie eterem dwuetylowym i octanem etylu, otrzymane wyciagi laczy i plucze kolejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje.Pianista pozostalosc chromatografuje sie na 160 g zelu krzemionowego, stosujac jako rozpuszczalnik i poczatkowo jako eluent chloroform. Po odebraniu 11 frakcji po 12 ml eluuje sie mieszanine 5% metanolu z 95% chloroformu, 32 po frakcji 370 mieszanina 10% metanolu i 90% chloroformu i po frakcji 440 mieszanina 15% metanolu i 85% chloro¬ formu. Frakcje 85—260 laczy sie i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha, otrzymujac 2,44 g zadanego 5 produktu. NMR (5, CDC13): 5,56 (lH)m, 3,36 (3H)s, 2,9 (2H)m i 2,26 (6H)s.Przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. ll-acetyJo-4"-dezoksy-4"- (2-tienylo- sulfonyloamino)-oleandomycyna. 10 Do 30 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje sie 2,9 g (4,0 milimola) ll-acetylo-4"-dezoksy-4"- amino- oleandomycyny, 740 mg (4,1 milimola) chlorku 2-tienylo- sulfonylu i 0,58 ml (4,2 milimola) trójetyloaminy i otrzy¬ mana mieszanine miesza w pokojowej temperaturze, 15 po czym wlewa do 50 ml wody, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodo¬ wym. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pienista pozostalosc oczyszcza chroma¬ tograficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, stosujac 20 aceton jako rozpuszczalnik i eluent. Frakcje zawierajace zadany produkt laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, otrzymujac 1,3 g produktu, którego widmo magnetyczne rezonansu jadrowego NMR (5, CDC13) wykazuje: 2,03 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,63 (2H)d, 3,16 25 (3H)s i 6,8 — 7,8 (3H)m.Przyklad II. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, stosujac ll-acetylo^^-dezoksy^^-amino- oleandomycyne i odpowiedni chlorek sulfonylu, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w których Rt oznacza grupe acety- 30 Iowa, a R ma znaczenie podane w tablicy 3. W tablicy 3 podano takze wyniki analizy widma magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego produktów.Podstaw- | nikR Wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 NMR (5, CDC13) 2.08 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,67 (2H)m, 3,23 (3H)s,6,87i7,45 (2H)s. 2.09 (3H)s, 2,42 (6H)s, 2,70 (2H)m i 3,26 (3H)s. 2,0 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,40 (3H)s, 2,66 (2H)d, 3,33 (3H)s i 7,86 (lH)s. 2,03 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,66 (2H)d, 3,03 (3H)s i 7,40—9,16 (4H)m. 2.06 (3H)s, 2,36 (6H)s, 2,71 (2H)s, 3,28 (SH& 7,36—7,56 i 7,66—7,92 (4H)m. 2,08 (3H)s, 2,31 (6H)s, 2,59 (6H)s, 2,65 (2H)s, 3,01 (3H)si7,ll (lH)s. 2.07 (3H)s, 2,32 (6H)s, 2,67 (2H)s, 3,20 (3H)s, 7,32 (lH)m, 7,43 (lH)m i 8,02 (lH)m. 2.06 (3H)s, 2,29 (6H)s, 2,64 (2H)m, 3,26 (3H)s, 6,52 (lH)m, 6,77 (lH)m i 7,29 (lH)m. 2.07 (3H)s, 2,62 (6H)s, 3,25 (3H)s, 3,83 (3H)s, 3,95 (3H)s i 7,30 (2H)m. 2.08 (3H)s, 2,31 (6H)s, 2,68 (2H)m, 3,25 (3H)s, 6,74 (lH)m, 7,48 (lH)m i 8,00 (lH)m. | Przyklad III. 1l-acetylo-4"-dezoksy-4"- (p-chlo- 65 rofenylosulfonyloarninoj-oleandomyoyna.111 9S8 Do roztworu 2,91 g (4,0 milimola) ll-acetylo-4"-de- zoksy-4"-aminooleandomycyny i 528 ul (4,2 milimola) trójetyloaminy w 20 ml chlorku metylenu dodaje sie por¬ cjami 865 mg (4,1 milimola) chlorku p-chlorofenylosul- fonylu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu nocy, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktuje 10 ml acetonu. Otrzymana zawiesine przysacza sie i przesacz chromatografuje na 160 g zelu krzemionkowego, eluujac acetonem. Zbiera sie frakcje po 10 ml i frakcje 51—63 laczy i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 857 mg czystego produktu.Frakcje 42—52 i 64—92 daja 1,21 g mniej czystego produk¬ tu. NMR (5, CDQ3): 2,13 (3H)s, 2,36 (6H)s, 2,73 (2H)d, 3,13 (3H)s i 7,3—8,2 (4H)q.W analogiczny sposób, z 20 g ll-acetylo-4"-dezoksy- 4//-aminooleandomycyny, 7,24 g chlorku p-chlorofenylo- sulfonylu i 5,36 g trójetyloaminy w ukladzie rozpuszczalni¬ ków zawierajacym 350 ml acetonu i 350 ml wody otrzymuje sie 17,1 g zadanego produktu, który po przekrystalizowaniu topnieje w temperaturze 202—203,5°C. Próbke do analizy przekrystalizowuje sie z uwodnionego etanolu.Przyklad IV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III, stosujac ll-acetylo-4"-dezoksy-4"- aminooleanodomycyne i odpowiednia pochodna chlorku sulfonylu, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe acetylowa i R ma znaczenie podane w ta¬ blicy 4. 34 i ll-acetylo^-dezoksy^^-aminooleandomycyny, wy¬ twarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym RL oznacza grupe acetylowa i R ma znaczenie podane w tablicy 5.Tablica 5 Tablica 4 Podstawnik R | NMR (8, CDC13) produktu p-jodofenyl p-fluorofenyl m-chlorofenyl o-chlorofenyl o-fluorofenyl p-bromofenyl / 2,08 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,70(2H)d, 3,11 (3H)s i 7,5—8,2 (4H)q. 2,08 (3H)s, 2,31 (6H)s, 2,66 (2H)d 3,06 (3H)s i 7,0—8,4 (4H)m. 2,03 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,66 (2H)d 3,10 (3H)s i 7,3 —8,0 (4H)m. 2,03 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,63 (2H)d 3,23 (3H)s i 7,2—8,4 (4H)m. 2,13 (3H)s, 2,35 (6H)s, 2,70 (2H)d, 2,90 (3H)s i 7,0—8,2 (4H)m 2,10 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,66 (2H)d, 3,10 (3H)s i 7,5—7,93 (4H)m.Przyklad V. ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-(o-tolilo- sulfonyloamino)-oleandomycyna.Roztwór 2,9 g (4,0 milimola) ll-acetylo-4"-dezoksy-4"- aminooleandomycyny, 780 mg (34,1 "milimola) chlorku o-tolilosulfonylu i 0,58 ml (4,2 milimola) trójetyloaminy w 30 ml chlorku metylenu miesza sie w pokojowej tempera¬ turze w ciagu 48 godzin, po czym traktuje 50 ml wody, oddziela organiczna warstwe, plucze ja nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc o konsystencji piany barwy zóltej chromatografuje sie na 200 g zelu krzemionkowego w w kolumnie o srednicy 3 cm. Produkt eluuje sie acetonem, zbierajac frakcje po 10 ml. Frakcje, w których próba me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje zawartosc produktu, laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 1,3 g produktu, którego widmo magnetycznego rezonansu jadrowego NMR (8, CDC13) wykazuje: 2,06 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,46 (2H)d, 2,73 (3H)s i 7,1—8,2 (4H)m.P r z y k l a d VI. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, stosujac odpowiednie chlorki sulfonylti 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Podstawnik R wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 NMR (8, CDCL3) produktu 2,03 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,66 (2H)d, 3,06 (3H)s, 3,83 (3H)s i 6,8—8,2 (4H) I 2,03 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,66 (2H)d 3,06 (3H)s i 7,3—8,0 (4H)m. 2,08 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,66(2H)d, 2,83 (3H)s, 4 ,03 (3H)s i 6,8—8,2 (4H)m. 2,06 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,43 (3H)s, 3,10 (3H)s, 2,66 (2H)d, 7,23—7,40 (2H)s i 7,76—7,93 (2H)d.Przyklad VII. ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-fenylo- sulfonyloaminooleandomycyna.Do roztworu 2,91 g (4,0 milimola) ll-acetylo-4"- dezoksy-4"-aminooleandocycyny i 424 mg (4,2 milimola) trójetyloaminy w 30 ml chlorku metylenu chlodzonego w kapieli lodowej dodaje sie 722 mg (4,1 milimola) chlorku benzenosulfonylu i po uplywie 10 minut usuwa sie kapiel chlodzaca i miesza mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Nastepnie mieszanine traktuje sie 50 ml wody, organiczna warstwe plucze nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc, stano¬ wiaca surowy produkt, oczyszcza sie chromatograficznie na 160 g zelu krzemionkowego, eluujac acetonem. Frakcje 61—93 o objetosci po 10 ml, w których analiza metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje zawartosc czys¬ tego produktu, laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,5 g zadanego produktu, którego widmo magnetycznego rezonansu jadrowego NMR (8, CDC13) wykazuje: 2,06 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,63 (2H)d, 3,06 (3H)s, i 7,3—8,2 (5H)m.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VII, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie nastepujace zwiazki: ll-acetylo-4"-dezoksy-4"- (2-naftylosulfonyloamino)- oleandomycyne, której widmo NMR (8, CDC13) wyka¬ zuje: 2,03 (3H)s, 2,26 (6H)s, 2,65 (2H)d, 2,96 (3H) i 7,4—8,6 (7H)m oraz ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-benzylo- sulfonyloaminoolenadomycyne, której widmo NMR (8, CDC13) wykazuje: 2,00 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,63 (2H)d5 3,46 (3H)s, 4,33 (2H)s i 7,36 (5H)s.Przyklad VIII. ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-(p- benzyloksykarbonylofenylosulfonyloamino)-oleandomycyna.Roztwór 2,55 g (3,5 milimola) ll-acetylo-4"-dezoksy-4"T -aminooleandomycyny, 1,12 g (3,6 milimola) chlorku p-benzyloksykarbonylofenylosulfonylu i 379 mg (3,75 milimola) trójetyloaminy w 25 ml chlorku metylenu miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu nocy, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc rozciera z 10 ml acetonu, a nastep¬ nie przesacza \ przesacz chromatografuje na 280 g zelu, krzemionkowego, eluujac acetonem. Zbiera sie frakcje po 10 ml, frakcje 90—203, w których próba metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej wykazuje obecnosc czystego produktu, laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cis-111 988 35 nieniem, otrzymujac 1,25 g zadanego produktu, którego analiza wykazuje: NMR (8, CDC13): 2,04 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,66 (2H)d, 3,01 (3H)s, 5,48 (2H)s, 7,50 (5H)s i 8,03—8,53 (4H)m.Przyklad IX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VIII stosujac odpowiednie chlorki sulfo- nylu i ll-acetylo-4"-dezoksy-4''-aniinooleandomycyny, wy¬ twarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe acetylowa i R ma znaczenie podane w tablicy 6.Podstawnik R wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 Tablica 6 NMR (5, CDC13) produktu 2,06 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,66 (2H)d, 3,03 (3H)s,3,96 (3H)s 17,3—9,0 (4H)m 2,05 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,65 (2H)d, 3,01 (3H)s, 5,43 (2H)d, 7,46 (5H)s, i 7,33—8,70 (4H)m. 2,06 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,66 (2H)d, 3,06 (3H)s, 4,0 (3H)s i 7,8—8,4 (4H)m. 2,10 (3H)s, 2,30 (6G)s, 2,70 (2H)d, 3,0 (3H)s,i4,10 (3H)s. | Przyklad X.. ll-acetylo-4"-dezoksy-4"- (p-karbo- ksyfenylosulfonyloamino)-oleandomycyna.Zawiesine mg 10% palladu na weglu drzewnym w 40 ml octanu etylu, zawierajacego 800 mg ll-acetylo-4"-dezoksy- -4''- (p-benzyloksykarbonylofenylosulfonyloamino)- ole- andomycyny wytrzasa sie w atmosferze wodoru pod po¬ czatkowym cisnieniem 0,35455 MPa, w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie dalsze 250 mg katalizatora i kontynuuje reakcje przez 2 godziny, a nastepnie odsacza sie zuzyty katalizator i z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 540 mg zadanego produktu. NMR (5, CDC13):2,06 (3H)s, 2,86 (6H)s, 2,68 (2H)d, 3,30 (3H)s i7,5--8,4 (4H)m.Przyklad XI. ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-(o-nitro- fenylosulfonyloamino)-oleandomycyna. 5 g (6,8 milimola) ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-aminoole- andomycyny, 1,5 g (7,0 milimoli) chlorku o-nitrobenzeno- sulfonylu r 0,98 ml trójetyloaminy miesza sie z 50 ml, chlorku metylenu w pokojowej temperaturze w ciagu 48 godzin, po czym mieszanine traktuje taka sama objetos¬ cia wody, faze organiczna plucze sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc surowy produkt po konsys¬ tencji piany. Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na 140 g zelu krzemionkowego w kolumnie o srednicy 3 cm, eluujac acetonem. Zbiera sie frakcje po 50 ml, frakcje 20—30 laczy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac 3,4 g zadanego produktu. NMR (8, CDC13): 2,10 (3H)s, 2,33 (6H)s, 4,36 (2H)d, 2,90 (3H)s i 7,4—8,4 (4H)m.W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie nastepujace zwiazki: I lracetylo-4"-dezoksy-4"-(m-nitrofenylosulfonyloami- no)-oteandómycync NMR (8, CDC13): 2,06 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,66 (2H)d, 3,06 (3H)s i 7,4^-9,0 (4H)m oraz II - acetylo -4"- dezoksy 4"- (p-nitrofenylosulfonylo- amino)-oleandomycyne NMR (8, CDC13): 2,10 (3H)s, 2,35 (6^/2,68 (2H)d,3,06 (3H)s i 8,0—8,6 (4H)m. 36 Przyklad XII. 1l-acetylo-4"-dezoksy-4"- (p- hydroksyfenylosulfonyloamino)-oleandomycyna.Roztwór 2,55 g (3,5 milimola) ll-acetylo-4"-dezoksy- 4"-aminooleandomycyny, 701 mg (3,65 milimola) chlorku 5 p-hydroksyfenylosulfonylu i 51,8 ul trójetyloaminy w 25 ml chlorku metylenu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktuje 10 ml acetonu. Po odsaczeniu substancji nierozpuszczonych, 10 przesacz chromatografuje sie na 200 g zelu krzemionkowego, eluujac acetonem. Frakcje 116—175, w których analiza metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje obec¬ nosc czystego produktu, laczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 550 mg zada- 15 nego produktu. NMR (8, CDC13): 2,0 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,68 (2H)d, 3,06 (3H)s i 6,6—8,0 (4H)m.Przyklad XIII. ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-(m- -karboksyamidofenylosulfonyloamino)-oleandomycyna.Do 20 ml chlorku metylenu zawierajacego 2,91 g (4,0 20 milimole) ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-aminooleandomycy- ny i 434 mg (4,2 milimola) trójetyloaminy dodaje sie 898 mg (4,1 milimola) chlorku m-karboksyamidofenylo- sulfonylu i miesza sie w ciagu 48 godzin, po czym odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem 25 i pozostalosc traktuje 25 ml acetonu. Po odsaczeniu chloro¬ wodorku trójetyloaminy przesacz chromatografuje sie na 160 g zelu krzemionkowego, zbiera frakcje po 50 ml i me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej okresla frakcje, zawierajace czysty produkt. Frakcje 66—93 laczy sie i od- 30 parowuje pcd zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 800 mg zadanego produktu. NMR (8, CDC13): 2,06 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,70 (2H)s, 3,10 (3H)s i 7,4^-9,0 (4H)m.Przyklad XIV. 1 l-acetylo-4"-dezoksy-4"-(p- acetamidofenylosulfonyloamino)-oleandomycyna. 35 Roztwór 2,91 g (4,0 milimola) ll-acetylo-4"-dezoksy-4" -aminooleandomycyny, 955 mg (4,1 milimola) chlorku p-acetamidofenylosulfonylu i 424 mg (4,2 milimola) trójetyloaminy w 20 ml chlorku metylenu miesza sie w po¬ kojowej temperaturze w ciagu 48 godzin, po czym mie- 40 szanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pienista pozostalosc traktuje sie 10 ml acetonu. Po od¬ saczeniu chlorowodorku trójetyloaminy przesacz chroma¬ tografuje sie na 160 g zelu krzemionkowego, eluujac ace¬ tonem. Badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej 45 wykazuje, ze frakcje 42—86 zawieraja wieksza czesc czys¬ tego produktu, totez frakcje te laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,2 g zadanego produktu. NMR (8, CDCl3): 2,06 (3H)s, 2,23 (3H)s, 2.35 (6H)s, 2,70 (2H)s, 3,13 (3H)s i 7,6—8,2 (4H)m. 50 Przyklad XV. 1l-acetylo-4"-dezoksy-4"- (p-cy- janofenylosulfonyloamino)-oleandomycyna.Roztwór 2,55 g (3,5 milimola) ll-acetylo-4"-dezoksy- 4''-aminooleandomycyny, 734 mg (3,65 milimola) chlorku p-cyjanofenylosulfonylu i 518 ul (3,75 milimola) trój- 55 etyloaminy w 25 ml chlorku metylenu miesza sie w poko¬ jowej temperaturze w ciagu nocy, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktuje 10 ml acetonu. Po odsaczeniu osadu przesacz chromatografuje sie na 120 g zelu krzemionkowego 60 eluujac acetonem i zbiera frakcje po 10 ml. Frakcje 47—83 laczy sie i steza pod zmniejszónycm cisnieniem, otrzymujac 281 mg zadanego produktu. NMR (8, CDC13): 2,10 (3H)s, 2.36 (6H)s, 2,71 (2H)d, 3,06 (3H)s i 7,7—8,4 (4H)m.Przyklad XVI. ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-(p-trci 65 fmorometylofenylosiilfonyloamino)-oleandomycyna.111988 37^ Do roztworu 2,55 g (3,5 milimola) ll-ac:tylo-4"-dezo- ksy-4"-aminooleandomycyny i 518 ul (3,75 milimola) trójetyloaminy w 25 ml chlorku metylenu dodaje sie 891 mg (3,65 milimola) chlorku p-trójfluorcmetylofenylosulfo- nylu i miesza w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc uciera z 15 ml acetonu. Po odsaczeniu substancji nie roz¬ puszczonych, przesacz chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym, otrzymujac 287 mg zadanego produktu.NMR (8, CDC13): 2,03 (3H)s, 2,32 (6H)s, 2,63 (2H)d, 3,40 (3H)si7,15—8,3 (4H)m. 38 Tablica 7 Podstawnik* I R wzór 22 wzór 23 wzór 24 NMR (8, CDCI3) 2,0 (3H)s, 2,36 (6H)s, 2,70 (2H)d, 3,33 (3H)s i 7,3—8,6 (3H)m. 2,10 (3H)s,2,31 (6H)s,2,66 (2H)d,3,30 (3H)s i 7,2—8,4 (3H)m. 2,03 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,66 (3H)s, 3,10 (3H)s i 7,1—8,1 (3H)m *).Przyklad XVII. 1l-acetylo-4' -dezoksy-4 '- (2,2,2- trójfluoroetylosulfonyloamino)-oleandomycyna.Roztwór 2,55 g (3,5 milimola) ll-acetylo-4"-dezoksy- 4"-aminooleandomycyny, 666 mg (3,65 milimola) chlorku 2,2,2-trójfluoroetylosulfonylu i 379 mg (3,75 milimola) trójetyloaminy w 25 ml chlorku metylenu miesza sie w po¬ kojowej temperaturze w ciagu 30 godzin, po czym dodaje sie jeszcze 333 mg chlorku sulfonylu i 270 ul trójetyloa¬ miny i kontynuuje mieszanie w ciagu 4 godzin. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczal¬ nik, pozostalosc traktuje 20 ml acetonu, przesacza i przesacz chromatografuje na 110 g zelu krzemionkowego, eluujac acetonem i zbierajac frakcje po 10 ml. Z polaczonych frakcji 50—80 otrzymuje sie po odparowaniu 385 mg zadanego produktu. NMR (8, CDC13): 2,06 (3H)s, 2,26 (6H)s, 2,60 (2H)di3,36(3H)s.Przyklad XVIII. 1 l-acetylo-4"-dezoksy-4"- (me- tylosulfonyloamino)-oleandomycyna.Roztwór 2,91 g (4,0 milimole) 1l-acetylo-4''-dezoksy- 4'/-aminooleandomycyny, 467 mg (4,1 milimola) chlorku metylosulfonylu i 424 mg (4,2 milimola) trójetyloaminy w 25 ml chlorku metylenu miesza sie w pokojowej tempera¬ turze w ciagu nocy, po czym odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalnik i pozostalosc traktuje 20 ml acetonu. Nastepnie odsacza sie chlorowodorek trójetyloaminy i przesacz chromatografuje na 180 g zelu krzemionkowego, eleuujac acetonem i zbierajac frakcje po 6 ml. Frakcje 67—133 laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1?2 g zadanego produktu. NMR (8, CDCl3): 2,06 (3H)s, 2,28 (6H)s, 3,06 (3H)s, 2,61 (2H)d i 8,40 (3H)s.Przyklad XIX.. 1 l-acetylo-4"-dezoksy-4"-(3,4- dwuchlorofenylosulfonyloamino)-oleandomycyna. 2,9 g (4,0 milimole) ll-acetyk-4"-dezoksy-4"-amino- oleandomycyny, 1,0 g (4,1 milimola) chlorku 3,4-dwuchlo- rofenylosulfonylu i 0,57 ml (4,2 milimola) trójetyloaminy rozpuszcza siejw 30 ml chlorku metylenu i miesza w poko¬ jowej temperaturze w ciagu 18 godzin, po czym traktuje 50 ml-wody, oddziela faze organiczna, plucze ja nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodo^ wym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na 150 g zelu krzemionkowego, eluujac acetonem. Frakcje, w któ¬ rych analiza metoda * chromatografii cienkowarstwowej wykazuje obecnosc zadanego produktu, odparowuje sie do sucha, otrzymujac 1,3 g produktu. NMR (8, CDC13): 2,0 (3H)s,.2,30 (6H)s, 2,60 (2H)d, 3,06 (3H)s i 7,2—8,1 (3H)m.Przy k jad XX. Postepujac w sposób opisany w przy¬ kladzie XIX i stosujac odpowiednie skladniki reakcji, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe acetylowa, aRmaznaczeniepodanewtablicy 7." 15 20 45 50 W4U1 4J wzór 26 wzór 27 wzór 28 ^,v/u ^jn;a, a^jj ^un^a, ^, /u ^ii;u, j9lj (3H)s i 7,4^8,6 (3H)m. 2,06 (3H)s, 2,40 (6H)s, 2,66 (2H)d, 3,25 (3H)s, i 7,2—8,6 (3H)m*). 2,06 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,63 (2H)d, 2,81 (3H)s,3,63 (3H)s i 7,0—8,2 (3H)m*). 2,06 (3H)s, 2,36 (6H)s i 8,4^9,0 (3H)m*) | *) NMR:DMSO/CDCl3.Przyklad XXI. 1l-acetylo-4"-dezoksy-4"- (2,3,4- trójchlorofenylosulfonyloamino)-oleandomycyna.Roztwór 2,9 (4,0 milimola) ll-acetylo-4"-dezoksy-4"- 25 aminooleandomycyny, 1,15 g (4,1 milimola) chlorku 2,3,3,-trójchlorofenylosulfonylu i 0,57 ml (4,2 milimola) trójetyloaminy w 30 ml chlorku metylenu miesza sie w po¬ kojowej temperaturze w ciagu 18 godzin, po czym plucze warstwe organiczna 50 ml wody i 50 ml nasyconego roz- 30 tworu chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na 150 g zelu krzemionkowego, eluujac acetonem i zbierajac frakcje po 7 ml. Frakcje 80—100 laczy sie i odparowuje, otrzymu- 35 jac 800 mg zadanego produktu. NMR (8 CDC13): 2,06 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,63 (2H)d, 3,2 (3H)s i 7,2—8,3 (2H)m.Przyklad XXII. 1 l-acetylo-4"-dezqksy-4"- (2- hydroksy-3,5-dwuchIorofenylosulfonyloamino)- oleando- mycyna.Stosujac 2,55 g (3,5 milimola) U-acetylo-4"-dezoksy-4"- aminooleandomycyny, 954 mg (3,65 milimola) chlorku 2-hydroksy-3,5-dwuchlorofenylosulfonylu i 518 ul (3,75 milimola) trójetyloaminy w 25 ml chlorku metylenu i pos¬ tepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXI, lecz chromatografujac na 220 g zelu krzemionkowego, wytwarza sie 484 mg zadanego produktu. NMR (8, CDC13 (DMSO): 2,03 (3H)s, 2,50 (6H)s, 3,05 (3H)s i 7,2—7,8 (2H)m..Przyklad XXIII. 1l-acetylo^"-dezoksy-4"- (3- amino-4-chlorofenylosuIfonyloamino)-oleandomycyna.Zawiesine 500 mg 10% palladu na weglu drzewnym w 50 ml octanu etylu zawierajacym 1,0 g 1l-acetylo-4''- 55 dezoksy-4''-(3-nitro-4-chlorofenylosulfonyloamino) - ole- andomycyny wytrzasa sie w atmosferze wodoru o poezatko- - wym cisnieniu 0,35455 MPa w temperturze pokojowej w ciagu nocy, po czym odsacza sie katalizator i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc 60 o konsystencji piany barwy bialej chromatografuje sie na 160 g zelu krzemionkowego, eluujac acetonem i zbierajac frakcje po 50 ml. Frakcje zawierajace zadany produkt odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 450 mg produktu. NMR (8,CDC13): 2,03 (3H)s, 2,33 65 (H)s, 2,66 (2H)d, 3,16 (3H)s 1 7,2—8,0 (3H)m. 10 15 20 1 25 . 1 ] \ 30 t ] ] 1 35 j 40 45 50 55 60 65 1 1 I t 1 \ I ( a \ a 1 c 1 f c 4 i wzór22 2,0 (3H)s, 2,36 (6H)s, 2,70 (2H)d, 3,33 (3H)s i 7,3—8,6 (3H)m. wzór23 2,10 (3H)s,2,31 (6H)s,2,66 (2H)d,3,30 (3H)s i 7,2—8,4 (3H)m. wzór24 2,03 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,66 (3H)s, 3,10 (3H)s i 7,1—8,1 (3H)m *). wzór25 2,06 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,70 (2H)d, 3,13 (3H)s i 7,4^8,6 (3H)m. wzór26 2,06 (3H)s, 2,40 (6H)s, 2,66 (2H)d, 3,25 (3H)s, i 7,2—8,6 (3H)m*). wzór 27 2,06 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,63 (2H)d, 2,81 (3H)s,3,63 (3H)si7,0—8,2 (3H)m*). wzór 28 2,06 (3H)s, 2,36 (6H)s i 8,4^9,0 (3H)m*)111 988 39 W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie pochodne nitrowe opisane w przykladzie XI, wytwarza sie naste¬ pujace zwiazki: I l-acetylo-4"-dezoksy-4"-(m-aminofenylosulfonyloami- no)-oleandomycyne, NMR (8, CC13): 2,03 (3H)s, 2,30 (6H)s,2,63 (2H)d,3,10 (3H)s i 7,0—7,8 (4H)moraz II -acetylo-4"-dezoksy-4" -(p-aminofenylolsulfonylo ami- no)-oleandomycyne. NMR (8, CDC13): 2,06 (3H)s, 2,31 (6H)s, 3,02 (3H)s i 6,4—7,8 (4H)d.Przyklad XXIV. 1l-acetylo-4"-dezoksy-4"- (3- metylo-2- tienylosulfonyloamino)-oleandomycyna.Do roztworu 100 g (0,13 mola) ll-acetylo-4"-dezoksy- 4//-aminooleandomycyny w 900 ml chlorku metylenu dodaje sie 593 ml trójetyloaminy i miesza w ciagu 10 minut, po czym w ciagu 1 godziny wkrapla sie roztwór 41,9 g (0,213 mola) chlorku 3-metylo-2-tienylosulfonylu w 300 ml chlorku metylenu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 58 godzin. Otrzymana mieszanine wlewa sie do 2 litrów wody, oddziela warstwe organiczna, plucze ja kolejno z porcjami po 250 ml wody i 1 porcje 250 ml nasy¬ conego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem Pozostalosc chromatografuje sie na warstwe 1,5 leg zelu krzemionkowego, majacej wysokosc 105 cm i srednice 6,5 cm. Produkt eluuje sie acetonem, przy czym frakcje od 2,3 litra do 6 litrów zawieraja zadany produkt.Frakcje te laczy sie, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc o konsystencji piany traktuje eterem dwuetylowym, otrzymujac 66,4 g zadanego produktu o temperaturze topnienia 184—185 °C. NMR (5, CDC13): 2,04 (3H)s, 2,41 (6H)s, 2,46 (3H)s, 26,2 (2H)m, 4,02 (3H)s, 6,84 i 7,32 (2H).Do 2 g otrzymanej zasady w 15 ml octanu etylu dodaje sie 0,12 ml kwasu fosforowego i miesza roztwór w pokojo¬ wej temperaturze. Po uplywie 20 minut zaczynaja sie two¬ rzyc krysztaly i po uplywie 2 godzin odsacza sie je, przemy¬ wa • octanem etylu i suszy, otrzymujac 1,3 g fosforanu 1 l-acetylo-4"-dezoksy-4"- (3-metylo-2-tienylosulfonylpa- mino)-oleandomycyny. NMR (5, CD3OD): 2,01 (3H)s, 2,45 (3H)s, 2,56 (2H)m, 2,83 (6H)s, 3,0 (3H)s, 6,88 i 7,42 (2H).Przyklad XXV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIV i stosujac odpowiednie pochodne chlorku sulfonylu i ll-acetylo-4''-dezoksy-4''-aminoole- andomycyny, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe acetylowa i R ma znaczenie, podane w tablicy 8.Tablica 8 Podstawnik R 1 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 NMR(8,CDC13) 2,08 (3H)s,2,33 (6H)s,2,38 (2H)m,3,27 (3H)s, 6,08 i 6,92 (2H). 2,08 (3H)s,2,36 (6H)s,2,68 (2H)m,3,30 (3H)s, 3,71 (3H)s, 6,44—6,70 (lH)m i 7,18—7,39 (2H)m. 2,03 (3H)s, 2,25 (3H)s, 2,51 (6H)s, 2,61 (2H)m, 3,15 (3H)s, 7,07 (lH)m i 7,38 (lH)m. 2,06 (3H)s, 2,33 (6H)s, 2,65 (2H)m, 3,22 (3H)s, 6,73 i 7,45 (2H). 2,08 (3H)s, 2,34 (6H)s, 2,54 (3H)s, 2,67 (2H)s, 3,25 (3H)s, 6,73 i 7,46 (2H). 40 Przyklad XXVI. ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-(5- karbometoksy-2-pirylosulfonylpamino)-oleandomycyna.Do roztworu 2,96 g (0,0041 mola) llnacetylo-4"-dezoksy- -4"-aminooleandomycyny i 0,62 ml trójetyloaminy w 50 ml 5 bezwodnego chlorku metylenu chlodzonego w kapieli lodowej dodaje sie porcjami 1,0 g (0,0044 mola) chlorku 2-karbometoksy-5-pirylosulfonylu, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3,5 godziny i nastepnie wlewa do 200 ml wody. Wartosc pH wodnej warstwy 10 doprowadza sie do 9,5 za pomoca In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, rozdziela warstwy, warstwe organiczna plucze sie kolejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 3,8 g surowego 15 produktu w postaci piany o bialej barwie. Produkt ten chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, w kolumnie o wymiarach 38 cm x 3,25 cm, eluujac acetonem, Frakcje 40—220 o objetosci po 10—12 ml laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, otrzymujac 20 3,4 g zadanego produktu o konsystencji piany i bialej barwie. NMR (8, CDCl^: 2,05 (3H)s, 2,58, (6H)s, 2,67 (2H)m, 3,25 (3H)s, 3,90 (3H)s, 7,20 (lH)m i 7,52 (lH)m.Przyklad XXVII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXVI i stosujac odpowiednie pochodne 25 chlorku sulfonylu i ll-acetylo-4"-dezoksy-4"-aminoole- andomycyny wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1, w którym R± oznacza grupe acetylowa i R ma znaczenie podane w tablicy 9.Tablica 9 Podstawnik R 1 wzór 39 wzór 40 wzór 41 NMR (8, CDC13) 2,09 (3H)s, 2,32 (6H)s, 2,69 (2H)m, 3,22 (3H)s, 3,95 (3H)s, 7,61 i 7,75 (2H). 2,11 (3H)s,2,34 (6H)s,2,70 (2H)m,3,24 (3H)s, 3,94 (3H)s, 8,06 i 8,28 (2H). 2,08 (3H)s, 2,29 (6H)s, 2,67 (2H)s, 3,18 (3H)s, 3,94 (3H)s, 7,02 i 7,20 (2H). 40 Przyklad XXVIII. 4"-dezoksy-4"-(p-chlorofenylo- sulfonyloan^ino)- oleandomycyna.Roztwór 3,0 g 4''-dezoksy-4''-aminooleandomycyny, 865 mg chlorku p-chlorofenylosulfonylu i 424 mg trójetylo¬ aminy w 25 ml chlorku metylenu miesza sie w pokojowej 45 temperaturze w ciagu nocy, po czym odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc trak¬ tuje 20 ml acetonu. Po odsaczeniu chlorowodorku trójetylo¬ aminy przesacz chromatografuje sie na 180 g zelu krzemion¬ kowego, eluujac acetonem i zbierajac frakcje po 50 ml. 50 Frakcje 18—27 laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisniniem, otrzymujac 1,10 g zadanego produktu. NMR (8, CDC13): 2,33 (6H), 2,83 (2H)d, 3,06 (3H)s i 7,2—8,4 (4H)m.Przyklad XXIX. 4"-dezoksy-4"-(p-toluenosulfo- 55 nyloamino)-oleandomycyna.W sposób opisany w przykladzie XXVIII mieszanine 3 g (4,0 milimole) 4'/-dezoksy-4'/-aminooleandomycyny, 782 mg (4,1 milimola) chlorku p-toluenosulfonylu i 424 mg (4,2 milimole) trójetyloaminy w 25 ml chlorku metylenu 50 miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu nocy, po czym surowy produkt chromatogr°ruj? sie na 180 g zelu krzemion- , kowego, eluujac acetonem i zbierajac frakcje po 10 ml.Frakcje 90—148 laczy sie i odparowuje, otrzymujac 1,4 g zadanego produktu. NMR (8, CDC13): 2,33 (6H)s, 2,46 65 * (3H)s, 233 (2H)d, 3,10 3(H)s i 7,10—8,00 (4H)m.111 988 41 42 W analogiczny sposób wytwarza sie 4"-dezoksy-4"-(2- tienylosulfonyloamino)-oleandomycyne. NMR (8, CDC13): 2,29 (6H)s, 2,88 (2H)m, 3,2 (3H)s, 5,6 (lH)m i 7,33 (3H)m. 5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"-dezoksy- 4"-sulfonylo-aminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, rodnik pirydylowy, rodnik 1,1,1-trójfluoroetylowy, rodnik 10 fenylowy, rodnik fenylowy z jednym podstawnikiem, takim jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa hydroksylowa, metylowa metoksylowa, cyjanowa, karboksy- amidowa, nitrowa, aminowa, karbometoksylowa, karbo- benzyloksylowa, karboksylowa, trójfluorometylowa, aceta- 15 midowa, albo alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo tez rodnik fenylowy z dwoma podstawnikami, takimi jak atomy chloru, grupy nitrowe, aminowe, metoksylowe lub metylo¬ we, albo R oznacza grupe trójchlorofenylowa, hydroksy- dwuchlorofenylowa, benzylowa, naftylowa, tienylowa, chlo- 20 rotienylowa, 2-acetamido-5-tiazolilowa, 2-acetamido-4-me- tylo-5-tiazolilowa, 2-benzimidazolilowa, dwumetylo-2-pi- rymidynylowa, Rj oznacza atom wodoru lub grupe alkano- ilowa o 2 lub 3 atomach wegla, przy czym gdy R± oznacza atom wodoru, to R oznacza grupe fenylowa lub tienylowa, 25 grupe fenylowa z jednym podstawnikiem takim, jak atom chloru lub fluoru, grupa metylowa, metoksylowa lub trój¬ fluorometylowa, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli.tych pochodnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R^ma wyzej po- 30 dane znaczenie i R' oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji w stosunku równomolowym z halogenkiem sulfo- nylu o ogólnym wzorze RS02W w którym R ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chlorowca, jak równiez z substancja wiazaca kwas, prowadzac te reakcje 35 w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojo¬ wej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wiazaca kwas stosuje sie trójetyloamine. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe acetylo- wa oraz zwiazek o wzorze RS02W, w którym R oznacza rodnik 2-tienylowy lub 3-tienylowy, a W ma znaczenie, podanew zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako* obojetny rozpuszczalnik stosuje sie benzen. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"-dezoksy- 4"-sulfonyloaminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe pirylowa lub furylowa, grupe tienylowa, pirylowa lub furylowa z jednym podstawnikiem, takim jak grupa karbometoksylowa albo rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach wegla, albo R oznacza grupe l-metylo-5- karbometoksy-3-pirylowa, R± oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2 lub 3 atomach wegla, przy czym gdy Rx oznacza atom wodoru, R oznacza grupe tienylowa podstawiona rodnikiem alkilowym o 1—2 atomach wegla, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych pochodnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R± ma wyzej podane znaczenie i R' oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji w stosunku równomolowym z halogenkiem sulfonylu o ogólnym wzorze RS02W, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chlorowca, jak równiez z substancja wiazaca kwas, prowadzac te reakcje w obojetnym rozpusz¬ czalniku, w temperaturze pokojowej. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako substancje wiazaca kwas stosuje sie trójetyloamine. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze sto¬ suje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R± oznacza grupe acetylowa oraz zwiazek o wzorze RS02W, w którym R oznacza rodnik 3-metylo-2-tienylowy, a W ma znaczenie, podane w zastrz. 6. 10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie benzen. * N(CH3)2 RSOoCl OCH, N(CH3)2 o ^y^50^ 0CH3 Wzór 1 Schemat 1111988 N(CH3)2 N(CH3)2 OCH, Schemat 2 NHSO2R2 OCH3 Wzór la N(CM, Cl N(CH3)2 \ "'0S02CH3 "OCHo Wzor 2q V Wzór i O N CH3CNH- Wzór 6 O N CH3CNH- Wzór 5 CH-: (X Wzór 7111988 H Wzór 8 s Wzór 10 CH, CH, Wzór 9 // W i H Wzór 1i CH3OC K Wzór 22 CH30 Wzór -21 Cl Cl Wzór 23 CWDoC N CH3 Wzór 12 // Wzór 13 .CH- Cl Wzór 24 Cl NO~ J2 Wzór 25 CHo0 3U^ / Wzór U (CH3)3C ¦O- NO- Cl.Wzór 5 NO- CH30^ / Wzor 27 OCH- d- Wzór 16 CK NO- 3"A Z" /=< Wzór 17 °2N^y- ^1 •s WzOr 28 Wztfr 29111988 \ S^C02CM3 U Wzdr 32 CH.'I \ Wzdr 38 C.H302C Wzdr 39 CH3 O Wzdr 3A O.N 1 CH3 /zdr 35 CH302C // W Wzdr 40 CH302C Wzor 41 CU- 'I W S c^^n .2H5 CU- // w CH- Wzdr 36 Wzdr 37 Wzdr 42 Wzdr 43 LDD Z-d ?, z. 1071/1400/81, n, 85+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Claims (10)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"-dezoksy- 4"-sulfonylo-aminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, rodnik pirydylowy, rodnik 1,1,1-trójfluoroetylowy, rodnik 10 fenylowy, rodnik fenylowy z jednym podstawnikiem, takim jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa hydroksylowa, metylowa metoksylowa, cyjanowa, karboksy- amidowa, nitrowa, aminowa, karbometoksylowa, karbo- benzyloksylowa, karboksylowa, trójfluorometylowa, aceta- 15 midowa, albo alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo tez rodnik fenylowy z dwoma podstawnikami, takimi jak atomy chloru, grupy nitrowe, aminowe, metoksylowe lub metylo¬ we, albo R oznacza grupe trójchlorofenylowa, hydroksy- dwuchlorofenylowa, benzylowa, naftylowa, tienylowa, chlo- 20 rotienylowa, 2-acetamido-5-tiazolilowa, 2-acetamido-4-me- tylo-5-tiazolilowa, 2-benzimidazolilowa, dwumetylo-2-pi- rymidynylowa, Rj oznacza atom wodoru lub grupe alkano- ilowa o 2 lub 3 atomach wegla, przy czym gdy R± oznacza atom wodoru, to R oznacza grupe fenylowa lub tienylowa, 25 grupe fenylowa z jednym podstawnikiem takim, jak atom chloru lub fluoru, grupa metylowa, metoksylowa lub trój¬ fluorometylowa, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli.tych pochodnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R^ma wyzej po- 30 dane znaczenie i R' oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji w stosunku równomolowym z halogenkiem sulfo- nylu o ogólnym wzorze RS02W w którym R ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chlorowca, jak równiez z substancja wiazaca kwas, prowadzac te reakcje 35 w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojo¬ wej.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wiazaca kwas stosuje sie trójetyloamine.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe acetylo- wa oraz zwiazek o wzorze RS02W, w którym R oznacza rodnik 2-tienylowy lub 3-tienylowy, a W ma znaczenie, podanew zastrz. 1.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako* obojetny rozpuszczalnik stosuje sie benzen.
6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"-dezoksy- 4"-sulfonyloaminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe pirylowa lub furylowa, grupe tienylowa, pirylowa lub furylowa z jednym podstawnikiem, takim jak grupa karbometoksylowa albo rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach wegla, albo R oznacza grupe l-metylo-5- karbometoksy-3-pirylowa, R± oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2 lub 3 atomach wegla, przy czym gdy Rx oznacza atom wodoru, R oznacza grupe tienylowa podstawiona rodnikiem alkilowym o 1—2 atomach wegla, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych pochodnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R± ma wyzej podane znaczenie i R' oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji w stosunku równomolowym z halogenkiem sulfonylu o ogólnym wzorze RS02W, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chlorowca, jak równiez z substancja wiazaca kwas, prowadzac te reakcje w obojetnym rozpusz¬ czalniku, w temperaturze pokojowej.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako substancje wiazaca kwas stosuje sie trójetyloamine.
8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu.
9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze sto¬ suje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R± oznacza grupe acetylowa oraz zwiazek o wzorze RS02W, w którym R oznacza rodnik 3-metylo-2-tienylowy, a W ma znaczenie, podane w zastrz. 6.
10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie benzen. * N(CH3)2 RSOoCl OCH, N(CH3)2 o ^y^50^ 0CH3 Wzór 1 Schemat 1111988 N(CH3)2 N(CH3)2 OCH, Schemat 2 NHSO2R2 OCH3 Wzór la N(CM, Cl N(CH3)2 \ "'0S02CH3 "OCHo Wzor 2q V Wzór i O N CH3CNH- Wzór 6 O N CH3CNH- Wzór 5 CH-: (X Wzór 7111988 H Wzór 8 s Wzór 10 CH, CH, Wzór 9 // W i H Wzór 1i CH3OC K Wzór 22 CH30 Wzór -21 Cl Cl Wzór 23 CWDoC N CH3 Wzór 12 // Wzór 13 .CH- Cl Wzór 24 Cl NO~ J2 Wzór 25 CHo0 3U^ / Wzór U (CH3)3C ¦O- NO- Cl. Wzór 5 NO- CH30^ / Wzor 27 OCH- d- Wzór 16 CK NO- 3"A Z" /=< Wzór 17 °2N^y- ^1 •s WzOr 28 Wztfr 29111988 \ S^C02CM3 U Wzdr 32 CH. 'I \ Wzdr 38 C.H302C Wzdr 39 CH3 O Wzdr 3A O. N 1 CH3 /zdr 35 CH302C // W Wzdr 40 CH302C Wzor 41 CU- 'I W S c^^n .2H5 CU- // w CH- Wzdr 36 Wzdr 37 Wzdr 42 Wzdr 43 LDD Z-d ?, z. 1071/1400/81, n, 85+20 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79585077A | 1977-05-11 | 1977-05-11 | |
| US05/883,608 US4136253A (en) | 1977-05-11 | 1978-03-06 | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL206687A1 PL206687A1 (pl) | 1979-04-23 |
| PL111988B1 true PL111988B1 (en) | 1980-09-30 |
Family
ID=27121658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978206687A PL111988B1 (en) | 1977-05-11 | 1978-05-10 | Method of preparation of novel derivatives of 4"-desoxy-4"sulfonylamineoleandomycin |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53149990A (pl) |
| AR (1) | AR219529A1 (pl) |
| AT (1) | AT357263B (pl) |
| AU (1) | AU500587B1 (pl) |
| CA (1) | CA1098123A (pl) |
| CH (1) | CH631461A5 (pl) |
| CS (1) | CS199728B2 (pl) |
| DD (1) | DD135907A5 (pl) |
| DE (1) | DE2820411C2 (pl) |
| DK (1) | DK148845C (pl) |
| EG (1) | EG13371A (pl) |
| ES (1) | ES469648A1 (pl) |
| FI (1) | FI67709C (pl) |
| FR (1) | FR2390453A1 (pl) |
| GB (1) | GB1590162A (pl) |
| GR (1) | GR70056B (pl) |
| HU (1) | HU180279B (pl) |
| IE (1) | IE46839B1 (pl) |
| IL (1) | IL54688A (pl) |
| IT (1) | IT1094816B (pl) |
| LU (1) | LU79638A1 (pl) |
| NL (1) | NL174254C (pl) |
| NO (1) | NO145384C (pl) |
| NZ (1) | NZ187229A (pl) |
| PH (1) | PH15382A (pl) |
| PL (1) | PL111988B1 (pl) |
| PT (1) | PT68019B (pl) |
| RO (1) | RO75819A (pl) |
| SE (1) | SE446340B (pl) |
| SU (1) | SU860707A1 (pl) |
| YU (1) | YU40963B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133950A (en) * | 1978-01-03 | 1979-01-09 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters |
| US4124755A (en) * | 1978-01-03 | 1978-11-07 | Pfizer Inc. | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3836519A (en) * | 1973-05-04 | 1974-09-17 | Abbott Lab | Sulfonyl derivatives of erythromycin |
-
1978
- 1978-04-11 SE SE7804080A patent/SE446340B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-24 AU AU35379/78A patent/AU500587B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 PH PH21053A patent/PH15382A/en unknown
- 1978-05-05 CS CS782903A patent/CS199728B2/cs unknown
- 1978-05-05 YU YU1082/78A patent/YU40963B/xx unknown
- 1978-05-09 PT PT68019A patent/PT68019B/pt unknown
- 1978-05-09 GB GB18353/78A patent/GB1590162A/en not_active Expired
- 1978-05-09 CA CA302,902A patent/CA1098123A/en not_active Expired
- 1978-05-10 FI FI781478A patent/FI67709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 DK DK205878A patent/DK148845C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 JP JP5540578A patent/JPS53149990A/ja active Granted
- 1978-05-10 IE IE953/78A patent/IE46839B1/en unknown
- 1978-05-10 RO RO7894029A patent/RO75819A/ro unknown
- 1978-05-10 SU SU782616147A patent/SU860707A1/ru active
- 1978-05-10 AT AT338978A patent/AT357263B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 DE DE2820411A patent/DE2820411C2/de not_active Expired
- 1978-05-10 NZ NZ187229A patent/NZ187229A/xx unknown
- 1978-05-10 IT IT23229/78A patent/IT1094816B/it active
- 1978-05-10 HU HU78PI623A patent/HU180279B/hu unknown
- 1978-05-10 NO NO781656A patent/NO145384C/no unknown
- 1978-05-10 LU LU79638A patent/LU79638A1/xx unknown
- 1978-05-10 GR GR56192A patent/GR70056B/el unknown
- 1978-05-10 PL PL1978206687A patent/PL111988B1/pl unknown
- 1978-05-10 ES ES469648A patent/ES469648A1/es not_active Expired
- 1978-05-10 IL IL54688A patent/IL54688A/xx unknown
- 1978-05-10 EG EG301/78A patent/EG13371A/xx active
- 1978-05-10 CH CH508978A patent/CH631461A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 FR FR7813918A patent/FR2390453A1/fr active Granted
- 1978-05-10 NL NLAANVRAGE7805007,A patent/NL174254C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-11 DD DD78205329A patent/DD135907A5/xx unknown
- 1978-05-11 AR AR272125A patent/AR219529A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100244729B1 (ko) | 5-0-데소사미닐에리쓰로노라이드a유도체 | |
| JPH01193292A (ja) | Ｎ−メチル１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 | |
| EP0676409A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| OA10845A (fr) | Nouveaux dérivés de l'érythromycine leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| KR850000965B1 (ko) | 4"-에피 에리스로마이신 a 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| JP2002534531A (ja) | 抗炎症活性を有するマクロライド | |
| FI72322C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara makrolider. | |
| EP1100762B1 (en) | Erythromycin derivatives with antibiotic activity | |
| PL111988B1 (en) | Method of preparation of novel derivatives of 4"-desoxy-4"sulfonylamineoleandomycin | |
| PL118573B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of oleandomycin,erythromycin a or b,erythromycyloamine or erythromycin carbonateitromiciny a ili b,ehritromicilamina ili karbonata ehritromicina | |
| DE602004003054T2 (de) | Neue 3-decladinosyl-9a-n-carbamoyl- und 9a-n-thiocarbamoylderivate von 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| SU1266470A3 (ru) | Способ получени производных винилкарбоновых кислот | |
| CN113072481B (zh) | 一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用 | |
| WO2001085750A1 (fr) | Derives de l'uridine comme antibiotiques | |
| RU2315745C1 (ru) | Способ очистки 2-ацил-производных индандиона-1,3 | |
| FR2638458A1 (fr) | Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR20010080748A (ko) | 클라리트로마이신 제조에 있어서 매크로리드 중간체 | |
| KR820000693B1 (ko) | 반합성 4″-설포닐아미노-오레안도마이신 유도체의 제조방법 | |
| SU1274626A3 (ru) | Способ получени @ - метил-11 -аза - 10 -деоксо- 10-дигидроэритромицина @ | |
| FR2477548A1 (fr) | Derives de 7a-methoxycephalosporine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CH642975A5 (de) | 4''-deoxy-4''-glyoxamido- und -carbonylthioformamidoderivate von oleandomycin und dessen estern, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. | |
| CA1202619A (en) | Intermediates for the preparation of n-methyl 11-aza- 10-deoxo-10-dihydroerythromycin a | |
| SK16612002A3 (sk) | Deriváty hygromycínu A na použitie na liečenie bakteriálnych a protozoálnych infekcií | |
| US4136253A (en) | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives | |
| SK278717B6 (sk) | Deriváty 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmykozínu, spô |